新型磺酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：新型磺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明在醫藥領域中是有用的。更詳細地說，本發明的新型磺酰胺衍生物作為神經肽Y受體拮抗物質，作為各種循環系統類疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、生殖系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、炎癥性疾病或青光眼等的處置劑有用。
背景技術：
神經肽Y(以下稱為NPY)為由36個氨基酸構成的肽，1982年由立元等人從豬腦中首次分離(Nature，296卷，659頁，1982年)。NPY廣泛分布于中樞神經系統和末梢神經系統，作為神經系統中最大量存在的一種肽，在生物體中起到多種功能。即，NPY在中樞中作為食欲促進物質起作用，同時通過各種激素的分泌或神經系統的作用顯著地促進脂肪蓄積。已知NPY的腦室內連續給藥基于這些作用誘發肥胖和胰島素抵抗(International Journal of Obesity，19卷，517頁，1995年；Endocrinology，133卷，1753頁，1993年)。另外，已知具有抑郁癥、不安、整合失調癥、疼痛、癡呆和晝夜節律調節等的中樞作用(Drugs，52卷，371頁，1996年；The Journal of Neuroscience，18卷，3014頁，1998年)。而且，在末梢中，NPY在交感神經末梢與去甲腎上腺素共存，與交感神經系統的緊張性有關。已知NPY的末梢給藥引起血管收縮，增強以去甲腎上腺素為代表的其他的血管收縮物質的作用(British Journal of Pharmacology，95卷，419頁，1988年)。還有報告指出可助長伴隨著交感神經系統的亢進的心肌肥大(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America，97卷，1595頁，2000年)。
此外，有報告指出其參與性激素和生長激素的分泌能力、性和生殖機能、消化道運動、支氣管收縮、炎癥和酒精偏愛(Life Sciences，55卷，551頁，1994年；The Journal of Allergy and ClinicalImmunology，101卷，S345頁，1998年；Nature，396卷，366頁，1998年)。
NPY通過與作為其同系物的肽YY和胰多肽部分通用的受體，具有各種藥理作用。已知通過至少5種的受體的單獨或者相互作用引起這些NPY導致的藥理作用(Trends in Neurosciences，20卷，294頁，1997年)。
作為介由NPY Y1受體的中樞作用，報道有顯著的食欲促進作用(Endocrinology，137卷，3177頁，1996年；Endocrinology，141卷，1011頁，2000年)。還有報道指出其與不安感、疼痛有關(Nature，259卷，528頁，1993年；Brain Research，859卷，361頁，2000年)。另外有報道指出，在末梢中介由強力的血管收縮作用的血壓上升作用(FEBS Letters，362卷，192頁，1995年；Nature Medicine，4卷，722頁，1998年)。
作為介由NPY Y2受體的作用，已知在神經末梢抑制各種神經傳導物質的釋放(British Journal of Pharmacology，102卷，41頁，1991年；Synapse，2卷，299頁，1988年)。在末梢中，作為這些神經傳導物質的控制或直接的作用，參與血管或輸精管的收縮(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，261卷，863頁，1992年；British Journal of Pharmacology，100卷，190頁，1990年)。另外已知在脂肪組織中抑制脂肪分解的作用(Endocrinology，131卷，1970頁，1992年)。還有報道指出在消化道抑制離子分泌(British Journalof Pharmacology，101卷，247頁，1990年)。另一方面，還已知記憶和不安感的中樞作用(Brain Research，503卷，73頁，1989年；Peptides，19卷，359頁，1998年)。
有報道指出NPY Y3受體主要在腦干和心臟中表達，參與血壓、心博數的控制(The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，258卷，633頁，1991年；Peptides，11卷，545頁，1990年)。還已知在腎上腺中參與兒茶酚胺的分泌(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，244卷，468頁，1988年；Life Sciences，50卷，PL7頁，1992年)。
有報道指出NPY Y4受體特別與胰多肽的親合性高，有抑制胰外分泌和消化道運動的藥理作用(Gastroenterology，85卷，1411頁，1983年)。另外已知在中樞中促進性激素的分泌(Endocrinology，140卷，5171頁，1999年)。
作為介導NPY Y5受體的作用，包括食欲促進效果的脂肪蓄積作用是顯著的(Nature，382卷，168頁，1996年；American Journal ofPhysiology，277卷，R1428頁，1999年)。另外有報道指出參與痙攣和癲癇或參與伴隨著中止嗎啡給予的戒斷癥狀、晝夜節律調節等的中樞作用(Nature Medicine，3卷，761頁，1997年；Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America，96卷，13518頁，1999年；The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，284卷，633頁，1998年；The Journal of Neuroscience，21卷，5367頁，2001年)。另有報道指出在末梢中有利尿作用和血糖下降作用(British Journal of Pharmacology，120卷，1335頁，1998年；Endocrinology，139卷，3018頁，1998年)。還有報道指出助長伴隨著交感神經系統的亢進的心肌肥大(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，97卷，1595頁，2000年)。
NPY的機能通過與存在于中樞或末梢神經系統的NPY受體相結合來表達。因此，如果抑制NPY與NPY受體的結合，則可以阻止NPY的作用表達。結果，拮抗NPY與NPY受體結合的物質有望用于NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質異常、血管痙攣等循環系統疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節律失調、整合失調癥、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙等中樞神經系統疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、痛風、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、炎癥性疾病或青光眼等的預防或治療(Trends in Pharmacological Sciences，15卷，153頁，1994年；Life Sciences，55卷，551頁，1994年；Drugs，52卷，371頁，1996年；The Journal of Allergy and Clinical Immunology，101卷，S345頁，1998年；Nature，396卷，366頁，1998年；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，284卷，633頁，1998年；Trends in Pharmacological Sciences，20卷，104頁，1999年；Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，97卷，1595頁，2000年；The Journal of Neuroscience，21卷，5367頁，2001年；Pharmacology & Therapeutics，65卷，397頁，1995年；Endocrinology，140卷，4046頁，1999年；American Journalof Physiology，280卷，R1061頁，2001年；American Journal ofPhysiology，278卷，R1627頁，2000年；Current Opinion in ClinicalNutrition and Metabolic Care，2卷，425頁，1999年；CurrentRheumatology Reports，3卷，101頁，2001年；American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine，165卷，1217頁，2002年)。
最近，根據本發明人的研究，發現某種NPY受體拮抗物質在高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈硬化癥的預防或治療中有用(國際公開99/27965號小冊子)。
國際公開第01/46189號小冊子(專利文獻1)中公開了各種苯并咪唑衍生物。但是，該文獻中既未公開也未暗示該衍生物的NPY受體拮抗作用和本發明化合物。
國際公開第01/46189號小冊子發明內容本發明的目的在于提供具有NPY拮抗作用的新型藥劑。
本發明人發現通式(I)表示的化合物具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內移行性或腦脊液移行性等體內動態優良，以及該化合物顯示極為優良的安全性，完成了本發明。
[式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團；Q1和Q2各自獨立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團；R1表示低級烷基，表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基；R5表示氫原子或低級烷基] (E1中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基)本發明化合物(I)具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內移行性或腦脊液移行性等體內動態優良，安全性也高，因此作為下述疾病等的處置劑有用，即，NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質異常、血管痙攣等循環系統疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節律失調、整合失調癥、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙等中樞神經系統疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運動障礙；與肥胖有關的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關節炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環系統疾病；膽囊疾病；癌(乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統的疾病；例如體液的流動障礙、物質輸送的異常、腎機能不全等腎異常；休克；心律不齊；例如與冠狀動脈或胃腸管的手術中或手術后等交感神經活性的亢進相關的癥狀；例如與腦梗塞、神經變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關的癥狀等與腦或中樞神經系統相關的疾病；與疼痛或傷害感受相關的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運動或分泌的異常相關的疾病；例如厭食癥、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關的癥狀或疾病；哮喘；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關的疾病等。
特別是，本發明化合物(I)作為例如貪食癥、肥胖癥、糖尿病等處置劑有用。
本發明涉及通式(I)表示的化合物、其鹽或酯以及它們的制造方法和用途。
以下，記載本說明書中所使用的用語的含義，對于本發明進行更詳細地說明。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“低級烷基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷基，可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
“鹵代低級烷基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優選1～3的用相同或不同的上述鹵原子取代的上述低級烷基，可列舉出，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等。
“低級烷氧基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷氧基，可列舉出，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“鹵代低級烷氧基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優選1～3的用相同或不同的上述鹵原子取代的上述低級烷氧基，可列舉出，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等。
“低級烷氧羰基”是指具有上述低級烷氧基的烷氧羰基、即碳原子數2～7的烷氧羰基，可列舉出，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
“低級烷基磺酰基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷基磺酰基，可列舉出，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、異丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、異丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、異戊基磺酰基、己基磺酰基、異己基磺酰基等。
“低級烷基磺酰氧基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷基磺酰氧基，可列舉出，例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、異戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基、異己基磺酰氧基等。
“羥基低級烷基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優選1或2的用羥基取代的上述低級烷基，可列舉出，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1，2-二羥乙基、3-羥丙基等。
“C3～C6環烷基”是指碳原子數3～6的環烷基，可列舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
“C3～C9環烷基”是指碳原子數3～9的環烷基，除了上述C3～C6環烷基的具體例子，可列舉出環庚基、環辛基、環壬基。
“低級鏈烯基”是指碳原子數2～6的直鏈或支鏈的鏈烯基，可列舉出，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。
“低級烷硫基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷硫基，可列舉出，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基等。
“低級烷酰基”是指具有上述低級烷基的烷酰基，即碳原子數2～7的烷酰基，可列舉出，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊酰基等。
“低級烷酰氨基”是指被上述低級烷酰基單取代的氨基，可列舉出，例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、異丁酰基氨基、戊酰基氨基、異戊酰基氨基、特戊酰基氨基等。
“芳基”可列舉出，例如苯基、萘基等。
“雜芳基”是指含有選自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同的1或2個以上、優選1～3個雜原子的5員或6員單環式芳香族雜環基，或者該單環式芳香族雜環基與上述芳基縮合而成的、或相同的或不同的該單環式芳香族雜環基相互縮合而成的縮合環式芳香族雜環基，可列舉出，例如吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘烷基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。
“低級烷氨基”是指被上述低級烷基單取代的氨基，可列舉出，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。
“二低級烷氨基”是指被相同或不同的上述低級烷基二取代的氨基，可列舉出，例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、二丙氨基、甲基丙氨基、二異丙氨基等。
“低級亞烷基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈的亞烷基，可列舉出，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
“可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基”為碳原子數2～5的亞烷基，是指在該亞烷基鏈的可夾雜的任意位置上夾雜、或者不夾雜1或2個以上、優選1個氧原子、硫原子或亞氨基的基團，可列舉出，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、2-氧雜四亞甲基、2-氧雜五亞甲基、3-氧雜五亞甲基、2-硫雜四亞甲基、2-硫雜五亞甲基、3-硫雜五亞甲基、2-氮雜四亞甲基、2-氮雜五亞甲基、3-氮雜五亞甲基等。
“芳烷基”是指，可取代的任意的位置為1或2個以上、優選1個的被芳基取代的上述低級烷基，可列舉出，例如芐基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
通式(I)表示的化合物的“鹽”是指可藥用的慣用的物質，可列舉出，例如具有羧基或羥基時的該羧基或羥基的堿加成鹽、或者具有氨基或堿性的雜環基時的該氨基或堿性雜環基的酸加成鹽的鹽類。
該堿加成鹽可列舉出，例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽可列舉出，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等的無機酸鹽；例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等的有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽等。
通式(I)表示的化合物的“酯”是指例如具有羧基時的該羧基的可藥用的慣用的酯，可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基等低級烷基的酯，芐基、苯乙基等芳烷基的酯，烯丙基、2-丁烯基等低級鏈烯基的酯，甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等低級烷氧基低級烷基的酯，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、1-特戊酰氧基乙基等低級烷酰氧基低級烷基的酯，甲氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基等低級烷氧羰基低級烷基的酯，羧甲基等羧基低級烷基的酯，1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基等低級烷氧羰基氧基低級烷基的酯，氨基甲酰氧基甲基等氨基甲酰氧基低級烷基的酯，酞基的酯，(5-甲基-2-氧雜-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等(5-取代-2-氧雜-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基的酯等。
“處置劑”是指用于治療和/或預防各種疾病的藥劑。
為了更具體地公開所述(I)表示的本發明的化合物，對于式(I)中所使用的各種記號，列舉其優選的具體例更詳細地進行說明。
A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基。
“可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基”是指未取代的次甲基或具有取代基的次甲基，該取代基可選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團。
該取代基的鹵原子優選例如氟原子、氯原子等。
該取代基的低級烷基優選例如甲基、乙基等。
該取代基的C3～C9環烷基優選例如環戊基、環己基、環庚基等。
該取代基的鹵代低級烷基優選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的低級烷氧基優選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級烷氧基優選例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級烷氧羰基優選例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
該取代基的低級烷基磺酰基優選例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
該取代基的低級烷基磺酰氧基優選例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等。
在該取代基的-N(R2)R3表示的基團中，R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基。
R2或R3的低級烷基優選例如甲基、乙基、丙基等。
R2和R3一起形成的“可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基”優選例如五亞甲基、3-氧雜五亞甲基等，它們與臨近的氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基等。
R2和R3的優選方式可列舉出，R2和R3的至少一個為低級烷基，或R2和R3一起形成可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基。
因此，-N(R2)R3表示的基團可列舉出，例如，氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-哌嗪基等，其中優選甲基氨基、二甲基氨基、哌啶基、嗎啉基等。
該取代基的-Q1-Ar1表示的基團中，Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Q1表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團。
“可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基”是指未取代的上述芳基或上述雜芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述雜芳基，該取代基可選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的相同或不同的1或2個以上，優選1或2個。
該取代基的鹵原子優選例如氟原子、氯原子、溴原子等。
該取代基的低級烷基優選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級烷基優選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級烷基優選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的C3～C6環烷基優選例如環丙基、環丁基等。
該取代基的低級鏈烯基優選例如乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
該取代基的低級烷氧基優選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級烷氧基優選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級烷硫基優選例如甲硫基、乙硫基等。
該取代基的低級烷基磺酰基優選例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
該取代基的低級烷酰基優選例如乙酰基、丙酰基等。
該取代基的低級烷氧羰基優選例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
該取代基的低級烷酰氨基優選例如乙酰氨基、丙酰氨基等。
該取代基的-Q2-Ar2表示的基團中，Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；Q2表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團。
“可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基”是指未取代的上述芳基或上述雜芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述雜芳基，該取代基可選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的相同或不同的1或2個以上，優選1或2個。
該取代基的鹵原子優選例如氟原子、氯原子等。
該取代基的低級烷基優選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級烷基優選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級烷基優選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的低級烷氧基優選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級烷氧基優選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級烷氨基優選例如甲氨基、乙氨基等。
該取代基的二低級烷氨基優選例如二甲氨基、二乙氨基等。
該取代基的低級烷酰基優選例如乙酰基、丙酰基等。
該取代基的芳基優選例如苯基等。
Ar2的取代基優選例如鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、鹵代低級烷氧基等。
Ar2的芳基優選例如苯基等，雜芳基優選例如吡啶基、喹啉基等。
在Q1和Q2的-N(R5)-表示的基團中，R5表示氫原子或低級烷基。
R5優選例如氫原子、甲基、乙基等。
Q2優選例如單鍵等。
Ar1的取代基優選例如鹵原子、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷酰基、-Q2-Ar2表示的基團等，更優選鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基等。
Ar1的芳基優選例如苯基等，雜芳基優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基、四唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基等，更優選四唑基、吡啶基、喹啉基等，進一步優選四唑基等。
因此，Ar1的表示的基團可列舉出，例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羥基-4-氟苯基、2-羥基甲基苯基、3-羥基甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-咪唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-甲基-5-四唑基、1，2，4-二唑基-5-基、1，3，4-二唑基-2-基、1，2，4-噻二唑基-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、2-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基等，其中優選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲基-5-四唑基、2-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基等，進一步優選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-甲基-5-四唑基等。
Q1優選例如單鍵、氧原子、-N(R3)-表示的基團等，更優選單鍵等。
A、B、C或D的次甲基的取代基優選例如鹵原子、鹵代低級烷基、低級烷氧羰基、-N(R2)R3表示的基團、-Q1-Ar1表示的基團等，更優選鹵代低級烷基、-Q1-Ar1表示的基團，進一步優選-Q1-Ar1表示的基團等。
A、B、C和D優選方式可列舉出，例如A和D相同或不同，為未取代的次甲基或氮原子，且B和C的任一個為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基，另一個為未取代的次甲基或氮原子時等，更優選A、B和D為未取代的次甲基，且C為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基時；A為未取代的次甲基，B和/或D為氮原子，且C為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基時。
更具體地說，通式(I)的式中，式(a) 表示的基團例如為下面的式(a1)表示的基團，基團上的次甲基可列舉出，可被選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基取代的基團等。

其中，優選下面的式(a2)表示的基團等。
[式中，Ra表示鹵代低級烷基，Ar1和Q1與上述定義相同]E表示下式(E1)表示的基團。
(式中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基)
R4的低級烷基優選例如甲基、乙基、丙基等。
R4的芳烷基優選例如芐基等。
R4的芳基優選例如苯基等。
R4優選例如氫原子等。
E優選例如下式(E10)表示的基團等， (式中，R4的定義與上述相同)其中，更優選下式(E11)表示的基團等。
(式中，R4的定義與上述相同)R1表示低級烷基，或者可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基。
R1的低級烷基優選例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等，特別優選叔丁基等。
“鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基”是指未取代的上述芳基或在可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基，該取代基可選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的相同或不同的1或2個以上、優選1或2個。
該取代基的鹵原子優選例如氟原子、氯原子、溴原子等。
該取代基的低級烷基優選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級烷基優選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級烷基優選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的低級烷氧基優選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級烷氧基優選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級烷氨基優選例如甲氨基、乙氨基等。
該取代基的二低級烷氨基優選例如二甲氨基、二乙氨基等。
該取代基的低級烷酰基優選例如乙酰基、丙酰基等。
該取代基的芳基優選例如苯基等。
該取代基優選例如低級烷基等。
R1的“可具有取代基的芳基”的芳基優選例如苯基等。
因此，R1的所述可具有取代基的芳基可列舉出，例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羥基-4-氟苯基、2-羥基甲基苯基、3-羥基甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰苯基、4-聯苯基等，其中優選苯基、4-甲基苯基等。
R1的低級亞烷基優選例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等，它們與可與E鍵合的任意部位鍵合形成磺內酰胺結構。
因此，R1表示“與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基”時，下式(b)
表示的基團優選例如下式(Ea)表示的基團等， 其中更優選例如下式(Ea1)表示的基團等。
R1優選例如低級烷基等。
下式(b)表示的基團優選的方式可列舉出， 例如R1為低級烷基，且E為下式(E12)表示的基團的情況等。

本發明的化合物根據其取代基的方式，有時存在光學異構體、非對映異構體、幾何異構體等立體異構體或互變異構體，本發明的化合物包括這些所有的立體異構體、互變異構體和它們的混合物。
本發明化合物的各種結晶、水合物和溶劑合物也屬于本發明的范圍。
本發明化合物的前藥也屬于本發明的范圍。一般來說，這種前藥為可易于變為生物體內所需的化合物的本發明化合物的功能性衍生物。因此，在本發明涉及的各種疾病的處置方法中，“給藥(給予)”不僅指特定的化合物的給藥，也包括在給予患者后，在生物體內變換為該特定化合物的化合物的給藥。用于選擇和制造適當的前藥衍生物的常用手段，記載在例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elesevier，1985等，在此引用并將其記載的全部作為本發明申請的一部分。這些化合物的代謝物包括通過將本發明化合物置于生物學環境而產生的活性化合物，屬于本發明的范圍。
通式(I)表示的化合物的具體例優選例如，2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤、5-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、5-(2，4-二氟苯基)-2-(順式-4-異丙基磺酰氨基環己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(反式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(反式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑、2-(順式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(順式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑、2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己基}-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(3-異丙基磺酰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-異丙基磺酰基-順式-4，9-二氮雜雙環[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(1-異丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑、8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
下面，對于本發明涉及的化合物的制造方法進行說明。
本發明化合物(I)例如可通過下述的制造方法或實施例所示的方法等來制造。但是，本發明化合物(I)的制造方法并不限于這些反應例。
制造法1使通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物或其鹽反應， [式中，R10p是指下式(ba1)或(ba2)
(式中，R1ap表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基、芳基以及可被保護的、羥基低級烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示可與下式(E1a) 表示的基團的任意部位鍵合的低級亞烷基，其中式(E1a)表示的基團是與鍵合有R10p的環烷基一起形成的；P1表示氨基或亞氨基的保護基；R4具有上述含義)表示的基團或疊氮基] [式中，a、b、c或d各自獨立，為具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2p)R3p表示的基團和-Q1p-Ar1p表示的基團、以及可被保護的羥基中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1p表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2p-Ar2p表示的基團，以及可被保護的羥基、羥基低級烷基和羧基中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2p表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基，以及可被保護的羥基低級烷基和羥基中的取代基的芳基或雜芳基；Q1p和Q2p各自獨立，表示單鍵、氧原子、可被保護的羰基或-N(R5)表示的基團；R2p和R3p各自獨立，表示氨基或亞氨基的保護基、氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或可被保護的亞氨基的低級亞烷基；R5表示上述含義]，
制成通式(IV)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R10p具有上述含義]然后通過使該化合物(IV)發生分子內環化縮合反應制成通式(V-a)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R10p具有上述含義]在此，i)R10p為式(ba1)表示的基團時，根據需要除去該化合物(V-a)的保護基，由此制造通式(I-a)表示的化合物， [式中，R1a表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與式(E1a)表示的基團鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；A、B、C、D和R4具有上述含義]或者在通式(V-a)表示的化合物中，ii)R10p為式(ba2)表示的基團時，除去氨基或亞氨基的保護基P1后，或者iii)R10p為疊氮基時，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，
[式中，R1a’p表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基、以及可被保護的羥基低級烷基和羥基中的取代基的芳基]制成通式(V-a’)表示的化合物， [式中，R10’p表示下式(ba1’)表示的基團；a、b、c和d具有上述含義 (在此，R1a’p和R4具有上述含義)]根據需要除去該化合物(V-a’)的保護基，由此可制造通式(I-a’)表示的化合物。
[式中，R1a’表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基；A、B、C、D和R4具有上述含義]
本制造方法為通式(I)表示的化合物中、式中的E為下式(E1a)表示的基團的化合物，即通式(I-a)或(I-a’)表示的化合物的制造方法。
(在此，R4具有上述含義)在上述反應中，在反應物質中存在不參與反應的氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基等時，該氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基可適當地用氨基或亞氨基的保護基、羥基的保護基、羧基的保護基或羰基的保護基保護后進行反應，在反應后除去該保護基。
“氨基或亞氨基的保護基”只要具有其功能即可，無特別限定，優選例如芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基等低級烷酰基；例如苯甲酰基；例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧羰基；例如芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；例如四氫呋喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；特別優選乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。
“羥基的保護基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；例如芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基等酰基等，特別優選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
“羧基的保護基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；例如2，2，2-三氯乙基等鹵代低級烷基；例如2-丙烯基等低級鏈烯基；例如芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基，特別優選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基等。
“羰基的保護基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出例如，乙二醇縮酮、1，3-丙二醇縮乙醛、二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
通式(II)表示的羧酸與通式(III)表示的化合物的反應，通常相對于通式(III)表示的化合物1摩爾，使用通式(II)表示的羧酸0.5摩爾～過剩摩爾、優選1摩爾～1.5摩爾來進行。
反應通常在惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑優選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
另外，上述反應優選在縮合劑的存在下進行，作為該縮合劑可使用例如N，N’-二環己基碳二亞胺、N，N’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷六氟磷酸鹽、溴三-(二甲基氨基)六氟磷酸鹽、疊氮磷酸二苯酯、1，1’-羰基二咪唑等。
該縮合劑相對于通式(II)表示的化合物1摩爾，可使用1摩爾～過剩摩爾、優選1摩爾～1.5摩爾。
反應溫度通常為-50℃～100℃，優選-20℃～50℃。
反應時間通常為30分鐘～7天，優選1小時～24小時。
代替通式(II)表示的羧酸，使該碳酸的反應性衍生物與通式(III)表示的化合物反應，也可制造通式(IV)表示的化合物。
通式(II)表示的羧酸的反應性衍生物可使用例如酰鹵化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。
通式(II)的羧酸的酰鹵化物可利用常法使通式(II)的羧酸與鹵化劑反應制得。鹵化劑可使用例如亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷、乙二酰氯、碳酰氯等。
根據常法，使通式(II)的羧酸與例如氯碳酸乙酯等氯碳酸烷基酯、特戊酰氯等脂肪族碳酰氯等反應，可制得通式(II)的羧酸的混合酸酐。
根據常法，在例如N，N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等的縮合劑的存在下，使通式(II)的羧酸與例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基酞酰亞胺、1-羥基苯并三唑等N-羥基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反應，可制得通式(II)的羧酸的活性酯。
根據常法，通過使通式(II)的羧酸與例如1，1’-羰基二咪唑、1，1’-羰基雙(2-甲基咪唑)等反應，可制得通式(II)的羧酸的活性酰胺。
通式(III)表示的化合物與通式(II)表示的羧酸的反應性衍生物的反應，可相對于通式(III)表示的化合物1摩爾使用通式(II)表示的羧酸的反應性衍生物0.5摩爾～過剩摩爾、優選1摩爾～1.5摩爾來進行。
反應通常在惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑優選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
上述反應也可以在無堿條件下進行，但是為了使反應順利進行，優選在堿的存在下進行。
作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿。
通常優選相對于通式(III)表示的化合物1摩爾，使用1摩爾～過剩摩爾的該堿。該堿為液體時，可將該堿用作溶劑兼堿。
反應溫度通常為-50℃～100℃，優選-20℃～50℃。
反應時間通常為5分鐘～7天，優選30分鐘～24小時。
反應結束后，進行通常的處理，可制得通式(IV)表示的化合物的粗產物。利用常法精制如此得到的通式(IV)表示的化合物，或者不精制，可進行下面的分子內環化縮合反應。
由化合物(IV)制造化合物(V-a)的分子內環化縮合反應通常可在惰性溶劑中或無溶劑條件下進行。
作為該惰性溶劑優選例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1，4-二烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為室溫～反應所使用的溶劑的沸點，優選80℃～190℃。
反應時間通常為5小時～7天，優選12小時～3天。
上述環化反應可在脫水劑或催化劑量的路易斯酸的存在下進行。該脫水劑可列舉出，例如氯化銫、氧氯化磷、五氯化磷、聚磷酸、亞硫酰氯等，該路易斯酸可列舉出，例如三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鑭族元素等。此時，優選在無溶劑條件下進行反應，或者例如在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中進行反應。
該脫水劑的使用量通常相對于通式(IV)表示的化合物1摩爾為1摩爾～過剩摩爾，優選為2～10摩爾。該路易斯酸的使用量為10摩爾％～50摩爾％，優選為10摩爾％～30摩爾％。
反應溫度優選室溫～反應所使用的溶劑的沸點。
反應時間通常為1小時～7天，優選5小時～3天。
反應結束后，進行通常的處理，可制得通式(V-a)表示的化合物的粗產物。
i)對于通式(V-a)表示的化合物，R10p為(ba1)表示的基團時，根據常法精制或不精制該化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I-a)的化合物。
保護基的除去法根據該保護基的種類和目標化合物(I-a)的穩定性等不同，例如可根據文獻記載的方法[參照Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或基于其的方法使用例如酸或堿的加溶劑分解，即使化合物與例如0.01摩爾～大大過剩的酸、優選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等、或等摩爾～大大過剩的堿、優選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；使用氫化金屬配合物的化學還原或鈀-碳催化劑、拉奈鎳催化劑等的接觸還原等來進行。
ii)對于通式(V-a)表示的化合物，R10p為(ba2)表示的基團時，除去氨基或亞氨基的保護基P1后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，反應結束后，進行通常的處理，可得到通式(V-a’)表示的化合物的粗產物。根據常法精制或不精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I-a’)的化合物。
對于通式(V-a)表示的化合物，ii)R10p為(ba2)表示的基團時，除去氨基或亞氨基的保護基P1后，或者iii)R10p為疊氮基時，還原該疊氮基后，生成的胺化合物與通式(VI)表示的化合物的反應，通常相對于該胺化合物1摩爾，使用通式(VI)表示的化合物1摩爾～過剩摩爾、優選1摩爾～1.5摩爾來進行。
反應通常在惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑優選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
上述反應也可以在無堿條件下進行，但是為了使反應順利進行，優選在堿的存在下進行。
作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿。
通常優選相對于該胺化合物1摩爾，使用1摩爾～過剩摩爾的該堿。該堿為液體時，可將該堿用作溶劑兼堿。
反應溫度通常為-50℃～100℃，優選-20℃～50℃。
反應時間通常為5分鐘～2天，優選30分鐘～24小時。
反應結束后，進行通常的處理，可制得通式(V-a’)表示的化合物的粗產物。利用常法精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物，或者根據需要進一步進行脫保護，之后根據常法進行精制，或者進行結晶化操作，可制得目標化合物(I-a’)。
保護基的除去法根據該保護基的種類和目標化合物(I-a’)的穩定性等不同，例如可根據文獻記載的方法或基于其的方法，可適當地進行。
R10p為疊氮基時的該疊氮基的還原工序，可根據常法在催化劑存在下，在氫環境下進行接觸還原，或者在三苯基膦-水的條件下進行，可將該疊氮基轉化為氨基。
制造法2使通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物或其鹽反應， [式中，L1表示離去基；P2表示亞氨基的保護基；a、b、c和d具有上述含義]R11p-Eb-H (VIII)[式中，R11p表示下式(bb1)表示的基團， (在此，R1bp表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基以及可被保護的、羥基低級烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示與可與Eb鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基)或者表示氨基或亞氨基的保護基，或者Eb表示下式(E1b-1)表示的基團時的疊氮基； Eb表示下式(E1b)表示的基團
(在此，R4具有上述含義)]制成通式(V-b)表示的化合物， [式中，a、b、c、d、Eb、P2和R11p具有上述含義]在此，i)R11p為式(bb1)表示的基團時，根據需要除去該化合物(V-b)的保護基，由此制造通式(I-b)表示的化合物， [式中，R1b表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與Eb鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；A、B、C、D和Eb具有上述含義]或者在通式(V-b)表示的化合物中，ii)R11p為氨基或亞氨基的保護基時，除去該氨基或亞氨基的保護基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V-b’)表示的化合物，
[式中，R11’p表示下式(bb1’)表示的基團；a、b、c、d、Eb和P2具有上述含義 (在此，R1a’p具有上述含義)]根據需要除去該化合物(V-b’)的保護基，由此可制造通式(I-b’)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D、Eb和R1a’具有上述含義]或者在通式(V-b)表示的化合物中，iii)R11p為疊氮基時，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V-b”)表示的化合物， 根據需要除去該化合物(V-b”)的保護基，由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D和R1a’具有上述含義]本制造法是通式(I)表示的化合物中、式中的E為下式(E1b)表示的基團的化合物、即通式(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物的制造法。
(其中，R4具有上述含義)L1表示的離去基可列舉出，例如氯原子、溴原子或碘原子等鹵原子，甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基等有機磺酰基或甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等有機磺酰氧基等。
P2表示的亞氨基的保護基可列舉出上述制造法1中記載的亞氨基的保護基。
通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反應，通常相對于化合物(VII)1摩爾使用化合物(VIII)等摩爾～過剩摩爾、優選等摩爾～1.5摩爾來進行。
反應通常在惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑優選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等或其混合溶劑等。
上述反應優選在堿的存在下進行，作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機堿或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿。
通常相對于通式(VII)表示的化合物1摩爾，使用等摩爾～過剩摩爾的該堿，優選1～5摩爾。
反應溫度通常為0℃～200℃，優選20℃～150℃。
反應時間通常為5分鐘～7天，優選30分鐘～24小時。
反應結束后，進行通常的處理，可制得通式(V-b)表示的化合物的粗產物。
i)對于通式(V-b)表示的化合物，R11p為(bb1)表示的基團時，根據常法精制或不精制該化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I-b)的化合物。
保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進行。
ii)對于通式(V-b)表示的化合物，R11p為氨基或亞氨基的保護基時，除去該氨基或亞氨基的保護基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，反應結束后，進行通常的處理，可得到通式(V-b’)表示的化合物的粗產物。根據常法精制或不精制如此得到的通式(V-b’)表示的化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I-b’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反應的工序、保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進行。
iii)對于通式(V-b)表示的化合物，R11p為疊氮基時，還原該疊氮基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，反應結束后，進行通常的處理，可得到通式(V-b”)表示的化合物的粗產物。與上述(ii)同樣地處理通式(V-b”)表示的化合物，可制造通式(I-b”)的化合物。
還原疊氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反應的工序、保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法進行。
制造法3使通式(IX)表示的化合物或其鹽和通式(III)表示的化合物或其鹽反應，R12p-E-CN(IX)[式中，R12p表示下式(bb2)表示的基團， (在此，R1p表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基以及可被保護的、羥基低級烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基)或者表示氨基或亞氨基的保護基，或者E表示下式(E1b-1) 表示的基團時的疊氮基；E具有上述含義] [式中，a、b、c和d具有上述含義]制成通式(V)表示的化合物， 在此，i)R12p為式(bb2)表示的基團時，根據需要除去該化合物(V)的保護基，由此制造通式(I)表示的化合物， [式中，A、B、C、D、E和R1具有上述含義]或者在通式(V)表示的化合物中，ii)R12p為氨基或亞氨基的保護基時，除去該氨基或亞氨基的保護基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V’)表示的基團， [式中，R12’p表示下式(bb1’)表示的基團；a、b、c、d和E具有上述含義 (在此，R1a’p具有上述含義)]根據需要除去該化合物(V’)的保護基，由此可制造通式(I’)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D、E和R1a’具有上述含義]或者在通式(V)表示的化合物中，iii)R12p為疊氮基時，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V”)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R12’p具有上述含義]根據需要除去該化合物(V”)的保護基，由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D和R1a’具有上述含義]通式(IX)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反應，通常相對于化合物(IX)1摩爾使用化合物(VIII)0.5摩爾～5摩爾、優選0.7摩爾～3摩爾來進行。
反應通常在無溶劑條件下、或惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑優選例如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20℃～反應中使用的溶劑的沸點，優選20℃～200℃。
反應時間通常為30分鐘～7天，優選3小時～3天。
上述反應可在路易斯酸的存在下進行。該路易斯酸可列舉出，例如二氯化鋅、四氯化鈦、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鑭等。
該路易斯酸的使用量通常相對于通式(IX)表示的化合物1摩爾為10摩爾％～200摩爾％，優選為20摩爾％～100摩爾％。
在路易斯酸的存在下進行反應時，優選在無溶劑條件下，或例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中進行。
反應溫度通常為0℃～反應中使用的溶劑的沸點，優選室溫～150℃。
反應時間通常為1小時～7天，優選12小時～3天。
i)對于通式(V)表示的化合物，R12p為式(bb2)表示的基團時，根據常法精制或不精制該化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I)的化合物。
保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進行。
ii)對于通式(V)表示的化合物，R12p為氨基或亞氨基的保護基時，除去該氨基或亞氨基的保護基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，反應結束后，進行通常的處理，可得到通式(V’)表示的化合物的粗產物。根據常法精制或不精制如此得到的通式(V’)表示的化合物，根據需要適當組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護基的除去反應，可制造通式(I’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反應的工序、保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進行。
iii)對于通式(V)表示的化合物，R12p為疊氮基時，還原該疊氮基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應，反應結束后，進行通常的處理，可得到通式(V”)表示的化合物的粗產物。與上述(ii)同樣地處理由此得到的通式(V”)表示的化合物，可制造通式(I-b”)的化合物。
還原疊氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反應的工序、保護基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法進行。
通式(I)、(I’)、(I-a)、(I-a’)、(I-a”)、(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物可利用通常的分離方法容易地分離精制。所述方法可列舉出溶劑萃取、重結晶、柱色譜法、制備薄層色譜法等。
這些化合物可利用常法制成可藥用鹽，相反也可以根據常法由鹽轉化為游離化合物。
通式(II)、(III)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示的化合物可以使用例如市售品，或者根據公知的方法或基于此的方法、或者根據需要適當地組合實施例·參考例記載的方法等來制造。
通式(III)、(VIII)或(IX)表示的化合物的“鹽”是指有機化學領域中使用的慣用鹽，可列舉出，例如具有羧基時的該羧基的堿加成鹽、或者具有氨基或堿性雜環基時的該氨基或堿性雜環基的酸加成鹽的鹽類。
該堿加成鹽可列舉出，例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽可列舉出，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等的無機酸鹽；例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等的有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽等。
在例如下述藥理試驗例中證明本發明的化合物的藥品的有用性。
藥理試驗例1(NPY結合抑制試驗)將編碼人NPY Y5受體的cDNA序列[參照國際專利申請WO96/16542號說明書]克隆為表達向量pcDNA3、pRc/RSV(インビトロジエン社制)和pCI-neo(プロメガ社制)。使用陽離子性脂質法(參照Proceedings of the national academy of sciences of the united states ofAmerica，84卷，7413頁，1987年)將得到的表達向量轉變感染為宿主細胞COS-7、CHO和LM(tk-)(American Type Culture Collection)，得到NPY Y5受體表達細胞。
在測定緩沖液(含有10mN氯化鎂、1mM苯甲基磺酰氟、0.1％桿菌肽和0.5％牛血清白蛋白的25mN Tris緩沖液，pH7.4)中，25℃下將由使NPY Y5受體表達的細胞制備的膜標準品與供試化合物和20,000cpm的[125I]肽YY(NEN公司制)一起培養2小時后，用玻璃濾器GF/C過濾。用pH7.4的含有0.3％BSA的5mM Tris緩沖液洗滌后，求出玻璃濾器上的放射活性。在1μM肽YY存在下測定非特異性結合，求出相對于特異性肽YY結合的供試化合物的50％抑制濃度(IC50值)(參照Endocrinology，131卷，2090頁，1992年)。結果示于表1。
表1

如上所述，本發明的化合物強力地阻礙了肽YY(NPY的同族物質)相對于NPY Y5受體的結合。
藥理試驗例2(被D-Trp34NPY誘發的攝食行為的拮抗試驗)氯胺酮·甲苯噻嗪麻醉下(74和11mg/kg腹腔內單次給藥)，在雄性SD大鼠(7-8周齡，200-300g)的第3腦室內以腦定位固定的方式插入留置導管(26號，長11mm)，用牙科用樹脂固定。導管尖端位于距前囪后方2.2mm、正中線上距頭蓋骨表面深8mm之處。約1周的恢復期之后，在第3腦室內給予D-Trp34NPY(NPY的同族物質，1μg/0.4μL/頭，在含有0.05％牛血清白蛋白的人工腦脊液中溶解)。在給予D-Trp34NPY2小時之前，在0.5％甲基纖維素水溶液中混懸供試化合物，經口給藥，測定給予D-Trp34NPY后2小時的攝食量。
藥理試驗例3(體內動態試驗)對絕食一夜的SD系雄性大鼠(7-10周齡，200-400g)經口或靜脈內給予供試化合物，在規定的時間使用肝素處理過的毛細管，由尾靜脈采血約100μL。離心分離(4℃，6000轉，10分鐘)血液，得到血漿。在血漿中添加3倍量的乙醇(含有內標物)，攪拌，-20℃下放置20分鐘后，離心分離(4℃，10,000轉，10分鐘)。用LC/MS/MS分析上清，利用相對標準曲線法定量血漿中濃度。
藥理試驗例4(腦/腦脊液移行性試驗)對SD系雄性大鼠(7-10周齡，200-400g)經口或靜脈內給予供試化合物，在規定的時間內，乙醚麻醉下，使用肝素處理注射器由腹部大動脈采全血。之后切開頭部皮膚，在頸椎間刺入牙科用30G針，進一步插入至蛛網膜下腔。通過連接于牙科用30G針的導管，用1mL注射器采取50-100μL的腦脊液后，摘出腦。離心分離(4℃，6000轉，10分鐘)血液試樣，在得到的血漿中加入3倍量的乙醇(含有內標物)，攪拌。腦試樣加入2mL的水勻化，取其一部分加入3倍量的乙醇(含有內標物)進行攪拌。腦脊液加入3倍量的乙醇(含有內標物)進行攪拌。-20℃下放置以上樣品20分鐘后，離心分離(4℃，12,000g，10分鐘)，用LC/MS/MS分析上清，利用相對標準曲線法定量血漿中、腦內和腦脊液內濃度。
通式(I)表示的化合物可經口或非經口給藥，通過制劑化為適于這種給藥的方式，可供作下述疾病等的處置劑，即，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質異常、血管痙攣、動脈硬化等循環系統疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節律失調、整合失調癥、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙等中樞神經系統疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運動障礙；與肥胖有關的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關節炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環系統疾病；膽囊疾病；癌(乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統的疾病；例如體液的流動障礙、物質輸送的異常、腎機能不全等腎異常；休克；心律不齊；例如與冠狀動脈或胃腸管的手術中或手術后等交感神經活性的亢進相關的癥狀；例如與腦梗塞、神經變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關的癥狀等與腦或中樞神經系統相關的疾病；與疼痛或傷害感受相關的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運動或分泌的異常相關的疾病；例如厭食癥、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關的癥狀或疾病；哮喘；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關的疾病等。臨床上使用本發明時，根據其給藥方式，可在加入可藥用的添加劑并進行各種制劑化之后進行給藥。此時的添加劑，可使用在制劑領域中通常使用的各種添加劑，可列舉出，例如明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白色凡士林、硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質無水硅酸、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚烷二醇、環糊精或羥丙基環糊精等。
作為與這些添加劑的混合物被制劑化的劑型可列舉出，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑等固體制劑；或者例如糖漿劑、酏劑或注射劑等液體制劑等，它們可根據制劑領域中的通常的方法來配制。應說明的是，液體制劑可以是使用時溶解或混懸于水或其他的適當的介質中的形式。特別是注射劑的情況下，根據需要可以溶解或混懸于生理鹽水或葡萄糖液中，也可以進一步添加緩沖劑或保存劑。
本發明化合物對需要利用該化合物進行處置的包括人或人以外的哺乳動物有用。該哺乳動物優選人，可以是男性可以是女性。人以外的哺乳動物可列舉出，例如狗、貓等寵物等。本發明化合物對于狗、貓等肥胖或與肥胖有關的疾病也有效。是否需要利用該化合物進行處置，可由通常的內科醫生、獸醫或臨床醫生容易地決定。
例如在臨床時使用本發明的化合物時，其給藥量和給藥次數根據患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度以及目標處置效果的種類和范圍等而不同，一般在經口給藥時，成人每天0.01～100mg/kg，優選1次或分次給藥0.03～1mg/kg，非經口給藥時，1次或分次給藥0.001～10mg/kg、優選0.001～0.1mg/kg、更優選0.01～0.1mg/kg。
通常的內科醫生、獸醫或臨床醫生可容易地決定處理阻止、抑制或中止病情發展所需的有效藥物量。
這些制劑可以以總藥劑10～100重量％、優選1.0～60重量％的比例含有本發明的化合物。這些制劑也可含有治療上有效的其他化合物。
本發明化合物可以與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的其他劑型組合來使用。在處置期間中，彼此不同時或者同時以分開或單一的制劑給予這種組合的各個成分。因此，本發明應當解釋為包括同時或不同時給藥的所有情況，本發明中的給藥應該這樣解釋。在本發明化合物與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的其他劑型的組合的范圍內，原則上還包括與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的任何藥物制劑的組合。
糖尿病的特征在于，由復合因子引起，絕食狀態中的血漿中的葡萄糖濃度上升(高血糖癥)。糖尿病一般已知兩種類型。1型為作為抑制葡萄糖的有效利用的激素的胰島素的分泌缺陷引起的胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，2型為呈現高血糖癥的胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)，呈現高胰島素血癥(與非糖尿病患者相比血漿中的胰島素濃度相同甚至更高)。1型糖尿病通常通過注射來給予外來性胰島素來治療。但是，2型糖尿病常常表現出胰島素的作用降低的胰島素抵抗亢進的現象，所述胰島素作用為促進主要在胰島素感受性組織、即肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖和脂肪的代謝。即，對于胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)患者而言，血漿中的胰島素濃度即使在其濃度上升時，也不能充分克服顯著的胰島素抵抗，結果患者陷于高血糖癥。為此，單獨給予外來性胰島素進行治療有困難。
胰島素抵抗雖然尚未被完全理解，但是會帶來肌肉中的葡萄糖攝入抑制、葡萄糖的氧化減退、糖原的蓄積、脂肪組織中的脂肪分解抑制和肝臟中的葡萄糖的產生以及分泌的異常。無視糖尿病中的高血糖與疾病的高罹患率和死亡率有關。2型糖尿病中，循環系統的并發癥、例如動脈粥樣硬化癥、冠狀動脈心臟病、腦卒中、末梢脈管疾病、高血壓、腎病、神經障礙和視網膜病的亢進的危險性增加。
胰島素非依賴性糖尿病與心肌肥大、特別是左心室肥大有關(Devereux，R.B.，Circulation，1012271-2276(2000))。左心室肥大等心肌肥大起因于慢性血壓上升或循環血液量的增加。左心室肥大(LVH)的特征在于，包括左心室質量的增加的左心室壁的肥厚化，根據平均體表面積的左心室質量表示的指數，即男性時超過131g/m2的數值，女性時超過100g/m2的數值被定義為左心室肥大(Savage等，The Framingham Study，Circulation，75(1Pt2)26-33(1987))。
左心室肥大與充血性心衰、缺血性心衰、循環系統和其他原因導致的死亡、瘁死和腦卒中等循環系統的發生率的增加有關。為此，左心室肥大的退化與循環系統疾病的減少有關。有報告指出，左心室肥大病情惡化的患者比左心室肥大退化的患者陷于病情嚴重的危險性更高。
包括減重、鈉攝取限制和有氧運動等非藥理學方法的現行的對心肌肥大癥的治療，可減少左心室的質量(Ghali，J.K等，AmericanJournal of Geriatric Cardiology，638-49(1997))。
即便是未發展為顯示胰島素抵抗的2型糖尿病的眾多患者，也處于發展為X綜合癥(Syndrome X)、或也稱作多代謝異常綜合癥的代謝異常綜合癥(metabolic syndrome)的危險之中。直到糖耐量異常的5～10年期間也伴隨著眾多的激素失調癥，助長內臟脂肪的蓄積、高血壓、胰島素抵抗和高脂血癥(Bjornstop，P.，Current Topics in DiabetesResearch，eds.Belfore，F.，Bergman，R.N.，and Molinath，G.M.，Front Diabetes，Basel，Karger，12182-192(1993))。另外，代謝異常綜合癥的特征在于，伴隨著內臟脂肪的蓄積、高胰島素血癥、高血糖、X綜合癥、低HDL血癥和高VLDL血癥有胰島素抵抗。為此，雖然對于代謝異常綜合癥的各種構成因子間的因果關系也有不明之處，但是一般認為胰島素抵抗也扮演著重要的角色(Requen，G.M.，et al.，N.Eng J.Med.334.374381(1996)；Despres，J-P.，et al.，N.Eng1.J.Med.334952-957(1996)；Wajchenberg，B.L.，et al.，Diabetes/Metabolism Rev.1019-29(1994))。代謝異常綜合癥患者不論是否發展為糖尿病都會暴露于將發展為上述循環系統的并發癥的危險性中。對于左心室肥大和代謝異常綜合癥之間的關聯性近年來也有報道(Marcus，R.et al.Circulation，90928-936(1994))；Lind，L.et al.，J Hypertens.13433-38(1995)；Paolisso，G et al.，Am JHypertens.，101250-1256(1997))。
2型糖尿病使用例如格列酮等PPAR激動劑、雙胍劑、蛋白質酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑、二肽酰肽酶IV抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、磺酰脲、格列奈、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑和α-淀粉酶抑制劑等各種治療藥來治療。
刺激胰腺β-細胞而分泌更多的胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或格列奈的給藥和這些藥劑的效果消失時，通過胰島素的注射，使血漿中的胰島素濃度水平達到刺激胰島素抵抗組織也足夠高的濃度。但是，血糖值越危險越可能引起導致低濃度的低血糖癥，同時進一步助長胰島素抵抗。雙胍劑使胰島素的感度上升，對高血糖癥有所改善。α-淀粉酶抑制劑抑制淀粉或糖原向麥芽糖的酶分解，延緩腸內的糖吸收，同時降低可利用的糖類的量。利用甲福明的單獨療法經常用于肥胖和/或脂肪異常癥的2型糖尿病患者的治療。甲福明未顯示適當的功效時，繼續使用磺酰脲、噻唑烷二酮、胰島素或α-葡萄糖苷抑制劑繼續治療。但是，兩種雙胍劑、苯乙雙胍和甲福明也能分別誘發乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。阿卡波糖等α-葡萄糖苷抑制劑引起腸管的功能障礙。
作為噻唑烷二酮(例如5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)已知的格列酮，作為用于改善2型糖尿病的眾多癥狀的新型作用方式的藥劑，為一類最近報告的化合物類。這些藥劑為過氧化氫酶體增殖活化受體(PPAR)γ-亞型的激動劑，從根本上提高2型糖尿病的若干動物模型中的肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素感度，不會誘發低血糖，可部分或完全地改善血漿中的上升的糖濃度。用于治療2型糖尿病和/或脂質異常癥而正在開發的更新型的PPAR激動劑為PPARα、γ和δ亞型中的1個或多個激動劑。
但是，利用PPARγ激動劑進行的糖尿病的治療有時會引起心肌肥大或心臟重量增加。作為PPARγ激動劑的Avandia(羅格列酮(rosiglitazone)的馬來酸鹽)的最近的重新制定標簽暗示著患者呈現與浮腫和充血性心衰等體液潴留和重量增加有關的癥狀的可能性。可以說中止給予藥劑是與利用PPARγ激動劑進行的治療相關的心肌肥大的典型治療方法。
2型糖尿病的治療方法中通常包括運動和利用飲食療法調整體重。通過運動、和降低餐飲攝取卡路里可急劇地改善糖尿病的病癥，但是由于養成習慣的幾乎不運動的生活習慣和貪食、特別是貪食含有飽和脂質的食物，故該治療方法非常不易遵守。而且，由于相關癥狀，對于眾多的糖尿病患者而言難于進行運動強化引起來減少體重。
異常的葡萄糖穩態直接地或間接地與肥胖、高血壓和脂質代謝異常有關。肥胖助長胰島素抵抗，結果發病的胰島素抵抗助長體重增加。因此，葡萄糖穩態、脂質代謝異常、肥胖和高血壓的治療管理對于糖尿病的臨床管理和治療而言是極為重要的。
以理想體重的20％以上的高體重定義的肥胖在西方社會中是關于健康的主要的令人關心的問題。據推測美國國民3人中就有一個成人超重或肥胖。攝取的卡路里量超過能量的消費量導致能量平衡偏向正值一側，結果引起肥胖。(B.Staels et al.，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist et al.，Nature Medicine1(9)，950(1995))。雖然關于限制食物攝取和體重平衡的分子水平的要因尚有未完全理解之處，但是特定了若干的遺傳性因素。
根據免疫學研究已知超重和肥胖的發展度是壽命縮短的重要因子。肥胖于其他疾病相獨立或者相關聯，引起或惡化眾多的健康問題。與嚴重且威脅生命的肥胖相關的醫學上的問題為2型糖尿病、高血壓、高胰島素、胰島素抵抗、脂質代謝異常、高血脂癥、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌和大腸癌、變形性關節炎、呼吸系統并發癥、具體包括非閉塞型睡眠呼吸暫停綜合癥、膽結石、動脈硬化、心臟疾病、心律異常和心律不齊(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖還與代謝異常及循環系統障礙，例如心肌肥大、特別是左心室肥大，早死和腦卒中導致的死亡率、患病率的嚴重增加，心肌梗塞、缺血性心衰、冠狀動脈性心臟病和猝死相關聯。
腹部肥胖有高的危險率、與冠動脈疾病有關，另外，還與作為三個危險因子的高血壓、在成人期發病的糖尿病、高血脂癥有關。體重減少能夠戲劇性的減輕這些危險。而且，腹部肥胖與糖耐量異常、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥以及與高密度脂蛋白(HDL)降低和極低密度脂蛋白(VLDL)上升之類的代謝異常綜合癥(X綜合癥)相關的其他疾病(VLDL)有密切的關聯(Montague et al.，Diabetes，2000，49883-888)。
對于肥胖和與肥胖相關聯的糖尿病等疾病，采用勸誘患者通過減少攝食量或者為了增加能量消耗而增加運動量來減輕體重的治療方法。通過維持減少體重的5～10％，也可改善糖尿病、左心室肥大、變形性關節炎和心肺功能障礙之類的肥胖相關疾病。
作為肥胖癥治療中使用的減肥藥，可以舉出奧利司他(Davidson，M.H.et al.(1999)JAMA 281235-42)、右旋酚氟拉明(Guy Grand，B.et al.(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray，G.A.et al.(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A.et al.(1983)Int.J.Obes.7591-5)。但是，這些減肥藥具有副作用，其使用受到了限制。右旋酚氟拉明由于疑為引起心臟瓣膜病這一副作用，因此已經從市場上退出。奧利司他由于對胃腸的副作用，其給藥被限制。西布曲明由于對心臟的副作用導致的死亡報告而從市場上退出，其給藥被限制。
這里所用的“糖尿病”用語包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM、也作為1型糖尿病而公知)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM、也作為2型糖尿病而公知)。本發明的組合物對1型和2型糖尿病的治療均有用。本組合物對2型糖尿病的治療特別有用。本發明的組合物還對妊娠糖尿病的治療和/或預防特別有用。
本發明的化合物或組合的組合物對糖尿病治療有效。治療的一成果是將上升的葡萄糖濃度降低。治療的其他成果是將上升的胰島素濃度降低。治療的其他成果是將上升的血中甘油三酯濃度降低。治療的其他成果是將上升的LDL膽固醇濃度降低。治療的其他成果是將低濃度的HDL膽固醇提高。治療的其他成果是將胰島素敏感度提高。治療的其他成果是改善糖耐量異常。治療的其他成果是降低胰島素抵抗。
本發明的化合物或者組合的組合物對糖尿病的預防有效。
這里所使用的用語“高血壓”包括其原因還未知或者如由心臟和血管兩方面變化引發的由1個以上原因引起的原發性高血壓及其原因已知的繼發性高血壓。繼發性高血壓的原因包括肥胖、但并不僅限定于此，還包括由于服用腎病、激素失調和口服避孕藥、腎上腺皮質類固醇、環孢子菌素等的某種藥所導致的原因。用語“高血壓”包括收縮壓和舒張壓一起上升的高血壓情況、以及舒張壓不足90mmHg但收縮壓為140mmHg以上的情況。治療的一成果為將上升的血壓降低。
脂質代謝異常或脂質代謝疾病包括以1個或多個脂質(例如膽固醇和甘油三酯)和/或載脂蛋白(載脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(例如由使脂質在血中循環的脂質和載脂蛋白形成的例如LDL、VLDL和IDL之類的高分子復合體)的異常濃度為特征的各種狀態。高脂血癥伴有脂質、LDL和VLDL膽固醇和/或甘油三酯的異常上升。
作為X綜合癥而被已知的用語“代謝異常綜合癥”在發現、評測和治療成人血膽固醇偏高專家組的第三份報告(Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Ecaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)中被定義(ATP-III)(E.S.Ford et al.，JAMA.Vol.287(3)，Jan.16，2002，pp356-359)。例如，在腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高血壓和空腹時高血糖中，具有3個或更多癥狀時，定義為該人具有代謝異常綜合癥。這些標準被定義為ATP-III。
這里所用的“左心室肥大”(LVH)包括根據左心室質量指數(LVMI＝左心室質量(g)除以體表面區域(m2)的值)以及相對壁厚(RWT＝2×后壁厚/心臟擴張終點時的左心室直徑)定義的左心室肥大癥的3種類型。3種類型是指以左心室質量指數為144和相對壁厚為0.52為典型例的向心性LVH、以左心室質量指數為136和相對壁厚為0.38為典型例的離心性LVH、以LVMI為93和相對壁厚為0.38為典型例的向心性變形左心室。正常LVMI的典型數值為85、正常RWT的典型數值約為0.36。具有向心性變形左心室(LV)的患者向心血管系統疾病的發展危險率處于具有正常左心室結構的患者和左心室肥大患者之間。
一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進行的糖尿病治療的一成果為可減小心室質量。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進行的糖尿病治療的另一成果為可降低心室質量的增加率。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進行的糖尿病治療的另一成果為可降低左心室壁的厚度。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進行的糖尿病治療的另一成果為可降低左心室壁厚度的增加率。
這里使用的用語“肥胖”是指體脂過剩的狀態。肥胖的定義以體重除以身高的二次方所計算的身體質量指數(BMI)(kg/m2)為基礎。在歐美國家，肥胖是指BMI在30kg/m2以上的健康者、或BMI在27kg/m2以上的具有至少一種并發癥的人的健康狀態。有成為肥胖癥危險的人是指BMI在25kg/m2以上、小于30kg/m2的健康者，或者BMI在25kg/m2以上、小于27kg/m2的具有至少一種并發癥的患者。
對亞洲人而言，比歐美人更低的BMI即可引起與肥胖相關的風險。包括日本在內的亞洲各國中，肥胖癥是指患有需要減重或通過減重才能改善的至少一種肥胖所誘發的或與肥胖相關的共病、具有25kg/m2以上BMI的人的健康狀態。在亞洲各國中，有成為肥胖癥危險的人是指具有23kg/m2以上、小于25kg/m2BMI的人。
如在此使用那樣，用語“肥胖”包括上述定義的所有肥胖。
由肥胖誘發或與肥胖相關的共病并不限于這些，還包括糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗綜合癥、脂質異常、高血壓、高尿酸血癥、痛風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合癥、匹克威克綜合癥、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓、一過性腦缺血發作、整形外科疾病、變形性關節炎、腰痛、月經不調及不孕癥。特別作為共病還包括高血壓、高血脂癥、脂質異常、糖耐量異常、循環系統疾病、睡眠呼吸暫停綜合癥、糖尿病及其它肥胖相關病狀。
肥胖及肥胖相關疾病的治療是指為了減輕或維持肥胖患者的體重而給予本發明的化合物或混合劑組合物。治療的一成果為肥胖患者的體重與給予本發明涉及的化合物或混合組合物之前的患者體重相比，能夠開始減少。其他治療成果為可以維持由食物療法、運動或藥物療法而減掉的體重。其他治療成果為可以減輕肥胖相關疾病的發病和/或重癥度。治療成果為降低食物攝取量和/或卡路里吸收量。即，減少食物攝取的總量或者減少碳水化物或脂肪之類特別食物成分的攝取量以及/或阻礙營養素的吸收和/或阻礙代謝率的降低。另外，治療成果為代謝率的變化。即，阻止代謝率減少或代謝率增大之類代謝率變化和/或將通常來自減重的代謝抵抗降低到最小。
肥胖和肥胖相關疾病的預防是指為了降低或維持有向肥胖發展危險的人的體重，給予本發明的化合物或混合組合物。預防的一成果為有向肥胖發展危險的人的體重與給予本發明涉及的化合物或混合組合物之前的患者體重相比，能夠開始減少。其他治療成果為可以維持由食物療法、運動或藥物療法而減掉的體重。其他治療成果為如果在有成為肥胖危險的人呈現肥胖前開始治療，可以預防肥胖的發病。其他治療成果為如果在有成為肥胖危險的人呈現肥胖前開始治療，可以預防肥胖相關疾病的發病和/或重癥度。另外，如果對肥胖者進行治療，則由此能夠預防肥胖相關疾病的發病、發展或減輕重癥度。作為這種肥胖相關疾病可以舉出動脈硬化癥、2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥、循環系統疾病、變形性關節炎、皮膚疾病、高血壓、胰島素抵抗癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及膽結石癥，但并不限于這些。
這里所使用的“動脈粥樣硬化癥”包括根據醫師通過給予該領域的藥劑所得到的經驗而確認、理解的血管疾病和病態。動脈粥樣硬化癥、冠狀動脈心臟病(也作為冠狀動脈疾病或缺血性心衰而已知)、腦血管疾病和末梢血管擴張性疾病是所有動脈粥樣硬化癥的臨床癥狀，因此，包括在用語“動脈粥樣硬化癥”和“動脈粥樣硬化性疾病”中。為了防止、減輕潛在存在的冠狀動脈心臟病、腦血管疾病或間歇性跛行的發病或復發的危險性，可以給予有效治療量的抗糖尿病藥劑和有效治療量的抗肥胖病藥劑的組合物。冠狀動脈性心臟病事件包括CHD死、心肌梗塞(例如心臟病發作)和血管重建處置。腦血管疾病事件包括缺血性或出血性腦卒中(也作為腦血管偶發事故而已知)和一過性缺血性發作。間歇性跛行是末梢血管疾病的臨床表現。這里所使用的用語“動脈粥樣硬化性疾病事件”包括冠狀動脈性心臟疾病事件、腦血管疾病事件和間歇性跛行。以前曾經患有1次或更多次非致命動脈粥樣硬化癥事件的人意味著具有該事件復發的潛在性。
晝夜節律對生理學參數具有影響。作為生理學參數可以舉出休息和活動、睡眠和蘇醒的循環，體溫、激素濃度的節律、一般生理機能的變動等。如果這些參數與日常時間推移的共時性發生偏離，則影響生理機能、多種事情的處理能力和情緒方面健康的晝夜節律發生變化。本發明不僅對與晝夜節律相關的癥狀，對于例如與橫穿時區的旅行和倒班工作制相關的精神、肉體障礙的預防或治療也有益。
其他的實施方式中，本發明提供包括時差改變綜合癥、倒班工作制導致的障礙、睡眠時相延遲綜合癥、睡眠時相前移綜合癥和非24小時睡眠-蘇醒障礙的哺乳動物晝夜節律障礙的預防或治療方法。
其它實施方式中，本發明提供縮短睡眠-蘇醒周期發生異常的患者的再同步(恢復到正常的晝夜節律、意味著對環境的明-暗周期同步)時間的方法。
其它實施方式中，本發明提供緩和旅行者的飛行時差的方法。該方式的目的在于，幫助身體生理機能性地適應數次橫切時區時的睡眠和攝食模式的變化。
優選的實施方式為提供重新在患者目前的活動/睡眠周期中設置患者生物鐘的方法。例如，在倒班工作者從夜晚到白天或從白天到夜晚的工作時間交替時有效。
本發明提供用于提高睡眠效率、增大睡眠持續性來提高或改善睡眠質量的方法。進而，本發明提供用于預防或治療睡眠障礙和睡眠干擾的方法。本發明還提供用于提高或改善睡眠質量以及增大睡眠效果或睡眠持續性的醫藥組合物。本發明對于治療包括作為精神病理學障礙(特別是與不安相關的)的結果由心理生理原因導致的，由使用藥物及過量飲酒(特別是在停藥和禁酒階段)、幼兒期開始DIMS、夜間肌痙攣、在老年人中可見的腿不寧及非特異性REM(眼球運動)障礙產生的睡眠開始障礙和持續性睡眠障礙(“DIMS”)的睡眠障礙有效。
通過本發明在患者身上引起的以下成果可與睡眠的質量提高有關。可以舉出患者的睡眠時間除以用于嘗試睡眠的時間所得數值的增加、睡眠潛時(至進入睡眠的時間)、睡眠中蘇醒次數的減少、最初睡眠開始后至完全蘇醒所用時間的減少、睡眠總時間的增大、REM睡眠的量和比例的增大、REM睡眠的持續時間和發生增大、REM睡眠間斷化的減少、慢波睡眠(例如3或4期)的量及比例的增大、2期睡眠的量及比例的增大、特別是早上時蘇醒次數的減少、白天時的意識·蘇醒的提高和睡眠持續性的增大。作為由本發明帶來的次要成果包括認知機能的強化和記憶保持力增大。“強化睡眠質量的方法”包括上述與睡眠質量強化有關的成果，但并不限定于此，還意味著帶來在睡眠質量強化相關患者身上引起成果的方法。
本發明還對預防和治療包括失眠癥、睡眠過度、睡眠呼吸暫停綜合癥、發作性睡眠、夜間肌痙攣、REM睡眠障礙、飛行時差、倒班工作者的睡眠障礙、dysomnias、夜間恐懼癥、夜間飲食綜合癥、與睡眠(睡眠時異常行為)相關的病、情緒/心情障礙、機能障礙相關的失眠夢游、遺尿癥、與伴隨老齡化發生的睡眠障礙相關的某種睡眠問題的睡眠障礙和睡眠干擾有效。睡眠障礙和睡眠干擾通常在睡眠的開始或持續上具有困難，或者難以得到安穩或充分的睡眠。
另外，某種藥物的副作用也引起REM睡眠的減少，本發明還可以用于矯正這些類型的睡眠障礙。本發明對于治療非恢復性睡眠及表現肌肉痛的肌纖維痛或者與睡眠中的呼吸障礙有關的睡眠呼吸暫停的治療也有效。可知，本發明并不限定于睡眠障礙和睡眠干擾，還可以用于睡眠質量降低導致的廣泛的病態。
本發明的化合物及其組合物或者它們與其他藥劑的并用對于治療和預防這些病態均有益。
本發明中，對象哺乳動物優選為人類。本發明可適用于男女老少，對于年長的男女具有更大的適用性。而且，本發明適用于提高健康人群的睡眠質量，對提高患有睡眠障礙或睡眠干擾的人群的睡眠質量特別有效。
本發明涉及的及的組合物在治療、預防或管理高血壓、肥胖相關的高血壓、高血壓相關障礙、心肌肥大、左心室肥大、代謝異常綜合癥、肥胖和肥胖相關障礙之類障礙中，也可與有益的其他藥物組合使用。這種其他藥物可以根據常規方法，以通常適用的量和途徑，與本發明的組合物同時或順次給藥。本發明的組合物與1種或多種其他藥物同時給藥時，優選含有這種其他藥物和本發明組合物的服用單位形態的藥劑組合物。但是，聯合療法也包括將本發明的藥物和1種或多種其他藥物的組合藥物按照各種重復服用計劃進行給藥的療法。另外，與1種或多種其他活性成分組合時，期待本發明的組合物和其他活性成分與它們分別單獨服用時相比為更少的服用量。因此，本發明的藥物組合物包括在本發明的組合物基礎上還含有1種或多種其他活性成分的組合物。
作為與本發明的組合物組合、以及作為各自或同一藥物組合物服用的其他活性成分可以舉出以下物質，但并不限定于這些。
(a)(i)格列酮類(例如環格列酮、達格列酮、恩格列酮、イサグリタゾン(MCC-555)、匹格列酮、羅西格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激動劑；(ii)丁二胍、二甲雙胍、苯乙雙胍等雙胍類、(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、(vi)醋磺環己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、茴磺環戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲類、(v)瑞格列奈、那格列奈等氯茴苯酸類、(vi)阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-糖苷水解酶抑制劑、(vii)淀粉酶抑肽、trestatin、A1-3688等α-淀粉酶抑制劑；(viii)利諾格列、A-4166等胰島素分泌促進劑、(ix)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制劑、(x)咪噠利唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、エアロキサン、氟洛克生等A2拮抗劑、(xi)biota、LP-100、諾和銳、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(慢胰島素素鋅lente和特慢胰島素素鋅ultralente)、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)(インスリントロピン)、GLP-1(7-36)-NH2)等胰島素或類胰島素、(xii)JT-501、法格列酮(GW-2570/GI-262579)等非噻唑烷二酮、(xiii)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ雙重激動劑等、(xiv)其他胰島素增敏藥物和(xv)VPAC2受體激動藥之類的糖尿病藥。
(b)(i)膽甾醇胺、コレセベレム(colesevelem)、降脂寧、交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、降脂樹脂2號(Colestid，注冊商標)、LoCholest(注冊商標)、降膽敏(Questran，注冊商標)等膽汁酸吸收促進劑、(ii)阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑、(iii)HMG-CoA合成酶抑制劑、(iv)雙氫睪酮酯、β-谷甾醇、替奎安之類的甾醇甙類及依澤替米貝等氮雜環丁酮類的膽固醇吸收抑制劑、(v)阿伐麥布、エフルシミベ(eflucimibe)、KV505、SMP797等酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑、(vi)JTT705、托切普、CP532,632、BAY63-2149、SC591、SC795等CETP抑制劑、(vii)角鯊烯合成抑制劑、(viii)丙丁酚等抗氧化劑、(ix)芐氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、ジエムカベン(gemcabene)、吉非貝齊、GW7647、BM170744、LY518674、Atromid(注冊商標)、Lopid(注冊商標)、Tricor(注冊商標)等其他苯氧酸的PPARα激動劑、(x)GW4064、SR103912等FXR受體調節劑、(xi)GW3965、T9013137、XTCO179628等LXR受體、(xii)尼亞新等脂蛋白合成抑制劑、(xiii)腎素-血管緊張素系統抑制劑、(xiv)PPARδ部分激動劑、(xv)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等膽汁酸再吸收抑制劑、(xvi)GW501516、GW590735等PPARδ激動劑、(xvii)甘油三酯合成抑制劑、(xviii)インプリタピド(inplitapide)、LAB687和CP346086等微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTTP)抑制劑、(xiv)轉錄調控子、(xx)角鯊烯環氧酶抑制劑、(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受體誘發因子、(xxii)血小板凝集抑制劑、(xxiii)5-LO或FALP抑制劑、和(xxiv)煙酰胺受體激動劑之類的降脂藥，以及(c)(i)包括氯噻酮、氯噻嗪、雙氯磺酰胺、氫氟噻嗪、吲達帕胺、氫氯噻嗪等噻嗪類的利尿藥，布美他尼、依地尼酸、呋塞米、托拉塞米等袢利尿藥，阿米洛利、氨苯蝶啶等保鉀藥以及螺內酯、エピレノン(epirenone)等醛甾酮拮抗劑類等利尿藥、(ii)醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美多洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替索洛爾、噻嗎洛爾等β-腎上腺素阻斷劑、(iii)氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米等鈣通道阻斷劑、(iv)貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、哌道普利、哌林多普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、佐芬普利等血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、(vi)奧馬曲拉、坎沙曲、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等中性肽鏈內切酶抑制劑、(vi)替唑生坦、A308165、YM62899等內皮素拮抗劑、(vii)肼酞嗪、可樂定、米諾地爾、煙醇等血管擴張藥、(viii)坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗劑、(ix)尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾等α/β腎上腺素阻滯劑、(x)特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1抑制劑、(xi)洛非西定、噻胺唑啉、莫索尼定、利美尼定、グアノベンツ(guanobenz)等α2激動劑、(xii)醛甾酮抑制劑等抗高血壓藥，以及(d)(i)帕羅西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟甲沙明、舍曲林、丙咪嗪等5HT(5-羥色胺)轉運蛋白抑制劑、(ii)GW320659、地昔帕明、苯噻丙胺、諾米芬新NE(去甲腎上腺素)轉運蛋白抑制劑、(iii)利莫那班(サノフイシンセラボ公司)、SR-147778(サノフイシンセラボ公司)、BAY65-2520(拜耳公司)、SLV319(ソルベ-公司)、以及美國專利No.5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO03/006007、WO03/007887和EPO申請號EP-658546中公開的化合物等CB-1(大麻素1受體)拮抗劑/反向激動劑、(iv)WO01/87355、WO02/08250等公開的化合物等膠素拮抗劑、(v)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440、WO02/15905公開的藥物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯類(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Phamazie，55349-55(2000))、含哌嗪的組胺H3受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001))、二苯甲酮衍生物及相關化合物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯類(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、プロキシフエン衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動劑、(vi)T-226296(武田)、SNP-7941(シナプチツク公司)、以及WO01/82924、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本專利申請號JP13226269中公開的藥物之類的黑色素-濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑、(vii)MCH2R(黑色素-濃縮激素2R)激動劑/拮抗劑、(viii)BIBP3226、2-[1-(5-氯-3-異丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-4-嗎啉代吡啶、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、以及美國專利No.6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公開的藥物等NPY1(神經肽YY1)拮抗劑、(ix)L-152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR-226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、及美國專利No.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,340,683、美國專利No.6,326,375、6,329,395、6,337,332、6,335,345、歐洲專利No.EP-01010691、EP-01044970、PCT國際專利申請公開No.WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman et al.，J.Med.Chem.，434288-4312(2000)公開的化合物等NPY5(神經肽YY5)拮抗劑、(x)人重組瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組甲二磺酰基瘦素(アムジエン公司)等瘦素類、(xi)美國專利No.5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、PCT國際專利No.WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520等瘦素衍生物、(xii)納美芬(Revex(注冊商標))、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮、WO00/21509中公開的化合物等類鴉片拮抗劑、(xiii)SB-334867-A、以及在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公開的化合物等增食因子拮抗劑、(xiv)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑、(xv)AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、及在美國專利5,739,106中公開的化合物等CCK-A(縮膽囊素-A)拮抗劑、(xvi)GI-181771(グラクソ-スミスクライン公司)、SR146131(サノフイシンセラボ公司)、ブタビンジド、PD170292、PD149164(フアイザ-)等CNTF(睫狀神經營養因子)、(xvii)阿索開(Regeneron)、以及在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等CNTF衍生物、(xviii)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及在美國專利No.6,358,951、美國專利申請號2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的化合物等GHS(生長激素分泌促進受體)激動劑、(xix)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及在美國專利No.3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物等5HT2c(5-羥色胺受體2C)激動劑、(xx)Mc3r(黑皮質素3受體)激動劑、(xxi)CHIR86036(Chiron公司)、ME-10142、ME-10145(メラキユア)、以及在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的化合物等Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑、(xxii)シブドラミン(sibutratmine)(Meridia(注冊商標)/Reductil(注冊商標))及其鹽、以及在美國專利No.4,746,680、4,806,570、5,436,272、美國專利局公開號2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的化合物等單胺再吸收抑制劑、(xxiii)右旋酚氟拉明、氟西汀、以及在美國專利No.6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的化合物之類的5-羥色胺再吸收抑制劑、(xxiv)GLP-1(高血糖素樣肽1)激動劑、(xxv)托吡酯(Topimax(注冊商標))、(xxvi)フイトフア-ム化合物57(phytopharm)(CP644,673)、(xxvii)ACC2(乙酰-CoA羧化酶2)抑制劑、(xxviii)AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、曲卡君、ZenecaD7114、SR59119A、以及在美國專利No.5,705,515、5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公開的化合物等β3(β腎上腺素受體3)激動劑、(xxix)DGAT1(二酰基甘油酰基轉移酶1)抑制劑、(xxx)DGAT2(二酰基甘油酰基轉移酶2)抑制劑(xxxi)淺藍菌素、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑、(xxxii)茶堿、己酮可可堿、苯氮嘌呤酮、昔多酚、氨吡酮、米利酮、環己喹酰胺、咯利普蘭和西洛司特等PDE(磷酸二酯酶)抑制劑、(xxxiii)KB-2611(KaroBioBMS公司)、以及在WO02/15845、日本專利申請號JP2000256190中公開的化合物等甲狀腺激素β激動劑、(xxxiv)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸、以及在WO99/00123中公開的化合物等UCP-1(去共軛蛋白質1)、2或3活性物質、(xxxv)delMar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的油酰雌酮等酰基雌激素、(xxxvi)糖皮質激素拮抗劑、(xxxvii)BVT3498、BVT2733、在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等11-βHSD-1(11-β羥基甾類脫氫酶1型)抑制劑、(xxxviii)SCD-1(硬脂酰CoA脫飽和酶1)抑制劑、(xxxix)異亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、纈氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公開的化合物等二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、(xxxx)四氫泥泊司他汀(Orlistat/Xenica1(注冊商標))、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂甙(tea saponin)、二乙基傘形酮酰磷酸酯(diethyl umbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊比林內酯A、伊比林內酯B、RHC80267、及WO01/77094、以及在美國專利No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公開的化合物等脂肪酶抑制劑、(xxxxi)脂肪酸轉運蛋白抑制劑、(xxxxii)二羧酸酯轉運蛋白抑制劑、(xxxxiii)葡萄糖轉運蛋白抑制劑、(xxxxiv)磷酸鹽轉運蛋白抑制劑等、(xxxxv)黑素蛋白II或在WO99/64002和WO00/746799中記載的這些化合物之類的黑皮質素激動劑、(xxxxvi)黑色素濃縮激素拮抗劑、(xxxxvii)促生長激素神經肽拮抗劑、(xxxxviii)CCK激動劑、(xxxxix)促腎上腺皮質激素-釋放激素激動劑、以及(xxxxx)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)阻滯劑之類的減肥藥。
上述組合不僅包括在本發明組合物中組合1種其它活性物質、還包括組合2種或更多種其它活性物質。本發明的組合物與選自脂質降低藥劑和抗高血壓藥劑的1種、2種或更多活性化物質的組合中存在很多例子。本發明的組合物與選自脂質降低藥劑和抗高血壓藥劑的1種、2種或更多活性化物質的組合對于治療、管理或預防代謝異常綜合癥有益。特別是，在抗糖尿病藥劑和/或降脂劑的基礎上、還包括減肥藥劑、抗高血壓藥劑的組合對于代謝異常綜合癥的治療、管理或預防發揮加倍的效果。
具體實施例方式
下面列舉實施例對本發明更具體地進行說明，但本發明并不限于此。
質譜是使用QuattroII(マイクロマス公司制造)用電噴霧離子化法(ESI)測定的。
應說明的是，實施例中，THF表示四氫呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺。
實施例12-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制備1)4-叔丁基亞磺酰氨基環己烷羧酸乙酯的制備室溫下，在4-酮環己烷羧酸乙酯(1.0g)的甲苯溶液(5.0mL)中加入2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(854mg)和乙醇鈦(IV)(3.0mL)，70℃下加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫后，加入硼氫化鈉(854mg)、然后加入甲醇(5.0mL)，攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和食鹽水，濾出不溶物后，減壓下濃縮有機層。通過用硅膠柱色譜(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)分離精制殘渣，制得含有反式體作為主成分的標題化合物(1.42g)。
2)4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸的制備冰冷下，在上述制造方法中得到的4-叔丁基亞磺酰氨基環己烷羧酸乙酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入間氯過氧苯甲酸(1.25g)，室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物后，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后。通過用硅膠柱色譜(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離精制殘渣，制得含有反式體作為主成分的4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸乙酯(673mg)。
在甲醇(10mL)中溶解該化合物(455mg)，加入1N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)，室溫下攪拌16小時。冰冷反應溶液，用1N鹽酸(3.5mL)中和，減壓下濃縮后，用乙酸乙酯萃取殘渣。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮，制得含有反式體作為主成分的標題化合物(413mg)。
3)2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制備在上述制造方法中得到的4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸(99mg)和4-三氟甲基-1，2-苯二胺(66mg)的DMF溶液(4.0mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽(87mg)和1-羥基苯并三唑(90mg)，室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，制得含有反式-N-(2-氨基-5-三氟甲基苯基)-4-叔丁基磺酰氨基環己烷甲酰胺的粗酰胺。在該粗酰胺中加入氧氯化磷(1.0mL)，100℃下加熱攪拌2小時。減壓下蒸餾除去過剩的氧氯化磷，用乙酸乙酯稀釋殘渣。用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。使殘渣從異丙醚中結晶化，制得標題化合物(48.2mg)。
1HNMR(400MH z，CDCl3，δppm)1.68-1.92(2H，m)，2.18-2.40(6H，m)，3.20-3.48(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，s)；質譜(ESI)404(M+H)實施例22-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制備使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1，2-苯二胺代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDC13，δppm)1.62-1.90(2H，m)，2.10-2.56(2H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，4.38(3H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0H z)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)；質譜(ESI)418(M+H)實施例32-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用4-苯基-1，2-苯二胺代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.38(9H，s)，1.40-1.62(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.10-2.30(4H，m)，2.80-2.98(1H，m)，4.42-4.98(1H，m)，7.22-7.38(1H，m)，7.38-7.70(6H，m)，7.69(1H，s)；質譜(ESI)412(M+H)實施例42-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶的制備使用2，3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.10-1.80(4H，m)，1.41(9H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.69(1H，s，J＝8.8Hz)，7.12-7.44(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82-8.00(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)；質譜(ESI)431(M+H)實施例58-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.82-1.60(13H，m)，1.92-2.40(4H，m)，3.20-3.44(2H，m)，7.16-7.40(2H，m)，7.42-7.60(1H，m)，8.16(1H，t，J＝6.0Hz)；質譜(ESI)432(M+H)實施例68-(順式4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶和順式-4-氨基環己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，使用按照WO0137826記載的實施例4的第1、第2、第4工序制備的順式-4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.12-2.14(8H，m)，1.44(9H，s)，2.82-3.02(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，5.22-5.42(1H，m)，7.02-7.30(2H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.98-8.10(1H，m)，9.11(1H，s)；質譜(ESI)432(M+H)實施例78-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.27(9H，s)，1.34-1.54(2H，m)，1.54-1.75(2H，m)，1.82-2.28(4H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.04-3.40(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.35(2H，m)，8.35-8.49(2H，m)，9.02(1H，s)；質譜(ESI)432(M+H)實施例88-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶和順式-4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.62-2.22(8H，m)，1.51(9H，s)，3.00-3.20(1H，m)，3.76-3.98(1H，m)，5.88-6.08(1H，m)，7.04-7.20(2H，m)，8.34-8.64(2H，m)，8.88-9.10(1H，m)；質譜(ESI)432(M+H)實施例98-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-苯基嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.14-1.82(4H，m)，2.00-2.40(4H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，7.38-7.60(3H，m)，8.30-8.48(2H，m)，9.11(1H，s)，10.6(1H，brs)；質譜(ESI)414(M+H)實施例108-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-苯基嘧啶和順式-4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實施例1相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20-2.20(8H，m)，2.96-3.14(1H，m)，3.62-3.90(1H，m)，7.38-7.60(3H，m)，8.38-8.60(2H，m)，9.07(1H，s)，10.3(1H，brs)；質譜(ESI)414(M+H)實施例115-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環己基)咪唑并[4，5-b]吡啶及其順式異構體的制備使用與實施例1-3)相同的條件，使可由4-氨基環己烷羧酸甲酯和2-丙烷磺酰氯容易地合成的4-異丙基磺酰氨基環己烷羧酸和2，3-二氨基-6-(2，4-二氟苯基)吡啶縮合閉環，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)分離精制，制備標題化合物。
反式體(高極性物質)1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.82-2.22(14H，m)，2.82-3.30(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.80-5.20(1H，m)，6.82-7.10(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.80-8.10(2H，m)；質譜(ESI)435(M+H)順式體(低極性物質)1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.60-2.38(14H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.38-3.56(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，6.08-6.36(1H，m)，6.84-7.082H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2H z)，7.91(1H，dd，J＝8.8Hz，14.8Hz)8.21(1H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)435(M+H)實施例122-(反式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用反式-4-疊氮環己烷羧酸和4-苯基-1，2-苯二胺，進行與實施例1-3)相同的反應，由此得到2-(反式-4-疊氮環己基)-5-苯基苯并咪唑(73.1mg)，在其THF(4.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中加入三苯基膦(72.0mg)，室溫下攪拌1小時。在一部分該反應溶液中室溫下加入甲烷磺酰氯和三乙胺，在相同溫度下攪拌1小時。在反應溶液中加入濃氨水后，減壓下濃縮。用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝15∶1)分離精制殘渣，由此制得標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-2.20(8H，m)，2.98-3.20(1H，m)，3.08(3H，s)，3.62-3.90(1H，m)，5.60-5.80(1H，m)，7.18-7.82(8H，m)；質譜(ESI)370(M+H)實施例135-苯基-2-(反式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑的制備使用對甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯，其他與實施例12相同，制備標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.22-1.48(2H，m)，1.48-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.40(3H，s)，2.75-3.10(2H，m)，7.30-7.80(12H，m)；質譜(ESI)446(M+H)實施例142-(順式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用順式-4-疊氮環己烷羧酸代替反式-4-疊氮環己烷羧酸，其他與實施例12相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.60-2.56(8H，m)，2.70-3.00(1H，m)，2.92(3H，s)，3.20-3.40(1H，m)，7.18-7.80(8H，m)；質譜(ESI)370(M+H)實施例155-苯基-2-(順式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑的制備使用對甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯，其他與實施例14相同，制備標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50-1.69(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.40(3H，s)，3.15-3.50(2H，m)，7.37-7.59(5H，m)，7.68-7.98(7H，m)；質譜(ESI)446(M+H)實施例162-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己基}-5-苯基苯并咪唑的制備1)反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己烷羧酸的制備在反式-4-叔丁基磺酰氨基環己烷羧酸乙酯(82mg)的DMF溶液(3.0mL)中加入60％氫氧化鈉(14mg)和碘甲烷(0.025mL)，0℃下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。在乙醇(0.5mL)中溶解殘渣，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，室溫下攪拌2小時。用1N鹽酸中和反應混合物后，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥氯仿層后，減壓下濃縮，由此制得標題化合物。
2)2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己基}-5-苯基苯并咪唑的制備使用反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己烷羧酸和4-苯基-1，2-苯二胺，與實施例1-3)相同地使其縮合環化，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)分離精制，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.39(9H，s)，1.70-1.98(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.22-2.42(2H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.89(3H，s)，3.64-3.86(1H，m)，7.20-7.80(6H，m)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)；質譜(ESI)426(M+H)實施例172-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制備1)4-叔丁基亞磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶的制備使用1-乙氧羰基哌啶-4-酮代替4-酮環己烷羧酸乙酯，利用與實施例1-1)同樣的反應制得標題化合物。
2)1-氰基-4-(叔丁基亞磺酰氨基)哌啶的制備室溫下在4-叔丁基亞磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶(2.5g)的2-丙醇溶液(35mL)中加入水(35mg)和氫氧化鋇水合物(11.7g)，加熱回流4小時。冷卻反應混合物至室溫后，濾出不溶物，減壓下濃縮母液。在DMF(10mL)中溶解殘渣，室溫下加入溴化氰(400mg)和三乙胺(1.2mL)，攪拌16小時。用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物后，用氯仿萃取水層。用飽和食鹽水洗滌氯仿層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶甲醇＝50∶1)分離精制殘渣，制備標題化合物(250mg)。
3)1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶的制備室溫下在1-氰基-4-(叔丁基亞磺酰氨基)哌啶(60mg)的氯仿溶液(0.5mL)中加入間氯過氧苯甲酸(60mg)，同溫度下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，由此制得標題化合物(58mg)。
4)2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制備在1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶(22mg)的甲苯溶液(1mL)中加入4-苯基-1，2-苯二胺(20mg)和三氟甲磺酸鐿(20mg)，封管中130℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫后，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝15∶1)分離精制殘渣，由此制得標題化合物(12mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，2.00-2.18(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.38-3.58(1H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.40-4.58(1H，m)，7.18-7.42(3H，m)，7.42-7.62(2H，m)；質譜(ESI)413(M+H)實施例182-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制備使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1，2-苯二胺代替4-苯基-1，2-苯二胺，其他與實施例17相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.74(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，3.08-3.20(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.04-4.20(2H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.35(3H，s)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)；質譜(ESI)419(M+H)實施例192-(3-異丙基磺酰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)5-苯基苯并咪唑的制備1)2-(3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制備在3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷(62mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.2mL)溶液中加入2-氯-5-苯基苯并咪唑(34mg)，150℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫后，減壓下濃縮。通過用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶THF＝4∶1)分離精制殘渣，由此制得標題化合物(29mg)。
2)2-(順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·鹽酸鹽的制備在2-(3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑(26mg)中加入4N鹽酸-二烷溶液(1mL)，室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮反應混合物，由此制得標題化合物(26mg)。
3)2-(3-異丙基磺酰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制備室溫下在2-(順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·鹽酸鹽(26mg)的THF混懸液(5mL)中加入2-丙烷磺酰氯和三乙胺，攪拌15分鐘。減壓下濃縮反應混合物，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)分離精制殘渣，由此制得標題化合物(12mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.35(6H，d，J＝6.7Hz)，3.02-3.28(3H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.60-3.88(4H，m)，7.20-7.65(8H，m)；質譜(ESI)439(M+H)
實施例202-(4-異丙基磺酰基-順式-4，9-二氮雜雙環[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用4-叔丁氧基羰基-順式-4，9-二氮雜雙環[5.3.0]癸烷代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.3]辛烷，其他與實施例19相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.02(4H，m)，2.60-2.78(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.60-3.78(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，7.20-7.44(5H，m)，7.44-7.60(3H，m)；質譜(ESI)439(M+H)實施例212-(1-異丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.3]辛烷，其他與實施例19相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.49-3.53(4H，m)，3.61-3.65(4H，m)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.32(2H，s)，7.40(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)，7.59(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz)；質譜(ESI)385(M+H)實施例228-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤的制備使用1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.3]辛烷，使用8-氯-2-苯基嘌呤代替2-氯-5-苯基苯并咪唑，其他與實施例19相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)3.06-3.12(4H，m)，3.16(3H，s)，3.90-3.97(4H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.45-7.55(3H，m)，8.32-8.35(2H，m)，8.46(1H，s)；質譜(ESI)450(M+H)實施例235-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑的制備使用4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.3]辛烷，其他與實施例19相同，制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.57(2H，d q，J＝3.9Hz，11.9Hz)，1.95-2.05(2H，m)，2.97(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.25-4.40(1H，m)，7.30-7.50(10H，m)，7.47(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)；質譜(ESI)447(M+H)實施例242-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制備1)4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-芐基哌啶的制備0℃下在4-氨基-1-芐基哌啶(400mg)的醚溶液(10mL)中加入3-氯丙烷磺酰氯(0.26mL)，攪拌3小時。減壓下濃縮反應混合物，由此制得標題化合物(678mg)。
2)4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)-1-芐基哌啶的制備室溫下在4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-芐基哌啶(330mg)的THF溶液(5mL)中加入60％氫化鈉(106mg)，加熱回流10小時。冷卻反應混合物至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮，由此制得標題化合物(252mg)。
3)4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶的制備在4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)-1-芐基哌啶(252mg)的甲醇溶液(5mL)中，0℃下加入20％氫氧化鈀(100mg)，氫環境下、室溫下攪拌5小時。通過過濾反應混合物除去鈀催化劑后，減壓下濃縮，制得標題化合物。
4)2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)苯并咪唑的制備在4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶(136mg)的乙腈溶液(3mL)中，加入1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氯-5-苯基苯并咪唑(340mg)和二異丙基乙基胺(0.41mL)，室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(乙酸乙酯)分離精制殘渣，制得標題化合物(157mg)。
5)2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制備在4N鹽酸-二烷溶液(1.3mL)中溶解2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)苯并咪唑(76mg)，加入水(0.13mL)后，室溫下攪拌48小時。用1N氫氧化鈉水溶液中和反應混合物后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)分離精制殘渣，制得標題化合物(15mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.88(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.10-3.22(6H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.11-4.17(2H，m)，7.25-7.43(5H，m)，7.52(1H，s)，7.558(2H，d，J＝7.3Hz)；質譜(ESI)397(M+H)制劑例1使用V型混合機混合實施例1的化合物20.0g、乳糖417g、結晶纖維素80g和部分α化淀粉80g后，加入硬脂酸鎂3.0g，進行混合。利用常法將混合粉末打片，制得直徑為7.0mm、每片重量為150mg的片劑3000片。
平均每片(150mg)的含量實施例1的化合物5.0mg乳糖104.25mg結晶纖維素20.0mg
部分α化淀粉20.0mg硬脂酸鎂0.75mg制劑例2在精制水172.5g中溶解10.8g的羥丙基纖維素2910和2.1g的聚乙二醇6000，分散二氧化鈦2.1g，配制包衣液。使用HICOATER-MINI對另外配制的制劑例1的片劑2500片噴涂包衣液，制得重量155mg的薄膜衣片。
平均每片(155mg)的含量制劑例1的化合物 150mg羥丙基纖維素29103.6mg聚乙二醇60000.7mg二氧化鈦0.7mg產業實用性本發明化合物具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內移行性或腦脊液移行性等體內動態優良，安全性也高，因此作為下述疾病等的處置劑有用，即，NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質異常、血管痙攣等循環系統疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節律失調、整合失調癥、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙等中樞神經系統疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產、性功能障礙等生殖系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運動障礙；與肥胖有關的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克成克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關節炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環系統疾病；膽囊疾病；癌(乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統的疾病；例如體液的流動障礙、物質輸送的異常、腎機能不全等腎異常；休克；心率不齊；例如與冠狀動脈或胃腸管的手術中或手術后等交感神經活性的亢進相關的癥狀；例如與腦梗塞、神經變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關的癥狀等與腦或中樞神經系統相關的疾病；與疼痛或傷害感受相關的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運動或分泌的異常相關的疾病；例如厭食癥、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關的癥狀或疾病；哮喘；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關的疾病等。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物、其鹽或酯， 式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團；Q1和Q2各自獨立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團；R1表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基；R5表示氫原子或低級烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
2.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，A和D相同或不同，為未取代的次甲基或氮原子，且B和C的任一個為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基，另一個為未取代的次甲基或氮原子。
3.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，A、B和D為未取代的次甲基，且C為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基，或者A為未取代的次甲基，B和/或D為氮原子，且C為具有鹵代低級烷基或-Q1-Ar1表示的基團的次甲基。
4.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，E為下式(E10)表示的基團， 式中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
5.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，E為下式(E11)表示的基團， 式中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
6.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，R1為低級烷基。
7.如權利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其為2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環己基)-2-苯基嘌呤、5-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、5-(2，4-二氟苯基)-2-(順式-4-異丙基磺酰氨基環己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(反式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(反式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑、2-(順式-4-甲基磺酰氨基環己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(順式-4-對甲苯基磺酰氨基環己基)苯并咪唑、2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環己基}-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(3-異丙基磺酰基-順式-3，7-二氮雜雙環[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-異丙基磺酰基-順式-4，9-二氮雜雙環[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(1-異丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑、8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
8.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的神經肽Y受體拮抗劑， 式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團；Q1和Q2各自獨立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團；R1表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基；R5表示氫原子或低級烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
9.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的醫藥組合物， 式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團；Q1和Q2各自獨立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團；R1表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基；R5表示氫原子或低級烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
10.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的貪食癥、肥胖癥或糖尿病的處置劑， 式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、C3～C9環烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團和-Q1-Ar1表示的基團中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、C3～C6環烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、低級烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團；Q1和Q2各自獨立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團；R1表示低級烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氨基、二低級烷氨基、低級烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級亞烷基；R2和R3各自獨立，表示氫原子或低級烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級亞烷基；R5表示氫原子或低級烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級烷基、芳烷基或芳基。
全文摘要
本發明涉及通式(I)表示的化合物等，本發明的化合物作為NPY參與的各種疾病的處置劑有用 [式中，A、B、C、D各自獨立，為可具有取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個表示該次甲基，E表示上式(E1)表示的基團；R
文檔編號C07D235/10GK1922155SQ20058000541
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月15日 優先權日2004年2月19日
發明者大岳憲一, 荻野悅夫, 金谷章生 申請人:萬有制藥株式會社