專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體－5調節劑的聯吡啶酰胺的制作方法
背景技術：
哺乳動物神經系統中的主要興奮性神經遞質是谷氨酸分子，它通過結合神經元激活細胞表面受體。這類表面受體的特征是離子型或者代謝型谷氨酸受體。代謝型谷氨酸受體(″mGluR″)這種G蛋白偶聯受體在與谷氨酸結合時可以激活細胞內第二信使體系。mGluR的激活引起各種細胞響應。具體地說，mGluR1和mGluR5激活磷脂酶C，隨后動員細胞內的鈣。
調節代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)可用于治療各種影響神經系統的疾病(參見例如W.P.J.M Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.，22331-337(2001)以及其中引用的參考文獻)。例如，最新跡象證實mGluR5與感受傷害過程有關，使用mGluR5-選擇性化合物調節mGluR5可用于治療各種疼痛狀態，包括急性、持續性和慢性疼痛[KWalker等人，Neuropharmacology，401-9(2001)；F.Bordi，A.UgoliniBrain Res.，871223-233(2001)]、炎性疼痛[K Walker等人，Neuropharmacology，4010-19(2001)；Bhave等人.Nature Neurosci.4417-423(2001)]和神經性疼痛[Dogrul等人.Neurosci.Lett.292115-118(2000)]。
還有證據認為mGluR5調節劑可用于治療各種精神病和神經障礙。例如，mGluR5-選擇性化合物如2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶(″MPEP″)在心境障礙包括焦慮和抑郁的動物模型中有效[W.P.J.M Spooren等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，2951267-1275(2000)；E.Tatarczynska等人，Brit.J.Pharmacol.，1321423-1430(2001)；A.Klodzynska等人，Pol.J.Pharmacol.，1321423-1430(2001)]。來自人的基因表達數據表明，調節mGluR5可用于治療精神分裂癥[T.Ohnuma等人，Mol.Brain.Res.，56207-217(1998)；同上，Mol.Brain.Res.，8524-31(2000)]。有關研究還顯示mGluR5在運動障礙例如帕金森氏病中具有一定作用，因而mGluR5-調節劑化合物可潛在地用于治療上述疾病[W.P.J.M Spooren等人，Europ.J.Pharmacol.406403-410(2000)；H.Awad等人，J.Neurosci.207871-7879(2000)；K.Ossawa等人.Neuropharmacol.41413-420(2001)]。其它研究認為調節mGluR5在認知功能障礙[G.Riedel等人，Neuropharmacol.391943-1951(2000)]、癲癇[A.Chapman等人，Neuropharmacol.391567-1574(2000)]和神經保護[V.Bruno等人，Neuropharmacol.392223-2230(2000)]的治療中也具有一定作用。剔除mGluR5的小鼠和MPEP還表明對這些受體的調節可用于治療藥物成癮、藥物濫用和藥物病理性退隱[C.Chiamulera等人.Nature Neurosci.4873-874(2001)]。
國際專利公開WO 01/12627和WO 99/26927描述了一類雜多環化合物及其用作代謝型谷氨酸受體拮抗劑的用途。
美國專利3,647,809描述了一類吡啶基-1，2，4-_二唑衍生物。美國專利4,022,901描述了一類3-吡啶基-5-異硫氰苯基_二唑。國際專利公開WO 98/17652描述了一類_二唑，WO 97/03967描述了各種被取代的芳香化合物，JP 13233767A和WO 94/22846描述了各種雜環化合物。
許多研究人員均公開指出含有環系的化合物在各種治療和應用中有效。例如，國際專利公開WO 98/25883描述了作為鈣蛋白酶抑制劑的酮基苯甲酰胺類，歐洲專利公開EP 811610以及美國專利5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了被取代的苯甲酰胍鈉通道阻斷劑，以及美國專利5,736,297描述了可用作光敏組合物的環系化合物。
然而，仍然需要可以治療性抑制mGluR5且同時具有最小副作用的新化合物和組合物。
發明概述本發明涉及諸如式(I)化合物的新酰胺
其作為mGluR5調節劑可用于治療或預防其中涉及mGluR5的疾病和病況，包括但并不限于精神病和心境障礙，例如精神分裂癥、焦慮、抑郁、雙相型障礙、和恐慌，還可以用于治療疼痛、帕金森氏病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙例如輪班工作誘導的睡眠障礙和時差綜合癥、藥物成癮、藥物濫用、藥物病理性退隱(drugwithdrawal)、肥胖以及其它疾病。本發明還涉及含有上述化合物的藥物組合物。本發明進一步提供了一種通過施用有效量的上述新酰胺化合物和/或含有上述化合物的組合物以治療上述疾病和病況的方法。
發明詳述在一實施方案中，本發明提供了式I的新化合物或其可藥用鹽 其中X是-N-、或-C-；Y是-N-、-C-、或C-鹵素；R1選自1)氫、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)雜芳基、9)-NRdRe、
10)-COxRd、11)-ORd、12)-CN、以及13)鹵素，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和雜環基任選被1、2、3或4個選自Ra中的取代基取代，芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；R2選自1)氫、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)-CN、9)鹵素、10)-ORd、以及11)雜芳基，其中烷基、鏈烯基和炔基、環烷基和雜環基、芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；R3選自1)芳基、2)-NRdRe、3)鹵素、4)C1-10烷基、5)-ORd、6)氫、以及7)-SRd，其中烷基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Ra中的取代基取代；R2和R3可以和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環；
R4選自1)芳基、2)雜芳基、3)-NRdRe、4)鹵素、5)-ORd、6)氫、以及7)SRd；其中芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；Ra選自1)氫、2)-ORd、3)-NO2、4)鹵素、5)-S(O)mRd、6)-SRd、7)-S(O)mNRdRe、8)-NRdRe、9)-C(O)Rd、10)-CO2Rd、11)-OC(O)Rd、12)-CN、13)-SiRcRdRe、14)-C(O)NRdRe、15)-NRdC(O)Re、16)-OC(O)NRdRe、17)-NRdC(O)ORe、18)-NRdC(O)NRdRe、19)-CRd(N-ORe)、20)CF3、以及21)-OCF3；
Rb選自1)Ra、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、以及8)雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rc中的取代基取代；Rc選自1)鹵素、2)氨基、3)羧基、4)氰基、5)C1-4烷基、6)C1-4烷氧基、7)芳基、8)芳基C1-4烷基、9)雜芳基、10)羥基、11)CF3、以及12)芳氧基；Rd和Re獨立地選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基和Cy，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rc中的取代基取代；或者Rd和Re和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環；Cy獨立地選自環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；以及m是1或2。
落入上述實施方案范圍內的有這樣的屬化合物，其中
R1選自1)氫、2)C1-6烷基、3)C2-6鏈烯基、4)C2-6炔基、5)C3-6環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)雜芳基、9)-NRdRe、10)-ORd、11)-CO2Rd、10)-CN、12)鹵素，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和雜環基任選被1-4個獨立選自Ra中的取代基取代，其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；R2選自1)氫、2)C1-6烷基、3)C2-6鏈烯基、4)C3-6環烷基、5)芳基、6)雜芳基、7)-CN、8)-ORd、以及9)鹵素，其中烷基、鏈烯基、環烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；R3選自1)氫、2)C1-6烷基、
3)芳基、4)-NRdRe、5)-ORd、6)-SRd、7)鹵素；其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Ra中的取代基取代；R2和R3可以相連使得和與R2和R3相連的原子一起形成環己基或苯環；R4選自1)氫、2)芳基、3)雜芳基、4)-NHRd、5)-ORd、6)-SRd、7)鹵素，其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；Ra選自1)氫、2)-ORd、3)鹵素、4)-NRdRe、5)-CN、6)CO2Rd、7)CF3；Rb選自1)Ra、2)C1-3烷基，其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Rc中的取代基取代；Rc選自1)氫、2)羧基、
3)C1-3烷基；Rd和Re獨立地選自Ra、C1-4烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rc中的取代基取代，或者Rd和Re和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環。
落入該屬范圍內的有這樣的亞屬化合物，其中Ra選自1)氫、2)-CN、3)鹵素；Rb選自Ra。
落入該亞屬范圍內的有這樣的一類化合物，其中R1選自1)氫，2)甲基、乙基，3)-C(O)-O-CH3，4)吡啶基，5)-CN，6)咪唑基，7)氯、溴，8)-CH≡CH，以及9)羥基，其中烷基和雜環基任選被1或2個選自Ra中的取代基取代，雜芳基任選被1或2個獨立選自Rb中的取代基取代。
落入該亞屬范圍內的有這樣的這樣的另一類化合物，其中R2選自1)氫，2)任選被選自鹵素、-CH3和氰基中的取代基單或二取代的苯基，3)CH3、乙基、丁基，4)溴、氯，5)-CN，
6)-OCH3，7)吡啶基、噻吩基，以及8)-CF3，其中烷基、鏈烯基、環烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代。
落入該亞屬范圍內的有這樣的另一類化合物，其中R3選自1)氫、2)-N(CH3)CH3、3)CH3、4)哌啶基、5)-S-CH3、6)-NCH2CH3、7)-OCH3、8)-N-CH2-呋喃基、9)-N-CH(CH3)2、10)CF3、11)苯基、12)氯、以及13)-NH2，其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Ra中的取代基取代。
落入該亞屬范圍內的有這樣的另一類化合物，其中R2和R3和與它們相連的原子一起形成選自環己基和苯基中的環。
落入該亞屬范圍內的有這樣的另一類化合物，其中R4選自1)氫、2)-NH2、3)羥基、4)-N-吡啶基、5)-S-CH3、6)-N(CH3)2、7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2，
其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代。
落入該亞屬范圍內的有下式(Ia)的另一類化合物 其中R1選自1)氫，2)甲基、乙基，3)-C(O)-O-CH3，4)吡啶基，5)-CN，6)咪唑基，7)氯、溴，8)-CH≡CH-Si(CH3)3，9)-CH≡CH，以及10)羥基；R2選自1)氫、2)任選被選自鹵素、-CH3和氰基中的取代基單或二取代的苯基，3)CH3、乙基、丁基，4)溴、氯，5)-CN，6)-OCH3，7)吡啶基、噻吩基，以及8)-CF3；
R3選自1)氫、2)-N(CH3)CH3、3)CH3、4)哌啶基、5)-S-CH3、6)-NCH2CH3、7)-OCH3、8)-N-CH2-呋喃基、9)-N-CH(CH3)2、10)CF3、11)苯基、12)氯、以及13)-NH2；R2和R3和與它們相連的原子一起形成選自環己基和苯基中的環；以及R4選自1)氫、2)-NH2、3)羥基、4)-N-吡啶基、5)-S-CH3、6)-N(CH3)2、7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2。
落入該類的有這樣的亞類化合物，其中R3是氫或甲基。
落入該類的有這樣的亞類化合物，其中R4是羥基、-NH2或-NH-芳基。
落入該類的有這樣的亞類化合物，其中R2是鹵素或甲基。
落入該類的有這樣的亞類化合物，其中R1是氫或甲基。
落入該類的有這樣的亞類化合物，其中
R1是氫或甲基；R2是鹵素或甲基；R3是氫或甲基；以及R4是羥基、-NH2或-NH-芳基。
示例性說明本發明的實例有下述化合物3-氨基-5，6-二苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺；6-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；6-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；6-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺；6-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺；6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；6-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯；3-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-(2-氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；6-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；
3-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-2，4′-聯吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2-羧酰胺；3-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-5-(異丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺；3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰胺；6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；6-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；
N-2，3′-聯吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；3-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；3-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；3-羥基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯；3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；4，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；以及6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-羧酰胺。
本文所使用的“烷基(alkyl)”以及英文中具有前綴“alk”的其它基團例如烷氧基、烷酰基、鏈烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)等是指可以為直鏈或支鏈形式或者兩種形式都有的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“鏈烯基”、“炔基”等術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術語“C0-10烷基”包括含有10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個碳原子或者不含碳原子的碳鏈。當烷基作為末端基團時，不含碳原子的烷基即C0是指氫原子取代基，當烷基是橋基團時，所述烷基即C0是指直接鍵。
術語“環烷基”是指不含雜原子的碳環，包括單-、二-和三環飽和碳環以及稠合環系。這類稠合環系可以包括部分或全部不飽和的一個環例如苯環形成稠合環系例如苯并稠合碳環。環烷基包括諸如螺合環系的稠合環系。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫化萘、金剛烷、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘等。類似地，“環烯基”是指不含雜原子但含有至少一個非芳香C-C雙鍵的碳環，包括單-、二-和三環部分飽和碳環以及苯并稠合的環烯。環烯基的實例包括環己烯基、茚基等。環烷基和環烯基統稱為“環狀基團(cyclyl)”。
術語“芳基”是指單環或者多個環稠合在一起的芳香性取代基。當由多個環形式時，至少一個組成環具有芳香性。可能的芳基取代基包括苯基和萘基。
除非另有限定，術語“環烷氧基”包括通過短的C1-2烷基長度與氧連接原子相連的環烷基。
除非另有限定，術語“雜”包括一個或多個O、S、或N原子。例如雜環烷基和雜芳基包括環中含有一個或多個O、S、或N原子(包括這類原子的混和形式)的環系。所述雜原子替代了環碳原子。因此，例如雜環C5烷基是指含有4-0個碳原子的五元環。
雜芳基的實例包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、_唑基、苯并_唑基、異_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、以及四唑基。雜環烷基的實例包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、和硫代嗎啉基。
類似地，術語“雜C0-4烷基”是指含有3、2、1個碳原子或者不含碳原子的雜烷基。當然，必須存在至少一個雜原子。因此，例如不含碳原子但含有一個N原子的雜C0-4烷基可以是-NH-(如果是橋基團的話)和-NH2(如果是末端基團的話)。對于O或S雜原子而言，類似的橋或末端基團也是清楚的。
除非另有限定，術語“胺”包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。
除非另有限定，術語“羰基”包括當羰基為末端基團時的C0-6烷基取代基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術語“任選被取代的”意味著包括被取代和不被取代。因此，例如任選被取代的芳基可以表示五氟苯基或苯基環。另外，任選被取代的多個部分例如烷芳基是指其中烷基和芳基可以任選被取代。如果所述多個部分中僅有一個被任選取代的話，則將明確指出，例如“烷芳基，其中芳基任選被鹵素或羥基取代”。
本文所述化合物含有一個或多個雙鍵，因而可能產生順式/反式異構體以及其它構象異構體。本發明包括所有的這類可能的異構體以及這類異構體的混合形式。
本文所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因而可能產生非對映異構體和旋光異構體。本發明包括所有的這類可能的非對映異構體以及它們的外消旋混合物、它們的基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體、及其可藥用鹽。上述式I示出時，其中在適當位置沒有示出明確的立體化學。本發明包括式I的所有立體異構體及其可藥用鹽。另外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在使用各種合成過程制備這類化合物的期間、或者在應用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化過程中，這些過程的產物可以是立體異構體的混合物。
如在本領域已知的，對本文所公開的方法進行適當變型后可以實現這些非對映異構體的獨立合成或其色譜分離。它們的絕對立體化學可以通過對結晶產物或者被衍生化的結晶中間體進行X-射線結晶分析而測定，如果需要的話，可以使用含有絕對構型已知的非對稱中心的試劑進行所述衍生化。
如果需要的話，化合物的外消旋混合物可以分離得到單獨的對映異構體。分離可以通過本領域熟知的方法進行，例如將化合物的外消旋混合物與對映異構純的化合物偶聯形成非對映異構體混合物，然后通過常規方法例如分步結晶或色譜法分離得到單獨的非對映異構體。偶聯反應通常是指使用對映異構純的酸或堿形成鹽。然后該非對映異構體衍生物可以通過加入手性殘基進行裂解而轉化為純的對映異構體。化合物的外消旋混合物還可以直接通過色譜方法，利用手性固定相進行分離，這些方法都是本領域所熟知的。
或者，化合物的任意對映異構體也可以借助立體有擇合成，通過本領域熟知的方法，使用構型已知的光學純起始原料或試劑制備得到。
本文所使用的術語“可藥用”是指落入合理的醫學判斷范疇的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，它們適合與人和動物的組織相接觸而不產生過度的毒性、刺激、過敏響應、或者其它問題或并發癥，且與合理的利益/風險比相稱。
術語“可藥用鹽”是指由可藥用無毒性堿或酸制備得到的鹽。當本發明化合物具有酸性時，其相應鹽可以方便地由可藥用無毒性堿制備得到，包括無機堿和有機堿。由無機堿衍生得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(正價和亞價)、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(正價和亞價)、鉀、鈉、鋅等鹽。在本發明某些實施方案中，所述鹽是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用有機無毒堿衍生得到的鹽包括伯、仲、和叔胺、以及環狀胺和取代胺例如天然形式和合成形式的取代胺的鹽。可以成鹽的其它可藥用有機無毒堿包括離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明化合物具有堿性時，其相應鹽可以方便地由可藥用無毒酸制備得到，包括無機和有機酸。這類酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。在部分實施方案中，所述相應鹽是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、和酒石酸鹽。
本發明的藥物組合物含有式I所示化合物(或其可藥用鹽)作為活性成分、可藥用載體以及任選的其它治療成分或輔料。這些其它的治療成分包括例如i)阿片劑激動劑或拮抗劑、ii)鈣通道拮抗劑、iii)5HT受體激動劑或拮抗劑、iv)鈉通道拮抗劑、v)NMDA受體激動劑或拮抗劑、vi)COX-2選擇性抑制劑、vii)NK1拮抗劑、viii)非甾類抗炎藥(″NSAID″)、ix)GABA-A受體調節劑、x)多巴胺激動劑或拮抗劑、xi)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)、xii)三環抗抑郁藥、xiv)去甲腎上腺素調節劑、xv)L-DOPA、xvi)丁螺環酮、xvii)鋰、xviii)丙戊酸鹽、ixx)neurontin(加巴噴丁)、xx)奧氮平、xxi)煙堿激動劑或拮抗劑包括煙堿、xxii)毒蕈堿激動劑或拮抗劑、xxiii)海洛因替代藥物例如美沙酮、左旋-α-乙酰基地美庚醇、丁丙諾啡和納曲酮、以及xxiv)雙硫侖和阿坎酸。所述組合物包括適合口服、直腸、局部、和非腸道(包括皮下、肌內、和靜脈內)給藥的組合物，但在任一特定情形中最適合的給藥途徑取決于具體的宿主、施用活性成分所針對病況的性質和嚴重程度。所述藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，且可以通過藥學領域所熟知的任何一種方法制備得到。
本發明化合物還可以聯合一種或多種其它藥物用于治療、預防、控制、緩解可使用式I化合物或所述其它藥物的疾病或病況、或者降低罹患上述疾病或病況的風險，其中這些藥物的聯合給藥比單獨使用任何一種藥物更安全和有效。這類其它藥物可以通過其常規使用途徑、按照其常規用量、同時或者依次與式I化合物給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，可以使用含有這類其它藥物和式I化合物的藥物組合物的單位劑型。當然，聯合治療還可以包括其中式I化合物和一種或多種其它藥物按照不同的重疊時間方案進行給藥的治療。另外還預期當與一種或多種其它活性成分聯合時，本發明化合物以及所述其它活性成分可以按照比各自單獨使用時更低的劑量使用。因此，本發明的藥物組合物包括那些除了含有式I化合物之外、還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
上述聯合不僅包括本發明化合物和一種其它活性化合物的聯合，還包括本發明化合物與兩種或更多種其它活性化合物的聯合。類似地，本發明化合物可以與可用于治療、預防、控制、緩解其中本發明化合物對其有益的疾病或病況、或者降低罹患上述疾病或病況風險的其它藥物聯合使用。這類其它藥物可以通過其常規使用途徑、按照其常規用量、同時或者依次與本發明化合物給藥。當本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，可以使用除了含有這類其它藥物、還含有本發明化合物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括那些除了含有本發明化合物之外、還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
含有式I化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、或混懸劑可供局部使用。口腔洗劑和含漱劑被包括在滿足本發明目的的局部給藥范圍內。
所有的方法均包括使活性成分與構成一種或多種助劑的載體結合的步驟。一般來說，將活性成分均勻并緊密地與液體載體或精細粉碎固體載體或兩者結合，然后如果需要的話，將所述產品壓制成所需的制劑，從而制備得到藥物組合物。藥物組合物中所含活性化合物的含量足以對疾病的過程或病況產生所需的療效。本文中所使用的術語“組合物”包括含有特定含量的特定成分的產品、以及由含有特定含量的特定成分的聯合物直接或間接得到的產品。
所述含有活性成分的藥物組合物可以為適合口服給藥的形式，例如片劑、糖錠、錠劑、含水或油性混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或者糖漿劑或酏劑。適合口服給藥的組合物可以按照本領域已知用于制備這類藥物組合物的任何一種方法制備得到，這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑、和防腐劑中的試劑，以得到藥學上精致和可口的制劑。片劑中含有與適合用于制備片劑的無毒可藥用賦型劑相混和的活性成分。這些賦型劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，如玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣，也可以將其通過已知的方法進行包衣以延遲其在胃腸道中的崩解和吸收，從而在長時間內獲得持續的作用。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可以按照如美國專利4,256,108、4,166,452、和4,265,874中描述的方法包衣，形成用于控制釋出的滲透性治療片劑。還可以將口服片劑配制成即釋型例如快速熔化片劑或糯米紙囊劑、速溶性片劑或者速溶性薄膜。
含水混懸劑中含有與適合制備含水混懸劑的賦型劑相混和的活性物質。這類賦型劑有助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑，其可以是天然形式的磷脂如卵磷脂、或者烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物如十七氧乙烯十六醇、或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇脫水物得到的偏酯的縮合產物如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。含水混懸劑中還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯、或對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖和糖精。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或者礦物油例如液體石蠟中制備得到。該油性混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可以加入諸如前述的甜味劑、以及調味劑以得到可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸進行防腐。
適合通過加入水制備得到含水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑可以提供與分散或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑相混和的活性成分。適宜的分散或潤濕劑和助懸劑例如在前面提到的那些。還可以存在其它賦型劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
糖漿劑和酏劑可以使用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑和調味劑以及著色劑。
本發明的藥物組合物可以為無菌注射含水或油性混懸劑形式。這種混懸劑可以按照本領域已知的方法、使用前面提到的適宜分散或潤濕劑和助懸劑進行配制。該無菌注射制劑還可以是在無毒的非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液劑。可使用的可接受媒介和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油通常也可用作溶劑或助懸介質。任何一種溫和的不揮發油均可用于該目的，包括合成的甘油單酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸也可用于制備注射劑。
大約0.01mg/kg至大約140mg/kg體重/天的劑量范圍可用于治療精神病和心境障礙，例如精神分裂癥、焦慮、抑郁、恐慌、雙相型障礙、和晝夜節律障礙、以及對抑制mGluR5有反應的疼痛，劑量范圍還可以為大約0.5mg至大約7g每位患者每天。例如，通過施用大約0.01mg至75mg化合物/千克體重/天、或者大約0.5mg至大約3.5g每位患者每天的劑量可以有效地治療精神分裂癥、焦慮、抑郁、和恐慌。通過施用大約0.01mg至125mg化合物/千克體重/天、或者大約0.5mg至大約5.5g每位患者每天的劑量可以有效地治療疼痛。另外，應該理解的是，可以按照預防有效的劑量范圍施用本發明的mGluR5抑制化合物以預防上述病況。
當然應該理解的是，針對特定患者的具體劑量范圍和給藥頻率可以不同，這取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、化合物作用的代謝穩定性和時間長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模型和時間、排泄速率、聯合用藥情況、具體病況的嚴重程度、以及待治療宿主。
可與載體材料混和得到單劑量形式的活性成分用量可以不同，這取決于帶治療的宿主和給藥的具體模型。例如，用于對人口服給藥的制劑合宜地可以含有大約0.5mg至大約5g活性劑，將其與占總組成大約5至大約95％的適當和合宜用量的載體材料混和。單位劑型通常含有大約1mg至大約1000mg活性成分，一般為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg。
當然，可以理解的是，針對特定患者的具體劑量范圍將取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、聯合用藥情況以及待治療具體疾病的嚴重程度。
在實踐中，本發明式I所示的化合物、或其可藥用鹽可以作為活性成分與藥學載體按照常規藥學混和技術緊密混和。載體可以為各種不同形式，這取決于給藥所需的制劑形式，例如口服或非腸道給藥(包括靜脈內給藥)。因此，本發明的藥物組合物可以呈現為適合口服給藥的離散單位形式，例如每枚含有預定用量的活性成分的膠囊劑、扁膠囊或片劑。另外，所述組合物還可以呈現為散劑、顆粒劑、溶液劑、在含水液體中的混懸劑、非含水液體、水包油乳劑或者油包水液體乳劑形式。除了上述常規劑型之外，式I所示化合物、或其可藥用鹽還可以通過控制釋出方式和/或遞送裝置給藥。所述組合物可以通過任何一種藥學方法制備。一般來說，這類方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體相結和。所述組合物通常可以通過將活性成分與液體載體或精細粉碎固體載體或兩者進行均勻且緊密的混和而制備得到。然后可以方便地將產品壓制成所需的呈現形狀。
因此，本發明的藥物組合物可以含有可藥用載體和式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物、或其可藥用鹽還可以聯合一種或多種其它治療活性化合物一起混合在藥物組合物中。
所用藥物載體可以是例如固體、液體、或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、以及硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油、和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備用于口服給藥的組合物時，可以使用任何一種合宜的藥學介質。例如，可以使用水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑等形成口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑；同時諸如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等的載體可用于形成口服固體制劑如散劑、膠囊劑和片劑。由于易于給藥，因此片劑和膠囊劑是應用固體藥物載體時常見的口服劑量單位。片劑還可以任選地采用標準含水或非含水技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過與任選的一種或多種助劑或輔料一起壓制或模制而制備得到。通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性成分(任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混和)在適當的機器中進行壓制，可以制備得到壓制片劑。通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物在適宜的機器中進行模制，可以得到模制片劑。每枚片劑可以含有大約0.1mg至大約500mg活性成分，每枚扁膠囊或膠囊劑可以含有大約0.1mg至大約500mg活性成分。因此，片劑、扁膠囊、或膠囊劑合宜地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、或者500mg活性成分，可以服用一枚或兩枚這樣的片劑、扁膠囊、或膠囊劑，每天一次、兩次、或三次。
適合非腸道給藥的本發明藥物組合物可以制備成活性化合物在水中的溶液劑或混懸劑形式。可以含有適當的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液體聚乙二醇、以及它們在油中的混合物中制備分散體。另外，還可以含有防腐劑以防止微生物的不利生長。
適合注射用的本發明藥物組合物含有無菌含水溶液或分散體。此外，所述組合物還可以為用于臨時配制這種無菌注射溶液或分散體的無菌散劑形式。在所有情形中，最后的注射形式必須是無菌，且必須具有易于注射的有效流動性。所述藥物組合物在制造和儲存條件下必須是穩定的；因而可以抵抗各種微生物例如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，其中含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、以及它們的適當混合物。
本發明的藥物組合物可以為適合局部給藥的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等形式。另外，所述組合物還可以為適合在經皮裝置中使用的形式。這些制劑可以利用本發明的式I所示化合物、或其可藥用鹽通過常規加工方法制備得到。舉例來說，乳膏劑或軟膏劑可以通過將親水性材料和水、以及大約5重量％至大約10重量％的化合物進行混和而制備，得到具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發明的藥物組合物可以為適合直腸給藥的形式，在這種形式中載體是固體。混合物可以形成單位劑量的栓劑。適宜的載體包括可可脂以及本領域常用的其它材料。栓劑合宜地是這樣制備的，即首先將組合物與(一種或多種)軟化或熔化載體混和，然后再在模型中冷卻并成型。
除了前述載體成分外，如果適合的話，上述藥物制劑還可以含有一種或多種其它載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，還可以含有其它的輔料以使得制劑與受納者中的血液等滲。還可以將含有式I所示化合物、或其可藥用鹽的組合物制備成散劑或液體濃縮形式。
據發現，本發明的化合物和藥物組合物具有作為mGluR5抑制劑的生物活性。因此，本發明另一方面在于治療哺乳動物中諸如精神分裂癥、焦慮(包括恐慌、廣場恐慌或者其它特異性恐怖、強迫癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙、廣泛性焦慮癥、飲食障礙、物質誘導的焦慮癥、非特異性焦慮癥)、抑郁、雙相型障礙、癡呆、精神病、晝夜節律和睡眠障礙、疼痛(包括急性疼痛、持續性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛或神經性疼痛)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、認知功能障礙、癲癇、肥胖、藥物成癮、藥物濫用以及藥物病理性退隱(包括煙草病理性退隱(tobacco withdrawal))的疾病，這些疾病可以通過施用有效量的本發明化合物抑制mGluR5而得到改善。術語“哺乳動物”包括人、以及其它動物例如狗、貓、馬、豬、和牛。因此，可以理解治療除人以外的哺乳動物就是對上述那些人所受折磨例子的臨床相關性折磨進行治療。
另外，如上所述，本發明化合物可以與其它的治療性化合物聯合使用。具體地說，本發明的mGluR5抑制化合物可以有利地與下述物質聯合使用i)阿片劑激動劑或拮抗劑、ii)鈣通道拮抗劑、iii)5HT受體激動劑或拮抗劑、iv)鈉通道拮抗劑、v)NMDA受體激動劑或拮抗劑、vi)COX-2選擇性抑制劑、vii)NK1拮抗劑、viii)非甾類抗炎藥(″NSAID″)、ix)GABA-A受體調節劑、x)多巴胺激動劑或拮抗劑、xi)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)、xii)三環抗抑郁藥、xiii)去甲腎上腺素調節劑、xiv)L-DOPA、xv)丁螺環酮、xvi)鋰、xvii)丙戊酸鹽、xviii)neurontin(加巴噴丁)、xix)奧氮平、xx)煙堿激動劑或拮抗劑包括煙堿、xxi)毒蕈堿激動劑或拮抗劑、xxii)海洛因替代藥物例如美沙酮、左旋-α-乙酰基地美庚醇、丁丙諾啡和納曲酮、以及xxiii)雙硫侖和阿坎酸。
本發明化合物與(一種或多種)所述其它活性成分的重量比可以不同，這取決于各成分的有效劑量。通常可以使用各自的有效劑量。因此，例如當本發明化合物與另一種藥劑聯合時，本發明化合物與其它藥劑的重量比通常為大約1000∶1至大約1∶1000、或者大約200∶1至大約1∶200。本發明化合物和其它活性成分的聯合通常也落入上述范圍內，但是在各情形中，應當使用各活性成分的有效劑量。
在這類聯合用藥中，本發明化合物和其它活性劑可以分開或一道給藥。此外，其中一種成分可以在施用(一種或多種)其它藥劑之前、或者兩者同時、或者之后通過相同或不同的給藥途徑給藥。
主題化合物可用于一種調節需要這種拮抗作用的患者例如哺乳動物中的mGluR5的方法中，所述方法包括施用有效量的所述化合物。本發明涉及本文所公開的化合物作為mGluR5調節劑的用途。除了靈長類特別是人之外，各種各樣的其它哺乳動物都可以按照本發明的方法進行治療。
本發明另一實施方案涉及一種治療、控制、緩解患者中涉及mGluR5的疾病或障礙、或者降低罹患上述疾病或障礙的風險的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的mGluR5調節劑化合物。
本發明進一步涉及一種制備用于調節人和動物中mGluR5受體活性的藥物的方法，所述方法包括將本發明化合物與藥物載體或稀釋劑混和。
術語“治療有效量”是指能夠發揮出使組織、系統、動物或人產生生物學或醫學響應的主題化合物的用量，該用量可以由研究人員、獸醫、醫生或者其它臨床人員尋求得到。本文中所使用的術語“治療”是指針對上述病況進行的治療以及防止或預防性治療，特別是那些傾向于罹患上述疾病或障礙的患者。
本文中所使用的術語“組合物”包括含有特定含量的特定成分的產品、以及由聯合特定含量的特定成分所直接或間接得到的任何產品。涉及藥物組合物的上述術語包括含有(一種或多種)活性成分、和(一種或多種)構成載體的惰性成分的產品，以及由聯合、絡合或聚集任意兩種或更多種成分、或者由分解一種或多種成分、或者由一種或多種成分其它類型的反應或相互作用所直接或間接得到的任何產品。因此，本發明的藥物組合物包括通過混和本發明的化合物與可藥用載體所制得的任何組合物。“可藥用的”是指能夠與制劑中的其它成分配伍的載體、稀釋劑或賦型劑，它們不能對其受納者產生有害作用。
術語“給藥”和/或“施用”一種化合物應該被理解為向需要該治療的個體提供本發明的化合物或者本發明化合物的前藥。
本發明化合物作為mGluR5調節劑的能力使得其成為可用于人和動物(特別是人)中涉及mGluR5的障礙的有用藥劑。
主題化合物進一步可以聯合其它藥劑用于預防、治療、控制、緩解上述疾病、障礙和病況、或者降低罹患上述疾病、障礙和病況的風險的方法中。
生物活性證實測定測試了本發明的化合物可對抗穩定表達在小鼠成纖維Ltk-細胞中的hmGluR5a受體(hmGluR5a/L38-20細胞系)，通過使用熒光Ca++-敏感性染料fura-2測量的[Ca++]i變化檢測了其活性。在穩定表達hmGluR5a的小鼠成纖維Ltk-細胞(LM5a細胞系)中完成了InsP測定。可以使用描述在國際專利公開WO 0116121中的測定方法。
鈣通量測定測量了化合物對抗穩定表達在人胚腎HEK293細胞中的hmGluR5a受體(將hmGluR5a細胞系命名為hm5a)的活性。通常參見Daggett等人，Neuropharmacology 34871-886(1995)。通過使用熒光鈣敏性染料fura-2測量的細胞內鈣([Ca2+]i)變化檢測了受體的活性。將hm5a細胞置于96-孔板上，在1小時內填入3μM fura-2。洗去細胞中未被摻合的染料，將細胞板轉移至96-通道熒光計(SIBIA-SAIC，LaJolla，CA)中，后者被集成在全自動板處理和液體遞送系統中。用合并有濾光片的氙源在350和385nm處刺激細胞。通過分色鏡和510nm干涉濾光片收集來自樣品中的發光，然后引入冷卻的CCD照相機(Princeton Instruments)中。每隔大約1秒鐘收集一次圖像對，在本底扣除之后得到比例圖像。在基數閱讀20秒鐘后，向孔中加入EC80濃度的谷氨酸(glutamate，10μM)，再評價60秒鐘內的響應情況。將在篩選化合物存在下的由谷氨酸誘發的[Ca′]i增加與單獨的谷氨酸響應(陽性對照)進行對比。
磷脂酰肌醇水解(PI)測定磷脂酰肌醇測定按照如Berridge等人所述的方法(進行輕微變型)進行[Berridge等人，Biochem.J.206587-5950(1982)；和Nakajima等人，J.Biol.Chem.2672437-2442(1992)]。將表達hmGluR5的小鼠成纖維Ltk細胞(hmGluR5/L38-20細胞)按照8×105細胞/孔的密度接種在24-孔板中。向各孔中加入1μCi的[3H]-肌醇(Amersham PT6-271；Arlington Heights，Ill.；比活性＝17.7Ci/mmol)，在37℃下培養16小時。細胞洗滌兩次后，在0.5mL的標準Hepes緩沖鹽水緩沖液(HBS；125mM NaCl、5mM KCl、0.62mM MgSO4、1.8mM CaCl2、20mMHEPES、6mM葡萄糖、pH為7.4)中培養45分鐘。細胞用含有10mMLiCl的HBS洗滌，然后向各孔中加入400μL緩沖液。細胞在37℃下培養20分鐘。為了測試，加入50μL 10X用于本發明實踐中的化合物(制備在HBS/LiCl(100mM)中)，培養10分鐘。細胞通過加入100μM谷氨酸激活，培養板在37℃下放置1小時。通過向各孔中加入1mL冰冷的甲醇結束培養。為了分離肌醇磷酸酯(IPs)，刮出孔中的細胞，然后置于數個玻璃試管中。向各試管中加入1mL氯仿，試管進行混和后，通過離心分離各相。IPs在Dowex陰離子交換柱(AG 1-X8 100-200目甲酸鹽形式)分離。將上層水層(750μL)加入至Dowex柱中，柱子用3mL蒸餾水洗脫。洗脫液棄去，柱子用10mL 60mM甲酸銨/5mM Borax洗脫，后者也作為廢液棄去。最后，將柱子用4mL 800mM甲酸銨/0.1M甲酸洗脫，樣本收集在閃爍瓶中。向各瓶中加入閃爍體，振搖小瓶，2小時后在閃爍計數器中計數。將在用某些示例性化合物處理的細胞中磷脂酰肌醇水解情況與在沒有化合物且使用單獨的激動劑處理的細胞中磷脂酰肌醇水解情況對比。
一般來說，本申請的化合物具有如鈣通量測定中低于10μM的IC50值所示的mGluR5抑制活性，或者在PI測定中在100μM的濃度下具有抑制作用。所述化合物在鈣通量測定中應當具有低于1μM的IC50值，以及在PI測定中具有低于10μM的IC50值。或者，所述化合物在鈣通量測定中應當具有低于500nM的IC50值，以及在PI測定中具有低于1μM的IC50值。
實施例1-68所述的化合物具有如在10μM或更低濃度的鈣通量測定、或者在100μM或更低濃度的PI測定中的抑制作用所示的mGluR5抑制活性。很多化合物在10μM或更低濃度的鈣通量測定、或者100μM或更低濃度的PI測定中具有抑制作用。例如實施例29、38、和58的IC50分別為0.5μM、1.3μM、和3μM。
下面的實施例是為了對本發明某些實施方案進行示例性說明，并不意味著對本發明構成限制。
除非另有描述，所有的試驗步驟是在下面的條件下完成的。所有的操作是在室溫或環境溫度也就是18-25℃的溫度下完成的。溶劑的蒸發是在減壓下使用旋轉蒸發儀(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)、浴溫至多為60℃下完成的。反應步驟之后接著進行薄層色譜分析(TLC)，反應時間僅僅是舉例說明。所有最終產物的結構和純化通過至少一種下面的方法測定TLC、質譜、核磁共振(NMR)譜或HPLC分析。如果給出的話，收率也僅僅是舉例說明而已。如果給出的話，NMR數據為對于主要診斷性質子而言的δ值，以相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)給出，并且使用指定溶劑在500MHz下測得。對于信號形狀使用下面的常規縮寫s.單峰；d.雙峰；t.三峰；m.多重峰；br.寬峰；等。各化學符號具有其常用含義；使用下面的縮寫v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當量)。
合成方法本發明化合物可以按照下述方法制備得到。除非另外定義，各取代基與式(I)中相同，或者具有本領域技術人員所顯而易見的含義。
在下述流程圖中，R1、R2、R3、R4、X、和Y定義同上。其它變量由本領域技術人員根據上下文內容理解。
流程
圖1
因此，在流程圖1中，可以將被適當取代的氨基-吡啶與適當官能化的羧酸(參見Cragoe，E.J.；Bicking，J.B.1968，Merck，美國專利3,361,748)在常見肽偶聯試劑(例如DCC、N，N′-羰基二咪唑、HATU、PyOAP等)(有關使用偶聯試劑形成肽的綜述參見Klausner，Y.S.；Bodansky，M.Synthesis，1972，453-463)的存在下進行偶聯。通常還可以存在堿(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反應在適當的溶劑(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等)中進行。反應在室溫下的惰性氣氛(N2或氬氣)下進行，但是也可以在20-100℃的溫度下進行。然后將反應混合物在適宜溫度下保持大約2至48小時的時間，通常12小時已經足夠。由該反應得到的產物可以采用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取、色譜分離、結晶、蒸餾等。
流程圖2 本發明另一實施方案如流程圖2所示，其中Z是鹵素原子(Cl、Br、I)。然后該酰胺產物可以與R2-基團在金屬催化的交聯條件下偶聯，其中M是能夠進行金屬催化的交聯反應的金屬或類金屬物質例如B(OR)2、LiR、RMgHal、SnR3、RZnHal、SiR3、NaR等。該偶聯反應可以用均相催化劑例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促進。通常還可以存在堿(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反應在適宜的溶劑(DCM、THF、MeOH、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等)中進行。另外，可以加入諸如BINAP、二叔丁基膦基聯苯、二環己基膦基聯苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂、反式-1，2-環己烷二胺、1，10-菲咯啉等的配體。還可以使用其它促進劑例如CsF等。反應混合物保持在室溫下或者加熱至30℃-150℃的溫度。然后將反應混合物在適宜溫度下保持大約4至48小時，通常大約18小時已經足夠(關于Pd的實例，參見Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483。關于Cu的實例，參見Klaspar，A.；Antilla，J.；Huang，X.；Buchwald，S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7723-7729)。或者，上述反應可以在微波輻射下的密閉試管中進行。這些反應通常在110-180℃的溫度下進行5分鐘至2小時的時間，通常20分鐘已經足夠。由該反應得到的產物可以采用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取、色譜分離、結晶、蒸餾等。
流程圖3 本發明另一實施方案如流程圖3所示，其中Z是鹵素原子(Cl、Br、I)。然后該酰胺產物可以與R1-基團在金屬催化的交聯條件下進行偶聯，其中M是能夠進行金屬催化的交聯反應的金屬或類金屬物質例如B(OR)2、LiR、RMgHal、SnR3、RZnHal、SiR3、NaR等。該偶聯反應可以用均相催化劑例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促進。通常還可以存在堿(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反應在適宜的溶劑(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、MeOH、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等)中進行。另外，可以加入諸如BINAP、二叔丁基膦基聯苯、二環己基膦基聯苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂等、反式-1，2-環己烷二胺、1，10-菲咯啉等的配體。還可以使用其它促進劑例如CsF等。反應混合物保持在室溫下或者加熱至30℃-150℃的溫度。然后將反應混合物保持在適當的溫度下，持續大約4至48小時，通常大約18小時已經足夠(關于Pd的實例，參見Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483。關于Cu的實例，參見Klaspar，A.；Antilla，J.；Huang，X.；Buchwald，S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7723-7729)。或者，上述反應可以在微波輻射下的密閉試管中進行。這些反應通常在110-180℃的溫度下進行5分鐘至2小時的時間，通常20分鐘已經足夠。由該反應得到的產物可以采用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取、色譜分離、結晶、蒸餾等。
流程圖4 本發明另一實施方案如流程圖4所示，其中Z是鹵素原子(Cl、Br、I)。然后該酰胺產物可以與R4-基團在金屬催化的交聯條件下進行偶聯。該偶聯反應可以用均相催化劑例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促進。通常還可以存在堿(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反應在適宜的溶劑(DCM、THF、MeOH、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等)中進行。另外，可以加入諸如BINAP、二叔丁基膦基聯苯、二環己基膦基聯苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂、反式-1，2-環己烷二胺、1，10-菲咯啉等的配體。還可以使用其它促進劑例如CsF等。反應混合物保持在室溫下或者加熱至30℃-150℃的溫度。然后將反應混合物在適當的溫度下保持大約4至48小時，通常大約18小時已經足夠(參見例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.，J.OrganometallicChem.1999，576，125-146)。或者，上述反應可以在微波輻射下的密閉試管中進行。這些反應通常在110-180℃的溫度下進行5分鐘至2小時的時間，通常20分鐘已經足夠。由該反應得到的產物可以采用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取、色譜分離、結晶、蒸餾等。
使用實施例和本文中所公開的化合物對本發明進行示例性說明。落入本發明范圍內的具體化合物包括那些選自下述實施例中所公開的化合物及其其可藥用鹽以及它們的單獨非對映異構體。
實施例13-氨基-5，6-二苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 通用步驟A由酸起始形成酰胺。
將吡啶-2-胺(48mg，0.51mmol)、3-氨基-5，6-二苯基吡嗪-2-羧酸(100mg，0.34mmol)、N-[(二甲氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(155mg，0.41mmol)、和乙基(二異丙基)胺(0.18mL，1.02mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加入含有CH2Cl2和MeOH的混合物以溶解不溶性物質。通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到107mg為黃色固體的目標化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.34(s，1H)，8.38(m，2H)，7.77(t，1H)，7.44(d，1H)，7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.28(m，6H)，7.08(t，1H)。MS(ESI+)368(M++1)。
實施例23-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]吡嗪-2-羧酸以及吡啶-2-胺作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.73(s，1H)，8.33(d，1H)，8.32(d，1H)，7.71(t，1H)，7.40(s，1H)，7.02(t，1H)，6.35(d，1H)，6.30(d，1H)，5.75(s，1H)，4.65(s，2H)，1.62(s，2H)。MS(ESI+)345(M++1)。
實施例36-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32(d，1H)，8.26(d，1H)，7.69(1，1H)，7.35(s，1H)，7.02(t，1H)，6.31(s，1H)，6.22(s，1H)，4.65(s，2H)，3.23(s，6H)。MS(ESI+)373(M++1)。
實施例43-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用苯胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.46(s，1H)，8.35(s，1H)，7.70(d，2H)，7.34(t，2H)，7.17(t，1H)，1.71(s，2H)。MS(ESI+)249(M++1)。
實施例56-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 通用步驟B由酯起始形成酰胺。
將LiOH水溶液(1M，1mL)加入至冷卻后的6-氯-3-(甲氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(44mg，0.22mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中的溶液中，所得到的混合物攪拌2小時。通過加入1M HCl水溶液調節pH至6。水層隨后用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用Na2SO4干燥，蒸發至干得到為黃色固體的6-氯-3-(甲氨基)吡嗪-2-羧酸。
6-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-氯-3-(甲氨基)吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(d，1H)，8.25(m，2H)，7.73(t，1H)，7.09(t，1H)，3.08(s，3H)。MS(ESI)264(M++1)。
實施例66-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.26(s，1H)，9.31(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(m，2H)，7.79(t，1H)，7.13(t，1H)，2.66(s，3H)。MS(ESI+)215(M++1)。
實施例73-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-苯基吡嗪-2-羧酸甲酯作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.39(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(m，2H)，7.96(d，2H)，7.78(t，1H)，7.50(t，2H)，7.43(d，1H)，7.10(t，1H)，1.62(s，2H)。MS(ESI+)292(M++1)。
實施例83-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)吡嗪-2-羧酸甲酯作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.91(s，1H)，8.35(d，1H)，8.28(d，1H)，7.75(t，1H)，7.07(t，1H)，2.58(s，3H)。MS(ESI+)296(M++1)。
實施例96-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺
6-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用吡啶-2-胺和6-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-羧酸甲酯作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.05(s，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H)，8.36(d，1H)，7.75(t，1H)，7.11(t，1H)，2.55(s，3H)。MS(ESI+)325(M+)。
實施例106-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-溴吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.22(s，1H)，8.39(m，2H)，8.25(d，1H)，7.79(m，2H)，7.67(d，1H)，7.11(t，1H)。MS(ESI+)278(M+)。
實施例116-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.60(s，1H)，8.45(d，1H)，8.37(d，1H)，8.10(d，1H)，7.76(m，2H)，7.33(d，1H)，7.07(t，1H)，2.61(s，3H)。MS(ESI+)214(M++1)。
實施例126-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 通用步驟C微波輔助的Suzuki偶聯。
將6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺(50mg，0.18mmol)、苯基硼酸(26mg，0.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(6.5mg，0.01mmol)、和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在DME/H2O(1∶1，3mL)中的混合物在160℃下微波爐中攪拌10分鐘。所得到的黑色混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，然后傾入EtOAc/鹽水混合物。分離兩層，水層用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到38mg 6-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.59(s，1H)，8.47(d，1H)，8.39(d，1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，2H)，7.94(m，2H)，7.75(t，1H)，7.52(m，3H)，7.10(t，1H)。MS(EST+)276(M++1)。
實施例136-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 6-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和(3，5-二氯苯基)硼酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.41(s，1H)，8.45(d，1H)，8.41(d，1H)，8.34(d，1H)，8.03(t，1H)，7.93(s，2H)，7.89(d，1H)，7.79(t，1H)，7.47(s，1H)，7.12(t，1H)。MS(ESI+)344(M++1)。
實施例14N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺 N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和2-噻吩基硼酸作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.46(s，1H)，8.44(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15(d，1H)，7.91(t，1H)，7.83(d，1H)，7.75(t，1H)，7.71(d，1H)，7.45(d，1H)，7.16(d，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)282(M++1)。
實施例156-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 6-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和(2，4-二甲氧苯基)硼酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.60(s，1H)，8.47(d，1H)，8.37(d，1H)，8.17(d，1H)，8.08(d，1H)，7.95(d，1H)，7.88(t，1H)，7.75(t，1H)，7.07(t，1H)，6.68(d，1H)，6.59(s，1H)，3.89(s，6H)。MS(ESI+)336(M++1)。
實施例16N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺 N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和喹啉-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.76(s，1H)，8.49(d，1H)，8.42(d，1H)，8.36(m，2H)，8.18(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(m，2H)，7.64(t，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)250(M++1)。
實施例176-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺 6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和6-溴吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.09(s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(d，1H)，7.76(t，1H)，7.66(m，2H)，6.96(d，1H)，2.52(s，3H)。MS(ESI+)292(M+)。
實施例186-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺 6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.47(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，7.75(t，1H)，7.62(t，1H)，7.31(d，1H)，6.94(d，1H)，2.64(s，3H)，2.52(s，3H)。MS(ESI+)228(M++1)。
實施例196-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 6-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用吡啶-2-胺和6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.20(s，1H)，8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(m，2H)，7.08(t，1H)，6.96(d，1H)，4.07(s，1H)。MS(ESI+)230(M++1)。
實施例203-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基吡嗪-2-羧酸甲酯作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.84(s，1H)，8.34(d，1H)，8.28(d，1H)，7.71(t，1H)，7.02(t，1H)，3.57(m，4H)，1.68(m，6H)。MS(ESI+)333(M++1)。
實施例21
6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯 6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯按照通用步驟A合成，使用6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.94(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，1H)，7.64(t，1H)，6.95(d，1H)，2.51(s，3H)。MS(ESI+)307(M+)。
實施例223-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用3-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ9.73(s，1H)，8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，7.61(d，1H)，7.14(t，1H)，2.36(s，3H)。MS(ESI+)264(M++1)。
實施例233-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)293.9(M+)。
實施例243-氨基-6-(2-氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 將3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺(100mg，0.34mmol)、(2-氰基苯基)溴化鋅(1M的THF溶液，1mL，0.51mmol)、和Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)在THF(2mL)中的混合物微波爐加熱至160℃，持續25分鐘。所得到的黑色混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾后傾入EtOAc/鹽水混合物。兩層分離后，水層用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到9mg為黃色固體的3-氨基-6-(2-氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.46(s，1H)，8.68(s，1H)，8.42(d，1H)，8.30(d，1H)，7.86-7.69(m，4H)，7.51(t，1H)，7.08(t，1H)，1.61(s，2H)。MS(ESI+)317(M++1)。
實施例253-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺和3-(二乙基硼烷基)吡啶作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.31(s，1H)，9.18(s，1H)，8.86(s，1H)，8.66(d，1H)，8.39(d，1H)，8.36(d，1H)，8.28(d，1H)，7.78(t，1H)，7.44(t，1H)，7.11(t，1H)。MS(ESI+)293(M++1)。
實施例263-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟B合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯作為起始原料。
將3-氨基-6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺(100mg，0.32mmol)、碘化銅(6mg，0.032mmol)、1，10-菲咯啉(12mg，0.064mmol)、和碳酸銫(208mg，0.64mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在140℃下微波爐加熱5分鐘。所得到的混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾后傾入EtOAc/鹽水混合物。兩層分離后，水層用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到9mg 3-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.87(s，1H)，8.20(d，1H)，8.04(s，1H)，7.65(t，1H)，6.34(s，2H)，4.02(s，3H)，2.50(s，3H)。MS(ESI+)260(M++1)。
實施例276-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺 通用步驟D鈀催化的氰化反應。
將6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺(100mg，0.36mmol)、氰化鈉(27mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、和碘化銅(7mg，0.036mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在180℃下微波爐加熱10分鐘。所得到的混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾后傾入EtOAc/鹽水混合物。兩層分離后，水層用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到23mg 6-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.22(s，1H)，8.55(d，1H)，8.40(m，2H)，8.12(t，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，7.13(t，1H)。MS(ESI+)225(M++1)。
實施例283-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-溴吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。
3-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺和苯基硼酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.09(s，1H)，8.44(m，2H)，8.05(d，1H)，7.81(t，1H)，7.55-7.42(m，5H)。MS(ESI+)326(M++1)。
實施例293-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺
3-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟D合成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(參見實施例27)作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.15(s，1H)，8.60(d，1H)，8.26(s，1H)，7.89(t，1H)，7.49(d，1H)。MS(ESI+)275(M++1)。
實施例303-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺 將3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(參見實施例27)(100mg，0.3mmol)、咪唑(41mg，0.6mmol)、碘化銅(6mg，0.032mmol)、1，10-菲咯啉(10mg，0.06mmol)、和碳酸銫(214mg，0.66mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在180℃下微波爐加熱10分鐘。所得到的混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾后傾入EtOAc/鹽水混合物兩層分離后，水層用EtOAc萃取(3x)。有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷混合物洗脫，得到17mg 3-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.03(s，1H)，8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，8.28(d，1H)，7.92(t，1H)，7.71(s，1H)，7.24(s，1H)，7.17(d，1H)。MS(ESI+)316(M++1)。
實施例313-氨基-N-2，4′-聯吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺
3-氨基-N-2，4′-聯吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(參見實施例27)和吡啶-4-基硼酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.10(s，1H)，8.75(d，2H)，8.41(d，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，2H)，7.90(t，1H)，7.61(d，1H)。MS(ESI+)327(M++1)。
實施例323-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(D4-MeOH，500MHz)δ8.25-8.4(m，2H)，8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)。MS(ESI+)216(M++1)。
實施例333-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.1(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，7.8(t，1H)，7.15(t，1H)。MS(ESI+)250(M++1)。
實施例34
3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.9(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，7.8(t，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)279(M++1)。
實施例356-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-氯-5-(二甲氨基)吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ9.8(s，1H)，8.9(s，1H)，8.3-8.45(m，2H)，7.8(t，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)275.9(M+)。
實施例363-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺
3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)吡嗪-2羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.7(s，1H)，8.3(d，1H)，8.27(d，1H)，7.7(t，1H)，7.05(t，1H)，4.2-4.4(m，1H)，1.25(d，6H)。
實施例373-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.35(s，1H)，8.4(d，1H)，8.25(d，1H)，8.1(s，1H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)，2.45(s，3H)。
實施例383-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-三氟甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.3(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s，1H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)。MS(ESI+)284.0(M+1)。
實施例39
3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-三氟甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)306.0(M+23)。
實施例403-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.35(s，1H)，8.3-8.4(m，2H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)，2.7-2.8(m，4H)，1.9-2.0(m，4H)。MS(ESI+)270.0(M+1)。
實施例413-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺
3-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-氯-6-苯基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)326.0(M+1)。
實施例423-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺 3-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基喹喔啉-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)266.0(M+1)。
實施例433-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.7(s，1H)，8.35-8.2(m，2H)，7.7(t，1H)，7.0(t，1H)，5.4(s，1H)，3.5(q，2H)，1.3(t，3H)。MS(ESI+)293.0(M+)。
實施例443-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺
3-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-乙基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)244.0(M+1)。
實施例456-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.0(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(s，1H)，8.4(d，2H)，7.8(t，2H)，7.1(t，1H)。MS(ESI+)235.4(M+1)。
實施例463-氨基-5-(異丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-5-(異丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-(異丙氨基)吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ9.8(s，1H)，8.3(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(t，1H)，7.7(br s，1H)，7.0(t，1H)，4.0-4.2(m，1H)，1.1(d，6H)。MS(ESI+)273.5(M+)。
實施例473-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-正丁基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)272.6(M+1)。
實施例483-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.3(s，1H)，8.3-8.4(m，2H)，7.7(t，1H)，7.0(t，1H)，2.4(s，6H)。
實施例49N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺
N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和喹喔啉-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)251.6(M+1)。
實施例503-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)44.1(M+1)。
實施例513-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)258.2(M+1)。
實施例523-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰胺
向6-溴吡啶-2-胺(4g，23mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.5mL，32mmol)、和CuI(88mg，0.46mmol)在Et2NH(75mL)中的溶液中加入PdCl2(Ph3P)2(650mg，0.92mmol)。反應在室溫下攪拌18小時后，真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜純化(EtOAc/己烷)，得到為油狀物的6-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]吡啶-2-胺。
3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s，1H)，7.7(t，1H)，7.3(t，1H)，0.3(s，9H)。MS(ESI+)346.1(M+)。
實施例536-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺 6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺和6-氯吡啶-2羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.7(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(s，1H)，7.8(t，1H)，7.7(t，1H)，7.4(d，1H)，7.28(d，1H)，2.6(s，3H)，0.4(s，9H)。MS(ESI+)310.3(M+1)。
實施例543-氨基-6-氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺
向0℃的3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰胺(0.57g，1.84mmol)在THF(10mL)的溶液中加入TBAF(2.8mL，2.8mmol)。當通過TLC判斷起始原料耗盡時，將反應真空濃縮，然后通過硅膠色譜純化(EtOAc/己烷)，得到為淺黃色固體的3-氨基-6-氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2羧酰胺。MS(ESI+)273.9(M+)。
實施例55N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺 N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照與實施例54所述相同的通用步驟制備。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.75-7.9(m，2H)，7.4(d，1H)，7.28(d，1H)，3.2(s，1H)，2.6(s，3H)。MS(ESI+)238.1(M+)。
實施例56N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺 將N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺(100mg)和10％Pd/C以及EtOAc的混合物在H2氣球中攪拌16小時。通過硅膠過濾除去催化劑，濃縮得到為無色固體的N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺。MS(ESI+)242.2(M+1)。
實施例57N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺 N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-溴吡啶-2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.6(s，1H)，8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，7.26(d，1H)，2.6(s，3H)。MS(ESI+)292.2(M+)。
實施例586-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺 6-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和苯基硼酸作為起始原料。MS(ESI+)290.5(M+1)。
實施例59N-2，3′-聯吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺
N-2，3′-聯吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟C合成，使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和3-吡啶基硼酸作為起始原料。MS(ESI+)291.5(M+1)。
實施例60N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺 N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟D合成，使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和NaCN作為起始原料。MS(ESI+)239.3(M+1)。
實施例61N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺 N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照實施例30所述方法合成，使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和咪唑作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.5(s，1H)，8.4(d，2H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.4(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，2.7(s，3H)。MS(ESI+)280.5(M+1)。
實施例623-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氰基吡嗪-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.1(s，1H)，8.8(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)，5.9(br s，1H)。MS(ESI+)241.2(M+1)。
實施例633-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺 3-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)264.4(M+)。
實施例643-羥基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺
3-羥基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-羥基-6-甲基吡啶-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)244.3(M+1)。
實施例65(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯 (6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-6-甲基吡啶-2-羧酸作為起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.3(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(d，1H)，7.7(t，1H)，7.4(d，1H)，6.9(d，1H)，5.9-6.0(m，1H)，5.4(d，1H)，5.3(d，1H)，4.7(d，2H)，2.6(s，3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI+)327.6(M+1)。
實施例663-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺 向(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯(370mg，1.1mmol)和PhSiH3(245mg，2.3mmol)在THF(5mL)的溶液中加入Pd(Ph3P)4(130mg，0.11mmol)。當通過TLC判斷起始原料耗盡時，反應用H2O(0.1mL)猝滅，并真空濃縮得到為灰白色固體的3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺。MS(ESI+)243.5(M+1)。
實施例674，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺 4，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步驟A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和4，6-二氯吡啶-2-羧酸作為起始原料。MS(ESI+)283.2(M+1)。
實施例686-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-羧酰胺 將3-溴吡啶(112mg，0.71mmol)、3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺(115mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.04mmol)、BINAP(59mg，0.10mmol)、和叔丁醇鈉(91mg，0.95mmol)在甲苯(3mL)中的混合物置于密閉試管中，在140℃下微波爐(Personal Chemistry，ModelSmith Creator)加熱15分鐘。反應混合物通過硅藻土墊過濾后，用EtOAc沖洗并真空濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到為淺黃色固體的6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.8(s，1H)，10.1(s，1H)，8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.7(t，1H)，7.51(d，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，2.6(s，3H)，2.58(s，3H)。MS(ESI+)320.2(M+1)。
對于本領域技術人員顯而易見的其它變型或修飾同樣落入本發明范圍和教導范疇內。本發明僅僅受權利要求書內容的限制。
權利要求
1.式(I)所示化合物或其可藥用鹽 其中X是-N-、或-C-；Y是-N-、-C-、或C-鹵素；R1選自1)氫、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)雜芳基、9)-NRdRe、10)-CO2Rd、11)-ORd、12)-CN、以及13)鹵素，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和雜環基任選被1、2、3或4個選自Ra中的取代基取代，芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；R2選自1)氫、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)-CN、9)鹵素、10)-ORd、以及11)雜芳基，其中烷基、鏈烯基和炔基、環烷基和雜環基、芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；R3選自1)芳基、2)-NRdRe、3)鹵素、4)C1-10烷基、5)-ORd、6)氫、以及7)-SRd，其中烷基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Ra中的取代基取代；R2和R3可以和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環；R4選自1)芳基、2)雜芳基、3)-NRdRe、4)鹵素、5)-ORd、6)氫、以及7)SRd；其中芳基和雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rb中的取代基取代；Ra選自1)氫、2)-ORd、3)-NO2、4)鹵素、5)-S(O)mRd、6)-SRd、7)-S(O)mNRdRe、8)-NRdRe、9)-C(O)Rd、10)-CO2Rd、11)-OC(O)Rd、12)-CN、13)-SiRcRdRe、14)-C(O)NRdRe、15)-NRdC(O)Re、16)-OC(O)NRdRe、17)-NRdC(O)ORe、18)-NRdC(O)NRdRe、19)-CRd(N-ORe)、20)CF3、以及21)-OCF3；Rb選自1)Ra、2)C1-10烷基、3)C2-10鏈烯基、4)C2-10炔基、5)C3-10環烷基、6)雜環基、7)芳基、以及8)雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rc中的取代基取代；Rc選自1)鹵素、2)氨基、3)羧基、4)氰基、5)C1-4烷基、6)C1-4烷氧基、7)芳基、8)芳基C1-4烷基、9)雜芳基、10)羥基、11)CF3、以及12)芳氧基；Rd和Re獨立地選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基和Cy，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy任選被1、2、3、4或5個獨立選自Rc中的取代基取代；或者Rd和Re和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環；Cy獨立地選自環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；以及m是1或2。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1選自1)氫、2)C1-6烷基、3)C2-6鍵烯基、4)C2-6炔基、5)C3-6環烷基、6)雜環基、7)芳基、8)雜芳基、9)-NRdRe、10)-ORd、11)-CO2Rd、10)-CN、12)鹵素，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和雜環基任選被1-4個獨立選自Ra中的取代基取代，其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；R2選自1)氫、2)C1-6烷基、3)C2-6鏈烯基、4)C3-6環烷基、5)芳基、6)雜芳基、7)-CN、8)-ORd、以及9)鹵素，其中烷基、鏈烯基、環烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；R3選自1)氫、2)C1-6烷基、3)芳基、4)-NRdRe、5)-ORd、6)-SRd、7)鹵素；其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Ra中的取代基取代；R2和R3可以相連使得和與R2和R3相連的原子一起形成環己基或苯環；R4選自1)氫、2)芳基、3)雜芳基、4)-NHRd、5)-ORd、6)-SRd、7)鹵素，其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代；Ra選自1)氫、2)-ORd、3)鹵素、4)-NRdRe、5)-CN、6)CO2Rd、7)CF3；Rb選自1)Ra、2)C1-3烷基，其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Rc中的取代基取代；Rc選自1)氫、2)羧基、3)C1-3烷基；Rd和Re獨立地選自Ra、C1-4烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rc中的取代基取代，或者Rd和Re和與它們相連的原子一起形成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮中的雜原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環。
3.根據權利要求2的化合物，其中Ra選自1)氫、2)-CN、3)鹵素；Rb選自Ra。
4.根據權利要求3的化合物，其中R1選自1)氫，2)甲基、乙基，3)-C(O)-O-CH3，4)吡啶基，5)-CN，6)咪唑基，7)氯、溴，8)-CH≡CH，以及9)羥基，其中烷基和雜環基任選被1或2個選自Ra中的取代基取代，雜芳基任選被1或2個獨立選自Rb中的取代基取代。
5.根據權利要求3的化合物，其中R2選自1)氫，2)任選被選自鹵素、-CH3和氰基中的取代基單或二取代的苯基，3)CH3、乙基、丁基，4)溴、氯，5)-CN，6)-OCH3，7)吡啶基、噻吩基，以及8)-CF3，其中烷基、鏈烯基、環烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代。
6.根據權利要求3的化合物，其中R3選自1)氫、2)-N(CH3)CH3、3)CH3、4)哌啶基、5)-S-CH3、6)-NCH2CH3、7)-OCH3、8)-N-CH2-呋喃基、9)-N-CH(CH3)2、10)CF3、11)苯基、12)氯、以及13)-NH2，其中烷基任選被1、2或3個獨立選自Ra中的取代基取代。
7.根據權利要求3的化合物，其中R2和R3和與它們相連的原子一起形成選自環己基和苯基中的環。
8.根據權利要求3的化合物，其中R4選自1)氫、2)-NH2、3)羥基、4)-N-吡啶基、5)-S-CH3、6)-N(CH3)2、7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2，其中芳基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自Rb中的取代基取代。
9.根據權利要求3的式(Ia)化合物 其中R1選自1)氫，2)甲基、乙基，3)-C(O)-O-CH3，4)吡啶基，5)-CN，6)咪唑基，7)氯、溴，8)-CH≡CH-Si(CH3)3，9)-CH≡CH，以及10)羥基；R2選自1)氫、2)任選被選自鹵素、-CH3和氰基中的取代基單或二取代的苯基，3)CH3、乙基、丁基，4)溴、氯，5)-CN，6)-OCH3，7)吡啶基、噻吩基，以及8)-CF3；R3選自1)氫、2)-N(CH3)CH3、3)CH3、4)哌啶基、5)-S-CH3、6)-NCH2CH3、7)-OCH3、8)-N-CH2-呋喃基、9)-N-CH(CH3)2、10)CF3、11)苯基、12)氯、以及13)-NH2；R2和R3和與它們相連的原子一起形成選自環己基和苯基中的環；以及R4選自1)氫、2)-NH2、3)羥基、4)-N-吡啶基、5)-S-CH3、6)-N(CH3)2、7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2。
10.根據權利要求9的化合物，其中R3是氫或甲基。
11.根據權利要求9的化合物，其中R4是羥基、-NH2或-NH-芳基。
12.根據權利要求9的化合物，其中R2是鹵素或甲基。
13.根據權利要求9的化合物，其中R1是氫或甲基。
14.根據權利要求9的化合物，其中R1是氫或甲基；R2是鹵素或甲基；R3是氫或甲基；以及R4是羥基、-NH2或-NH-芳基。
15.選自下述的化合物或其可藥用鹽
16.藥物組合物，其中含有治療有效量的根據權利要求1、2、9或15的化合物、或其可藥用鹽和可藥用載體。
17.選自下述的治療或預防方法1)治療或預防疼痛的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；2)治療或預防疼痛障礙的方法，其中所述疼痛障礙是急性疼痛、持續性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、或神經性疼痛，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；3)治療或預防焦慮、抑郁、雙相型障礙、精神病、藥物病理性退隱、煙草病理性退隱、記憶喪失、認知缺損、癡呆、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥或恐慌的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；4)治療或預防帕金森氏病的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；5)治療或預防焦慮癥的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；6)治療或預防癲癇的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；7)治療或預防認知功能障礙的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；8)治療或預防藥物成癮、藥物濫用和藥物病理性退隱的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；9)治療或預防晝夜節律和睡眠障礙的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟；以及10)治療或預防肥胖的方法，所述方法包括施用治療有效量、或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟。
18.權利要求17的方法，其中所述焦慮癥是恐慌發作、廣場恐慌或特異性恐怖、強迫癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙、廣泛性焦慮癥、飲食障礙、物質誘導的焦慮癥、或者非指明的焦慮癥。
19.權利要求17的方法，其中所述晝夜節律和睡眠障礙是輪班工作誘導的睡眠障礙或時差綜合癥。
全文摘要
本發明涉及諸如式(I)化合物的新酰胺，其作為mGluR5調節劑可用于治療或預防其中涉及mGluR5的疾病和病況，包括但并不限于精神病和心境障礙，例如精神分裂癥、焦慮、抑郁、雙相型障礙、和恐慌，還可以用于治療疼痛、帕金森氏病、認知功能障礙、癲癇、晝夜節律和睡眠障礙例如輪班工作誘導的睡眠障礙和時差綜合癥、藥物成癮、藥物濫用、藥物病理性退隱、肥胖以及其它疾病。本發明還涉及含有上述化合物的藥物組合物。本發明進一步提供了一種通過施用有效量的上述新酰胺化合物和/或含有上述化合物的組合物以治療上述疾病和病況的方法。
文檔編號C07D403/00GK1933838SQ200580004732
公開日2007年3月21日 申請日期2005年2月9日 優先權日2004年2月12日
發明者C·邦內福斯, T·M·卡梅內卡, J·-M·韋尼耶 申請人:默克公司