作為趨化因子受體活性調節劑的氨基雜環類化合物的制作方法

專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的氨基雜環類化合物的制作方法
背景技術：
趨化因子是具有強力趨化活性的小型(70-120個氨基酸)促炎細胞因子家族。趨化因子是由各種細胞釋放的吸引各種細胞如單核細胞、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞到炎癥部位的趨化細胞因子(綜述參見Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。這些分子最初通過四個保守半胱氨酸定義并基于第一半胱氨酸對的排列分為兩個亞家族。在CXC-趨化因子家族中，該家族包括IL-8、GRO□、NAP-2和IP-10，這兩個半胱氨酸被單個氨基酸分開，而在CC-趨化因子家族中，該家族包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1□、MIP-1β和嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)，這兩個殘基是相鄰的。
□-趨化因子如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒細胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對嗜中性粒細胞具有趨化性，而□-趨化因子如RANTES、MIP-1□、MIP-1□、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒細胞活化趨化因子對巨噬細胞、單核細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞具有趨化性(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。
趨化因子由各種細胞類型分泌并與白細胞和其它細胞上存在的特異性G蛋白偶聯受體(GPCRs)結合(綜述參見Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。這些趨化因子受體形成GPCRs的亞家族，其目前由15個特征化成員和許多孤獨受體構成。與混棲趨化受體如C5a、fMLP、PAF、和LTB4不同，趨化因子受體在白細胞亞群(subset)上更具選擇性地被表達。因此，特異性趨化因子的產生提供了募集特定白細胞亞群的機制。
與它們的同源配體結合時，趨化因子受體傳導胞內信號通過結合的三聚體G蛋白進行，引起胞內鈣濃度迅速增加。至少有7種結合或應答□-趨化因子的人趨化因子受體，其具有以下特征形式CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1，MIP-1，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote，et al，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性粒細胞活化趨化因子、嗜酸性粒細胞活化趨化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-1□RANTES，MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-1□RANTES、MIP-1□](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy blood-group抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。□-趨化因子特別地包括嗜酸性粒細胞活化趨化因子、MIP(″巨噬細胞炎性蛋白)、MCP(″單核細胞趨化蛋白″)和RANTES(″活化調節型，正常的T表達和分泌″)。
趨化因子受體如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已經暗示出是炎性和免疫調節性病癥和疾病的重要遞質，所述病癥和疾病包括哮喘、鼻炎和變應性疾病，以及諸如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化的自身免疫性病變。在CCR-5基因中缺失32-堿基對的純合人似乎對類風濕性關節炎較不敏感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供了嗜酸性粒細胞在變應性炎癥中的作用的評論。Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供了趨化因子在變應性炎癥中的作用的一般綜述。
趨化因子亞群是單核細胞和巨噬細胞的有力化學引誘物。這些物質的最顯著特征在于MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)，其初級受體為CCR2。MCP-1在各種物種(包括嚙齒動物和人)中在各種細胞類型中響應炎癥性刺激而產生，并且刺激單核細胞和淋巴細胞子群中的趨化性。特別地，MCP-1的產生與單核細胞和巨噬細胞在炎癥性部位浸潤有關。在小鼠中通過同源重組剔除MCP-1或者CCR2可導致響應巰基醋酸酯注射劑和單核細胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)感染的單核細胞募集的顯著變弱(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等，J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。而且，這些動物表明單核細胞向由血吸蟲或者分枝桿菌抗原注射誘導的肉芽腫病灶中的浸潤減少(Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數據暗示了MCP-1誘導的CCR2活化在單核細胞向炎癥部位募集過程中是舉足輕重的，并且拮抗這一活性將對免疫應答產生足夠的抑制，從而在免疫炎性和自身免疫性疾病中產生治療益處。
因此，調節趨化因子受體如CCR-2受體的藥劑在所述病癥和疾病中將是有用的。
另外，單核細胞向血管壁內炎性病灶的募集是致動脈粥樣斑塊形成的發病機理的主要因素。MCP-1由內皮細胞和內膜平滑肌細胞在高膽固醇血癥條件下在血管壁受到損傷之后產生和分泌。募集到損傷部位的單核細胞滲入血管壁并響應釋放的MCP-1與泡沫細胞區分開來。個別小組目前已經用實驗說明主動脈病灶大小、巨噬細胞含量和壞死在回交于保持多脂飲食的APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B轉基因小鼠的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠中變弱(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗劑可通過削弱動脈壁內的單核細胞募集和分化而抑制動脈粥樣硬化病灶形成和病理學進展。
發明概述本發明另外涉及式I和式II的化合物
(其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、A、j、k、m、n、X、Y和Z如本文中定義的)，該化合物是趨化因子受體活性調節劑并用于預防或者治療某些炎性和免疫調節性病癥和疾病，變應性疾病，特應性狀況，包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘，以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。本發明還涉及包括這些化合物的藥物組合物，和這些化合物和組合物在預防或者治療其中牽涉趨化因子受體的所述疾病中的應用。
發明詳述本發明涉及式I和式II的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體
其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；X選自O、N、S、SO2和C；Y選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R21)(R22)-、-N(SO2R14)-、-N(COR13)-、-C(R21)(COR11)-、-C(R21)(OCOR14)-和-CO-；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基、和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基、NHCOH和NHCO(C1-3烷基)；
當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氟、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的吡啶基、氟、氯、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基、-雜環、-CN和-COR11；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；當X為C或N時，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環、(C0-6烷基)-C3-7環烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(亞烷基)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR23-V-COR11；或當X為O、S、或SO2時，R7為不存在；
其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V選自C1-6烷基和苯基，其中所述C0-6烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C1-2烷基-苯基，其中所述苯基、雜環、環烷基或C0-4烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環，或所述苯基或所述雜環稠合于第二雜環，所述第二雜環為未取代的或被1-2個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、-COR11、和-C1-3烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環；當X為C時，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN；或當X為O、S、SO2或N或當雙鍵結合于R7和R10所連接的碳時，R8為不存在；或者，R7和R8合起來形成選自以下的環1H-茚、2，3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環戊烷并[d]異唑-3-醇、環戊烷和環己烷，其中所述環為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環；R9和R10獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、＝O(當R9或R10通過雙鍵連接于環時)和鹵代；或者，R7和R9、或R8和R10合起來形成環，該環為苯基或雜環，其中所述環為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R15選自氫和C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、和-O-C1-3烷基；R16選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、氟、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、羥基、-COR11和-OCOR13；或者，R15和R16合起來形成5-7元環，其中R15和R16一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基；R17選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者當R28為通過雙鍵結合于環碳的O時，R17為不存在；或者，R16和R17合起來形成3-6元環，其中R16和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；
或者，R24和R17合起來形成3-6元環，其中R24和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；R18選自氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-3烷基；或者，R16和R18合起來形成5-6元環，其中R16和R18一起為C2-3烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基、和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-8元環，其中R16和R18一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-7元環，其中R16和R18一起為-O-C1-2烷基-O-，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19一起選自(連接基的左端結合于R19處的酰胺氮)-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R21和R22獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R23為氫或C1-4烷基，或其中R23通過C1-5烷基結合于V的一個碳以形成環；R24選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基；
R25和R26獨立地選自＝O(其中R25和/或R26為氧并且通過雙鍵連接)、氫、苯基、和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R27、R28、R29、和R30獨立地選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O(其中R31通過雙鍵結合于環，在這種情況下另一個R31不存在)；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；R33和R34獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代，或者當它們所結合的碳為不飽和碳時R33和R34不存在；R35和R38獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R36和R37獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、鹵代和氫，其中所述烷基為未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代；或者，R36和R37合起來形成環，其中R36和R37一起選自-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-和-C1-3烷基-O-C0-2烷基-；其中所述烷基為未取代的或被1-2個選自氧代(oxy)(其中氧通過雙鍵連接于環)、氟、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基的取代基取代；j、k和m獨立地為0、1或2；n為1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
本發明還涉及式I和式II的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體
其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；X選自O、N、S、SO2和C；Y選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R21)(R22)-、-N(SO2R14)-、-N(COR13)-、-C(R21)(COR11)-、-C(R21)(OCOR14)-和-CO-；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R13、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基；當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟、氯、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基、-雜環、-CN和-COR11；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；
當X為C或N時，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環、(C0-6烷基)-C3-7環烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(亞烷基)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR23-V-COR11；或當X為O、S、或SO2時，R7為不存在；其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V選自C1-6烷基和苯基，其中所述C0-6烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述苯基、雜環、環烷基或C0-4烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環，或所述苯基或所述雜環稠合于第二雜環，所述第二雜環為未取代的或被1-2個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、-COR11、和-C1-3烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環；當X為C時，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN；或當X為O、S、SO2或N或當雙鍵結合于R7和R10所連接的碳時，R8為不存在；或者，R7和R8合起來形成選自以下的環1H-茚、2，3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環戊烷并[d]異唑-3-醇、環戊烷和環己烷，其中所述環為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環；R9和R10獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、＝O(當R9或R10通過雙鍵連接于環時)和鹵代；或者，R7和R9、或R8和R10合起來形成環，該環為苯基或雜環，其中所述環為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R15選自氫和C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、和-O-C1-3烷基；R16選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、氟、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、羥基、-COR11和-OCOR13；或者，R15和R16合起來形成5-7元環，其中R15和R16一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基；R17選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者當R28為通過雙鍵結合于環碳的O時，R17為不存在；或者，R16和R17合起來形成3-6元環，其中R16和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；或者，R24和R17合起來形成3-6元環，其中R24和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；R18選自氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環烷基和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-3烷基；或者，R16和R18合起來形成5-6元環，其中R16和R18一起為C2-3烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基、和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-8元環，其中R16和R18一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-7元環，其中R16和R18一起為-O-C1-2烷基-O-，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19一起選自(連接基的左端結合于R19處的酰胺氮)-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R21和R22獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R23為氫或C1-4烷基，或其中R23通過C1-5烷基結合于V的一個碳以形成環；R24選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基；R25和R26獨立地選自＝O(其中R25和/或R26為氧并且通過雙鍵連接)、氫、苯基和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R27、R28、R29、和R30獨立地選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O(其中R31通過雙鍵結合于環，在這種情況下另一個R31不存在)；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；R33和R34獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代，或者當它們所結合的碳為不飽和碳時R33和R34不存在；R35和R38獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R36和R37獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、鹵代和氫，其中所述烷基為未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代；或者，R36和R37合起來形成環，其中R36和R37一起選自-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-和-C1-3烷基-O-C0-2烷基-；其中所述烷基為未取代的或被1-2個選自氧代(其中氧通過雙鍵連接于環)、氟、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基的取代基取代；
j、k和m獨立地為0、1或2；n為1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
本發明化合物還包括式Ia化合物 其中R1、R2、R3、R5、R15、R16、R18、R19、A、Y、和Z如本文中描述的。
本發明的更多化合物包括式IIa的化合物 其中R1、R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R19、A、X、和Z如本文中描述的。
本發明的更多化合物包括式Ib的化合物
其中R1、R3、R5、R16和Z如本文中描述的。
本發明的某些實施方案包括其中A為N或O的那些。
本發明的其它實施方案包括其中A為O的那些。
本發明的某些實施方案包括其中X為N、O或C的那些。
本發明的某些其它實施方案包括其中X為C的那些。
本發明的某些實施方案包括其中Y為O或C的那些。
本發明的某些其它實施方案包括其中Y為O的那些。
本發明的實施方案包括其中Z為N或C的那些。
本發明的實施方案包括下述的那些其中R1選自未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基；未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-；未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-；未取代的或被1-7個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)；未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基的取代基取代的雜環。
本發明的實施方案還包括下述的那些其中R1選自未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基、未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-、未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-、未取代的或被1-7個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)、未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基、和未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、NHCOH和NHCO(C1-3烷基)的取代基取代的雜環。
本發明另外的實施方案包括其中R1選自C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、和被1-6個氟取代的C1-6烷基的那些。
本發明的其它實施方案包括其中R2為H或其中R2和R19一起為C2-烷基鏈的那些。
本發明的其它實施方案包括其中當Z為C時，R3選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基的那些。
本發明的實施方案包括其中當Z為N時，R3選自O(形成N-氧化物)或不存在的那些。
本發明的實施方案包括其中R4為H的那些。
本發明的其它實施方案包括其中R5選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基的那些。
本發明另外的實施方案包括其中R5選自三氟甲基、三氟甲氧基和苯基的那些。
在本發明的某些實施方案中，R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，和其中所述苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基為未取代的或被1-5取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-雜環和-CONR12R12。
在本發明的某些其它實施方案中，R7選自苯基、雜環、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，和其中所述苯基、雜環、和C1-4烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-雜環。
在本發明的其它實施方案中，R7選自氫、-COR11、-CONHCH3、苯基和雜環。
在本發明的某些實施方案中，當X為C時，R8選自氫、羥基、-CN、和氟。
在本發明的某些其它實施方案中，R7和R8合起來形成選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚的環，其中所述環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-雜環。
在本發明的某些實施方案中，R9和R10獨立地選自氫、羥基、-CH3、-O-CH3和＝O(其中R9和/或R10通過雙鍵連接于環)。
在本發明的某些其它實施方案中，R9和R10為氫。
在本發明的某些實施方案中，R15為甲基或氫。
在本發明的某些實施方案中，R16選自氫、-O-C1-3烷基、氟、羥基、和未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基。
在本發明另外的實施方案中，R16選自氫、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、氟和羥基。
在本發明的某些實施方案中，R18選自氫、甲基和甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R16和R18一起為-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-(以形成環戊基環或環己基環)。
在本發明的某些實施方案中，R26為＝O(其中O通過雙鍵連接)。
在本發明的某些實施方案中，R6、R8、R17、R18、R19、R25、R27、R28、R29、R30、R33、R34、R35、R36和R38中的一個或多個為氫。
在本發明的某些實施方案中，m＝0或1。
在本發明的某些實施方案中，n＝1或2。
非對映體和對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離可如本領域已知的那樣通過本文公開方法的適當改進法完成。它們的絕對立體化學可通過結晶產物或結晶中間體的X-射線晶體學進行測定，所述產物或中間體如果必要可使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑進行衍生化。
非對映體和對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離可如本領域已知的那樣通過本文公開方法的適當改進法完成。它們的絕對立體化學可通過結晶產物或結晶中間體的X-射線晶體學進行測定，所述產物或中間體如果必要可使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑進行衍生化。
如本領域技術人員公知的，本文使用的鹵代或者鹵素包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文使用的“烷基”包括直鏈、支鏈或環狀的沒有雙鍵或三鍵的碳結構。C1-8烷基中的C1-8的定義是具有直鏈或支鏈結構的具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳的基團，因此C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更廣泛地，Ca-b烷基(其中a和b表示整數)表示具有直鏈或支鏈結構的具有a到b個碳的基團。C0烷基中的C0是指存在直接的共價鍵。“環烷基”是其一部分或全部形成具有至少3個原子的環的烷基。
本文使用的“雜環”包括以下基團苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、氧雜環丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁基、1，4-二烷基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基，及其N-氧化物。
本文使用的“環”是指形成或存在任何類型的環狀結構，包括獨立式的環、稠環、和在已有環上形成的橋。環可為非芳香的或為芳香的。此外，當其中多個取代基被定義為“一起”時，本文中時常公開環狀結構的存在或形成，如“其中R16和R18一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基”。在這種情況下，無論是否使用術語“環”，都必定形成環。
本文使用的術語“可藥用的”是指在合理的醫療判斷范圍內、適于接觸人和動物的組織而無過度的毒性、刺激性、過敏反應或者其它問題或者并發癥，并且與合理的利益/風險比相稱的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。
本文使用的“可藥用鹽”是指其中母體化合物經過改性形成其酸的鹽或者堿的鹽的衍生物。可藥用鹽的例子包括但不限于堿殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽；等。可藥用鹽包括常規的無毒鹽或，例如，從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，常規的無毒鹽包括得自無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；從有機酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。
本發明的可藥用鹽可從含有堿性或者酸性部分的母體化合物通過常規化學方法制得。通常，這種鹽可通過使游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的量的適當的堿或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應制備；通常，使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或者乙腈。適當的鹽參見例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418。
本發明內的具體的化合物包括選自實施例中描述的那些化合物、及其可藥用鹽和其各個非對映體的化合物。
主題化合物可用于調節需要這種調節的患者中的趨化因子受體活性的方法中，其包括給藥有效量的化合物。
本發明涉及上述化合物作為趨化因子受體活性調節劑的應用。特別地，這些化合物可用作趨化因子受體特別是CCR-2的調節劑。
本發明的化合物作為趨化因子受體活性調節劑的實用性可通過本領域已知的操作法說明，如在Van Riper等，J.Exp.Med.，177，851-856(1993)中公開的趨化因子結合試驗，其可容易地進行改變以適于測量CCR-2結合。
在CCR-2結合試驗中的受體親合力通過測量125I-MCP-1對包括單核細胞、THP-1細胞的各種細胞類型上的內源性CCR-2受體的抑制進行測定，或在真核細胞中克隆受體的異源表達后測定。將細胞懸浮在結合緩沖液中(50mM HEPES，pH 7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2和0.50％BSA)并加入試驗化合物或者DMSO和125I-MCP-1，在室溫下1小時使其進行結合。然后在GFB過濾器上收集細胞，用25mM含有500mM NaCl的HEPES緩沖液洗滌，定量表示結合125I-MCP-1的細胞。
在趨化性試驗中，使用T細胞耗盡的PBMC進行趨化性，T細胞耗盡的PBMC從靜脈全血或leukophoresed血液中分離并通過Ficoll-Hypaque離心純化，然后通過用神經氨酸酶處理的綿羊紅細胞叢生(rosetting)。分離后，細胞用含有0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌并以1×107細胞/毫升懸浮。細胞在黑暗中用2□M Calcien-AM(分子探針)進行熒光標記，在37℃進行30分鐘。標記細胞洗滌兩次，并以5×106細胞/毫升懸浮在含有0.1毫克/毫升BSA的具有L-谷氨酰胺(不含酚紅)的RPMI 1640中。將在相同介質或單獨的介質中稀釋的10ng/ml MCP-1(Peprotech)加入到底孔(27□l)中。在用DMSO或者用各種濃度的試驗化合物預培養15分鐘后，向過濾器(30□l)的頂側中加入單核細胞(150,000個細胞)。將等濃度的試驗化合物或者DMSO加入到底孔中以防止由擴散所致的稀釋。在37℃、5％CO2培養60分鐘后，除去過濾器，將頂側用含0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌以除去沒有移動進入過濾器中的細胞。在不存在化學引誘物條件下測定自發性移動(化學運動性)。
特別地，以下實施例中的化合物在上述試驗中與CCR-2受體結合的活性的IC50通常小于約1μM。這種結果表明化合物在作為趨化因子受體活性調節劑應用中的固有活性。
哺乳動物趨化因子受體提供了用于干擾或促進哺乳動物如人中的嗜酸性粒細胞和/或淋巴細胞功能的靶標。抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物特別用于調節嗜酸性粒細胞和/或淋巴細胞的功能，用于治療目的。因此，抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物將用于治療、預防、改善或控制各種炎性和免疫調節性病癥和疾病、變應性疾病、特應性狀況(包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎、和哮喘)以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化、或者降低其風險。
例如，抑制哺乳動物趨化因子受體(如人趨化因子受體)的一種或多種功能的本發明的化合物可被給用以抑制(如減少或者預防)炎癥。因此，一種或多種炎性過程如白細胞移動、趨化性、胞吐作用(如酶、組胺)或者炎癥遞質釋放受到抑制。
除了靈長類動物如人之外，各種其它哺乳動物可根據本發明的方法進行治療。例如，哺乳動物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或其它牛科、羊科、馬科、犬科、貓科、嚙齒動物或者鼠科動物可進行治療。然而，可在其它物種如鳥禽(如小雞)中實踐本發明的方法。
可使用本發明的化合物治療各種與炎癥和感染有關的疾病和狀況。在某些實施方案中，疾病或者狀況是其中淋巴細胞的作用受到抑制或促進的疾病或者狀況之一，從而調節炎性應答。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人或其它物種的疾病或狀況包括但不限于炎性或變應性疾病和狀況，包括呼吸系統變應性疾病如哮喘，特別是支氣管哮喘，過敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸粒細胞性肺炎(如呂弗勒綜合征、慢性嗜酸粒細胞性肺炎)，遲發型超敏反應，間質性肺病(ILD)(如，自發性肺纖維化、或者與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊椎炎、系統性硬化、舍格倫綜合征、多肌炎或者皮肌炎有關的ILD)；全身過敏或者超敏反應、藥物過敏(如對青霉素、頭孢菌素)，昆蟲叮刺過敏；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、幼年型糖尿病；腎小球性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病；移植排斥(如在移植中發生的)，包括同種異體移植排斥或者移植物抗宿主病；炎性腸病，如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮癬)和炎性皮膚病如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(如壞死性、皮膚性和超敏反應脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；具有皮膚或者器官的白細胞浸潤的癌癥。其它可進行治療的其中不受歡迎的炎性應答將受到抑制的疾病或者狀況包括但不限于再灌注損傷、動脈粥樣硬化、某些血液學惡性腫瘤、細胞因子誘導毒性(如膿毒性休克、內毒素休克)、多肌炎、皮膚肌炎。
可用趨化因子受體功能調節劑治療的人或者其它物種的疾病或者狀況包括但不限于免疫抑制，如在患有免疫缺陷綜合癥如AIDS或者其它病毒感染的個體中，經歷放療、化療、自身免疫性疾病治療或藥物療法(如皮質類固醇治療)而這些治療可引起免疫抑制的個體中；由于受體功能或者其它原因的先天性缺陷的免疫抑制；和傳染性疾病諸如寄生蟲疾病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(圓蠕蟲)、(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(片形吸蟲)(血吸蟲病、華支睪吸蟲病)、多節倏蟲(cestode)(絳蟲)(包蟲病、牛肉絳蟲病、囊尾蚴病)、內臟蠕蟲、內臟幼蟲偏頭痛(如弓蛔蟲)、嗜酸細胞性胃腸炎(如，Anisaki sp.，Phocanemasp.)、和皮膚幼蟲偏頭痛(Ancylostona braziliense，Ancylostomacaninum)。另外，如果考慮遞送足夠的化合物通過誘導趨化因子受體內在化而引起細胞上受體表達消失、或考慮以引起細胞移動方向出錯的方式遞送化合物，則上述炎癥性、變應性和自身免疫性疾病的治療還可考慮使用趨化因子受體功能的促進劑。
因此本發明的化合物可用于治療、預防、緩解或控制各種炎性和免疫調節性病癥和疾病、變應性狀況、特應性狀況以及自身免疫性病變、或者降低其風險。在具體方案中，本發明涉及主題化合物用于治療、預防、改善或控制自身免疫性疾病如類風濕性關節炎或者牛皮癬性關節炎、或者降低其風險的應用。
在另一方面，本發明可用于評價包括CCR-2的趨化因子受體的推定特異性激動劑或者拮抗劑。因此，本發明涉及這些化合物在制備調節趨化因子受體活性的化合物和進行所述化合物的篩選試驗中的應用。例如，本發明的化合物可用于分離受體突變體，其是更強效化合物的優異篩選工具。而且，本發明的化合物可用于確立或者確定其它化合物與趨化因子受體的結合部位，如通過競爭性抑制。本發明的化合物還可用于評價包括CCR-2的趨化因子受體的推定特異性調節劑。如本領域所理解的那樣，全面評價上述趨化因子受體的特異性激動劑和拮抗劑由于缺乏具有與這些受體高結合親合力的非肽基(代謝抗性)化合物的可達性而受到阻礙。因此，本發明的化合物是可出售用于這些目的的商用產品。
本發明進一步涉及生產用于調節人和動物中趨化因子受體活性的藥物的方法，包括將本發明的化合物與藥學載體或者稀釋劑混合。
本發明進一步涉及本發明的化合物在治療、預防、改善或控制由逆轉錄病毒特別是皰疹病毒或者人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染、或者降低其風險、和后續病理學狀況如AIDS的治療或發作延遲中的應用。治療AIDS或者預防或治療由HIV引起的感染的定義包括但不限于治療HIV感染的各種狀態AIDS、ARC(AIDS相關性綜合征)，有癥狀的和無癥狀的，和對HIV的實際或潛在的暴露。例如，本發明的化合物可用于治療被懷疑過去曾經暴露在HIV之下后的HIV感染，例如通過輸血、器官移植、體液交換、咬、偶然的針扎、或在手術過程中接觸患者血液。
在本發明的另一方面，主題化合物可用在抑制趨化因子與靶細胞的趨化因子受體諸如CCR-2結合的方法中，該方法包括使靶細胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結合的化合物接觸。
上述方法中治療的主體包括希望調節趨化因子受體活性的哺乳動物例如人，無論是雄性的還是雌性的。本文使用的“調節”包括拮抗、激動、部分拮抗、逆向激動和/或部分激動。在本發明的一方面，調節是指拮抗趨化因子受體活性。術語“治療有效量”是指由研究員、獸醫、內科醫生或者其它臨床醫師尋求的將引起組織、系統、動物或者人的生物或醫學應答的主題化合物的量。
本文使用的術語“組合物”涵蓋包括特定量的特定組分的產品，以及可直接或間接得自特定量的特定組分的組合的任何產品。“可藥用的”是指必需與制劑中的其它組分是相容的并且對接受者無害的載體、稀釋劑或者賦形劑。
術語“給用”或“給藥”化合物可理解為是指對需要治療的個體提供本發明的化合物。
本文使用的術語“治療”既是指上述狀況的治療，也是指上述狀況的預防或者預防性治療。
因此，用于治療、預防、改善或控制炎癥性和免疫調節性病癥和疾病，包括哮喘和變應性疾病，以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化以及上述那些病變、或者降低其風險的調節趨化因子受體活性的聯合治療通過將本發明的化合物與其它已知用于這些用途的化合物的組合進行說明。
例如，在治療、預防、改善或控制炎癥或者降低其風險時，本發明的化合物可用于與以下藥劑聯合使用抗炎藥或止痛藥如鴉片劑激動劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶抑制劑、環加氧酶抑制劑如環加氧酶-2抑制劑、白細胞介素抑制劑如白細胞介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化一氮抑制劑或者一氧化一氮合成抑制劑、非甾體抗炎藥、或細胞因子抑制性抗炎藥，例如使用諸如以下的化合物對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、embrel、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體類止痛藥、舒芬太尼、蘇林酸、替尼達普等。類似地，本發明的化合物可與以下藥劑給用緩痛劑；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或者氫氧化鎂；解充血藥如脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑林、賽洛唑啉、丙己君、或者左脫氧麻黃堿；止咳藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林、或者右美沙芬；利尿劑；和鎮靜或者或者非鎮靜抗組胺劑。
同樣地，本發明的化合物可用于與其它可用于治療/預防/抑制或者改善本發明化合物可用的疾病或狀況的藥物組合。這些其它藥物可通過通常使用的途徑或量與本發明的化合物同時或者順序地給用。當本發明的化合物與一種或多種其它藥物同時給用時，可使用除了本發明化合物之外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括那些除了本發明的化合物之外還包括一種或多種其它活性成分的組合物。
可與本發明的化合物組合的、可以以相同的藥物組合物形式給用或單獨給用的其它活性成分的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，例如在US 5,510,332，WO95/15973，WO96/01644，WO96/06108，WO96/20216，WO96/22966，WO96/31206，WO96/40781，WO97/03094，WO97/02289，WO98/42656，WO98/53814，WO98/53817，WO98/53818，WO98/54207，和WO98/58902中描述的(b)甾族化合物如倍氯米松、甲基氫化潑尼松、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑如環孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴代非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脫羰乙氧基氯雷他定等；(e)非甾體抗氣喘藥如□-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白細胞三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白細胞三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛、和佐美酸)、滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體特別是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、及其它他汀類)，多價螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、安妥明、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類、雙胍(二甲雙胍)、□-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干擾素β制劑(干擾素β-1□，干擾素β-1□)；(m)其它化合物如5-對氨水楊酸及其前藥、抗代謝物如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤、和細胞毒性癌癥化療劑。
本發明化合物與第二活性成分的重量比可不同并根據各自成分的有效劑量而定。通常，可用各自的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與NSAID組合時，本發明化合物與NSAID的重量比通常為約1000∶1到約1∶1000，或約200∶1到約1∶200。本發明的化合物與其它活性成分的組合通常也處在上述范圍內，但是在所有情況下，應當使用每種活性成分的有效劑量。
在這種組合中，本發明的化合物與其它活性劑可分別或聯合給用。另外，一種成分可在給藥其它一種或多種藥劑之前、同時或之后給用。
本發明的化合物可通過口、非腸道(如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、池內注射或輸注、皮下注射、或者植入)、通過吸入噴霧、經鼻、陰道、直腸、舌下、或者局部給藥途徑給藥，或者可單獨或一起配制在適當的劑量單位制劑中，該劑量單位制劑含有常規的無毒的適合于各自給藥途徑的可藥用載體、助劑和媒介物。除了治療恒溫動物如大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴子等等之外，本發明的化合物在人中的使用是有效的。
用于本發明化合物給藥的藥物組合物可方便地以劑量單元形式存在，并且可通過藥學領域公知的任意方法制備。所有方法包括將活性成分與構成一種或多種助劑的載體結合的步驟。通常，藥物組合物可通過使活性成分均一地和密切地與液體載體或細粉形式的固體載體或者兩者結合，然后如有必要使產品成形為所需制劑而制備。活性主題化合物以足以對疾病的進程或狀況產生預期效果的量被引入到藥物組合物中。本文使用的術語“組合物”涵蓋包括特定量的特定組分的產品，以及可直接或間接得自特定量的特定組分的組合的任何產品。
含有活性成分的藥物組合物可為適合口服用途的劑型，如片劑、錠劑、菱形片，水性或油性懸浮液，可分散性粉劑或者顆粒劑，乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿劑或者酏劑。預計用于口服用途的組合物可根據藥物組合物生產領域公知的任何方法制備并且該種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的助劑，以提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑含有與適于生產片劑的無毒的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性的稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或者海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或者阿拉伯膠；和脫模劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。片劑可無包衣或可通過已知技術進行包衣，從而延遲在胃腸道內的崩解和吸收，并從而在較長時段內提供持續作用。例如，可使用諸如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延時材料。也可通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技術進行包衣形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
口服用制劑也可作為硬明膠膠囊形式存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或者陶土混合；或者作為軟明膠膠囊形式存在，其中活性成分與水或者油性介質如花生油、液狀石蠟或者橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適于生產水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質，所述賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯與脂肪酸的縮合產物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，如十七亞乙基氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑、和一種或多種甜味料如蔗糖或者糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油，或懸浮在礦物油如液狀石蠟中制備。油性懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上述的甜味料和調味劑以提供適口性的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸進行保存。
適于通過加入水制備水性懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的例子如上所述。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調味品和著色劑。
本發明的藥物組合物也可為水包油乳化劑形式。油相可為植物油例如橄欖油或者花生油，或為礦物油例如液狀石蠟，或者這些物質的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的樹膠類，如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，如單油酸脫水山梨醇酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物如聚氧化乙烯單油酸脫水山梨醇酯。乳液還可含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味料一起進行配制，例如使用甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。這種制劑還可含有緩和劑、防腐劑和調味劑以及著色劑。
藥物組合物可為無菌注射用水性或油性懸浮液形式。懸浮液可根據本領域已知的那樣使用那些上述的適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑進行配制。無菌注射用制劑還可為在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或者溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液形式，如作為1，3-丁二醇中的溶液形式。在可使用的可接受的媒介物和溶劑中，特別是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的非揮發油類作為溶劑或者懸浮介質。為此可使用任何的溫和的非揮發油，包括人造甘油一酸酯或者甘油二酸酯。另外，脂肪酸如油酸可用在注射制劑中。
本發明的化合物還可以直腸給用的栓劑形式給用。這些組合物可通過將藥物與適當的在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并從而在直腸中熔化以釋放藥物的無刺激性的賦形劑混合制備。所述物質為可可脂和聚乙二醇。
對于局部應用，可使用含有本發明的化合物的霜劑、膏劑、膠凍劑、溶液或者懸浮液等。(為了這一應用，局部施用將包括嗽口水和漱口劑。)本發明的藥物組合物和方法另外包括本文提到的其它治療活性化合物，它們通常用在上述病理學狀況的治療中。
在治療、預防、改善或控制需要趨化因子受體調節的狀況或者降低其風險時，適當的劑量水平通常為每天每千克患者體重為約0.01到500毫克，以單劑量或多劑量給用。在某些方案中劑量水平為每天約0.1到約250毫克/千克；或者每天約0.5到約100毫克/千克。適當的劑量水平可為每天約0.01到250毫克/千克，每天約0.05到100毫克/千克，或者每天約0.1到50毫克/千克。在該范圍內，劑量可為每天0.05到0.5、0.5到5、或者5到50毫克/千克。對于口服給藥，組合物可以片劑形式提供，該片劑形式含有1.0到1000毫克活性成分，或者2.0到500、或者3.0到200、特別是1、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克活性成分，用于待治療患者的劑量根據癥狀進行調整。化合物可根據每天1到4次，或每天1或2次的給藥方案給用。
然而，可以理解的是，對于特定患者的特定劑量水平和給藥頻率可以是不同的并且根據包括以下的各種因素而定使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝性穩定性和作用時間，年齡，體重，一般健康狀況，性別，膳食，給藥方式和時間，排泄速率，藥物組合和具體狀況的嚴重程度，以及經歷治療的主體。
在以下圖解和實施例中說明用于制備本發明的化合物的幾種方法。起始原料為市售的，或通過文獻中的已知方法制備、或根據本文所述制備。本發明另外提供制備如上定義的式I或式II的化合物的方法，其包括組裝式(IV)、式(V)、和式(III)的化合物；或式(VI)、式(V)、和式(III)的化合物的許多不同的工序。
其中R1、R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R16、R18、R19、A、Y、Z、和X如式I中定義的，P1表示氫或起保護基作用的烷基如甲基、乙基、叔丁基、或芐基，(Greene，T；Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)。
在圖解1中說明了使用用于化合物I的式V、III、和IV的中間體；和用于化合物II的式V、VI、和II的中間體構建目標化合物I和II的一種一般方法。酸Va和胺III在標準的酰胺鍵形成反應條件(如在堿如N，N-二異丙基乙基胺和催化劑如DMAP的存在下的PyBrop)下的偶聯得到中間體1-1。外烯烴(exoolefin)的臭氧分解得到酮-酰胺1-2。在氫硼化物如三乙氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下用胺IV對1-2進行還原胺化，然后得到式I的化合物。需要指出的是，當R16或R18不是氫時，從還原胺化步驟得到非對映體的混合物(Eliel，E.E.、Wilen，S.H.，Stereochemistry of OrganicCompounds，John Wiley & Sons，Inc.，New York)。可根據分離的性質通過使用正相、反相、或手性柱的色譜法將這些分離為它們的各自組分。化合物I可以通過用醛進行還原烷基化或通過用例如烷基鹵化物進行烷基化進一步被制成式I的化合物。在氫硼化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下用胺VI將1-2還原胺化，得到式II的化合物。
圖解1 構建化合物I的替代性方法在圖解2中。酸Vb和胺III在標準的酰胺鍵形成反應條件(如在堿如N，N-二異丙基乙基胺和催化劑如DMAP的存在下的PyBrop)下的偶聯得到中間體1-2。然后，在氫硼化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下用胺IV對1-2進行還原胺化，得到式Ia的化合物。化合物I可以通過用醛進行還原烷基化或通過用例如烷基鹵化物進行烷基化進一步被制成式I的化合物。然后在氫硼化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下用胺VI將2-1還原胺化，得到式Ia的化合物。
圖解2 式V的中間體及其酸衍生物(Va和Vb)可以如圖解3所示合成。可以在堿如氫化鈉的存在下在溶劑如DMF中用3-氯-2-氯甲基-1-丙烯將α-雜酯3-1(其中A1為OH或NHBoc)雙烷基化，得到環狀酯3-2。酯通過堿性水解(如果P1為乙基或甲基)或在酸性條件(如果P1為叔丁基)下脫保護得到酸Va。或者，可以將烯烴3-2進行臭氧處理并且用還原劑如二甲硫醚或三苯膦還原為酮-酯3-3。然后可將酯3-3脫保護以形成酸Vb。酯的脫保護可根據保護基的不同而通過多種方法實現。如果P1為甲基或乙基，脫保護可以通過堿水解實現。如果P1為叔丁基，脫保護可以在酸性條件下實現。如果P1為芐基，脫保護可以通過氫解實現。
圖解3 在某些情況中，可改變進行前述反應圖解的順序，以促進反應或避免不需要的反應產物。
以下為用于制備用于以下實施例的化合物的代表性方法，其可以代替以下實施例中使用的不能購買到的化合物。
中間體1 在0℃下向扁桃酸甲酯(10.0mmol，1.66g)、3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(10.0mmol，1.25g)的DMF(30mL)溶液中加入氫化鈉(60％，在油中，600mg)。使反應回溫到室溫，這時有輕微放熱，觀察到溶液升溫到～40℃。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒在稀HCl水溶液中并用乙酸乙酯提取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、然后鹽水洗滌。將溶液干燥，蒸發，然后通過MPLC純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到820mg(38％)的所需產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.30(m，5H)，5.06-5.02(m，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.57-4.54(m，2H)，3.71(s，3H)，3.49(d，J＝16Hz，1H)，2.93(d，J＝16Hz，1H)。
中間體2 中間體2根據實施例1步驟E中所述的方法合成，不同之處在于將得自實施例1步驟F的產物替換為中間體1。
中間體3 中間體3根據合成中間體1時所述的方法合成，不同之處在于使用(R)-乳酸甲酯代替扁桃酸甲酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.00-4.97(m，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.47-4.45(m，2H)，3.74(s，3H)，2.98(d，J＝16Hz，1H)，2.52(d，J＝16Hz，1H)，1.51(s，3H)。
中間體4 中間體4根據合成中間體1時所述的方法合成，不同之處在于使用N-Boc-Ala-OBn代替扁桃酸甲酯。
中間體5 中間體5根據合成中間體1時所述的方法合成，不同之處在于使用N-Boc-Gly-OBn代替扁桃酸甲酯。
中間體6 步驟A 在-60℃下將亞硫酰二氯(15.5mL)滴加到甲醇(30mL)中。將得到的溶液加入到2-羥基-3-甲基丁酸(42mmol，5.0g)的甲醇(100mL)溶液中。將得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮，得到4.5g的所需產物。產物不經進一步純化直接用于下一步。
步驟B 中間體6根據中間體1中所述的方法合成，不同之處在于使用得自步驟A的產物代替扁桃酸甲酯。
中間體7 步驟A 向5-三氟甲基-2-吡啶醛(51g，310mmol)和乙酸鈉(26.2g，319mmol的冰醋酸(200mL)溶液中加入溴(16.7mL，325mmol)并將得到的混合物在80℃加熱2.5小時。將反應冷卻到室溫，然后減壓蒸發。殘余物用飽和NaHCO3溶液中和并用乙酸乙酯提取(3×200mL)。將有機物合并，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發，得到74.45g(98％)的粗產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(m，1H)。
步驟B 在氮氣下，將步驟A所述的取代的吡啶、中間體8(48.8g，202mmol)少量多次加入到NaH(8.9g，220mmol)在無水四氫呋喃(500mL)中的懸浮液中。在中間體加入完成之后，將反應混合物冷卻到-78℃并通過注射器滴加叔丁基鋰(260mL，444mmol)進行處理。在攪拌5分鐘之后，慢慢地加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL，707mmol)，保持溫度低于-50℃。然后將得到的混合物攪拌10小時，使其回溫到室溫。將混合物用2N HCl淬滅，然后用乙酸乙酯(1000mL)稀釋。
將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且真空蒸發。所需的產物從乙酸乙酯和己烷沉淀析出，過濾收集得到淺棕色固體(28.55g，74％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.13(s，1H)，8.21(s，2H)。
步驟C 將得自步驟B的中間體、中間體8(18g，95mmol)、甲酸鈉(7.1g，110mmol)、鹽酸羥胺(7.3g，110mmol)、和甲酸(150mL)的混合物在室溫下攪拌2小時，然后加熱回流過夜。將反應混合物冷卻并將其在室溫靜置7天。將反應傾倒在水中并用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有機層用水(2x)、飽和NaHCO3、和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需的產物，為棕色粉末(17.84g，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(q，J＝0.7Hz，0.3Hz，1H)。
步驟D 向三氯氧化磷(13.4mL，144mmol)和喹啉(8.7mL，73mmol)的混合物中加入得自步驟C的產物、中間體8(24.6g，131mmol)并將得到的混合物加熱回流3小時。將反應冷卻到100℃，然后慢慢地加入水(70mL)。將混合物進一步冷卻到室溫并小心地用飽和NaHCO3溶液中和。水層用乙酸乙酯提取(3x)并將有機層合并，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發。粗產物通過急驟色譜法純化，得到(23.5g，87％)的所需化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)。
步驟E
在氮氣下通過注射器向NaH(7.8g，200mmol)在四氫呋喃(100mL)中的懸浮液中滴加丙二酸叔丁基甲基酯(20mL，120mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液。將反應混合物攪拌0.5小時，然后通過注射器慢慢地加入在步驟D中制備的中間體、中間體8(20.1g，97.6mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液。反應在室溫下攪拌過夜，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅。分離有機層并將水層用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有機層用水洗滌(3x)，用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發。急驟色譜法得到31.76g(95％)的純的所需產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，9H)。
步驟F 將阮內鎳(1g)和得自步驟E的產物、中間體8(18.2g，52.9mmol)在乙醇(130mL)中的懸浮液置于Parr裝置上并在40psi H2下氫化過夜。懸浮液通過硅藻土過濾并將濾液真空蒸發，得到16.35g(98％)的粗產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，4.83(d，J＝16Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.49(d，J＝16Hz，1H)，1.45(s，9H)。
步驟G 向得自步驟F的產物、中間體8(16g，51mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中加入TFA(30mL)并將得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將溶液在減壓下蒸發，并將殘余物溶于二氯甲烷中。通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液將混合物中和并除去有機層。水層用二氯甲烷提取(4x)并將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發，得到10.42g(95％)的所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30(s，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，2H)。
步驟H 向得自步驟G的產物、中間體8(18.0g，83.3mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入含1.0M硼烷的四氫呋喃(417mL，420mmol)并將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液減壓蒸發并將殘余物用1％HCl/甲醇溶液處理。將得到的混合物在50℃加熱過夜以破壞硼烷復合物。用酸性甲醇處理，重復兩次以確保除去硼烷復合物。將這個粗產物(83.3mmol，假定100％轉化)和二異丙基乙基胺(43mL，250mmol)的二氯甲烷溶液用二碳酸二叔丁酯(36.4g，167mmol)處理并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將水層合并并用二氯甲烷反洗(2x)。然后將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。粗產物通過急驟色譜法和MPLC純化，得到(11.89g，47％)，為黃色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，4.67(s，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝5.5Hz，2H)，1.51(s，9H)。
步驟I 將步驟H所述的產物、中間體8(11.89g)用含4N HCl的二氧雜環己烷溶液處理。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后真空蒸發，得到中間體8(10.85g，99％)，為黃色粉末。LC-MSC9H10F3N2，計算值202.07；實測值[M+H]+203.0。
中間體8 將中間體6(700mg，3.8mmol)與氫氧化鋰(一水合物，240mg，5.8mmol)在THF(8mL)和甲醇(6mL)中合并。將反應混合物加熱到85℃過夜，然后冷卻并濃縮到小體積。加入乙醚和水并將水層用2N HCl酸化。然后用乙酸乙酯提取產物(3x)。合并的有機提取液用鹽水洗滌，干燥并蒸干，得到530mg的所需產物(82％)。
中間體9 在DCM(20mL)中將中間體8(530mg，3.11mmol)與中間體7(855mg，3.11mmol)、PyBrop(1.52g，3.26mmol)、三乙胺(2.61mL，18.7mmol)合并。將得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾。將濾液蒸發并將產物通過MPLC(15％EA/己烷)純化，得到719mg的所需產物(65％)。LC-MSC18H21F3N2O2354.37；實測值355。
中間體10
將中間體6(719mg，2.03mmol)溶解于吡啶(573μL)和DCM(12mL)中。將得到的溶液冷卻到-78℃并將臭氧鼓泡通過溶液15分鐘，然后將臭氧化物用甲硫醚(3mL)淬滅。將得到的混合物在室溫靜置過夜，然后蒸干。粗物質通過MPLC純化(25％EA/己烷)，得到445mg的所需產物。
中間體11 中間體11根據合成中間體9所述的方法合成，不同之處在于使用中間體13代替中間體7。
中間體12 中間體12根據中間體10中所述的方法合成，不同之處在于使用中間體11代替中間體9。
中間體13 步驟A
向4-三氟甲基苯乙腈(40g，215mmol)的2N NH3/MeOH(400mL)溶液中加入阮內鎳(～4.0g)。將反應混合物置于par-振動器(parshaker)中并在50Lb壓力下搖動過夜。將溶液通過硅藻土過濾并真空濃縮，得到所需的胺(38g，95％)。ESI-MSC9H10F3N，計算值189；實測值190(M+H)。
步驟B 將上述胺(步驟A，中間體13)(38g，200mmol)和DIEA(52mL，300mmol)溶解于DCM(300mL)中。將溶液冷卻到0℃，然后慢慢地加入TFAA(36mL，250mmol)。將反應混合物在冰浴中攪拌另外的10分鐘，然后回溫到室溫。反應在30分鐘內完成，將其傾倒在水中并用DCM提取(2x)。有機層用1N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需的酰胺(56g，98％)。ESI-MSC11H9F6NO，計算值285；實測值286(M+H)。
步驟C 向酰胺(步驟B，中間體13)(73g，256mmol)和多聚甲醛(11.5g，385mmol)的混合物中加入200mL的乙酸。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入濃硫酸(200mL)。觀察到放熱反應。在30分鐘之后，TLC顯示完全轉化。將混合物冷卻到室溫，然后傾倒在冰水(2000mL)上并用EtOAc(3×500mL)提取。將合并的有機層用水(2x)、飽和NaHCO3、和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發并在真空中干燥。得到所需的酰胺(72.7g，96％)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(q，J＝11.67Hz，8.46Hz，1H)，7.11(t，J＝10.53Hz，1H)，7.03(d，J＝11.67Hz，1H)，4.79(d，J＝23.57Hz，2H)，3.91(t，J＝6.18Hz，1H)，3.87(t，J＝5.72Hz，1H)，2.97(m，2H)。ESI-MSC12H9F6NO，計算值297；實測值298(M+H)。
步驟D 將酰胺(步驟C，中間體13)(50g，168mmol)溶解于EtOH(200mL)中，然后加入固體K2CO3(50g，360mmol)和H2O(50mL)。將反應混合物回流15小時，然后真空濃縮。將濃縮物用H2O(100mL)稀釋并用DCM提取(5x)。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮并在FC上純化(10％[NH4OH水溶液/甲醇，1/9]/DCM)，得到胺(30g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.03(s，2H)，3.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(s，1H)。ESI-MS，C10H10F3N，計算值201；實測值202(M+H)。
中間體14 步驟A 向冷卻(0℃)的乙醇胺(41.8g，0.685mol)在水(90mL)中的溶液中滴加純的(R)-環氧丙烷(4.97g，85.6mmol)。在0℃下維持1小時之后，使反應升溫到室溫并且攪拌過夜。將反應混合物在80℃真空濃縮以除去水和大部分乙醇胺，得到11.79g的粗產物，包含一些殘留的乙醇胺。該物質不經進一步純化用于步驟B。
步驟B 將步驟A中制備的二醇(11.8g粗品[～86％純]，約83mmol)溶解于DCM(150mL)中并用在DCM(75mL)中的Boc2O(23.4g，107mmol)處理15分鐘。將反應混合物攪拌過周末，濃縮，并通過MPLC純化，用5％MeOH/EtOAc洗脫，得到14.8g(81％)的產物。
步驟C 在0℃下向在步驟B中制備的Boc保護的二醇(13.2g，60.3mmol)和三乙胺(21.0mL，15.3g，151mmol)的DCM(150mL)溶液中滴加甲磺酰氯(9.56mL，14.1g，125mmol)。然后將反應混合物攪拌1.5小時，用更多的DCM(100mL)稀釋并用3N HCl(250mL)洗滌。水層再次用DCM(200mL)提取，將有機層合并并用1N HCl(250mL)、飽和NaHCO3溶液(250mL)、和鹽水(250mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到22.8g的粗的雙甲磺酸酯，將其立即使用。如果不立即使用，雙甲磺酸酯經歷分解。
步驟D 在0℃下在4分鐘內將茚(7.03mL，7.00g，60.3mmol)滴加到含1.0M的LHMDS(127mL，127mmol)的THF溶液中。在攪拌另外的30分鐘之后，在0℃下通過插管將該溶液轉移到上述步驟C中制備的雙甲磺酸酯(22.6g，60.3mmol)的THF(75mL)溶液中。將混合物攪拌2小時，回溫到室溫并且攪拌過夜。將反應混合物部分地濃縮，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層再次用乙酸乙酯提取并將有機層合并。然后將有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到17.3g的粗產物。通過MPLC純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9.51g(53％)的哌啶，為反式∶順式為～3∶1的混合物(通過1H NMR測定)。混合物從熱己烷結晶，得到6g(33％)純的反式異構體(通過1H NMR測定＞20∶1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.29(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(br s，2H)，2.97(br t，J＝3.2Hz，1H)，2.69(br t，J＝2.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.07(dt，J＝4.4，13.2Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.25(m，1H)，0.31(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟E 將在步驟D中制備的Boc-哌啶(4.35g，14.5mmol)溶解于無水4N的HCl在二氧雜環己烷中的溶液中并在室溫攪拌1小時。然后將反應混合物濃縮，得到3.81g產物。EI-MSC14H17N，計算值199；實測值200(M)+。
實施例1 步驟A
在氮保護氣氛下向在冰/水浴中冷卻到0℃的N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨酸甲酯(5g，22.7mmol)和3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(2.63mL，22.7mmol)在無水DMF(60mL)中的溶液中加入NaH(1.1g，22.7mmol)并將得到的混合物攪拌15分鐘。隨后加入另外的1.1g NaH，然后將反應攪拌過夜，使反應回溫到室溫。通過將反應物傾倒在1N HCl溶液(100mL)中使反應淬滅。用乙酸乙酯(250mL)提取水層，然后將有機物用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過急驟柱色譜法純化，使用5％乙酸乙酯/己烷到20％乙酸乙酯/己烷進行階式梯度洗脫，得到標題化合物，為無色的油狀物。(收率5.25g，85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)4.98-4.92(m，2H)，4.27(d，J＝14.8Hz，1H)，4.02(br d，J＝14.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.82(br d，J＝16.3Hz，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.67(dd，J＝1.0，16.3Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟B 向在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃的得自實施例1步驟A的產物(4.3g，15.18mmol)在無水DCM(200mL)中的溶液中鼓泡通入臭氧，直到溶液保持淺藍色。然后鼓泡通入氮氣以置換過量的臭氧，這又使溶液失去其藍色并變得澄清。除去干冰/丙酮浴，然后加入甲硫醚(16.8mL，227.73mmol)并攪拌得到的溶液直到反應混合物回溫到室溫。這樣作是為了將形成的臭氧化物還原成為酮。將混合物真空濃縮，然后與甲苯進行共沸，直到除去甲硫醚的臭味。不經進一步純化，該物質以粗產物用于下一步。
步驟C 向實施例1步驟B中所述的化合物(1.10g，3.68mmol)、4-氟苯基哌啶鹽酸鹽(0.79g，3.68mmol)、分子篩(4，0.5g)、DIEA(642μL，3.68mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.90g，18.38mmol)并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用DCM稀釋，通過硅藻土過濾并真空蒸發。殘余物通過制備TLC純化(6×1000微米，洗脫液0.5％NH4OH水溶液5％MeOH94.5％DCM)，得到標題化合物，為黃色油狀物(收率710mg，43％)。LC-MSC25H37FN2O4，計算值448.27；實測值471.1(MNa)+和349(MH-Boc)+。
步驟D 向得自實施例1步驟C的產物(270mg，0.60mmol)在THF∶甲醇∶水(1∶1∶1溶液，10mL)中的溶液中加入固體LiOH(73mg，3.00mmol)，通過油浴將得到的混合物加熱到60℃并攪拌過夜。關閉加熱并使反應混合物冷卻到室溫。緩慢加入2N HCl溶液，直到混合物的pH變為中性(pH～7)。將混合物真空濃縮然后將殘余物溶解在97％DCM3％異丙醇中。然后將溶液用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到標題化合物，為灰白色泡沫。(收率224mg，86％)。LC-MSC24H35FN2O4，計算值434.27；實測值457.2(MNa)+和335.2(MH-Boc)+。
步驟E 將酸(在實施例1步驟D中描述，100mg，0.23mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐胺鹽酸鹽(64mg，0.23mmol)、DMAP(2mg，0.015mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(40μL，0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物用1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，88mg，0.46mmol)處理并在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(1×15mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。通過制備TLC純化，洗脫液40％乙酸乙酯/60％己烷，得到兩個單獨的單個異構體(異構體1，極性較低，25mg，18％；異構體2，極性較高，53mg，37％)。LC-MS異構體1和異構體2都是C33H40F7N3O3，計算值659.3，實測值660.2(MH)+和560.2(MH-Boc)+。1H NMR(CDCl3，500MHz)(異構體1)δ9.22(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.69(s，2H)，7.19(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，6.99(app t，J＝8.5Hz，2H)，4.61(dd，J＝6.4，15.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝6.4，15.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝7.3，9.4Hz，1H)，3.22(br d，11Hz，1H)，3.15(t，J＝10.2Hz，1H)，3.06(p，7.1Hz，1H)，2.96-2.86(m，2H)，2.70-2.60(m，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45(s，9H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
NMR(CDCl3，500MHz)(異構體2)δ9.23(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(s，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.98(app t，J＝8.3Hz，2H)，4.65(ddd，J＝5.6，15.6，23Hz，1H)，4.50(ddd，J＝5.6，15.5，22.9Hz，1H)，4.30(d，J＝12.3Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.23(br d，10.5Hz，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.85(dd，J＝6.7，13.5Hz，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.12-1.96(m，2H)，1.88-1.72(m，1H)，1.45(s，9H)，0.88(d，J＝8.0Hz，3H)，0.86(d，J＝8.0Hz，3H)。
步驟F實施例1-A 向得自實施例1步驟E的產物(異構體1)(25mg，0.038mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(1mL)并將得到的溶液攪拌二小時。TLC顯示沒有起始原料剩余，因此將混合物真空濃縮。將殘余物溶解在包含5％己烷的DCM中并再次濃縮到干燥，得到標題化合物，為白色固體。(收率17mg，58％)。LC-MSC28H3F7N3O1，計算值559.27；實測值560.2(MH)+。
實施例1-B步驟G
向得自實施例GJM-1步驟E的產物(異構體2)(60mg，0.091mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(1mL)并將得到的溶液攪拌二小時。TLC顯示沒有起始原料剩余，因此將混合物真空濃縮。將殘余物溶解在包含5％己烷的DCM中并再次濃縮到干燥，得到標題化合物，為白色固體。(收率42mg，70％)。LC-MSC18H32F7N3O1，計算值559.27；實測值560.2(MH)+。
實施例2 步驟A 向得自實施例1步驟A的產物(1.0g，3.53mmol)在THF∶甲醇∶水(1∶1∶1溶液，40mL)中的溶液中加入固體LiOH(424mg，17.65mmol)，通過油浴將得到的混合物加熱到60℃并攪拌過夜。關閉加熱并使反應混合物冷卻到室溫。緩慢加入2N HCl溶液，直到混合物的pH變為中性(pH～7)。將混合物真空濃縮然后將殘余物溶解在97％DCM3％異丙醇中。然后將溶液用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到標題化合物，為油狀物。(收率826mg，87％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)4.98-4.92(m，2H)，4.27(d，J＝14.6Hz，1H)，4.04(br d，J＝14.6Hz，1H)，2.82(br d，J＝15.8Hz，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.67(br d，J＝16Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟B
將酸(在實施例2步驟A中描述，270mg，1.00mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐胺鹽酸鹽(280mg，1.00mmol)、DMAP(12mg，0.10mmol)、N，N-二異丙基乙胺(175，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物用1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，383mg，2.00mmol)處理并在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(1×15mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。通過制備TLC純化，洗脫液20％乙酸乙酯/80％己烷，得到標題化合物，為白色泡沫(收率360mg，68％)。LC-MSC23H28F6N2O3，計算值494.2，實測值517.2(MNa)+。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.04(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(s，2H)，5.05(s，1H)，4.96(s，1H)，4.58(dd，J＝6.7，15.6Hz，1H)，4.51(dd，J＝6.6，15.7Hz，1H)，4.08(d，J＝14.6Hz，1H)，3.94(d，J＝14.6Hz，1H)，3.34(d，15.2Hz，1H)，3.14(p，6.8Hz，1H)，2.48(br d，J＝15.0Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟C 向在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃的得自實施例2步驟B的產物(300mg，0.67mmol)在無水DCM(5mL)中的溶液鼓泡通入臭氧，直到溶液保持淺藍色。然后鼓泡通入氮氣以置換過量的臭氧，這又引起溶液失去其藍色并變得澄清。除去干冰/丙酮浴，然后加入甲硫醚(74μL，10.05mmol)并攪拌得到的溶液直到反應混合物回溫到室溫。這樣作是為了將形成的臭氧化物還原成為酮。將混合物真空真空濃縮，然后與甲苯進行共沸，直到除去甲硫醚的臭味。不經進一步純化，該物質以粗產物用于下一步反應。
步驟D 向實施例2步驟C所述的化合物(240mg，0.455mmol)、4-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(63mg，0.455mmol)、分子篩(4，200mg)、DIEA(70μL，0.455mmol)在DCM(15mL)中的混合物加入三乙酰氧基硼氫化鈉(482mg，2.275mmol)并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用DCM稀釋，通過硅藻土過濾并真空蒸發。殘余物通過制備TLC純化(1000微米，洗脫液6％甲醇94％DCM)，得到兩個單獨的單個異構體(異構體1，極性較低，75mg，28％；異構體2，極性較高，58mg，22％)。LC-MS異構體1和異構體2都是C27H37F6N3O4，計算值581.27，實測值582.3(MH)+和482.2(MH-Boc)+。
實施例2-A步驟E 向得自實施例2步驟D的產物(異構體1)(70mg，0.120mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)并將得到的溶液攪拌二小時。TLC顯示沒有起始原料剩余，因此將混合物真空濃縮。將殘余物溶解在包含5％己烷的DCM中并再次濃縮到干燥，得到標題化合物，為白色固體。(收率79mg，93％)。LC-MSC22H29F6N3O2，計算值481.27；實測值482.2(MH)+。
實施例2-B步驟F 向得自實施例2步驟D的產物(異構體2)(53mg，0.90mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)并將得到的溶液攪拌二小時。TLC顯示沒有起始原料剩余，因此將混合物真空濃縮。將殘余物溶解在包含5％己烷的DCM中并再次濃縮到干燥，得到標題化合物，為白色固體。(收率60mg，94％)。LC-MSC22H29F6N3O2，計算值481.27；實測值482.3(MH)+。
實施例3 使中間體2(410mg，0.68mmol)經過標準的臭氧分解條件。將得到的臭氧化物在DCM中與4-螺茚-哌啶鹽酸鹽(150mg，0.68mmol)、二異丙基乙胺(237μL，1.36mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(721mg，3.40mmol)、和4分子篩混合。將得到的反應混合物在室溫下攪拌4天，然后通過硅藻土過濾并用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將得到的混合物用水(3x)和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。得到的物質通過制備TLC純化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到11mg的所需產物。
實施例4 根據實施例1中所述的方法合成實施例2，不同之處在于使用4-苯基哌啶鹽酸鹽代替4-螺茚-哌啶鹽酸鹽。
實施例5 在Ti(OiPr)4(3.5mL)中將中間體9(192mg，0.538mmol)與4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(81.4mg，0.592mmol)和二異丙基乙胺(113μL，0.946mmol)混合。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。加入硼氫化鈉(41mg，1.1mmol)和甲醇(2mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水并將固體濾掉，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸干并將粗產物用EA提取(x3)，并且通過制備TLC純化(10％MeOH/DCM)，得到12.5mg的標題化合物。LC-MS441(M+H)。
通過在ChiralPak AD柱上的HPLC分離4個單獨的立體異構體。
實施例6
根據實施例3中所述的方法合成實施例4，不同之處在于使用中間體11代替中間體9。通過制備TLC(10％MeOH/DCM)分離順式和反式異構體。LC-MS440(M+H)。
實施例7 步驟A 將中間體4(502mg，1.52mmol)溶解于DCM中并冷卻到-78℃。將O3鼓泡通過溶液，直到澄清的無色溶液變為淺藍色(～20分鐘)。然后用氮氣吹掃溶液并加入二甲硫醚(1.11mL，15.2mmol)，使混合物回溫到室溫并攪拌1小時，然后將其濃縮到干燥。回收485mg。
步驟B
在DCM(20mL)中將得自步驟A的產物(485mg，1.52mmol)與中間體14(538mg，2.28mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(644mg，3.04mmol)、4分子篩、和三乙胺(316μL，2.28mmol)混合。將得到的反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物通過硅藻土過濾，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥并濃縮。產物通過制備TLC純化(0.2％NH4OH/1.8％MeOH/98％DCM)，得到367mg的所需產物。ESI-MSC32H40N2O4，計算值516；實測值517.3。
步驟C 將得自步驟B的產物(359mg，0.696mmol)溶解于MeOH(3mL)和THF(3mL)中。加入氫氧化鋰(一水合物)(33mg，0.79mmol)的水(3mL)溶液。將得到的反應混合物加熱到60℃。在24小時之后，加入另外的氫氧化鋰(17mg，0.41mmol)。將得到的反應混合物攪拌另外的24小時，然后冷卻到0℃，這時加入含1.0M HCl的乙醚(1.2mL)。將溶液濃縮，得到296mg的所需產物。
步驟D 在DCM(10mL)中將得自步驟C的產物(148mg，0.347mmol)與3，5-雙(三氟甲基)芐胺鹽酸鹽(195mg，0.695mmol)、EDC(133mg，0.695mmol)、和三乙胺(96μL，0.70mmol)混合。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮并將產物通過制備TLC純化(0.5％NH4OH/4.5％MeOH/95％DCM)得到128mg的所需產物。ESI-MSC34H39N3O3F6，計算值651；實測值652.3。
實施例8 根據實施例7所述的方法制備實施例8，不同之處在于在步驟D中將3，5-雙(三氟甲基)芐胺鹽酸鹽替換為3-氟-5-三氟甲基芐胺鹽酸鹽。回收得到123mg。ESI-MSC33H39N3O3F4，計算值601；實測值602.35。
實施例9 將實施例7(120mg，0.184mmol)溶解于含4M HCl的二氧雜環己烷(1mL)中并在室溫下攪拌幾小時，然后濃縮到干燥。回收得到114mg的所需的鹽酸鹽。ESI-MSC29H31N3OF6，計算值551；實測值552.25。
實施例10 將實施例8(116mg，0.193mmol)溶解于含4M HCl的二氧雜環己烷(1mL)中并在室溫下攪拌幾小時，然后濃縮到干燥。回收得到82mg的所需的鹽酸鹽。ESI-MSC29H31N3OF6，計算值501；實測值502.3。
實施例11 將實施例9(20mg，0.36)溶解于DCM(2mL)中并加入吡啶(51μL，0.73)，隨后加入乙酸酐(34μL，0.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。在～18小時之后，將混合物濃縮并將產物通過制備TLC純化(02.％NH4OH/1.8％MeOH/98％DCM)，得到17mg所需的產物。ESI-MSC31H33N3O2F6，計算值593；實測值594.2。
實施例12 根據實施例11所述的方法制備實施例12，不同之處在于將實施例9替換為實施例10。回收得到18mg。ESI-MSC30H33N3O2F4，計算值543；實測值544.3。
盡管已經參考某些本發明的具體方案描述和舉例說明了本發明，本領域的技術人員將會理解，可進行方法和方案的各種修改、變化、改進、置換、刪除或補充而不脫離本發明的實質和范圍。例如，除了本文以上所述的特定劑量之外的有效劑量是可以應用的，其原因在于在使用上述本發明化合物治療任何適應癥的哺乳動物的效應性方面的變化。同樣地，觀察到的特異性藥理學應答可根據并取決于選擇的特定的活性化合物或是否存在藥物載體，以及使用的制劑類型和給藥方式而定，并且結果中的這些期望的改變或差異被認為與本發明的目的和實踐一致。因此，要指出，本發明通過隨后的權利要求范圍進行定義，并且將這些權利要求合理廣泛地理解。
權利要求
1.式I的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體 其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；Y選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R21)(R22)-、-N(SO2R14)-、-N(COR13)-、-C(R21)(COR11)-、-C(R21)(OCOR14)-和-CO-；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基、和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基、NHCOH和NHCO(C1-3烷基)；當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自-雜環、-CN、-COR11、未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟、氯、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R15選自氫和C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、和-O-C1-3烷基；R16選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、氟、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、羥基、-COR11和-OCOR13；或者，R15和R16合起來形成5-7元環，其中R15和R16一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基；R17選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者當R28為通過雙鍵結合于環碳的O時，R17為不存在；或者，R16和R17合起來形成3-6元環，其中R16和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；或者，R24和R17合起來形成3-6元環，其中R24和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；R16選自氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-3烷基；或者，R16和R18合起來形成5-6元環，其中R16和R18一起為C2-3烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基、和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-8元環，其中R16和R18一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者，R16和R18起來形成6-7元環，其中R16和R18一起為-O-C1-2烷基-O-，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19選自-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R21和R22獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R24選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基；R25和R26獨立地選自＝O、氫、苯基、和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R27、R28、R29、和R30獨立地選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、和-SO2-NR12R12，或者當一個R31不存在時另一個R31為＝O；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；j和k獨立地為0、1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
2-式II的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體 其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；X選自O、N、S、SO2和C；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基、NHCOH和NHCO(C1-3烷基)；當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟、氟、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基、-雜環、-CN和-COR11；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；當X為C或N時，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環、(C0-6烷基)-C3-7環烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(亞烷基)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR23-V-COR11；或當X為O、S、或SO2時，R7為不存在；其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V選自C1-6烷基和苯基，其中所述C0-6烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述苯基、雜環、環烷基或C0-4烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環，或所述苯基或所述雜環稠合于第二雜環，所述第二雜環為未取代的或被1-2個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、-COR11、和-C1-3烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環；當X為C時，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN；或當X為O、S、SO2或N或當雙鍵結合于R7和R10所連接的碳時，R8為不存在；或者，R7和R8合起來形成選自以下的環1H-茚、2，3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環戊烷并[d]異唑-3-醇、環戊烷和環己烷，其中所述環為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環；R9和R10獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、＝O和鹵代；或者，R7和R9、或R8和R10合起來形成環，該環為苯基或雜環，其中所述環為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19選自-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R23為氫或C1-4烷基，或其中R23通過C1-5烷基結合于V的一個碳以形成環；R25和R26獨立地選自＝O、氫、苯基和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；R33和R34獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代，或者當它們所結合的碳為不飽和碳時R33和R34不存在；R35和R38獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R36和R37獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、鹵代和氫，其中所述烷基為未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代；或者，R36和R37合起來形成環，其中R36和R37一起選自-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-和-C1-3烷基-O-C0-2烷基-；其中所述烷基為未取代的或被1-2個選自氧代、氟、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基的取代基取代；m獨立地為0、1或2；n為1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
3.式I的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體 其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；Y選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R21)(R22)-、-N(SO2R14)-、-N(COR13)-、-C(R21)(COR11)-、-C(R21)(OCOR14)-和-CO-；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基、和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基；當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自-雜環、-CN、-COR11、未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟、氯、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R15選自氫和C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、和-O-C1-3烷基；R16選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、氟、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、羥基、-COR11和-OCOR13；或者，R15和R16合起來形成5-7元環，其中R15和R16一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基；R17選自氫、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者當R28為通過雙鍵結合于環碳的O時，R17為不存在；或者，R16和R17合起來形成3-6元環，其中R16和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；或者，R24和R17合起來形成3-6元環，其中R24和R17一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基；R18選自氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-3烷基；或者，R16和R18合起來形成5-6元環，其中R16和R18一起為C2-3烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基、和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-8元環，其中R16和R18一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者，R16和R18合起來形成6-7元環，其中R16和R18一起為-O-C1-2烷基-O-，其中所述烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19選自-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R21和R22獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R24選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基、和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基；R25和R26獨立地選自＝O、氫、苯基、和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R27、R28、R29、和R30獨立地選自氫、COR11、羥基、未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、和未取代的或被1-6個選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、和-SO2-NR12R12，或者當一個R31不存在時另一個R31為＝O；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；j和k獨立地為0、1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
4.式II的化合物及其可藥用鹽和其各個非對映體 其中A選自-O-、-N(R20)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(SO2R14)-、和-N(COR13)-；X選自O、N、S、SO2和C；Z為C或N，其中最多三個Z為N；R1選自氫、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-O-CO-C1-6烷基、-O-CO2-C1-6烷基、羥基、雜環和苯基；其中所述烷基和環烷基為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、-CONR12R12、-NR12CONR12R12、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-雜環、＝O、-CN、苯基、-SO2NR12R12、-NR12-SO2-NR12R12、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-SO2-C1-6烷基和-O-COR13，其中所述苯基和雜環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-COR11、未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷氧基；當結合于R2的Z為C時，R2選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R2的Z為N時，R2為不存在或為O；當結合于R3的Z為C時，R3選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R3的Z為N時，R3為不存在或為O；當結合于R4的Z為C時，R4選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R4的Z為N時，R4為不存在或為O；當結合于R5的Z為C時，R5選自未取代的或被一個或多個選自1-6個氟和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟、氯、溴、-C4-6環烷基、-O-C4-6環烷基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個或多個選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個氟取代的-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C3-6環烷基、-雜環、-CN和-COR11；或當結合于R5的Z為N時，R5為不存在或為O；當結合于R6的Z為C時，R6選自氫、未取代的或被1-3個氟取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯、氟、溴、苯基和雜環；或當結合于R6的Z為N時，R6為不存在或為O；當X為C或N時，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環、(C0-6烷基)-C3-7環烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(亞烷基)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR23-V-COR11；或當X為O、S、或SO2時，R7為不存在；其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V選自C1-6烷基和苯基，其中所述C0-6烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述苯基、雜環、環烷基或C0-4烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR13R12和-C0-3-雜環，或所述苯基或所述雜環稠合于第二雜環，所述第二雜環為未取代的或被1-2個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、-COR11、和-C1-3烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環；當X為C時，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN；或當X為O、S、SO2或N或當雙鍵結合于R7和R10所連接的碳時，R8為不存在；或者，R7和R8合起來形成選自以下的環1H-茚、2，3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環戊烷并[d]異唑-3-醇、環戊烷和環己烷，其中所述環為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環；R9和R10獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、＝O和鹵代；或者，R7和R9、或R8和R10合起來形成環，該環為苯基或雜環，其中所述環為未取代的或被1-7個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相鄰的原子上的單獨的R12基團一起為C1-7烷基以形成環，所述C1-7烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環烷基為未取代的或被1-6個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R19選自氫、苯基和未取代的或被1-6取代基取代的C1-6烷基，取代基選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基；或者，R2和R19合起來形成雜環，其中R2和R19選自-CH2(CR31R31)1-3-、-CH2-NR32-、-NR20-CR31R31-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-和-CR31R31-；R20選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基可為未取代的或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、和三氟甲基；R23為氫或C1-4烷基，或其中R23通過C1-5烷基結合于V的一個碳以形成環；R25和R26獨立地選自＝O、氫、苯基和未取代的或被1-6個選自-COR11、羥基、氟、氯和-O-C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基；R31獨立地選自氫、未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、和＝O；R32選自氫、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、和未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基；R33和R34獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代，或者當它們所結合的碳為不飽和碳時R33和R34不存在；R35和R38獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R36和R37獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、鹵代和氫，其中所述烷基為未取代的或被1-6個獨立地選自氟和羥基的取代基取代；或者，R36和R37合起來形成環，其中R36和R37一起選自-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-和-C1-3烷基-O-C0-2烷基-；其中所述烷基為未取代的或被1-2個選自氧代、氟、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基的取代基取代；m為0、1或2；n為1或2；虛線表示非必要的單鍵，從而與實線結合使用的虛線表示單鍵或雙鍵。
5.權利要求1的化合物，其具有式Ia 及其可藥用鹽和其各個非對映體。
6.權利要求2的化合物，其具有式IIa 及其可藥用鹽和其各個非對映體。
7.權利要求1的化合物，其具有式Ib 及其可藥用鹽和其各個非對映體。
8.權利要求1的化合物，其中A為N或O。
9.權利要求2的化合物，其中A為N或O。
10.權利要求2的化合物，其中X為N、O或C。
11.權利要求1的化合物，其中Y為O或C。
12.權利要求1的化合物，其中Z為N或C。
13.權利要求2的化合物，其中Z為N或C。
14.權利要求1的化合物，其中R1選自未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基；未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-；未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-；未取代的或被1-7個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)；未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基的取代基取代的雜環。
15.權利要求2的化合物，其中R1選自未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基、未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-、未取代的或被1-6個獨立地選自鹵代和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-、未取代的或被1-7個獨立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)、未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基、和未取代的或被1-3個獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代的雜環。
16.權利要求1的化合物，其中R2為H或其中R2和R19一起為C2-烷基。
17.權利要求2的化合物，其中R2為H或其中R2和R19一起為C2-烷基。
18.權利要求1的化合物，其中當Z為C時，R3選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基。
19.權利要求2的化合物，其中當Z為C時，R3選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基。
20.權利要求1的化合物，其中當Z為N時，R3為O或不存在。
21.權利要求2的化合物，其中當Z為N時，R3為O或不存在。
22.權利要求1的化合物，其中R5選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基。
23.權利要求2的化合物，其中R5選自氫、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氯、氟、溴和苯基。
24.權利要求2的化合物，其中R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，和其中所述苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基為未取代的或被1-5個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-雜環和-CONR12R12。
25.權利要求2的化合物，其中R7選自苯基、雜環、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，和其中所述苯基、雜環、和C1-4烷基為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-雜環。
26.權利要求2的化合物，其中R7選自氫、-COR11、-CONHCH3、苯基和雜環。
27.權利要求2的化合物，其中當X為C時，R8選自氫、羥基、-CN、和氟。
28.權利要求2的化合物，其中R7和R8合起來形成選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚的環，其中所述環為未取代的或被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-雜環。
29.權利要求2的化合物，其中R9和R10獨立地選自氫、羥基、-CH3、-O-CH3和＝O。在本發明的某些實施方案中，R16選自氫、-O-C1-3烷基、氟、羥基和未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基。
30.權利要求1的化合物，其中R16選自氫、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、氟和羥基。
31.權利要求1的化合物，其中R18選自氫、甲基和甲氧基。
32.權利要求1的化合物，其中R16和R18一起為-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
33.權利要求1的化合物，其中R26為＝O。
34.權利要求1的化合物，其中R26為＝O。
35.權利要求2的化合物，其中m為0或1。
36.權利要求2的化合物，其中n為1或2。
37.選自以下的化合物 及其可藥用鹽和其各個非對映體。
38.一種包括惰性載體和權利要求1的化合物的藥物組合物。
39.一種調節哺乳動物中的趨化因子受體活性的方法，包括給用有效量的權利要求1的化合物。
40.一種治療、改善或控制炎性和免疫調節性病癥或疾病或者降低炎性和免疫調節性病癥或疾病風險的方法，包括對患者給用有效量的權利要求1的化合物。
41.一種治療、改善或控制類風濕性關節炎或者降低類風濕性關節炎風險的方法，包括對患者給用有效量的權利要求1的化合物。
42.一種包括惰性載體和權利要求2的化合物的藥物組合物。
43.一種調節哺乳動物中的趨化因子受體活性的方法，包括給用有效量的權利要求2的化合物。
44.一種治療、改善或控制炎性和免疫調節性病癥或疾病或者降低炎性和免疫調節性病癥或疾病風險的方法，包括對患者給用有效量的權利要求2的化合物。
45.一種治療、改善或控制類風濕性關節炎或者降低類風濕性關節炎風險的方法，包括對患者給用有效量的權利要求2的化合物。
全文摘要
本發明提供了式I和式II的化合物(其中n、R
文檔編號C07D307/24GK1918145SQ200580004643
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月8日 優先權日2004年2月12日
發明者楊立虎, A·帕斯特納克, S·G·米爾斯 申請人:默克公司