專利名稱：L－(－)－莫普洛爾l－(+)－酒石酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)，制備它的方法和包含它的眼用藥物組合物。
IT 1 113 029描述了分離莫普洛爾(moprolol)的兩種旋光異構體的方法。
EP-A-0 118 940描述了L-(-)-莫普洛爾或其藥物上可接受的酸加合鹽在生產用于治療青光眼的液體眼用組合物中的應用。該文獻中具體闡述和試驗的藥物上可接受的酸加合鹽是鹽酸鹽。
現已發現，L-(+)-酒石酸鹽表現出比鹽酸鹽更好的局部耐受性。
所以在第一方面，本發明涉及L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)。
該L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)容易通過已知技術制備，例如，以2∶1的摩爾比將溶于適當有機溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當有機溶劑的L-(-)-莫普洛爾堿中。然后通過已知技術分離這樣形成的鹽(L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1))，包括鹽的沉淀和它的過濾，或者通過蒸發除去溶劑而分離。
在一個優選的實施方案中，上述有機溶劑是乙醇，并且通過添加乙醚使鹽從丙酮溶液沉淀。
所以在第二方面，本發明涉及制備L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩爾比將溶于適當有機溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當有機溶劑的L-(-)-莫普洛爾中。
由于它的更好的局部耐受性，發現L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽特別適合眼用。
所以在第三方面，本發明涉及眼用藥物組合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)與至少一種藥物上可接受的載體。
可能從用本發明的藥物組合物處理而受益的病理狀態的典型實例有眼壓過高和青光眼。
優選地，本發明的藥物組合物將呈凝膠、軟膏或滴眼劑的形式，還可能包括適合眼用的其它載體，例如乙二醇、PEG、羧甲基纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇、泊洛沙姆(poloxamers)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
所述組合物還可能包含其它常規組分，例如防腐劑、穩定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于控制滲透壓的鹽、乳化劑等。
如果要求特定的治療應用，本發明的藥物組合物可能包含其同時施藥是有用的其它藥物活性組分。
本發明的藥物組合物中L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽的量可根據已知因素在寬范圍內變化，例如受治療的疾病的特定類別、疾病的嚴重性和每天施用的次數。然而，本領域技術人員能輕易地、常規地確定最佳量。
通常，本發明的藥物組合物中L-(-)-莫普洛爾的量在0.01重量％～20重量％范圍內，甚至更優選在1重量％～8重量％范圍內。
本發明的藥物組合物的劑型可根據藥劑師熟知的技術來制備，包括混合、溶解、滅菌等。
給出如下實施例以闡述本發明而不是限制它。
實施例1L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的制備步驟a)在攪拌下，將2N氫氧化鈉溶液滴加到L-(-)-莫普洛爾鹽酸鹽(10g)的水(100ml)溶液中，直到不再形成沉淀。
用二氯甲烷(100ml)提取沉淀。分離出有機相，在硫酸鈉上干燥。最后，通過蒸發除去二氯甲烷。
這樣獲得的固體殘余物由L-(-)-莫普洛爾堿(9.1g)組成。
步驟b)
將L-(+)-酒石酸(1.57g；0.01mol)的無水乙醇(15ml)溶液加到L-(-)-莫普洛爾堿(5.0g；0.02mol)的熱無水乙醇(30ml)溶液中。
在60℃下將溶液攪拌10分鐘后，添加乙醚直到沉淀完全。通過潷析分離出這樣獲得的沉淀(很吸濕)，從無水乙醇(30ml)中結晶而給出所需產物(5.2g)。m.p.＝135℃；[α]＝-1.1(c＝5在H2O中)。關于C30H48N2O12的元素分析 CHN計算值 57.3 17.70 4.46實測值 57.16 7.79 4.38試驗1眼耐受性應用了兩種水溶液。
第一種含1重量％的L-(-)-莫普洛爾鹽酸鹽(相應于0.87重量％的L-(-)-莫普洛爾)。第二種含1.14重量％的L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)(相應于0.87重量％的L-(-)-莫普洛爾)。
應用了12只平均重量為2kg、平均年齡為10個月的雄兔(NewZealand White)，分為兩組，每組各六只。第一組用0.1ml第一種試驗溶液每天三次處理達15天。第二組用0.1ml第二種試驗溶液每天三次處理達15天。
根據J.Draize等，Pharmacol.Exp.Ther.，83，377-390(1944)評價了耐受性。結果如下表1所示。
表權利要求
1.L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)。
2.眼用藥物組合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)與至少一種藥物上可接受的載體。
3.權利要求2的藥物組合物，其特征在于，它呈凝膠、軟膏或滴眼劑的形式。
4.權利要求2或3的藥物組合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛爾的量在0.01重量％～20重量％范圍內。
5.權利要求2或3的藥物組合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛爾的量在1重量％～8重量％范圍內。
6.制備L-(-)-莫普洛爾L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩爾比將溶于適當有機溶劑的L-(+)-酒石酸加到也溶于適當有機溶劑的L-(-)-莫普洛爾堿中。
7.權利要求6的方法，其特征在于，通過沉淀和過濾分離這樣形成的鹽。
8.權利要求6或7的方法，其特征在于，上述有機溶劑是乙醇。
9.權利要求8的方法，其特征在于，通過添加乙醚使所述鹽從乙醇溶液沉淀。
全文摘要
L－(－)－莫普洛爾L－(+)－酒石酸鹽(2∶1)，制備它的方法和包含它的藥物組合物。
文檔編號C07C59/255GK1910138SQ200580002344
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月14日 優先權日2004年1月30日
發明者M·平扎, C·毛杰里, N·卡佐拉 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司