專利名稱：制備2－氨基－4,6－二氯－5－甲酰胺基嘧啶的方法
2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是制備嘌呤衍生物的重要中間體，例如，其可用于治療病毒性疾病如治療艾滋病的藥物活性組分。這種藥物及其制備路線已有詳細描述(見Susan M.Daluge等人的Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids，19(1 & 2)，297-327(2000))。
根據現有技術，已經描述了2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成路線。已知方法基于2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶(或其鹽)與氯化試劑和甲酰胺和/或Vislmeyer試劑反應的原理。在這個方法中，在未保護形式下易發生副反應的氨基基團被保護成甲脒，羥基基團則被氯化，并且在隨后步驟中再部分或全部除去保護基團。整個合成順序可用以下路線說明 這個反應在專利文獻中已經被充分考慮。例如，US 6,552,193描述了2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的半硫酸鹽A與氯代亞甲基二甲基氯化銨(Vismeyer試劑)在氯仿里反應生成了B(R1，R2＝CH3)，產率為81％，其水解生成C，產率為95％，C進一步在磷酸鹽緩沖液中反應得到D，產率為68％。三步反應的總產率為52％。根據6,552,193的教導，第一步反應(氯化反應)需要惰性溶劑，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
US 5,663,340和EP 684236描述了使用惰性溶劑(實例包括甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯)在二甲基甲酰胺存在下用三氯氧磷(phosphorous oxychoride)氯化A的反應生成B(R1，R2＝CH3)，進一步反應產生C(不分離B)，產率為85％。在存在丙酸水溶液的情況下，C被轉化為D，產率為64％。因此，總產率是54％。
盡管所述的這些現有技術方法實現了提供用于制備抗病毒藥物的中間體2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶D的目的，但它們還具有很大缺點。在氯化步驟a)中，使用了大量的氯代和/或芳香溶劑。這會造成不利的空時產率并嚴重污染環境。由氯化步驟得到的含鹽廢水需要處理，但在隨后的由C生成D的水解步驟中還需要再次使用試劑(磷酸鹽緩沖劑或丙酸)。
另外，除“一鍋法”(one-pot variants)的一些實驗外，現有技術對從A制備D而不分離中間體的直接合成方法的可能性并沒有明確證據。所有的這些因素都增加了所用原料和需被處置的剩余材料的量，降低了制備時的空時產率，另外導致大量的環境污染。
因此，本發明的目標是提供一種簡單的、環境友好的、具有高空時產率的、從2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽來制備2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法。而且，該方法應該簡化，從而可省略中間產物的分離(一鍋反應)。
本發明的目標通過以下步驟實現a)在不加溶劑條件下，于50-130℃使2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽或其互變異構形式與氯化試劑及下式(I)的甲酰胺進行反應
其中，R1和R2分別為C1-C4烷基，或者-R1-R2-為-(CH2)n-，其中n＝4-6或者-R1-R2-為-(CH2)2-O-(CH2)2-，b)使步驟a)所得的反應產物與水在0-100℃下反應，用無機堿將PH值從1.0調至6.0，和c)使步驟b)所得的反應混合物水溶液在70℃-120℃下進行水解反應生成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
令人吃驚地發現，在適當的反應中，氯化步驟中的反應混合物在沒有溶劑時比使用溶劑時能被更好地攪拌，而且根據產物和副產物的溶解情況，可以從復雜的反應混合物中高純度地得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
本發明方法所用的原料是2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶，或者是其鹽，或者是其互變異構形式。由于游離堿尤其是半硫酸鹽的易被氧化性，單水合鹽酸鹽和無水鹽酸鹽特別適用。為了避免不必要的試劑消耗和不期望有的硫酸根離子，特別優選使用無水2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽酸鹽。
使用的氯化試劑可以是含有酰氯官能團的各種無機和有機試劑。實例包括光氣、草酰氯、氯代亞甲基二甲基氯化銨(Vilsmeyer試劑)、亞硫酰二氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或者三氯氧磷。特別優選使用三氯氧磷。
下式(I)的甲酰胺可用于使起始原料中的氨基甲酰化并把氨基保護為甲脒。
步驟a)所得到的中間體是下式(II)的2，5-二亞胺甲基氨基-4，6-二氯嘧啶。
特定的R1和R2基會在接下來的反應中脫落，生成最后產物，從而無論使用何種式(I)的酰氨，都會得到同樣的最后產物。R1和R2基各自獨立地為C1-C4烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和/或正丁基。可選地，R1和R2基可通過單鍵連接，形成-(CH2)n-結構或-(CH2)2-O-(CH2)2-結構，其中n＝4-6。優選的式(I)的酰胺是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基嗎啉。特別優選N，N-二甲基甲酰胺。
在氯化反應中，反應物的摩爾比可在較寬的范圍內變動。優選每1mol的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶使用1至5mol的式(I)的甲酰胺。還優選每1mol的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶使用3至7mol的氯化試劑。在使用三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的具體情況下，優選每摩爾2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶使用3至5mol的三氯氧磷和1至3mol的N，N-二甲基甲酰胺。
在優選的實施方案中，氯化試劑首先與甲酰胺混合，只有在第二步中，才可視情況緩慢計量加入或者分批添加2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶。以此方式確保所加入的不溶的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶連續反應來生成結構(II)的可溶后續產物(subsequent product)，所以攪拌可以得以保持。
在優選的實施方案中，先加入氯化試劑。然后在20至100℃、優選40至70℃的溫度下，加入N，N-二烷基甲酰胺，使反應混合物在這樣的溫度下反應5至180分鐘。在50至130℃、優選50至100℃的溫度下，將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶在15分鐘至5個小時的時間內計量加入。隨后，在50至130℃、優選優選70至110℃的溫度下，反應繼續進行1至30小時。
在優選的實施方案中，反應步驟a)在70至110℃的溫度范圍內進行。
隨后的水解步驟原則上可以以兩種不同方法完成。一種方法為把所需數量的水直接計量加入到氯化反應混合物中。這種方法是有優勢的，因為它不需要使用其它反應容器，但是缺點是由于大量放熱而使加水的時間變得更長。可選地，可把氯化反應混合物計量地加入到預先加入的水中，可以得到同樣結果。
所添加的水或者預先加入的水的量應該足夠，這樣才能夠在水解反應結束后得到容易攪拌的反應混合物。根據本發明，每1摩爾的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶用2至5升的水是足夠的。
水解步驟b)應在0-100℃的溫度范圍內進行。更為優選的是20-60℃的溫度區間。
隨后，用無機堿將所得到的反應混合物調至特定pH值，會發生部分水解。
適合的無機堿原則上可以是能形成可溶性氯化物的任何堿。優選氫氧化鈉溶液、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀溶液、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。尤其優選氫氧化鈉溶液。所加堿的量依賴于所確定的pH值，通常是每摩爾氯化試劑用2至3mol的堿。
pH值在反應中至關重要，因為它控制B經C形成D的選擇性反應。沒有選擇正確pH值的情況下，會得到下降的產率和在產物中不期望的反應副產物。根據本發明，pH值被調節至在1.0至6.0、優選2.0至5.0、更優選3.0至4.0之間的一定范圍內的一個確定值，所述pH值通過一個玻璃電極在20℃的溫度下測定。如果合適，在pH值可控的情況下，在進一步加入堿的反應過程中可連續調節pH值。
進一步的反應是通過將含水混合物加熱到70至120℃、優選80至100℃的溫度下進行的。在1至20小時的反應過程中，未經分離的中間體形成預期的目標產物2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。此產物不溶于反應混合物，可用本領域技術人員所熟知的方法步驟進行分離、洗滌和干燥。
對本發明來講十分必要的是最后反應步驟需要在沒有溶劑-甚至痕量溶劑-的情況下進行。這是因為已經發現在有溶劑存在的情況下，不溶于水的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶會溶解在反應混合物中，使得嘧啶易于進一步水解，從而最終結果為產率降低和/或產物會被后來的水解產物2，5-氨基-4，6-二氯嘧啶所污染。
本發明的方法給出了令人滿意的產率，該產率僅僅比先有技術方法的產率稍低一點。另一方面，本發明具有最終產物純度更高的優點。大大降低的反應體積，節省的溶劑、助劑和殘留物質，以及技術方面大大簡化的步驟使得2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備在成本上非常有利。
本發明的另一方面涉及本發明方法制備的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制備嘌呤衍生物的用途。本發明還涉及本發明方法制備的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制備活性藥物成分，特別是抗病毒藥物，如治療艾滋病的藥物。
以下實施例用來闡明所發現代方法，但并不限制本發明的范圍。
實施例實施例1初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷。50℃下，在45分鐘內緩慢滴入18.27g(0.25mol)的二甲基甲酰胺。然后，將混合物加熱到70℃，并且用刮勺將17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽酸鹽在45分鐘之間加入。隨后，加熱混合物至90℃并攪拌20小時。得到一種暗色的、中等粘度的、但是均勻并易攪拌的混合物。使用外加冷卻浴把混合物冷卻至20℃，并使混合物與200g水混合。加入82.03g的50％氫氧化鈉溶液將溶液的pH值由-0.6調節至4.0，并且加熱反應混合物至90℃，攪拌8小時。混合物然后被冷卻到18℃，用抽濾法過濾沉淀的產物，水洗后減壓干燥。
得到8.2g純的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量為98.7％。根據使用的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶計算，產率為39.5％。
實施例2初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷，并加熱至50℃。在45分鐘內緩慢滴入29.24g(0.40mol)的二甲基甲酰胺。混合物然后被加熱到72℃，并且在45分鐘內加入17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽酸鹽。加熱混合物至90℃并攪拌17小時。在外加冷卻浴下冷卻混合物至20℃，并與200克水混合。加入88.35克的50％氫氧化鈉溶液將溶液的pH值由-0.6調節至3.6，然后把混合物加熱至97℃并攪拌4個小時。混合物被冷卻到18℃，用抽濾法過濾沉淀的產物，水洗后減壓干燥。
得到7.92g純的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量為97.6％。根據使用的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶計算，產率為37.4％。
實施例3(比較例)初始加入180毫升的甲苯和76.7g(0.5mol)的三氯氧磷。50℃下，45分鐘之內滴加入29.2g的二甲基甲酰胺。然后在70℃，分批加入17.86克(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽酸鹽。然后，混合物在90℃下攪拌20小時。所形成的粘稠物質會沾于攪拌器和燒瓶壁上，而且只部分溶解在甲苯中。
冷卻后，將300g的水計量加到混合物中，pH值通過添加89.6g的50％氫氧化鈉溶液調節至5.0，并除去甲苯相。形成難以除去的中間層。甲苯相被蒸干后，給出15.9g的2，5-雙(二甲基氨基亞甲基氨基)-4，6-二氯嘧啶的粗產物。
水相用每次200毫升的乙酸乙酯淬取三次，并且有機相被蒸發濃縮。得出9.8克第二個不很純的2，5-雙(二甲基氨基亞甲基氨基)-4，6-二氯嘧啶。
初始加入250g水和5.7g的85％磷酸，使用3.7g的氫氧化鈉溶液將pH值調節至4.0，并且加入兩個粗產物的混合物。用10.5g的磷酸再把pH值調節至4.0。混合物在100℃下攪拌4小時。冷卻后，濾出沉淀產物，洗滌并干燥。被得到11.3g的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量83.8％。根據使用的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶計算，產率為45.7％。
由氯苯代替甲苯作為溶劑的類似實驗中，反應混合物有更好的可攪拌性。用氯苯淬取3次且在磷酸里進行類似反應之后，得到12.4g的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量為78.3％。已經發現當氯苯沒有被完全蒸掉時，可引起進一步的水解反應，生成2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶。
權利要求
1.由2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽制備2-二氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法，其特征在于a)使2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶、其鹽或其互變異構形式與氯化試劑及式(I)的甲酰胺在不加溶劑條件下于50-130℃下反應， 其中，R1和R2各自獨立地為C1-C4烷基、或者-R1-R2-為-(CH2)n-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，其中n＝4-6，b)使由步驟a)所得的反應產物在0-100℃下與水反應，并用無機堿調節pH值為1.0-6.0，并且c)使由步驟b)所得到的含水反應混合物在70℃-120℃下水解生成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
2.權利要求1的方法，其特征在于所用起始原料2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶為半硫酸鹽、單水合鹽酸鹽或無水鹽酸鹽，優選無水2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶鹽酸鹽作原料。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于所用的氯化試劑為含有酰基氯官能團的試劑，優選光氣、草酰氯、氯代亞甲基二甲基氯化銨、亞硫酰二氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，更優選三氯氧磷。
4.權利要求1-3之一的方法，其特征在于使式(I)的酰胺與氯化試劑于在先步驟里反應，然后才將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶分批加入。
5.權利要求1-4之一的方法，其特征在于使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶或N-甲酰基嗎啉，優選為N，N-二甲基甲酰胺。
6.權利要求1-5之一的方法，其特征在于對每摩爾2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶使用1.0-5.0摩爾的式(I)的酰胺。
7.權利要求1-6之一的方法，其特征在于對每摩爾2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶使用3.0-7.0摩爾的氯化試劑。
8.權利要求1-7之一的方法，其特征在于反應步驟a)在70-110℃的溫度范圍內進行。
9.權利要求1-8之一的方法，其特征在于步驟b)中所用的無機堿為形成可溶性氯化物鹽的堿，優選為選自以下組中的一種或多種化合物氫氧化鈉溶液、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀溶液、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
10.權利要求1-9之一的方法，其特征在于所用的堿是氫氧化鈉溶液。
11.權利要求1-10之一的方法，其特征在于對每摩爾的氯化試劑使用2-3摩爾的無機堿。
12.權利要求1-11之一的方法，其特征在于步驟b)中的部分中和進行至pH值高達2.0-5.0，優選3.0-4.0。
13.權利要求1-12之一的方法，其特征在于步驟a)得到的反應產物在20-60℃下反應。
14.權利要求1-13之一的方法，其特征在于步驟c)的水解在70-120℃、優選80-100℃的溫度下進行。
15.權利要求1-13之一的方法，其特征在于步驟c)在無溶劑的條件下進行。
16.權利要求1-15之一的方法，其特征在于所述反應在不分離中間產物的條件下進行，即作為一鍋反應。
17.根據權利要求1-15之一的方法制備的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制備嘌呤衍生物、尤其用于制備活性藥物成分的用途。
18.根據權利要求1-15之一的方法制備的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制備活性藥物成分、尤其用于抗病毒藥物的用途。
19.權利要求18的用途，其用于制備治療艾滋病的活性藥物成分。
全文摘要
本發明涉及由2，5－二氨基－4，6－二羥基嘧啶或其鹽制備2－氨基－4，6－二氯－5－甲酰胺基嘧啶的方法。根據所述方法，a)使2，5－二氨基－4，6－二羥基嘧啶、其鹽或其互變異構形式與氯化試劑及式(I)的甲酰胺在不加溶劑條件下于50－130℃下反應，其中，R
文檔編號C07D239/54GK1910160SQ200580002338
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月14日 優先權日2004年1月15日
發明者托馬斯·居特爾, 卡爾－海因茨·諾伊豪澤爾 申請人:德古薩股份公司