專利名稱：制備四取代咪唑衍生物及其新型晶體結構的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備通式(I)的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下的說明書中定義。
本發明還涉及一種制備式(II)的化合物 及式(II)的化合物的新型晶體結構的方法
背景技術：
本發明涉及一種制備由式(I)所代表的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下說明書中定義。
式(I)的化合物在納摩爾范圍內抑制p38的體外活性。此外，所述化合物在納摩爾范圍內抑制腫瘤壞疽因子α(TNF-α)和IL-β的體外分泌。動物模型表明證實了對LPS誘導TNF-α的抑制作用，以及對風濕性關節炎的抑制作用。式(I)的化合物可用于治療各種與細胞分裂有關的疾病，包括風濕性關節炎、腸炎、膿毒性休克、骨質疏松癥、骨關節炎、神經痛、HIV復制、HIV癡呆、病毒性心肌炎、胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、牙周炎、再狹窄、斑禿、HIV感染或AIDS中的T-細胞衰竭、牛皮癬、急性胰腺炎、異體移植排斥、肺部過敏性炎癥、動脈硬化癥、多發性硬化癥、惡病質、早老性癡呆、中風、克羅恩氏病、局部貧血、充血性心力衰竭、肺部纖維化、肝炎、成膠質細胞瘤、格-巴二氏綜合癥和系統性紅斑狼瘡。(1999年10月12日批準的美國專利號5,965,583)本發明涉及一種制備式(I)的化合物的有效方法。另一方面，本發明涉及一種制備式(II)化合物的方法。
式(II)的化合物為p38激酶的口服有效抑制劑。p38激酶抑制劑用以抑制TNF-α從單核細胞釋放出來，且將用以抑制由此促炎介體引起的信號轉導。因此p38激酶抑制劑可用于治療各種炎癥和自體免疫的疾病，例如風濕性關節炎、膿毒病、腸炎、急性呼吸道疾病、惡病質以及骨消溶(骨質疏松癥和骨關節炎)。
本發明還涉及式(II)化合物的新型晶體結構，更具體地講指A型和B型。
在1997年10月23日授權的美國專利號5,670,527(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corp.Assignee)和1996年7月18日公開的PCT申請WO 96/21452(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corporation)中公開了一種吡啶基咪唑化合物的合成方法。
美國專利號5,965,583(1999年10月12日授權)(所述專利通過引用結合到本文中來)公開了一種制備式(I)化合物的方法。此方法需要對中間體進行色譜分離，使得其不合適于大規模生產。
因此需要一種能達到大規模生產需求且純度和產率可接受的方法。
發明內容
本發明涉及一種制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)、以及雜芳基(其中所述雜芳基含5-6個環原子)；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)、以及雜芳基(其中所述雜芳基含5-6個環原子，且任選為C1-C4烷基所取代)；R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自一個或多個C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基、以及雜芳基C1-C5烷基(其中所述雜芳基含5-6個環原子)；R4為 其中p為0到9的整數；x選自氫、羥基、乙烯基、取代乙烯基(其中一個或多個取代基選自氟或氯)、乙炔基、取代乙炔基(其中所述取代基選自氟或氯)、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基(其中所述烷基取代基選自一個或多個C1-C5烷氧基、三鹵烷基、鄰苯甲酸甲酰氨基或氨基)、C3-C7環烷基、C1-C5烷氧基、取代C1-C5烷氧基(其中所述烷基取代基選自鄰苯二甲酰亞氨基或氨基)、鄰苯二甲酰亞胺氧基(phthalimidooxy)、苯氧基、取代的苯氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基、取代的苯基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳基C1-C5烷基、取代的芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳羥基C1-C5烷氨基、C1-C5烷氨基、二(C1-C5烷基)氨基、腈、肟、芐氧基亞氨基、C1-C5烷氧基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基、C1-C5烷基羰基氧基、苯基羰基氧基、取代的苯基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基C1-C5烷基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、二(C1-C5烷基)氨基羰基氧基、C1-C5烷氧基羰基氧基、取代C1-C5烷氧基羰基氧基(其中所述烷基取代基選自甲基、乙基、異丙基和己基)、苯氧基羰基氧基、取代的苯氧基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、C1-C5烷硫基、取代的C1-C5烷硫基(其中所述烷基取代基選自羥基和鄰苯二甲酰亞氨基)、C1-C5烷基磺酰基、苯基磺酰基和取代的苯基磺酰基(其中所述苯基取代基選自氟、氯、C1-C5烷氧基或三氟甲基)；所述方法包括 將式(III)的醛反應得到對應的式(IV)化合物，其中L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選為一個到四個C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選為一個到六個C1-C3烷基所取代)；
在一獨立的反應器中，將式(V)的醛與雙(三甲基甲硅烷基)氨基的堿金屬鹽反應，得到對應的式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亞胺； 將式(IV)的化合物與烷基鋰反應得到對應的式(VII)的鋰中間體；將式(VII)的鋰中間體與式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亞胺反應，得到對應的式(VIII)的化合物； 在一獨立的容器中，將式(IX)的取代胺與N，N’-羰基二咪唑反應，得到對應的式(X)的化合物；
將式(VIII)的化合物與式(X)的化合物反應，得到對應的式(XI)的化合物； 在pH小于大約7的酸性環境下，將式(XI)的化合物環化得到對應的式(XII)的化合物； 將式(XII)的化合物與POBr3、PBr3或PBr3和Br2的混合物反應，得到對應的式(XIII)的化合物；
通過與式(XIV)的化合物反應而將式(XIII)的化合物上的溴置換，得到對應的式(I)的化合物。
另一方面，本發明涉及一種制備式(II)的化合物的方法。
還有一方面，本發明涉及式(XI)和式(XII)的中間體，以及制備所述中間體的方法。還有另一方面，本發明是制備式(XIII)的中間體化合物的方法。
還有一方面，本發明涉及式(II)的化合物的新型晶體結構，其中所述晶型在此稱為A型和B型，它們可通過其各自的X-射線粉末衍射圖表征。
發明詳述本文所用的術語“烷基”不管單獨使用或作為取代基的一個部分使用均包括線形、支化或環狀烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有指定，否則本文所用的“烷氧基”表示式-O-(烷基)的基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有指定，否則本文所用的“芳基”表示未取代的單芳環或稠合芳環，如苯基、萘基等。
除非另有指定，否則本文所用的“雜芳基”表示任何含有至少一個選自硫、氧和氮的雜原子的五或六元單環芳環結構。當為五元環時，所述雜芳基將含一個硫、氧或氮原子，另外最多可含有三個另外的氮原子。當為六元環時，所述雜芳基最多可含有三個氮原子。這種雜芳基的實例包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、噁唑基、吡唑基等。
除非另有指定，否則本文所用的“芳烷基”表示任何被芳基(例如苯基、萘基等)所取代的C1-C5烷基，例如，芐基、苯乙基等。
除非另有指定，否則本文所用的“鹵素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有指定，否則本文所用的“堿金屬”指I族金屬陽離子，例如鋰、鈉、鉀和銫陽離子。
對于取代基，術語“獨立地”表示當可能存在多于一個這種取代基時，這些取代基互相之間可相同或不同。
在本發明的任何方法之中，有必要和/或最好對任何相關分子上的敏感或活性基團進行保護。這可通過常規保護基團的方式來實現，例如在Protection Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基團)，J.F.W.McOmie編，Plenum Press，1973；以及T.W.Greens & P.G.M.Wuts，Protection Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)，John Wiley & Sons，1991中所描述的方式來實現。所述保護基團可在方便的后續步驟中，采用本領域所知的方法去除。
本發明涉及一種制備式(I)的化合物的方法，如在方案1中的詳細描述。
方案1如上述方案1所示，在能共沸去除水的溶劑如苯、甲苯、二甲苯等中，在酸如硫酸、對-甲苯磺酸等(優選硫酸)存在下，在回流溫度下，使式(III)的醛(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與醇、二醇或三烷氧基甲烷，優選三甲氧基甲烷，優選在甲醇存在下反應，得到對應的式(IV)的化合物。(Sheldrake，P.W.，Synth Commun.(1993)23(14)，1967-71)
在獨立的反應容器中，在有機溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優選THF)中，在大約-20℃到大約室溫的溫度范圍內(優選在大約0℃下)，將式(V)的醛(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與雙(三甲基甲硅烷基)氨基堿金屬鹽，優選雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰進行反應，得到對應的式(VI)的三甲基甲硅烷基(TMS)取代的亞胺。(Ojima，I.等，Tetrahedron(1996)，52，209-224)在不會使式(VII)的鋰中間體分解的溫度下(優選在小于或等于大約-20℃的溫度下)，在有機溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優選THF)中，使式(IV)的化合物與烷基鋰如甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰等(優選正丁基鋰)進行反應，得到對應的式(VII)的鋰中間體。
在有機溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優選THF)中，優選允許將所述反應混合物溫熱至大約室溫，將式(VII)的鋰中間體與式(VI)的TMS取代的亞胺進行反應，得到對應的式(VIII)的化合物。
在獨立的反應容器中，在惰性有機溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優選THF)中，優選在室溫下，將式(IX)的取代胺(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與N，N’-羰基二咪唑(一種已知化合物)反應，得到對應的式(X)的化合物。
在有機溶劑如甲苯、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)等(優選甲苯)中，在大約50-150℃的溫度范圍內，優選大約在甲苯的回流溫度下，將式(VIII)的化合物與式(X)的化合物反應，得到對應的式(XI)的化合物。
在酸如甲酸、鹽酸水溶液等(優選鹽酸水溶液)中，優選在大約80-150℃的溫度范圍內，最優選在大約95-100℃的溫度范圍內，將式(XI)的化合物環化，得到對應的式(XII)的化合物。
在沸點高于或等于大約110℃的惰性有機溶劑如環丁砜、二甲苯、甲苯等，優選環丁砜中，這些溶劑的量優選等于大約2重量當量，在溫度高于或等于大約110℃，優選在大約130℃的溫度下，將式(XII)的化合物與至少5當量的三溴氧化磷(POBr3)或五溴化磷(PBr5)，優選三溴化磷反應，得到對應的式(XIII)的化合物。
或者，在溶劑如POCl3中或在沸點高于或等于大約110℃的惰性有機溶劑如環丁砜、二甲苯、甲苯等，優選POCl3中，在大約10-45℃的溫度范圍，優選大約20-35℃的溫度范圍內，將式(XII)的化合物與PBr3與Br2的混合物(它們可在原位產生PBr5)反應，其中PBr3與Br2的比例為大約1∶2到大約2∶1，優選PBr3與Br2的比例為大約1∶1，其中由PBr3與Br2的混合物產生的PBr5的量為大約3-3.5當量，得到對應的式(XIII)的化合物。
在Pd(II)催化劑如二乙酸基雙(三苯基膦)合鈀(Pd(OAc)2(Ph3P)2，)、二氯雙(三苯基膦)合鈀(PdCl2(Ph3P)2等)存在下，或在如乙酸鈀(Pd(OAc)2)或氯化鈀(PdCl2)存在下(其中乙酸鈀或氯化鈀催化劑中還存在有三苯基膦)，優選所述催化劑為二乙酸基雙(三苯基膦)合鈀，優選在助催化劑如碘化亞銅(I)(CuI)、Fe粉等，優選CuI存在下，在有機胺如二異丙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、哌啶等，或無機堿如K2CO3、Cs2CO3等，優選有機胺、更優選二異丙胺，任選在惰性有機溶劑如THF、叔丁基甲基醚(MTBE)、乙醚、DMF、乙腈等，在加熱到大約60-100℃的溫度范圍，優選到大約75℃的溫度，使式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物(已知化合物或用已知方法制備的化合物)反應而其上的溴置換，得到對應的式(I)的化合物。
或者，式(XI)的化合物可根據方案2中描述的方法制備 方案2
其中L1、L2、R1、R2和R3如前所述。
更具體地講，在惰性有機溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，優選THF中，優選在室溫下，使式(VIII)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到對應的式(XI)的化合物。
在本發明的一個優選實施方案中，所述方法用于制備式(II)的化合物。優選用已知方法例如從有機溶劑如甲苯、甲醇、丙酮、乙腈等中，或從有機溶劑的混合物如乙酸乙酯/己烷、THF/甲苯、乙酸乙酯/甲苯等中進行重結晶而將式(II)的化合物進一步純化。
本發明還涉及式(II)的化合物的新型晶體結構。式(II)的化合物的晶型可通過將式(II)的化合物從合適的有機溶劑如丙酮、乙腈、THF/甲苯混合物等中重結晶而制備。
將式(II)的化合物如前所述重結晶將產生一種或兩種新晶型，所述晶型在此稱為A型和B型。B型通過從丙酮或THF∶甲苯的混合物，更優選THF∶甲苯為1∶2的混合物中重結晶而得到。晶型A通過從乙腈中重結晶而得到。
式(II)的化合物的新晶型可通過它們各自對應的X-射線衍射圖表征，采用Siemens D5000T-T型粉末衍射儀，采用CuKα輻射和下述系統條件進行測定a)CuKα輻射，35mA，40kvb)光學系統·1mm狹縫，Gobel鏡，0.6mm狹縫，以及試管和試樣之間的垂直梭拉狹縫·試樣和檢測器之間的LiF單色儀c)以1°2θ/分鐘的速率，0.02步長，在5到35°2θ掃描d)TTK-450可變溫度/濕度階段與支架(holder)式(II)化合物的A型可通過其X-射線衍射圖表征，該衍射圖包含表1中所列主峰。
表1 A型粉末X-射線衍射峰
式(II)化合物的B型可通過其X-射線衍射圖表征，所述衍射圖包含表2中所列主峰。
表2 B型粉末X-射線衍射峰
下述實施例更詳細地對本發明進行描述，其目的在于闡述本發明，而不是對其進行限制。
具體實施例方式
實施例14-(二甲氧基甲基)吡啶在0℃及N2氣氛下，往4-吡啶甲醛(100.00g，0.93mol)和原甲酸三甲酯(159.20g，1.50mol)的甲醇(180mL)溶液中加入濃硫酸(41mL，0.45mol)。將所得白色懸浮物加熱至回流并攪拌24小時。2小時后反應溶液變得透明。冷卻到室溫后，將所述反應混合物緩慢倒入25％重量的甲醇鈉(360mL)的甲醇(300mL)溶液中。然后將所述混合物在真空下濃縮成淡棕色的粘稠油狀物。往此粗制的油狀物中加入叔丁基甲基醚(500mL)，然后緩慢加入水(40mL)(將所述無機物轉化為可過濾的固體)。經Celite濾墊過濾后，將濾液濃縮得到淡棕色油狀物。將所得的粗制油狀物真空蒸餾，得到無色油狀的目標產物。
產率88.91g(62.4％)BP 69-71℃(在1mmHg下)
實施例22，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺步驟A于0℃及在N2氣氛下，往攪拌著的1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF(300mL，0.30mol)的溶液中滴加入4-氟苯甲醛(37.23g，0.30mol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到溶液。
步驟B在第二個燒瓶中，將4-二甲氧基甲基吡啶(38.29g，0.25mol)與THF(200mL)混合并冷卻到-20℃。往此溶液中緩慢滴加入2.5M正丁基鋰的己烷(120mL，0.30mol)溶液，將反應溶液的溫度維持在-15到-20℃之間。將所得深棕色反應混合物在-20℃下攪拌15分鐘。往所述反應混合物中緩慢加入前述步驟A的溶液。將反應溶液的溫度維持在低于-15℃。加完后，將所得的深棕色反應混合物攪拌并加熱到室溫。將所述反應混合物用2N鹽酸溶液(500mL)猝滅到pH大約2.0，并將所得層分離。將有機層用1N鹽酸溶液(100mL)萃取。合并的水層用乙酸乙酯(2×150mL)洗滌，然后加入50％NaOH水溶液堿化，至pH為大約10。將經堿化的混合物用乙酸乙酯(400mL，2×100mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取物用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空濃縮后，得到粘稠棕色的油狀粗產物。
產率54.70g(79％)實施例3N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺在室溫及N2氣氛下，往1，1’-羰基二咪唑(33.00g，0.203mol)的THF(100mL)溶液中滴加入3-苯丙胺(25.00g，0.185mol)的THF(50mL)溶液。在加入3-苯丙胺的過程中，所述反應混合物變得澄清。加入完成后，在室溫下將所述澄清的溶液攪拌30分鐘，然后用水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)猝滅。將所得層分離，將有機相用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到白色蠟狀固體。
產率47.50g實施例4N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲在N2氣氛下，將2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(51.12g，0.185mol)和N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(42.42g，0.185mol)的甲苯(300mL)溶液攪拌并在回流溫度下加熱3小時。將所述溶液冷卻到室溫，并將所述深棕色溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將所得的混合物用水(2×200mL)、鹽水(200mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到棕色固體，并將其從乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物中重結晶，得到白色固體。
產率38.00g(47％)實施例51，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮將N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(38.0g，86.8mmol)溶解于甲酸(100mL)中，得到棕色溶液。然后將所述溶液加熱到95-100℃并在N2氣氛下攪拌24小時。接著將所述溶液冷卻到室溫，用旋轉蒸發器在減壓下去除甲酸，并將殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將溶液用6N NaOH堿化到pH大約為10。在有機層中慢慢形成灰白色固體。將澄清水層分離并用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機層用正丁基甲基醚(350mL)稀釋并攪拌30分鐘。過濾收集固體產物，用正丁基甲基醚(100mL)洗滌并空氣干燥1小時。將所述固體產物在真空烘箱中在室溫下干燥24小時，得到灰白色固體產物。
產率18.11g(58％)MP198-199.5℃實施例62-溴-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑HBr鹽將1，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(5.0g，13.4mmol)懸浮于環丁砜(20.0g)中，用POBr3(19.5g，68mmol)處理。將所述混合物加熱到130℃并在N2氣氛下攪拌3-3.5小時。將所述反應溶液冷卻到室溫，用正丁基甲基醚(100mL)稀釋，并進一步冷卻到0℃。將所述反應混合液用10％NaOH溶液(120mL)緩慢猝滅到pH大約為10。分離各層，將水層用正丁基甲基醚(30×2mL)萃取。將合并的有機層用水(50×2mL)、鹽水(50mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空去除溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯(100mL)和甲醇(5mL)中。將所述溶液用2.88M HBr的乙酸乙酯(9.3mL，26.8mmol)溶液處理。將所得黃色懸浮物在蒸汽浴上加熱。往所述懸浮物中加入甲醇(5mL)，形成溶液，并將所述溶液在室溫下攪拌過夜(大約18h)。然后緩慢加入乙酸乙酯(50mL)，并再將所述懸浮液攪拌1小時。過濾收集沉淀物，并用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將所述固體在真空烘箱中在室溫下干燥2小時，得到淡黃色固體產物。
產率5.01g(62％)MP214-216℃，(顏色在205℃時發生改變)實施例74-(4-氟苯基)-2-(4-羥基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑往攪拌著的4-(4-氟苯基)-2-碘-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑(1.42g，2.74mmol)和3-丁炔-1-醇(0.289g，4.1mmol)的二異丙胺(10mL)溶液中加入雙(乙酸根合)-雙(三苯基膦)合鈀(0.102g，0.14mmol)，然后加入碘化亞銅(I)(0.052g，0.274mmol)。將所述混合物在75℃下攪拌4小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，用水(100mL)猝滅。將所述混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的乙酸乙酯萃取物用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。去除溶劑后，得到棕色固體狀的粗產物。
將所述粗產物從乙酸乙酯/己烷的混合物中重結晶，得到黃色固體狀產物。
產率0.88g(75％)MP121-122℃實施例81，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮將N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(224g，0.45mol)與4N HCl(800g)混合，并加熱回流4-5小時(95-100℃)。完成后將所述反應冷卻到室溫，并用8N NaOH溶液(480g)調節pH至13，得到固體產物的沉淀。控制所述懸浮液的pH在≥13下30分鐘，有必要時加入氫氧化鈉。所述懸浮液離心，去除水相并丟棄。將所述固體懸浮在2N NaOH溶液(1000g)中，第二次離心，再懸浮于水中(2×1000g，水相pH 7)。將所述固體產物在45-50℃的真空下干燥(大約4-5天)，到最終水含量＜2％，得到黃褐色固體狀產物。
產率175g實施例94-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑將1，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(100g，0.26mol)與POBr3(268.7g，0.93mol)和環丁砜(200g)混合，并將反應混合物在120-125℃下加熱1-2小時。完成后將所述反應混合液冷卻到40℃。大約30分鐘后，小心加入2N NaOH溶液(53g)，然后以快一點的速率再另外加入2N NaOH溶液(53g)。然后將所述反應混合液冷卻到15-20℃，并加入4N NaOH溶液(802g)，將所述溶液調節到pH 7-8。用叔丁基甲基醚(3×143g)萃取水相，并合并有機相。往合并的有機相加入叔丁基甲基醚(107g)。將所述溶液用水(2×150g)洗滌，得到固體沉淀，過濾收集所述固體物。
HBr鹽采用由叔丁基甲基醚至乙酸乙酯的溶劑交換溶液方法來重結晶所述HBr鹽。
將叔丁基甲基醚相濃縮到150g(大約1/2體積)，用乙酸乙酯(460g)稀釋并再濃縮到160g。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯(460g)之中，引入HBr氣體(21g，0.26mol)，將所述溶液加熱回流，得到分離的黃色油層。往所述沸騰的混合物(65℃)內加入甲醇(80g)，得到固體物。將所述溶液攪拌并在大約4小時內冷卻到20-25℃。將所述混合物攪拌過夜并冷卻到5℃。然后往所述溶液內加入乙酸乙酯(160g)。將所得沉淀物抽吸過濾，用乙酸乙酯(10g)洗滌，得到黃色固體狀粗產物。
游離堿的分離和重結晶將所述粗產物(63g)溶解于乙酸乙酯(567g)中，并與飽和NaHCO3溶液(126g)混合。將所述混合物在18-25℃下攪拌大約2小時，直到再沒有發現有氣體產生。有必要時加入更多的飽和NaHCO3溶液，將所述水相保持在pH 8-9。分離各相，將有機相濃縮到大約1/3體積。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯(100g)中，濃縮至干燥。將所述油狀物懸浮于丙酮(95g)中，加熱回流(56℃±2℃)1小時。在3小時內將所述混合物冷卻到36-30℃，保持在該溫度下2小時，冷卻到-10℃，并保持在該溫度下2小時。將所得固體物真空過濾并用叔丁基甲基醚(10g)洗滌。濃縮母液，與丙酮(41g)混合，加熱回流并根據以上程序冷卻，得到第二批產物。將兩批固體產物在40℃/50mbar下干燥1-2小時，得到黃褐色固體。
產率34g(30-32％)
實施例104-(4-氟苯基)-2-(4-羥基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑將4-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑(30.19g)與二異丙胺(100.56g)混合。往所述反應混合物中用注射器滴加入3-丁炔-1-醇(5.304g)。接著往所得反應混合物中加入二異丙胺(1.810g)以清洗注射器，隨后加入三苯基膦(1.805g)、Pd(OAc)2(0.722g)、鐵粉(0.384g)以及二異丙胺(78.64g)。將燒瓶快速地用氮氣充填，然后加熱到70℃，并保持該溫度下3小時。
重復以上試驗幾次。如果三小時后轉化率低于95％，加入另外的三苯基膦(1.805g)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)(0.722g)，然后保持所述溫度直到達到轉化率＞95％。
完成后，將所述反應混合物過濾，收集固體殘余物。在40-50℃下將經過濾的固體殘余物懸浮在乙酸乙酯(212.17g)中，過濾并將溶劑蒸干。將所得油狀物在70℃下完全溶解于第一批濾液中。往所述熱溶液中加入水(148.608g)，分離各相。在70℃下將有機相用水(148.608g)洗兩次。再次分離各相，將有機相用鹽水(148.608g)洗滌，并用1NHCl(2×146g)萃取。再次用乙酸乙酯(99.07g)萃取合并的HCl相。分離出水相，往其中滴加入25％氨水(26.948g)，使pH為9-10并冷卻到5-10℃，得到固體。將所述懸浮液攪拌大約45分鐘，過濾收集沉淀物。將所述沉淀物用水(2×148.61g)淤漿化，并在40℃/50mbar下干燥16小時。將所述固體溶解于乙酸乙酯(412.21g)和甲醇(35.270g)的混合物中，并與Deloxan(5.00g)混合。在18-23℃下將所述溶液攪拌24小時并過濾。將過濾的殘余物用乙酸乙酯(2×15.34g)洗滌。將合并的母液和清洗液旋轉蒸干。在70-75℃下將殘余物溶解于THF(7.94g)和甲苯(16.0g)的混合物中，在大約2小時內緩慢冷卻到18-23℃，得到懸浮液。然后往所述懸浮液中加入甲苯(9.2g)。將懸浮固體物抽吸過濾，用甲苯(3×1.40g)洗滌，然后用己烷(3×2.02g)洗滌。在50℃/50mbar下將所述殘余物干燥16小時，得到灰白-黃色固體產物。
產率20.5g(70.5％)重復以上試驗幾次。將上面所述殘余物重結晶得到B型產物。將上述殘余物從乙腈中重結晶得到A型產物。
實施例11N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲往2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.22g，4.4mol)的THF(10mL)溶液中加入(3-異氰酸根合丙基)苯(1.61g，10mmol)的THF(10mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(50mL)將所述反應液猝滅，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。去除溶劑后，粗產物經柱層析純化，得到淡棕色固體狀產物。
產率0.83g(43％)m.p.162.5-165.5℃實施例124-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑的合成往反應容器中裝入POCl3(1500.0g，9.78mol)，然后在室溫下一次性加入Br2(184.9g，1.157mol)。將反應混合物冷卻到10℃，然后在強烈攪拌下在25分鐘內加入PBr3(313.0g，1.157mol)。反應混合物的溫度升高到20℃。加完后，再持續攪拌1.5小時，維持反應溫度在10-20℃的范圍內。生成的PBr5以黃色固體物沉淀下來。將所述反應混合物加熱到25℃，一次性加入1，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-酮(150.0g，0.386mol)。加完后，將所述反應混合物加熱到大約30℃，再繼續攪拌24小時。所述懸浮物變為深色溶液。于真空及低于35℃下將蒸餾出POCl3，得到粘性油狀物。在冷卻下在大約1.25小時內將所述油狀物加入到乙酸乙酯(1000g)和氨水(25％重量，1000g)的混合物中。分離所得兩相，將水相用乙酸乙酯(500g)萃取，在70℃下將合并的有機相用水(200g)洗滌。將有機相濃縮到原始體積的30％。然后往所述溫熱的反應混合物內加入三乙胺(600g)，并在真空下去除多余量的溶劑(大約150g)，結果目的產物發生結晶。將所述反應混合物冷卻到0℃并攪拌12小時。過濾出產物，用三乙胺(50g)洗滌，并在真空40℃下干燥，得到粗產物。
將所述母液濃縮成油狀物。然后往所述油狀物中加入丙酮(25g)，得到目的產物的沉淀。過濾出沉淀，用丙酮(7g)、然后用甲基叔丁基醚(8g)清洗，并在真空40℃下干燥，得到第二批粗產物。
將兩批分離出來的產物用三乙胺(10g)和丙酮(100g)淤漿化，回流30分鐘，然后冷卻到25℃，攪拌過夜。過濾出沉淀，依次用三乙胺(25g)和丙酮(10g)洗滌，在真空40℃下干燥，得到題述產物。
HPLC純度99％前述說明書描述了本發明的原理，并提供了實施例作為舉例說明，可以理解的是本發明的實施包括了下述權利要求書和其等價物的范圍之內的所有常用變化、補充和/或修改。
權利要求
1.一種式(XI)的化合物 其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子且任選為C1-C4烷基所取代；R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一個或多個)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及雜芳基C1-C5烷基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；和L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選被一個到四個C1-C3烷基取代)以及-CH2-CH2-CH2-(任選被一個到六個C1-C3烷基取代)。
2.一種式(XII)的化合物 其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子且任選被C1-C4烷基取代；和R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一個或多個)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及雜芳基C1-C5烷基，其中所述雜芳基含5-6個環原子。
3.一種制備式(XI)的化合物的方法 其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子且任選被C1-C4烷基取代；R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一個或多個)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及雜芳基C1-C5烷基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；和L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選被一個到四個C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選被一個到六個C1-C3烷基取代)；所述方法包括 使式(VIII)的化合物與式(X)的化合物反應，得到對應的式(XI)的化合物；在式(VIII)的化合物中L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選為一個到四個C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選為一個到六個C1-C3烷基所取代)。
4.一種制備式(XII)的化合物的方法 其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子且任選為C1-C4烷基所取代；和R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一個或多個)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及雜芳基C1-C5烷基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；所述方法包括 在pH小于大約7的酸性環境下，將式(XI)的化合物環化得到對應的式(XII)的化合物；在式(XI)的化合物中L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選被一個到四個C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選被一個到六個C1-C3烷基取代)。
5.一種制備式(XI)的化合物的方法 其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)以及雜芳基，其中所述雜芳基含5-6個環原子且任選被C1-C4烷基取代；R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一個或多個)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及雜芳基C1-C5烷基，其中所述雜芳基含5-6個環原子；和L1和L2獨立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選被一個到四個C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選被一個到六個C1-C3烷基取代)；所述方法包括 將式(VIII)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到對應的式(XI)的化合物。
全文摘要
本發明涉及一種制備式(I)的四取代咪唑衍生物的方法，式中R
文檔編號C07D213/40GK1781903SQ20051013701
公開日2006年6月7日 申請日期2002年2月22日 優先權日2001年3月26日
發明者H·鐘, S·杜伯克, S·米勒, A·羅斯勒, T·W·舒爾茨, D·J·科里, T·奧藤, D·G·瓦爾克, A·阿布德爾－梅吉 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司