專利名稱：糠酸莫美他松中間體21－羥的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物糠酸莫美他松的中間體，尤其涉及9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制備方法。
背景技術：
糠酸莫美他松(Mometasone Furoate，Sch 32088)，學名9α，21-二氯-17α-(2-糠酰基)-11β-羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是二十世紀八十年代發展起來的一種新藥，由美國Schering公司生產。1987年首先在美國上市，加拿大Schering-Plough公司1995年獲得該藥進入我國市場許可。1997年上海Schering-Plough公司獲我國衛生部批準開始生產軟膏制劑，所需原料全部進口。該藥品的最大特點是一強效的外用皮質激素制劑，美國銀屑病基金會推薦該產品為治療銀屑病的首選藥物。該藥很少發生皮質激素引起的毛細管擴張和皮膚萎縮副作用，因而Schering-Plough公司在我國推薦用于兒童。
1982年，Shapiro首先報道了糠酸莫美他松的兩種合成方法。
方法一以9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(簡稱化合物4)為原料，第一步使用甲基磺酰氯、吡啶、二氯甲烷、氯化鋰等試劑進行21-位羥基氯代；第二步在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下，以糠酰氯為酰化試劑進行17-位酰基化；第三步在冰醋酸、濃鹽酸存在下進行9，11-位開環，所得終產物收率為83％。此法缺點是溶劑量大，各步收率較低，難分離。
方法二則是以16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮21-醋酸酯為原料。經過第一步，在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下的17-位糠酰化，得到中間產物16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯21-醋酸酯。第二步21-位氯化。17-酯溶在甲醇中，滴加70％高氯酸得到16α-甲基-1，4，9-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17酯，隨后在吡啶中滴加甲基磺酰氯得到16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-17-糠酯21-甲基磺酸酯。此化合物以DMF為溶劑，進行氯化鋰21-位氯代，得到21-氯-16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯。
第三步得到的化合物溶在THF中，滴加70％高氯酸和水，快速加入DDH，反應得到終產物。
1999年，Draper提出了一條新的合成的路線，兩步法。第一步9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)在二氯甲烷中與甲基磺酰氯，4-DMAP反應，處理得到21-位氯化物。第二步21-位氯化物在二氯甲烷中，在三乙胺、4-DMAP、糠酰氯存在下，完成17-位糠酰化而后直接加入HCl-HAc進行9，11-位開環得到糠酸莫美他松。其優點是降低了21-位氯化時副產物含量，同時使17-位糠酰化時副產物在開環時亦轉變為產物，大大提高了產品收率。
1998和1999年，Kwok報道了其對糠酸莫美他松的最新研究成果，他提出了迄今為止對原糠酸莫美他松合成方法的最大改進，不僅大大提高了其產品收率，而且減少了副產物的種類及含量。他亦以9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)為初始原料，首先在TsCl、TBA、CH2Cl2/CH3OH存在下進行21-位氯化，其次是在TEA、2-Fu-Cl存在下的17-位糠酰化，最后用HCl-HAc進行開環，終產品收率可高達95％。
由以上可見，目前國外對糠酸莫美他松的合成方法大多是以化合物4為原料，而該化合物的具體結構及理化特性均未見報道，因此國內生產糠酸莫美他松的原料藥只能依靠進口。如何找到化合物4的生產方法已成為生產糠酸莫美他松國產化的關鍵。
發明內容本發明的目的是尋找合成糠酸莫美他松藥物的中間體的生產方法，即提供一種化合物9β，11β-環氧-17α，21-二羥基16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制備方法。實現糠酸莫美他松藥物生產的國產化。
本發明提供的化合物9β，11β-環氧-17α，21-二羥基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]經水解制得，具體過程如下加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并開啟攪拌，繼續加入甲醇至化合物3全溶，降溫于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟蹤反應，至反應完全后停止滴加，停止攪拌，過濾，濾液濃縮析出白色固體，過濾，干燥，制得成品化合物。
將制得的成品化合物過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
上述化合物3由9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]經置換得到，具體過程如下在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸鉀溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升溫1小時升溫至30℃→1小時升溫至40℃→1小時升溫至50℃，于50℃再反應1小時降溫進行后處理，即得化合物3的粗產品。
化合物3粗產品過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產物化合物3。
上述化合物2由9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具體過程如下其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴畢繼續保溫攪拌1-1.5小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續濃縮，過濾得淺黃色固體。
本發明的優點和積極效果本發明首次提供了合成糠酸莫美他松藥物的中間體即前述化合物4的生產方法，徹底改變了合成糠酸莫美他松藥物的原料完全依賴進口的局面，實現了原料藥及糠酸莫美他松藥物的國產化。
具體實施例實施例1本發明提供的化合物9β，11β-環氧-17α，21-二羥基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]經水解制得，具體過程如下加入0.5g化合物3、甲醇13mL并開啟攪拌，繼續加入甲醇至化合物3全溶，降溫于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟蹤反應，至反應完全后停止滴加，停止攪拌，過濾，濾液濃縮析出白色固體，過濾，干燥，制得成品化合物。
將制得的成品化合物過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
實施例2上述化合物3由9β，11β-環氧-17α-羥基16α-甲基21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]經置換得到，具體過程如下在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，4.0g醋酸鉀溶解在15mLDMF中，然后按梯度升溫1小時升溫至30℃→1小時升溫至40℃→1小時升溫至50℃，于50℃再反應1小時降溫進行后處理，即得化合物3的粗產品。
化合物3粗產品過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產物化合物3。
化學反應式為
化合物3的結構表征元素分析C24H30O6實測值(％)C69.42，H7.14；計算值(％)C69.56，H7.24。
經元素分析(MS(FAB))、紅外光譜(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))譜圖分析證明了所述結構。
實施例3上述化合物2由9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具體過程如下加入6mL甲醇，0.5g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入氯仿使3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至10℃以下加入氧化鈣，繼續降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液2.55g，滴畢繼續保溫攪拌1小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止30分鐘，將氯仿層過濾，水層用12mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1.5mL甲醇，繼續濃縮，過濾得淺黃色固體化合物2。
化學反應式為 化合物2的結構表征元素分析C22H27I2O4實測值(％)C 43.19，H4.16；
計算值(％)C 43.42，H4.27。
經元素分析(MS(FAB))、紅外光譜(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))譜圖分析證明了所述結構。
所用儀器SHIMADZU UV-250型紫外-可見分光光度計SHIMADZU SPD-10AVP高壓液相色譜儀X-4型數字顯示顯微熔點儀Bio-Rad FTS135傅立葉紅外光譜儀BRUKER AC-P200 NMR儀VGZAB-HS質譜儀YANACO CHN CORDER MT-3型元素分析儀
權利要求
1.一種化合物9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制備方法，其特征是該化合物由9β，11β-環氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]經水解制得，具體過程如下加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并開啟攪拌，繼續加入甲醇至化合物3全溶，降溫于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟蹤反應，至反應完全后停止滴加，停止攪拌，過濾，濾液濃縮析出白色固體，過濾，干燥，制得成品化合物。
2.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征是將制得的成品化合物過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
3.根據權利要求1或2所述的化合物的制備方法，其特征是化合物3由9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]經置換得到，具體過程如下在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸鉀溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升溫1小時升溫至30℃→1小時升溫至40℃→1小時升溫至50℃，于50℃再反應1小時降溫進行后處理，即得化合物3的粗產品。
4.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征是上述化合物3粗產品過色譜柱，流動相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產物化合物3。
5.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征是上述化合物2由9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具體過程如下其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續降至0℃(0℃±2℃)；滴加碘液，滴畢繼續保溫攪拌1-1.5小時；再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續濃縮，過濾得淺黃色固體即化合物2。
全文摘要
一種化合物9β，11β－環氧－17α，21－二羥基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮的制備方法。目的是尋找合成糠酸莫美他松藥物的中間體的生產方法，即提供實現糠酸莫美他松藥物生產的國產化。本發明提供的化合物由9β，11β－環氧－17α，21－二羥基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮，21－酯[化合物3]經水解制得，過程如下加入0.5g化合物3、甲醇8－20mL并開啟攪拌，繼續加入甲醇至化合物3全溶，降溫于0－5℃滴加NaOH－MeOH溶液，以TLC跟蹤反應，至反應完全后停止滴加，停止攪拌，過濾，濾液濃縮析出白色固體，過濾，干燥，制得成品化合物。
文檔編號C07J75/00GK1810825SQ200510122249
公開日2006年8月2日 申請日期2005年12月9日 優先權日2005年12月9日
發明者李平, 盧俊瑞, 李霞, 郭建龍 申請人:天津理工大學