專利名稱：新抗壞血酸化合物，合成方法及其應用的制作方法
本申請是中國發明專利申請NO.02803018.4的分案申請，申請日為2002年08月23日，優先權日為2001年08月24日。
本發明涉及帶有賴氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發明提供了藥學有效的組合物，包括帶有賴氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。本發明也包括用于研究領域中的方法，包括，但不限于，醫藥、營養學、生理學和藥理學應用。
L-抗壞血酸，亦稱維生素C，是一種重要的飲食要素。它在人，猴子和豚鼠體內不能合成，因此被列為一種必要的營養元素。此普遍存在的化合物對幾種生物包括人類的保養和維持是必不可少的。已知壞血病是一種由于L-抗壞血酸不足導致的病癥，表現為皮膚脆弱，點狀皮下出血，瘀癍，和齒齦和髓出血，其可以是危急生命的。為維持健康預防壞血病，推薦每天給予L-抗壞血酸治療；特別是，給予成年雄性60毫克和成年雌性50毫克L-抗壞血酸。
L-抗壞血酸或許是最有效的，高效的和最小毒性的抗氧化劑。它是一種水溶性的，鏈中斷的抗氧化劑。作用的機理涉及L-抗壞血酸作為有害的游離基例如過氧化物，羥基和單線態氧的清除劑起作用，這些有害的游離基是在正常的或病態的細胞代謝期間產生的。據推測抗壞血酸優于其它水溶性的和脂溶性的抗氧化劑。它還保護DNA、酶、蛋白和脂類以避免氧化性損傷，且因此可防止老化，冠心病，白內障的形成，變性疾病和癌癥。人們已經發現氧自由基不僅涉及致癌作用的起始階段和起始后階段，而且還涉及發病和轉移性的過程。
L-抗壞血酸參與了體內的幾個重要的生理機能。它對膠原蛋白合成、蛋白多糖和胞外間質(ECM)的各種組分都是必不可少的。它有助于維持各種酶處于它們的還原形式。L-抗壞血酸參與賴氨酸和脯氨酸的羥化作用形成羥基賴氨酸和羥基脯氨酸，羥基賴氨酸和羥基脯氨酸為活體結締組織中合成膠原蛋白所必需的。這些反應是通過賴氨酰羥化酶和脯氨酰羥化酶來介導的，其中L-抗壞血酸起輔助因素的作用。賴氨酸和脯氨酸為腱、韌帶、皮膚、骨骼、牙齒、軟骨、心臟瓣膜、角膜、眼晶體和細胞間基質的最重要的組分。羥基脯氨酸和羥基賴氨酸是形成穩定的ECM和纖維中的交聯所必需的。缺乏L-抗壞血酸會減少脯氨酰羥化酶和賴氨酸羥化酶的活性。這會導致膠原蛋白的損傷的形成，而導致組織的脆弱，并最后導致壞血病。
醫藥業把L-抗壞血酸和賴氨酸看作在細胞水平上維持健康所必不可少的最重要的天然物質。人體中這些物質的不足可以導致各種疾病。幾乎所有的疾病都是缺少L-抗壞血酸和賴氨酸的極限情況。賴氨酸通過與纖維蛋白溶酶原結合抑制膠原蛋白分子的損壞，且因此防止其斷裂為纖維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶是負責膠原蛋白的斷裂并活化其它間質金屬蛋白酶(MMPs)的酶中的一種。由于我們的身體不能制造我們自己的賴氨酸，不得不通過飲食或從營養增補劑來補給賴氨酸。另一個重要的氨基酸，脯氨酸，據認為是在身體內以對于正常功能適當的數量合成的。很可能在應激狀態下其合成的數量不能滿足身體需要。這經常導致此重要氨基酸的條件不足。
另一個包含蛋白的羥基脯氨酸是血漿補體成分Clq，其構成了對于病原體的保護機制的不可缺少的部分。Clq的濃度在抗壞血酸飲食不足的豚鼠中顯著地減少。另外，L-抗壞血酸參與了肉毒堿和神經內分泌肽的生物合成。
L-抗壞血酸具有幾個反應性的羥基，可用于許多衍生物的合成。已經合成了許多在2-，3-，5-和6-位被取代的化合物。魚和某些蝦中存儲了L-抗壞血酸2-硫酸酯。魚，例如鱒魚、鮭魚和鯰魚具有L-抗壞血酸活性。它比抗壞血酸穩定20倍。因此，已經將其用于食用制劑。L-抗壞血酸2-磷酸酯在空氣中比抗壞血酸更穩定。該化合物可用作豚鼠和恒河猴中L-抗壞血酸的來源。L-抗壞血酸6-棕櫚酸酯，一種合成的親脂性抗壞血酸衍生物，是另一種有效的食物和藥物的防腐劑。
近年來人們在L-抗壞血酸及其衍生物作為抗癌劑的治療應用中的興趣有所增長。
本發明涉及帶有賴氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發明提供了藥學有效的組合物，包括帶有賴氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。
這些新的生化化合物可以提供優于其單獨組分的附加的生物學效果。因此這些化合物的生化合成，其中氨基酸與抗壞血酸是共價結合的，優于氨基酸與抗壞血酸的簡單的物理混合。
這種意想不到的優良的生物學效果包括增加了這些分子的生物學穩定性，提高了通過各種的生物學細胞小室的吸收作用和更好的生物學效果。這些化合物可以促進和提高來源于食物的其它營養組分的同化作用，而導致個體的營養狀況的改善。這些新化合物可應用于各種領域，包括但不局限于營養學、醫藥和藥理學。
本發明也包括用于研究領域中的方法，包括但不限于醫藥、營養學、生理學和藥理學應用。
本發明的總的目的是合成具有賴氨酸和脯氨酸部分的抗壞血酸衍生物。合成將使用L-抗壞血酸、L-賴氨酸和L-脯氨酸進行。將使用醇與酸縮合制備酯的標準方法。為此目的，將使用抗壞血酸6-位的-CH2OH和賴氨酸或脯氨酸的羧基進行反應。使用此反應路線，用多重賴氨酸，多重脯氨酸或它們的混合物可以形成幾種類型的化合物。
下面表示了通過此方法可以獲得的一些可能的化合物。
圖1a，1b，1c表示分別表示了L-抗壞血酸，賴氨酸和脯氨酸的結構。
圖2表示了抗壞血酸基賴氨酸和抗壞血酸基脯氨酸的合成反應路線。
圖3a表示合成6-脫氧抗壞血酸賴氨酸的反應路線。此反應路線使用賴氨酸的G-氨基與6-脫氧溴代抗壞血酸結合制備在6位連接的衍生物。圖3a還表示合成6-脫氧抗壞血酸脯氨酸的反應路線。
此反應路線使用脯氨酸的HN-與6-脫氧溴代抗壞血酸結合制備在6位連接的衍生物。
圖3b表示使用賴氨酸的α-NH2和6-脫氧溴代抗壞血酸合成6-脫氧抗壞血酸賴氨酸的反應路線。這些化合物具有使用賴氨酸的羧基在2-位的額外的取代。
圖4表示使用6-脫氧氨基抗壞血酸的NH2基團和脯氨酸的羧基合成6-脫氧氨基抗壞血酸和6-脫氧氨基脯氨酸的反應路線。這些化合物具有使用脯氨酸的羧基在2-位的額外的取代。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與一或多種賴氨酸共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與一或多種賴氨酸共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種賴氨酸在C-6位且與第二種賴氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與兩種或多種賴氨酸在C-6位且與一種賴氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種賴氨酸在C-6位且與兩種或多種賴氨酸在L-抗壞血酸的C-2共價結合的。
本發明提供了制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟
1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與兩種或多種賴氨酸在C-6位且與兩種或多種賴氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與脯氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與兩種或多種脯氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-2位與兩種或多種脯氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種脯氨酸在C-6位且與第二種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種脯氨酸在C-2位且與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與一種聚脯氨酸在C-2位且與一種脯氨酸分子在L-抗壞血酸的C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中L-抗壞血酸是與第一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與第二種聚脯氨酸在C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種賴氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的ε-NH2基團反應的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸或賴氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸或賴氨酸部分共價結合的；及2)分離L-抗壞血酸衍生物；
其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴氨酸的ε-NH2基團反應的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚脯氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用脯氨酸或脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與脯氨酸或脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與第一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與一種聚賴氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位且與一種賴氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚賴氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種賴氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的ε-NH2基團共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟
1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚賴氨酸在L-抗壞血酸C-6位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸和一種賴氨酸-脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與一種脯氨酸和一種脯氨酸-賴氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的ε-NH2基團共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴氨酸的α-NH2基團共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸-脯氨酸共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的α-NH2基團在L-抗壞血酸的C-6位且與一種脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與聚賴氨酸的α-NH2基團在L-抗壞血酸的C-6位且與一種脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的α-NH2基團在L-抗壞血酸的C-6位且與一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧溴代抗壞血酸是與賴氨酸的α-NH2基團在L-抗壞血酸的C-6位且與一種賴氨酸-脯氨酸在L-抗壞血酸C-2位共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴氨酸的羧基共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與聚賴氨酸的羧基共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與賴氨酸-脯氨酸的羧基共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與脯氨酸的羧基共價結合的。
本發明提供了一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，該方法包含以下步驟1)用賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分處理6-脫氧溴代抗壞血酸，其中L-抗壞血酸是與賴氨酸/賴氨酸部分和脯氨酸/脯氨酸部分共價結合的；及2)分離所述的L-抗壞血酸衍生物；其中6-脫氧氨基抗壞血酸是在L-抗壞血酸的C-6位與聚脯氨酸的羧基共價結合的。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明提供了一種藥物組合物，包括作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物以及藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明提供了一種包括L-抗壞血酸衍生物的局部的組合物，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明提供了一種治療皮膚損傷的方法，包括向皮膚施用該局部的組合物。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止氧化過程的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止氧化過程的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止或延遲老化的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止或延遲老化的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明還提供了一種包括了藥物組合物預防的和治療的醫藥的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明還提供了一種包括了藥物組合物的預防的和治療的醫藥的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明還提供了一種用藥物組合物穩定化結締組織的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明還提供了一種用藥物組合物穩定化結締組織的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止細胞外基質降解(degradation)的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體。
本發明還提供了一種用藥物組合物防止細胞外基質降解的方法，該藥物組合物包含作為有效成份的L-抗壞血酸衍生物和藥學可接受的載體，其中L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-賴氨酸，抗壞血酸基-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-二賴氨酸，抗壞血酸基-6-聚賴氨酸-2-賴氨酸，抗壞血酸基-6-賴氨酸-2-聚賴氨酸，抗壞血酸基-2，6-聚賴氨酸，抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸-2-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸-2-聚賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸脯氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸-2-脯氨酸-賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸，6-脫氧抗壞血酸-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚賴氨酸-2-脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基賴氨酸-2-聚脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸-2-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚賴氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基-賴氨酸-脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
本發明進一步通過下面的具體實施例舉例說明，但不局限于下面的實施例。
L-抗壞血酸、L-賴氨酸和L-脯氨酸的結構見圖1。這些化合物是由Sigma(St.Louis)購買的。所使用的全部其它試劑是高純度的，且或者是由Sigma或者是由Aldridge公司獲得的。
6-脫氧溴代抗壞血酸是按照Block、Lundt和Pederseni K.Block，I.Lundt和C.Pederson，《碳水化合物研究》(Carbohydrate Research.)68313(1979))的方法通過L-抗壞血酸與溴化氫在乙酸中反應合成的。
6-脫氧氨基L-抗壞血酸根據Suskovic的方法合成的。(B.Suskovic.Croat Chem Acta.62537(1989))進行了全部合成的化合物的C、H和N分析，并測定它們的熔點。用NMR、IR、UV和GC/MS來確定化合物的結構。化合物的純度通過TLC或HTLC色譜法來判斷。
實施例實施例1 L-抗壞血酸基-6-賴氨酸的合成使用醇與酸縮合的標準方法。如下詳述了Cousins等人R.C.Cousins，P.A.Seib，R.C.Roseney，C.W.Deyoe，Y.T.Lianc，和D.W.Lillard.，J AmChem Soc54，308(1977)的方法。
簡要地說，向賴氨酸(10毫摩爾)的約20毫升硫酸溶液中加入抗壞血酸(8毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌約2小時后，將反應混合物在室溫下放置過夜。然后倒在碎冰上。用乙醚提取兩次，用水洗滌后并用硫酸鈉干燥。除去乙醚。將產物用乙醇結晶并真空干燥。
實施例2 L-抗壞血酸基-6-脯氨酸的合成該方法用來合成抗壞血酸基-6-脯氨酸。向脯氨酸(10毫摩爾)的約20毫升硫酸溶液中加入抗壞血酸(8毫摩爾)，在室溫下攪拌約2小時并放置過夜。將反應混合物傾倒在碎冰上，用乙醚提取兩次并用水洗滌。用硫酸鈉干燥，除去乙醚，并將產物用乙醇結晶，真空干燥。
實施例3 抗壞血酸基-2-賴氨酸和抗壞血酸基-2-脯氨酸的合成還合成了抗壞血酸基-2-賴氨酸和抗壞血酸基-2-脯氨酸。為制備2-位羥基衍生物首先要將5-和6-位的羥基保護。采用Jack和Jones(K.G.A.Jackson和J.K.N.Jones，Can J Chem.472498(1969))的方法制備5，6-O-異亞丙基抗壞血酸。向賴氨酰氯(7毫摩爾)或脯氨酰氯(7毫摩爾)中加入溶于干燥吡啶和丙酮中的5，6-O-異亞丙基抗壞血酸(5毫摩爾)，根據Cousins等人的方法處理產物，并用乙醇結晶。
另外，通過L-抗壞血酸與過量的賴氨酰氯或脯氨酰氯在干燥吡啶中如上所述地反應，合成了2，6-二-取代的賴氨酸或脯氨酸衍生物。
此外，通過如上所述的方法結合通過與相應的氯化物反應合成了在2-和6-位具有不同基團的二-取代的L-抗壞血酸衍生物。
實施例4 6-脫氧抗壞血酸賴氨酸的合成使6-脫氧溴代抗壞血酸(8毫摩爾)與賴氨酸(10毫摩爾)在干燥吡啶中反應，得到所需要的產物。保護了賴氨酸的-氨基以使該-基團可有效用于反應。將反應進行過夜。減壓除去吡啶，倒在冰上，用乙醚提取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去乙醚，并用乙醇結晶。
通過上述方法的組合合成了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產物。
通過如上所述用于合成6-脫氧抗壞血酸賴氨酸的方法合成了6-脫氧抗壞血酸脯氨酸。使6-脫氧溴代抗壞血酸(8毫摩爾)與脯氨酸(10毫摩爾)在干燥吡啶中反應，得到6-脫氧抗壞血酸脯氨酸。將產物用乙醇結晶，在真空中干燥。
通過上述方法的組合合成了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產物。
實施例6L-6-脫氧抗壞血酸基-賴氨酸的合成保護賴氨酸(7毫摩爾)的ε-基團，并與6-脫氧溴代抗壞血酸(5毫摩爾)在干燥吡啶中反應，得到所述產物。反應結束后，將產物如上所述處理，并在乙醇中結晶。
通過如上所述的方法制備帶有2-取代的化合物。
實施例76-脫氧氨基抗壞血酸賴氨酸的合成使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與賴氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應，并將反應產物根據Cousine等人的方法處理。用乙醇結晶。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產物。
實施例86-脫氧氨基抗壞血酸脯氨酸的合成使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與脯氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應，并通過如上所述的方法處理，并用乙醇結晶。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產物。
使6-脫氧氨基抗壞血酸(5毫摩爾)與脯氨酰氯(7毫摩爾)在干燥吡啶中反應，并通過如上所述的方法處理，并用乙醇結晶。測定熔點，并進行C，H和N分析。通過NMR、IR、UV和GC/MS方法確定結構。
如上所述制備了氨基酸與抗壞血酸在2-和2，6-位的另外的組合產物。
本發明決不局限于這些具體實施方案，并且不局限于在此描述的具體實施例的范圍。由上述說明書和附圖，本發明的各種改進方法對本領域技術技術人員將是顯而易見的。這些變化形式將落入本發明的范圍。
權利要求
1.一種制備L-抗壞血酸衍生物的方法，包括a)用脯氨酸或脯氨酸部分處理L-抗壞血酸；及b)分離所述的L-抗壞血酸衍生物其中所述L-抗壞血酸與一個或多個脯氨酸(聚脯氨酸)或脯氨酸部分共價結合。
2.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與一個或多個脯氨酸(聚脯氨酸)在L-抗壞血酸的C-6位共價結合。
3.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與一個或多個脯氨酸(聚脯氨酸)在L-抗壞血酸的C-2位共價結合。
4.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與第一種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與第二種脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合。
5.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合。
6.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合。
7.權利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸與第一種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-6位且與第二種聚脯氨酸在L-抗壞血酸的C-2位共價結合。
8.權利要求1的方法，其中步驟a)的所述抗壞血酸轉化為6-脫氧溴代抗壞血酸并且所述6-脫氧溴代抗壞血酸與一種或多種脯氨酸(聚脯氨酸)共價結合。
9.通過根據權利要求1-8任一項的方法可獲得的抗壞血酸基-脯氨酸化合物。
10.藥物組合物，包括有有效量的L-抗壞血酸衍生物作為有效成份，以及藥學可接受的載體，其中所述L-抗壞血酸衍生物是通過根據權利要求1-8任一項的方法可獲得的。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述L-抗壞血酸衍生物選自抗壞血酸基-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸，抗壞血酸基-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，抗壞血酸基-2-脯氨酸-6-聚脯氨酸，抗壞血酸基-2-聚脯氨酸-6-脯氨酸，抗壞血酸基-2，6-二脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧抗壞血酸基聚脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基脯氨酸，6-脫氧氨基抗壞血酸基聚脯氨酸。
12.權利要求9的脯氨酸-抗壞血酸基化合物在制備用于治療皮膚損傷、防止氧化過程、防止或延遲老化、穩定化結締組織或防止細胞外基質降解的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及帶有賴氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗壞血酸化合物的新的合成方法。本發明提供了藥學有效的組合物，包括帶有賴氨酸和脯氨酸的抗壞血酸衍生物。本發明也包括用于研究領域中的方法，包括，但不限于，醫藥、營養學、生理學和藥理學應用。
文檔編號C07K5/00GK1763027SQ20051011368
公開日2006年4月26日 申請日期2002年8月23日 優先權日2001年8月24日
發明者馬蒂亞斯·拉特, 亞歷山德拉·涅季維茨基, 瓦迪姆·伊瓦諾夫, 施讓·內特科, 瓦希德·M·魯米 申請人:馬蒂亞斯·拉特