專利名稱：用于生產海綿內酯和海綿內酯類似物的中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及用于生產海綿內酯(Discodermolide)和海綿內酯類似物的中間體的制備方法，本發明還涉及在此方法過程中獲得的中間體。
(+)-海綿內酯(+)-海綿內酯是由Harbor Branch Oceano-graphic Institution的研究人員從海洋的海綿動物深海海綿(Discodermolide dissolute)的提取物中分離出的一種聚酮化合物(polyketide)天然產物[S.P.Gunasekera等，J.Org.Chem.1990；554912-15(公開的勘誤表見J.Org.Chem.1991；561346)]。海綿內酯與紫杉醇的結構沒有明顯的相似之處，但它卻與紫杉醇(藥物Taxol中的活性物質)一樣具有穩定微管的能力。已證實在臨床實踐中，紫杉醇可用于治療某些類型的癌癥。海綿內酯可與紫杉醇競爭性地和微管蛋白結合，并顯示具有抗過度增殖性疾病的效用(參見，如，WO 97/20835)。由于缺乏提供大量化合物的天然來源，對海綿內酯或結構相關的類似物的進一步開發受到阻礙，這是因為天然存在的海綿內酯非常少并且收獲生產生物存在后勤的問題。而且還缺乏可行的合成途徑。因此，需要一種改進的生產海綿內酯及其類似物的方法以及用于這種生產方法的新的中間體，所述方法和中間體能夠生產商業可接受數量的海綿內酯和結構相關的類似物。
本發明涉及一種下式I的取代的鏈烯烴的制備方法
其中R1、R2和R3彼此獨立地是羥基保護基或氫并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，在所述方法中，通過例如用NaBH4、LiBH4、二異丁基氫化鋁、LiB(乙基)3H、Zn、三丁基氫化錫或者優選用LiAlH4處理，將下式(II)的磺酸酯還原 其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且隨后，如果需要的話，將一個、兩個或所有的保護基R1、R2和R3，特別是保護基R1脫去。適于使用LiAlH4還原的反應條件描述于例如J.Org.Chem.1980，45，2550-2551或J.Am.Chem.Soc.1951，73，第2874頁(其中所描述的第二個實例)中。例如，通常可以將NaBH4在15℃至100℃、如25℃或85℃的二甲亞砜或環丁砜中使用，而三丁基氫化錫通常在回流的1，2-二甲氧基乙烷(DME)中于碘化鈉的存在下使用。
此外，本發明還涉及一種式I的取代的鏈烯烴的制備方法，其中R1、R2和R3彼此獨立地是羥基保護基或氫并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，在所述方法中，首先例如通過用LiAlH4處理，將下式III的羧酸酯還原
其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R6是烷基或芳基烷基并且R4具有如式I化合物中所定義的含義，并且將所獲得的下式IV的醇 其中R1、R2、R3和R4具有如式III化合物中所定義的含義，與下式V的化合物在本領域已知的反應條件下反應，R5SO2Hal(V)其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且Hal表示鹵素，然后將所獲得的式II的磺酸酯例如通過用LiAlH4處理來進一步還原，其中R1、R2、R3和R4具有如式III的羧酸酯中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且如果需要的話，通過本領域已知的方法，將一個、兩個或所有的保護基R1、R2和R3脫去。
此外，本發明還涉及一種式III的羧酸酯的制備方法，其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R3是氫、R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基并且R6是烷基或芳基烷基，在所述方法中，將下式VI的烯丙基鹵化物
其中R1和R2具有如式III的羧酸酯中所定義的含義并且X是鹵素，優選溴或碘，與下式VII的羧酸酯在堿的存在下反應， 其中R3、R4和R6具有如式III的羧酸酯中所定義的含義。
本發明還特別涉及式II的磺酸酯以及合成該磺酸酯的方法，其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，優選是被烷氧基單取代的，并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基。優選在此式II的磺酸酯中、R1和R2是相同的、R1、R2和R3是芐基或甲硅烷基保護基，并且R5是低級烷基或被低級烷基取代、首選單取代的苯基。在一個非常優選的實施方案中，R1和R2和R3均是叔丁基二甲基甲硅烷基，R4是未取代的或被甲氧基單取代的苯基，并且R5是甲基或被低級烷基單取代的苯基。
此外，本發明還特別涉及一種式III的羧酸酯，其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R3是羥基保護基或氫，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基。在本發明的一個優選的實施方案中，式III的羧酸酯中含有相同的基團R1和R2，R1、R2和R3是甲硅烷基保護基并且R6是低級烷基。
此外，本發明還特別涉及式IV的醇，其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基。
此外，本發明還涉及式VII的羧酸酯，其中R3是氫，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基。
此外，本發明還涉及下式VIII的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基，并且R1和R2彼此獨立地是甲硅烷基保護基、氫或未取代的或被低級烷氧基單取代或二取代的芐基，或者R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基(methyliden)，所述苯基是被低級烷氧基單取代或二取代的，并且還涉及下式IX的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基并且R′和R2彼此獨立地是甲硅烷基保護基、氫或未取代的或低級烷氧基單取代或雙取代的的芐基，條件是基團R′和R2二者之一是甲硅烷基保護基。
此外，本發明還涉及下式X的δ-戊內半縮醛 其中R2是羥基保護基，并且還涉及下式XI的醇
其中R1和R2均表示甲硅烷基保護基。
此外，本發明還涉及式II的磺酸酯、式III的羧酸酯、式IV的醇或式VII的羧酸(全部如上所定義)在生產(+)-海綿內酯或海綿內酯類似物的方法中的用途。
此外，本發明還涉及下式XXVI的醚的制備方法 其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基，R2表示羥基保護基或氫，并且R10是未取代的或被烷基、芐基或苯基取代的N-噁唑烷基；ORe，其中Re是烷基或芐基；或者是N(Ra)2，其中Ra是烷基或芐基，在所述方法中，將下式XXVII的化合物 其中基團R2和R10如式XXVI化合物中所定義，與下式XVII的三氯亞氨乙酸酯
其中m是1或2并且烷氧基優選是低級烷氧基，特別是甲氧基，在催化量的三氟甲磺酸釤或三氟甲磺酸鐿的存在下，在適宜溶劑、特別是二氯甲烷中，于-15℃至+15℃、優選-5℃至+5℃、特別是在約0℃下反應，隨后，如果需要的話，將保護基R2脫去。
在本發明公開的范圍內，如果沒有其它指示，上文及下文中所用的一般定義優選具有如下含義前綴“低級″是指相應的部分優選具有最多7個(包括7個)碳原子，更優選最多4碳原子。
本文中定義的“羥基保護基”是指可以在堿性或中性條件下，即在pH≥7的介質中被脫去的保護基，并且特別是未取代的或被烷氧基、特別是低級烷氧基、優選甲氧基單取代或二取代的芐基，或者更特別是甲硅烷基保護基。甲硅烷基保護基是由硅原子組成的基團，所述硅原子具有自由價并且帶有三個選自芳基、烷基和芳基烷基的基團。甲硅烷基保護基特別是三烷基甲硅烷基-或二芳基-烷基甲硅烷基保護基，如三乙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基，并且非常優選的是，叔丁基二甲基甲硅烷基。
烷基優選是低級烷基，其可以是直鏈或支鏈的，并且特別是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或者，優選，甲基或叔丁基。
烷氧基優選是低級烷氧基，如乙氧基或叔丁氧基，并且非常優選的是甲氧基。
芳基特別是C6-C10芳基，尤其是苯基或萘基。
芳基烷基特別是芐基。
鹵素優選是氟、氯、溴或碘。
本申請中的關于其它文獻或公開出版物的任何參考是指將相應的文獻或公開出版物引入本申請公開內容中作為參考。
如上定義的式I的取代的鏈烯烴是用于生產(+)海綿內酯和海綿內酯類似物的適宜的中間體。
具體地說，可以通過將化合物用三氟乙酸在四氫呋喃和水的混合物處理，將其中所有基團R1、R2和R3都是叔丁基二甲基甲硅烷基的式I的取代的鏈烯烴選擇性地轉變成其中R1是氫并且R2和R3都是叔丁基二甲基甲硅烷基的式I的化合物。隨后，可以通過將式I的化合物與適宜的試劑，如4-甲基氯化物或溴化物在Ag2O的存在下，于適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中在室溫下反應，將R1基團中的氫原子替換成4-甲氧基芐基。其它適宜的試劑和反應條件描述于T.W.Greene，″有機合成中的保護基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)″，Wiley，紐約1981，第29頁及其引用的參考文獻中。非常優選的是，通過將其中R1是氫的式I的取代的鏈烯烴與下式XVII的化合物， 其中m是1，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于適宜催化劑如三氟甲磺酸釤或三氟甲磺酸鐿的存在下反應，將R1基團中的氫原子替換成4-甲氧基-芐基。
Amos B.Smith III等人在J.Am.Chem.Soc.2000，122，8654-8664中證實了以上所得的其中R1是4-甲氧基-芐基，R2和R3是叔丁基二甲基甲硅烷基并且R4是4-甲氧基苯基的式I的取代的鏈烯烴適用于生產(+)-海綿內酯，在該公開文獻中，公開了將這種式I的取代的鏈烯烴轉變成(+)-海綿內酯的方法(在第8658頁之方案7和第8659頁之方案9中的化合物“AB”)。
其中R1、R2和R3彼此獨立地是羥基保護基或氫并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基的式[的取代的鏈烯烴，由式II的磺酸酯(其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基)通過用LiAlH4在本領域已知的條件下將該磺酸酯還原來制備，例如，通過在-100至-25℃、如-78℃下向式II化合物在適宜溶劑中的溶液添加LiAlH4來制備。適宜的溶劑是，如，二乙醚、二甘醇二甲醚以及特別是四氫呋喃。或者，可以用NaBH4在極性非質子溶劑中、用LiEt3BH、用Bu3SnH-NaI或者用NaI和Zn在1，2-二甲氧基乙烷中來完成還原反應。
將式III的羧酸酯(其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R6是烷基或芳基烷基并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基)還原形成式IV的醇(其中R1至R4具有如式III化合物中所定義的含義)是本領域已知的并且可以通過使用諸如以下的試劑LiBH4、(異丁基)2AlH、三乙基硼氫化鋰、BH3-S(甲基)2在回流的四氫呋喃中、三乙氧基硅烷或鈉在乙醇中來完成。優選地，反應通過使用LiAlH4在適宜的溶劑如四氫呋喃來完成。
將式IV的醇(其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基)與式V的化合物(其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基并且Hal表示鹵素)在本領域已知的條件下反應，形成式II的磺酸酯(其中R1、R2、R3和R4具有如式IV的醇中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基)。優選地，反應在諸如吡啶的堿的存在下，于適宜的惰性溶劑中進行。
也可以將式III的化合物(其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R3是氫并且R6是烷基或芳基烷基并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基)按單瓶合成方式反應，即不分離本文所述的中間體，形成式I的化合物，其中R1、R2和R4具有與式III化合物中相同的含義并且R3是羥基保護基。
式VII化合物的制備例如，通過將下式XII的醛
其中R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，與下式XIII的化合物CH3CO2R6(XIII)其中R6是烷基或芳基烷基，在適宜的溶劑、特別是四氫呋喃中，于強堿、優選二異丙基氨基鋰(LDA)和任選存在的N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰三胺(HMPTA)及手性介質或催化劑的存在下，在-100℃至-50℃，如-78℃下反應，生成式VII的化合物，其中R3是氫、R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基并且R6是烷基或芳基烷基。
式XII的醛(其中基團R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基)是通過將下式XIV的醇用常規的氧化反應如Swern氧化來制備的， 其中R4具有如式XII中所定義的含義。優選將溶于適宜溶劑如二氯甲烷中的草酰氯與溶于相同溶劑中的二甲亞砜混合，然后在約-50℃至-100℃如-78℃的溫度下加入式XIV的醇。隨后，在相同溫度下添加適宜的堿，特別是二異丙基乙胺。
式XIV的醇(其中R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基)是由式VIII的縮醛(其中R1和R2-起表示苯基取代的亞甲基，所述苯基是被烷氧基單取代或二取代的)通過將其與LiAlH4在適宜的溶劑、特別是四氫呋喃中，于約-50℃至-100℃如-78℃下反應來制備的。
式VIII的縮醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基，所述苯基是被烷氧基單取代或二取代的)可以通過兩條不同的合成路徑來獲得(a)首先，將下式XV的醛
其中n是1或2，與下式XVI的酮 其中Ph表示苯基，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于大于等摩爾量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和堿、優選二異丙基乙胺的存在下，在-15℃至+15℃如0℃下反應，形成下式VIII的噁唑烷酮 其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基，并且R2是氫。
進而，將所述式VIII的噁唑烷酮轉變成其中R2是不能通過氫解脫去的羥基保護基例如叔丁基-二甲基甲硅烷基式VIII的相應化合物，這可以通過與能夠引入這種保護基的試劑反應，例如通過與叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在適宜的溶劑如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于堿如2，6-二甲基吡啶的存在下反應來完成。
將得到的用甲硅烷基保護的式VIII的化合物氫解，例如通過將該化合物與氫在諸如鈀碳的催化劑的存在下反應并使用醇作為溶劑，得到其中R1是氫并且R2是如前所定義的羥基保護基的式VIII化合物。
在本發明的另一個實施方案中，通過如下途徑制備式VIII的化合物，其中R1是氫并且R2是羥基保護基。
首先，將如上所定義的式XVI化合物與異丁烯醛在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于大于等摩爾量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和堿、優選二異丙基乙胺的存在下，在-15℃至-90℃優選約-75至-80℃下反應，形成下式XVIII的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基并且R2是氫。
然后，將所述式XVIII的噁唑烷酮進一步轉變成其中R2是羥基保護基如叔丁基-二甲基甲硅烷基的式XVIII的相應化合物，這可以通過與能夠引入這種保護基的試劑反應，例如通過與叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在適宜的溶劑如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于堿如2，6-二甲基吡啶的存在下反應來完成。
最后，將所獲得的其中R2是羥基保護基的式XVIII的噁唑烷酮與1，1，2-三甲基丙基硼烷或者優選9-BBN(9-硼雜雙環[3.3.1]-壬烷)在適宜的溶劑如四氫呋喃中，于-5℃至+35℃下反應，形成其中R1是氫并且R2是羥基保護基的式VIII的化合物。
然后，將其中R1是氫并且R2是羥基保護基的式VIII的化合物與下式XVII的三氯亞氨乙酸酯 其中m是1、2或3，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于適宜催化劑如三氟甲磺酸釤或三氟甲磺酸鐿的存在下接觸，以便形成式VIII的化合物，其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基并且R2是不能通過氫解脫去的羥基保護基。
然后，將該式VIII的化合物進一步與能夠脫去保護基R2的試劑在保留基團R1不變的條件下反應，這種條件是本領域已知的。例如，如果R2是叔丁基-二甲基甲硅烷基，則能夠脫去這種基團的試劑可以是氟化氫水溶液，可將其與式VII化合物在乙腈或其它適宜的低級烷基氰中混合。該反應獲得式VII的化合物，其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基并且R2是氫。
通過將該式VII的化合物(其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基并且R2是氫)用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)處理，獲得式VIII的所需的縮醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基，所述苯基是被烷氧基單取代或二取代的)，該反應可以在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于-10℃至+10℃，優選約0℃下進行。
(b)也可以將如上述所獲得的式XVIII的噁唑烷酮(其中Ph表示苯基并且R2是氫)與1，1，2-三甲基丙基硼烷或者優選9-BBN(9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷)在適宜的溶劑如四氫呋喃中、于-5℃至+35℃下反應而無需事先將化合物中存在的羥基進行保護。反應產物是其中R1和R2都是氫的式VIII的化合物。可以將該產物進一步在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于諸如15℃至30℃的溫度下，在適宜的酸如甲苯磺酸、樟腦磺酸或者優選大孔樹脂15的存在下，與下式XIXa的化合物反應 其中q是0、1或2，并且Rx和Ry是低級烷基，形成式VIII的所需的縮醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基，所述苯基是烷氧基單取代或雙取代的)。
或者，也可以通過與下式XIXb的化合物 其中q是0、1或2，在適宜的溶劑如二氯甲烷或苯中，于本領域已知的反應條件下、特別是在溶劑的回流溫度下，任選地在可與反應過程中產生的水反應的試劑的存在下，如在二環己基碳二亞胺的存在下反應，將其中R1和R2都是氫的式VIII的化合物轉變成其中R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基并且所述苯基是被烷氧基單取代或二取代的式VIII的縮醛。
由其中R1和R2都是氫的式VIII化合物開始，獲得其中R1和R2一起表示苯基取代的亞甲基并且所述苯基是被烷氧基單取代或二取代的式VIII的縮醛的另一種路徑，是將其中R1和R2都是氫的式VIII化合物與下式XIXc的化合物和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于本領域已知的反應條件下反應 其中q是0、1或2。
下式X的δ-戊內半縮醛和下式XX的δ-戊內酯 其中二者中的R2都是羥基保護基，是合成式VI和VII化合物的適宜的起始物料。例如，可以將其中R2是羥基保護基的式(XX)化合物與LiOH和能夠引入羥基保護基R2的試劑在適宜的溶劑中反應得到下式XXV的化合物 其中R1和R2彼此獨立地是羥基保護基。然后，將該化合物用本領域已知的試劑還原，例如用NaBH4和AlCl3在二甘醇二甲醚中還原、用BH3在四氫呋喃中還原、用LiAlH(O-甲基)3在四氫呋喃中還原、用AlH3在二乙醚中還原、用LiAlH4在二乙醚中還原或用二異丁基氫化鋁在四氫呋喃中還原，所有情形均在已知的條件下進行，以便生成下式XI的化合物 其中R1和R2具有如式XXV化合物中所定義的含義。
通過將所述式XX的內酯與DIBAH(二異丁基氫化鋁)在適宜的溶劑如四氫呋喃中于約-85至-70℃下反應，獲得所述式X的內半縮醛。
其中R2是羥基保護基的式XX的內酯是其中R1是氫并且R2是羥基保護基的式VIII化合物與催化量的醇鉀如叔丁醇鉀在適宜的溶劑如四氫呋喃中于約-10℃至+10℃如0℃下反應的反應產物。
或者，可以通過如下的合成路徑來制備其中R2是羥基保護基的式XX的內酯首先，將式XV的醛(其中n是1或2)與下式XXI的酮
其中Ph表示苯基，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，于大于等摩爾量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和堿、優選二異丙基乙胺的存在下，在-15℃至+15℃如0℃下反應，形成下式IX的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基，R′是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的芐基并且R2是氫。
然后，將該式IX的噁唑烷酮進一步轉變成其中R2是不能通過氫解脫去的羥基保護基例如叔丁基-二甲基甲硅烷基的式IX的相應化合物，該轉變通過與能夠引入所述保護基的試劑反應，例如通過與叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在適宜的溶劑如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于堿如2，6-二甲基吡啶的存在下反應來完成。
將所獲得的式IX的保護了的化合物氫解，例如通過將該化合物與氫在諸如鈀碳的催化劑的存在下反應并使用醇作為溶劑，得到其中R1是氫并且R2是如前所定義的羥基保護基的式IX的化合物。
通過與H2O2在適宜溶劑如四氫呋喃與水的混合物中、在LiOH的存在下在-15℃至+15℃如0℃下反應，由其中R1是氫并且R2是不能通過氫解脫去的羥基保護基的式IX化合物得到所需的內酯XX。
式VI的烯丙基鹵化物的制備
其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，并且X是鹵素，通過如下反應步驟獲得將如上所述獲得的其中Ph表示苯基并且其中R1和R2都是氫的式VIII的噁唑烷酮轉變成其中R1和R2都是羥基保護基(該保護基在隨后獲得式VI的所需化合物的反應步驟中的反應條件下是不可脫去的，優選是羥基的甲硅烷基保護基，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基)的式VIII的相應化合物，該轉變通過與能夠引入這種保護基的試劑反應，例如通過與叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在適宜的溶劑如甲苯、氯仿或二氯甲烷中于堿如2，6-二甲基吡啶的存在下反應來完成。
然后，將式VIII化合物與適宜的還原試劑、優選LiBH4，在適宜的溶劑如四氫呋喃和水的混合物中，于約-5℃至+30℃下反應，得到下式XI的醇 其中R1和R2都表示羥基保護基，該保護基在隨后獲得式VI的所需化合物的反應步驟中的反應條件下是不可脫去的，優選是甲硅烷基保護基。
然后，通過用適宜的試劑氧化式XI的醇，優選通過Swern氧化，得到下式XXII的相應的醛 其中R1和R2如上式XI化合物中所定義。與下式XXIII的膦酸酯進行Wittig烯化作用
其中R7是烷基或芳基烷基并且R8和R9彼此獨立地是未取代的或被鹵素、優選氟取代的烷基，得到下式XXIV的α，β-不飽和羧酸酯 其中R1和R2如上式XI化合物中所定義并且R7是烷基或芳基烷基。反應優選在四氫呋喃中，于堿性六甲基二硅氮烷鉀和18-冠醚-6的存在下進行。
然后，將所述式XXIV化合物與DIBAH或其它試劑、特別是本文公開的能夠將羧酸酯轉變成醇的試劑在適宜的溶劑中反應，例如，當使用DIBAH時在二氯甲烷中反應，形成式VI的烯丙醇，其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，并且X是羥基。
最后，通過與碘在三苯基膦和咪唑的存在下，于適宜的溶劑如二乙醚和低級烷基腈的混合物中反應，將式VI的烯丙醇轉變成式VI的所需的烯丙基鹵化物，優選烯丙基碘化物。
本領域技術人員能夠理解，上述給出的反應條件可以用本領域已知的原理上類似的反應條件來代替。此外，本領域技術人員知曉可以代替以下具體實施例中所用保護基的適宜的羥基保護基，以及怎樣使這些基團連接到上文及下文中所述的化合物、特別是式I、IV、VIII或IX中存在的游離羥基上，以及如果需要的話怎樣將這種基團脫去。除此之外，本領域技術人員能夠選擇適合于上文及下文中所述的反應步驟(在其中概括地描述了反應)的特定反應條件。所有這些反應條件都屬于本發明的范圍內。
將羥基用保護基保護、保護基本身以及它們的裂解反應描述于例如標準參考著作中，如J.F.W.McOmie，″有機化學中的保護基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)″，Plenum Press，倫敦和紐約1973；T.W.Greene，″有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)″，Wiley，紐約1981；″肽(The Peptides)″，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約1981；″Methoden derorganischen Chemie″(有機化學方法)，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯圖加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白質)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，″Chemieder KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″(碳水化合物化學單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，斯圖加特1974。
以下實施例僅僅是舉例說明性的，并且不以任何方式限制本發明的范圍。起始物料是可以購買得到的或者可以通過如下所述的方法制備得到。
縮寫aqu.含水的9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷鹽水飽和氯化鈉溶液bu 丁基DIBAH 二異丁基氫化鋁DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DMSO二甲亞砜Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速色譜法h 小時HMPAN，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰三胺HRMS高分辨質譜K 開氏絕對溫度KHMDS 六甲基二硅氮烷鉀
min 分鐘m.p.熔點Me 甲基MS 質譜法MS(EI) 電噴霧電離質譜Ph 苯基PTLC制備型薄層色譜法RT 室溫sat.飽和的TBDMS 叔丁基-二甲基甲硅烷基TBME叔丁基甲基醚TBSOTf 叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯Tf 三氟甲磺酸酯THF 氫呋喃NMR光譜數據中的縮寫b 寬峰d 雙峰J 偶合常數m 多重峰q 四重峰s 單峰t 三重峰ppm每百萬分之份數實施例1(4R)-4-芐基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-(4-甲氧基芐氧基)-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮將得自步驟1.1的醇(1.36g，3.1mmol)在氬氣氛圍下溶于10mL CH2Cl2中并且冷卻至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(0.49mL，4.0mmol，1.3當量)，接著滴加TBSOTf(0.78mL，3.4mmol，1.1當量)。將反應混合物攪拌30分鐘，傾倒在冰水上并且用己烷萃取。將有機層用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到無色油狀的標題化合物。
步驟1.1將(R)-4-芐基-(N)-丙酰基噁唑烷-2-酮(Aldrich，336mg，1.44mmol)在3.0mL二氯甲烷中的溶液用1.0M Bu2BOTf的溶液(1.6mL，1.6mmol)在0℃下于氬氣氛圍下處理。向所得的棕紅色混合物中，添加0.30mL(1.7mmol)二異丙基乙胺，得到無色、澄清的溶液，將其在0℃下攪拌1小時。然后在-78℃下緩慢添加溶解于1.5mL CH2Cl2中的(S)-3-(4-甲氧基芐氧基)-2-甲基-丙醛(Aldrich，300mg，1.44mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌60分鐘并且在0℃下攪拌45分鐘。添加pH 7.0的磷酸鹽緩沖液，然后用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物再溶解于5mL甲醇中并且用2mL H2O2水溶液(30％)在0℃下處理。攪拌1小時后，真空去除揮發性物質并且將水相用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。經色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯2∶1)后得到無色油狀的所需醇。
實施例2(4R)-4-芐基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羥基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮在23℃下，將132mg(0.24mmol)得自實施例1的TBDMS醚在3.0mL甲醇中的溶液于催化量Pd/C的存在下，在1巴氫氣氛圍下氫化6小時。將反應混合物通過cellflock墊過濾后，用乙酸乙酯洗滌3次，真空濃縮并且進行快速色譜(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1)，得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.32-7.05(m，5H)，4.62-4.52(m，1H)，4.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.12-4.0(m，2H)，3.50(dd，J＝12.0，5.3Hz，1H)，3.42(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.5，9.0Hz，1H)，1.9-1.85(m，1H)，1.65-1.45(br m，1H)，1.20(d，J＝8.3Hz，3H)，0.92(d，J＝7.5Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，3H)，0，00(s，3H)。MS(EI)m/z 458(100，[M+Na]+)。
實施例3(1RS，2R，3S，4S)-5-羥基-2，4-二甲基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-δ-戊內半縮醛將步驟3.1的內酯(1.00g，3.87mmol)溶解于40mL甲苯中并且在-78℃下用10分鐘的時間添加3.10mL(4.65mmol)DIBAH(1.5M的甲苯溶液)。在-78℃下30分鐘后，通過添加2mL MeOH使反應混合物停止反應。將所得的混合物傾倒在飽和NH4Cl水溶液上并且使兩層分離。將含水層用EtOAc萃取(3次)。將合并的有機相依次用10％H2SO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K，端基異構體的混合物，比例＝4.2∶1.0)主要的端基異構體δ4.68(br s，1H)；3.72(dd，J＝11.2，0.8Hz，1H)；3.62(br m，1H)，3.32(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)；2.02-1.85(兩個m，2H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.75(d，J＝7.5Hz，3H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)；次要的端基異構體δ5.00(d，J＝1.9Hz，1H)，3.80-3.67(m，1H，因來自主要端基異構體的一個信號而不清楚)，3.43(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，2.05-1.80(兩個m，2H)，0.90(d，J＝7.3Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.00(s，3H)，？0.3(s，3H)；MS(EI)m/z244(7，[M-O]]+)，204(55，[M-C(CH3)3]+)，145(100，[M-Si(CH3)2(CH3)3]+)。
步驟3.1將得自實施例2的醇(43mg，0.1mmol)在1.5mL THF/H2O(3∶1)中的溶液在0℃下用40μl(0.4mmol，4.0當量)H2O2(30％)處理，接著用8mg(0.2mmol，2.0當量)LiOH一水合物處理。攪拌40分鐘后，加入0.3mL 1.5M的Na2SO3水溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應并用TBME萃取。將醚層用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。將合并的含水萃取物用1N HCl酸化(pH3)并用乙酸乙酯萃取(3次)。將有機層合并，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到無色粗品油狀的所需內酯，其含有一些噁唑烷酮作為主要雜質。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ4.20(dd，J＝11.5，4.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.5，8.4Hz，1H)，3.83(dd，J＝5.3，2.8Hz，1H)，2.47(qd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，2.28-2.15(m，1H)，1.20(d，J＝7.8Hz，3H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(EI)m/z 539(30，[M+2Na]+)，322(55，[M+CH3CN]+)。
實施例4(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羥基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮在0℃下，向7.67g(14.7mmol)步驟4.2的TBDMS醚的60mL THF溶液中于氬氣氛圍下添加在50mL THF中的3.59g(29.4mmol)9-BBN。在0℃下15分鐘后，使反應混合物升溫至室溫并攪拌5小時。將混合物再冷卻至0℃并且用各自為19.4mL的1∶1(v/v)EtOH/THF、pH 7的含水磷酸鹽緩沖液和35％的過氧化氫水溶液終止反應。30分鐘后，讓溶液再次升溫至室溫并攪拌15小時。添加庚烷(150mL)和20％NaHSO3水溶液(120mL)并且將含水層用庚烷萃取(2×100mL)。將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(1×100mL)，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 4∶1)，得到無色油狀的標題化合物，其在4℃存放時結晶。1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.55-7.15(4m，10H)，5.27(d，J＝3.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，3.76(qd，J＝9.4，6.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝12.0，4.9Hz，1H)，2.49(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，1.79(七重峰，J＝6.8，3.5Hz，1H)，1.72-1.65(br s，1H)，1.33-18(m，1H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83，(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.58(d，J＝7.1Hz，3H)，0.00(s，6H)。
使用如下方法將標題化合物轉化成步驟3.1的內酯
將標題化合物(2.08g，3.85mmol)溶解于40mL THF中，并且在0℃下于氬氣氛圍下添加t-BuOK的溶液(1.5M的THF溶液，77μL，77μMol)。將該澄清、無色的溶液攪拌1小時并且升溫至最高23℃。形成白色沉淀。將反應混合物用50mL己烷稀釋并過濾。殘余物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。收集濾液并且分離成兩層。將有機層用硫酸鎂干燥并且部分真空濃縮。濃縮過程中形成白色沉淀。將混合物過濾并且將殘余物用5mL己烷洗滌。收集濾液并真空濃縮，得到無色油狀的步驟3.1的純內酯，其在4℃存放時固化，形成m.p.為53-54℃的固體。
步驟4.1將14.9mL(87mmol，1.45當量)二異丙基乙胺的30mL CH2Cl2溶液在氬氣氛圍下于-5℃下在10分鐘內用1.0M Bu2BOTf的CH2Cl2溶液(78mL，78mmol，1.3當量)處理，然后于-78℃下在15分鐘內用(R)-4-異丙基-5，5-二苯基丙酰基噁唑烷-2-酮(20.2g，60mmol；按照T.Hintermann，D.Seebach，Helv.Chim.Acta 1998，81，2093制備)的60mL CH2Cl2溶液處理，得到澄清橙色溶液。在-78℃下10分鐘后，讓溶液升溫至0℃并攪拌1小時，之后將其再冷卻至-78℃。然后，在30分鐘內，緩慢添加異丁烯醛(14.8mL，180mmol，3當量)的20ml CH2Cl2溶液。繼續攪拌30分鐘后，讓反應混合物升溫至0℃并攪拌1小時。在0℃下，依次添加pH 7.0的磷酸鹽緩沖液(60mL)、MeOH(180mL)和MeOH/35％H2O2(2∶1v/v，180mL)。室溫下攪拌3小時后，將混合物再冷卻至0℃并且用40％NaHSO3水溶液(80mL)處理。真空去除揮發性物質并且將含水相用甲苯萃取(3×200mL)。將合并的有機層用1N HCl(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)和飽和氯化鈉水溶液(60mL)洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，得到28.6g微黃色粗品固體殘余物狀的所需醇，將其樣品通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 3∶1)，得到白色晶體狀的純醇，m.p.99.5-100.0℃。
步驟4.2將步驟4.1的粗品醇(13.9g)在氬氣氛圍下溶解于50mL CH2Cl2中并且冷卻至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(4.9mL，42mmol)，接著用10分鐘的時間滴加TBSOTf(7.1mL，31mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，之后順序添加100mL己烷和45mL 1N HCl。將含水層用己烷萃取(2次)。將合并的有機層用1N HCl(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到17.7g黃色晶體狀的粗品產物。用20mL己烷重結晶(添加晶種)后，得到微黃色晶體狀的所需TBDMS醚，m.p.116℃。
實施例5(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羥基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮在23℃下，將110mg(0.17mmol)步驟5.2的TBDMS醚的3.0mLMeOH溶液在催化量Pd/C的存在下于1巴氫氣氛圍下氫化5小時。將反應混合物通過cellflock墊過濾，用MeOH洗滌3次，真空濃縮并且進行快速色譜(SiO2，己烷/EtOAc 5∶1)，得到白色固體狀的標題化合物(物理數據參見實施例4)步驟5.1將(R)-4-異丙基-5，5-二苯基丙酰基噁唑烷-2-酮(參見步驟4.1；1.00g，2.96mmol)的7.5mL二氯甲烷溶液在0℃下用1.0M的Bu2BOTf溶液(3.55mL，3.55mmol)于氬氣氛圍下處理。向所得的棕紅色混合物中添加0.66mL(3.85mmol)二異丙基乙胺，得到無色、澄清的溶液，將其在0℃下攪拌1小時。然后在-78℃下緩慢添加(S)-3-(4-甲氧基芐氧基)-2-甲基-丙醛(Aldrich，616mg，2.96mmol)的1.0ml CH2Cl2溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌60分鐘并且在0℃下攪拌60分鐘。在0℃下順序添加pH 7.0的磷酸鹽緩沖液(3.0mL)、MeOH(8.9mL)和MeOH/30％H2O2(2∶1v/v，8.9mL)。在室溫下攪拌1小時后，真空去除揮發性物質并且將含水相用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。經過色譜純化(SiO2，庚烷/EtOAc 4∶1)后，得到無色油狀的所需醇。
步驟5.2將得自步驟5.1的醇(96mg，0.18mmol)在氬氣氛圍下溶解于5mL CH2Cl2中并且冷卻至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(31μL，0.27mmol)，接著滴加TBSOTf(50μL，0.22mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，傾倒在冰水上并用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到白色油狀的所需產物。
實施例6(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3，5-二羥基-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮在0℃、氬氣氛圍下，向10.2g(25.0mmol)得自步驟4.1的烯丙醇的100mL THF溶液中用30分鐘的時間添加9-BBN(7.56g，62.0mmol，2.5當量)的130mL THF溶液。在0℃下10分鐘后，讓反應混合物升溫至室溫并攪拌6.5小時。將混合物再冷卻至-15℃并用各自為78mL的1∶1(v/v)EtOH/THF、pH 7的含水磷酸鹽緩沖液和35％過氧化氫水溶液終止反應。30分鐘后，讓溶液再次升溫至室溫并且攪拌15小時。順序添加NaHSO3(210g)的40％水溶液和庚烷(200mL)，并且將含水層用庚烷萃取(2×150mL)。將合并的有機層用0.2N NaOH(2×100mL)、飽和NH4Cl水溶液(1×100mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 1∶1)，得到7.38g無色油狀的標題化合物，其在4℃存放時結晶，形成m.p.為103-104℃的固體。
實施例7(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3，5-雙(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮將實施例6的醇(1.10g，2.04mmol)在氬氣氛圍下溶解于20mL CH2Cl2中并且冷卻至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(0.28mL，2.45mmol，1.20當量)，接著滴加TBSOTf(0.49mL，2.14mmol，1.05當量)。將反應混合物攪拌60分鐘，傾倒在1N HCl上并且用庚烷萃取(3次)。將有機層用飽和NaHCO3水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到無色油狀的標題化合物，其在4℃存放時結晶，形成m.p.為104-105℃的固體。
實施例8(2S，3S，4S)-3，5-雙(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4-二甲基-戊-1-醇在0℃下，用10分鐘的時間將2.0M LiBH4的THF溶液(6.55mL，13.10mmol)添加到實施例7的雙-TBDMS醚(5.36g，8.19mmol)在130mL乙醚和234μL(13.02mmol)水的溶液中，將混合物升溫至室溫過夜。手性輔劑形成白色晶體沉淀。在23℃下，補加73μL(4.06mmol)水和2.05mL(4.09mmol)2M LiBH4溶液。繼續反應6.5小時后，在23℃下再加入73μL(4.06mmol)水和2.05mL(4.09mmol)2M LiBH4溶液，并且將所得的混合物攪拌過夜。通過添加200mL 1N NaOH、接著添加400mL乙酸乙酯終止反應。將相分離并且將含水層用150mL乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮于80mL庚烷中，在0℃下攪拌1.5小時并且過濾。將所得到的濾餅用冷的庚烷(75mL)洗滌并且在50℃下真空干燥，得到回收的輔劑。將合并的濾液濃縮，得到粗制的無色油狀標題化合物。
通過以下過程，可以從標題化合物中得到順-(4S，5R，6S)-5，7-雙(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4，6-三甲基-庚-2-烯-1-基碘化物步驟8.1將0.455mL(5.30mmol)草酰氯在20mL CH2Cl2中的溶液用0.75mL(10.6mmol)DMSO的1.0mL CH2Cl2溶液于-78℃下處理。15分鐘后，用30分鐘的時間滴加標題化合物(1.0g，2.65mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液。用12分鐘的時間添加Et3N(2.3mL，15.9mmol)并將反應混合物升溫至室溫。繼續攪拌30分鐘后，加入40mL TBME和50mL飽和NH4Cl溶液。分離含水層并用30mL TBME萃取兩次。將合并的有機層用50mL鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余的油通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯100∶1.5)，得到無色油狀的所需醛。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ＝9.67(s，1H)，4.19(dd，J＝6.6，3.2Hz，1H)，3.52(ddd，J＝25.7，10.0，5.7Hz，2H)，2.44-2.47(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(s，9H)，0.82(s，9H)，0.03(s，3H)，0.00(2s，6H)，-0.05(s，3H)。
步驟8.2將2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)]-膦酰基丙酸乙酯(0.948g，2.74mmol，按照Synthesis 1986，16(11)1285-1295中描述的工藝制備)和18-冠醚-6(2.0g，10.0mmol)在20ml THF中的溶液用5.5mL 0.5M KHMDS的甲苯溶液(2.74mmol)于-78℃處理。5分鐘后，用15分鐘的時間滴加步驟8.1的醛(1.029g，2.74mmol)在8ml THF中的溶液。將淡黃色反應混合物在0℃下繼續攪拌45分鐘。然后加入20mL TBME和20mL飽和NH4Cl溶液，接著添加10mL水。將層分離，并且將含水相用90mL TBME萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并真空濃縮。將殘余物懸浮在10mL正庚烷中，攪拌10分鐘然后過濾。將濾液濃縮，得到所需的順式-乙酯。
步驟8.3將步驟8.2的乙酯(97mg，0.21mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液在氬氣氛圍下用1.5M DIBAH的甲苯溶液(0.42mL，0.63mmol，3.0當量)于-78℃下處理。讓反應混合物升溫至0℃并攪拌30分鐘，之后通過添加10％的H2SO4水溶液終止反應。將含水層用EtOAc萃取(3次)。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 9∶1)得到白色油狀的所需烯丙醇。
步驟8.4將步驟8.3的烯丙醇(59mg，0.14mmol)在4mL CH3CN/Et2O混合物(1∶3v/v)中的溶液在氬氣氛圍下用PPh3(55mg，0.21mmol，1.5當量)、咪唑(14mg，0.21mmol，1.5當量)和碘(53mg，0.21mmol，1.5當量)于0℃下處理。將所得的黃色混懸液在0℃下攪拌30分鐘，之后加入NaHSO3的飽和水溶液。將含水層用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 20∶1)得到微黃色油狀的所需烯丙基碘。
實施例9(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-(4-甲氧基芐氧基)-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮將實施例4的醇(3.61g，6.69mmol)在55mL CH2Cl2中的溶液在氬氣氛圍下用SmOTf3(160mg，0.27mmol，4mol％)于23℃下處理。將略微渾濁的溶液冷卻至-20℃并且在45分鐘的時間內滴加4-甲氧基芐基-2，2，2-三氯亞氨乙酸酯(2.27g，8.03mmol，1.20當量，按照Tetrahedron 1999，55，1607-1630中所述的方法制備)在55mL CH2Cl2中的溶液。添加完畢后，將所得的反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘，之后升溫至-10℃并且用50mL水處理。分離層。將有機層用0.5N NaOH(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 5∶1)后得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ＝7.50-7.22(m，12H)，6.83-6.78(m，2H)，5.39(d，J＝3.3Hz，1H)，4.00-3.83(m，4H)，3.78(s，3H)，3.08(dd，J＝9.4，6.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝9.4，7.1Hz，1H)，1.98(七重峰d，J＝6.8，3.3Hz，1H)，1.60(m，1H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝7.0Hz，3H)，0.00(s，3H)，-0.02(s，3H)。
實施例10(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3-羥基-5-(4-甲氧基芐氧基)-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮將實施例9的PMB醚(162mg，0.25mmol)在5mL CH3CN中的溶液在23℃下用0.5mL 48％HF水溶液處理。攪拌24小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應并用TBME萃取(3次)。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，庚烷/AcOEt 3∶1)后得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.45-7.05(m，12H)，6.85-6.75(m，2H)，5.26(d，J＝3.5Hz，1H)，4.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.15(d，J＝11.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.70(qd，J＝6.9，5.4Hz，1H)，3.32(m.1H)，3.15(d，J＝5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝9.3，4.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，1.90(七重峰d，J＝6.8，3.5Hz，1H)，1.58-1.40(m，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，0.75(d，J＝7.0Hz，3H)，0.71(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 568.2671([M+Na]+；C33H39NO6的計算值568.2671)。
實施例11(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[2-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧雜環己-1-基)-(2R)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮在氬氣氛圍下，向實施例10的醇(54mg，0.10mmol)的1.0mL CH2Cl2溶液中于0℃下一次性地依次加入4分子篩(55mg)和DDQ(30mg，0,13mmol，1.3當量)。將所得的深綠色反應混合物在0℃下攪拌15小時。形成沉淀。過濾出去沉淀后，真空濃縮并且PTLC(SiO2，10×20cm平板，庚烷/AcOEt 2∶1)，得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.40-7.15(兩個m，8H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07-6.94(m，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(d，J＝3.4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.00(qd，J＝6.9，3.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.13(t，J＝11.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H)，1.93(七重峰d，J＝6.8，3.4Hz，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.53(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例12(4R)-4-異丙基-5，5-二苯基-(N)-[2-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧雜環己-1-基)-(2R)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮將9.20g實施例6的二醇(21.6mmol)的150mL CH2Cl2溶液在室溫下依次用2.8g大孔樹脂15和4.83g茴香醛二甲縮醛(24.9mmol，1.22當量)處理。將所得的反應混合物攪拌2.5小時，之后過濾。將濾液真空濃縮，得到粗品殘余物狀的所需縮醛。
實施例13(3R，4R)-3-羥基-4-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧雜環己-1-基)-戊酸叔丁基酯在0℃下，向825μL二異丙胺(5.84mmol，2.9當量)在13mLTHF/HMPA混合物(85∶15v/v)中的溶液中于氬氣氛圍下添加3.65mL BuLi(1.6M的己烷溶液，5.8mmol，2.9當量)。在0℃下15分鐘后，將反應混合物冷卻至-78℃并且用810μL乙酸叔丁酯(6.0mmol，3.0當量)處理。在-78℃下30分鐘后，用10分鐘的時間向混合物中滴加529mg步驟13.2的醛(2.00mmol)在9mL THF/HMPA(85∶15v/v)中的溶液。在-78℃下15分鐘后，將反應混合物傾倒在40mL飽和NH4Cl水溶液上。將含水層用TBME萃取(3×40mL)。將合并的有機層用飽和NH4Cl水溶液(30mL)、飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt 4∶1)后，得到無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K，差向異構體的混合物，比例＝3∶1)主要的差向異構體δ7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.26-4.19(m，1H)，4.09(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，3.51(t，J＝11.1Hz，1H)，2.51(dd，J＝15.5，8.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝15.5，5.0Hz，1H)，1.98-2.17(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，J＝7.1Hz，3H)，0.74(d，J＝6.7Hz，3H)；次要的差向異構體δ7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.08(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.91(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.52(t，J＝11.1Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.0，3.8Hz，1H)，2.39(dd，J＝16.0，8.7Hz，1H)，1.98-2.17(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.45(s，9H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(EI)m/z 783(5，[2M+Na]+)，403(100，[M+Na]+)，347(25，[M+Na-C2H8]+)。
步驟13.1在-78℃下，向12.62g實施例11的粗品縮醛的60mL THF溶液中于氬氣氛圍下用30分鐘的時間添加62mL 1M LiAlH4的THF溶液(62mmol)。在-78℃下攪拌3小時后，讓反應混合物升溫至0℃并且依次用2.4mL水、2.4mL 15％NaOH水溶液和7.1mL水處理。過濾去除形成的沉淀并且用THF洗滌(2×10mL)。收集濾液并真空濃縮至其開始體積的一半。濃縮過程中形成白色沉淀。加入庚烷(100mL)，形成更多的沉淀。將混懸液真空蒸發至其開始體積的一半，在0℃下攪拌30分鐘然后過濾。將殘余物用庚烷洗滌(3×10mL)。收集濾液并真空濃縮，得到黃色油狀的粗品所需醇。
步驟13.2在-78℃下，向3.10g草酰氯(24mmol)的40mL CH2Cl2溶液中于氬氣氛圍下依次滴加4.22g DMSO(54mmol)的16mL CH2Cl2溶液和步驟13.1的粗品醇(6.20g)的30mL CH2Cl2溶液。將所得反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，向反應化合物中滴加18.5mL二異丙基乙胺(108mmol)并且在-78℃下攪拌1小時之后升溫至0℃。加入水(70mL)并將含水層用CH2Cl2萃取(2×40mL)。將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。在通過快速色譜純化(SiO2，庚烷/AcOEt 3∶1)后，得到無色油狀的所需醛。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ9.76(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.15(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝10.1，2.50Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.58(dd，J＝11.3Hz，1H)，2.58(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，2.10(ddqd，J＝11.3，10.1，6.7，4.7，Hz，1H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H)。
實施例14
在-50℃下，向攪拌中的LDA(0.71mmol，由0.77mmol二異丙胺和0.71mmol 1.6M BuLi的己烷溶液在0℃下制備)的THF(0.30mL)溶液中于氬氣氛圍下添加實施例13的產物(118mg，0.31mmol)的THF(0.30mL)溶液。讓反應混合物升溫至-10℃并且在此溫度下攪拌10分鐘。然后，將反應混合物冷卻至-50℃并在此溫度下攪拌30分鐘。添加步驟8.4的產物(244mg，0.42mmol)在THF(0.10mL)和HMPA(0.10mL)混合物中的溶液。將反應混合物在-50℃下攪拌2小時，之后用TBME(2mL)稀釋并且傾入NH4Cl的飽和水溶液(2mL)中。然后，將反應混合物在NaHCO3(2×5mL)和TBME(2×5mL)之間分配。將合并的有機萃取物用NaCl(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。經過SiO2過濾(5％EtOAc/己烷)，得到無色油狀的產物；MS(EI)m/z 801(100，[M+Na]+)。
實施例15 向攪拌中的步驟15.3的粗品產物(350mg，0.39mmol)的THF(10mL)溶液中在-78℃下添加LiAlH4(4.0mL 1M/THF溶液，4.00mmol)并使其在1.5小時內逐漸升溫至-10℃。然后，通過添加MeOH(2mL)終止反應，并且在酒石酸鈉鉀(15mL)和TBME(3×50mL)之間分配。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮。經快速色譜(95％EtOAc/己烷)得到無色固體狀的所需化合物；IR(KBr)νmax2959s，2930s，2857s，1472m，1462m，1250s，1113m，1083s，1062s，1038m，1019s，1005w，856w，835s，774s；1H-NMR(CDCl3，500MHz，298K)δ7.85(dt，J＝9.0，2.0Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.0，2.0Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.07(d，J＝10.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.0，4.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.63(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，3.48(t，J＝11.5Hz，1H)，3.43(t，J＝5.5Hz，1H)，3.36(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.34(t，J＝12.0Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(td，J＝7.0，1.5Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.71(br d，J≈11Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J≈7Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.90(s，9H)，0.89(d，J≈7Hz，3H)，0.889(s，9H)，0.76(d，J＝7.0Hz，3H)，0.75(d，J＝6.50Hz，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，9H)，0.01(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz，300K)δ131.8，131.7，127.5，114.5，113.6，101.2，83.6，78.6，77.7，73.5，65.5，55.4，41.5，38.3，37.5，35.4，34.0，31.0，26.1，26.0，25.8，23.3，18.6，18.5，16.8，13.8，12.8，12.3，11.0，5.9，-3.3，-3.4，-3.5，-3.6，-3.8，-5.1；MS(EI)m/z829(7，[M+Na]+)，826(17，[2M+Ca]2+)，377(90)，313(100)。
步驟15.1向攪拌中的實施例14的粗產物(400mg，0.51mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中于-78℃下添加Et3N(714μL，5.13mmol)，然后添加TBDMSOTf(586μL，2.55mmol)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌4小時。然后將反應混合物在NaHCO3(20mL)和CH2Cl2(3×50mL)之間分配。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮。經過SiO2過濾(5％EtOAc/己烷)，得到無色油狀的粗品產物；MS(EI)m/z 915(100，[M+Na]+)。
步驟15.2向攪拌中的步驟15.1的粗產物(561mg，0.63mmol)的THF(15mL)溶液中于-78℃下添加LiAlH4(6.30mL 1M/THF溶液，6.30mmol)。將反應混合物在1小時內逐漸升溫至-15℃。然后，通過小心地添加酒石酸鈉鉀的水溶液(30mL)使反應混合物停止反應并在室溫下劇烈攪拌。30分鐘后，分離層并且將含水層用TBME萃取(3×100mL)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空濃縮。經過SiO2過濾(5-30％EtOAc/己烷)，得到無色油狀的所需醇；MS(EI)m/z 923(100，[M+Na]+)。
步驟15.3向攪拌中的步驟15.2的粗產物(400mg，0.49mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，于室溫下添加Et3N(338μL，2.43mmol)和甲磺酰氯(58μL，0.74mmol)。20小時后，將混合物在NaHCO3(15mL)和CH2Cl2(3×20mL)之間分配。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)并真空濃縮。經過SiO2過濾(10-20％EtOAc/己烷)，得到無色油狀的粗產物；MS(EI)m/z 891(100，[M+Na]+)。
權利要求
1.下式I的取代的鏈烯烴的制備方法 其中R1、R2和R3彼此獨立地是羥基保護基或氫，并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，在所述方法中，將下式(II)的磺酸酯還原， 其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且隨后，如果需要的話，將一個、兩個或所有的保護基R1、R2和R3脫去。
2.下式I的取代的鏈烯烴的制備方法 其中R1、R2和R3彼此獨立地是羥基保護基或氫，并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，在所述方法中，首先將下式III的羧酸酯還原 其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R6是烷基或芳基烷基并且R4具有如式I化合物中所定義的含義，然后將所得到的下式IV的醇 其中R1、R2、R3和R4具有式III化合物中所定義的含義，與下式V的化合物反應R5SO2Hal (V)其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基并且Hal表示鹵素，然后將所得到的下式II的磺酸酯進一步還原 其中R1、R2、R3和R4具有式III的羧酸酯中所定義的含義并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且如果需要的話，通過本領域已知的方法將一個、兩個或所有的保護基R1、R2和R3脫去。
3.下式III的羧酸酯的制備方法 其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，或者是氫，R3是氫，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基，在所述方法中，將下式VI的烯丙基鹵 其中R1和R2具有如式III的羧酸酯中所定義的含義并且X是鹵素，與下式VII的羧酸酯在堿的存在下反應 其中R3、R4和R6具有如式III的羧酸酯中所定義的含義，并且隨后，如果需要的話，將一個或所有的保護基R1或R2脫去。
4.權利要求1、2或3任一項所述的方法，其中R1和R2是相同的并且R1、R2和R3是甲硅烷基保護基。
5.下式II的磺酸酯 其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基。
6.權利要求5所述的式II的磺酸酯，其中R1和R2是相同的，R1、R2和R3是芐基或甲硅烷基保護基，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且R5是低級烷基或低級烷基取代的苯基。
7.權利要求5所述的式II的磺酸酯，其中R1和R2和R3是叔丁基二甲基甲硅烷基，R4是未取代的或低級烷氧基單取代的苯基并且R5是被低級烷基或低級烷基單取代的苯基。
8.下式III的羧酸酯 其中R1和R2是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的，R3是羥基保護基或氫，T4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基，并且T6是烷基或芳基烷基。
9.權利要求8所述的式III的羧酸酯，其中R1和R2是相同的，R1、R2和R3是甲硅烷基保護基并且R6是低級烷基。
10.下式IV的醇 其中R1、R2和R3均是羥基保護基，這些保護基可以是相同或不同的并且R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基。
11.下式VII的羧酸酯 其中R3是氫，R4是未取代的或被烷氧基單取代或二取代的苯基并且R6是烷基或芳基烷基。
12.下式VIII的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基，并且R1和R2彼此獨立地是甲硅烷基保護基、氫或是未取代的或被低級烷氧基單取代或二取代的芐基，或者R1和R2合在一起表示苯基取代的亞甲基，所述苯基是低級烷氧基單取代或二取代的。
13.下式IX的噁唑烷酮 其中Ph表示苯基，并且R′和R2彼此獨立地是甲硅烷基保護基、氫或是未取代的或被低級烷氧基單取代或二取代的芐基，條件是基團R′和R2二者之一是甲硅烷基保護基。
14.下式X的δ-戊內半縮醛 其中R2是羥基保護基。
15.下式XI的醇 其中R1和R2均表示甲硅烷基保護基。
16.權利要求5-7任一項所述的式II的磺酸酯、權利要求8或9所述的式III的羧酸酯、權利要求10所述的式IV的醇或權利要求11所述的羧酸在生產海綿內酯或海綿內酯類似物的方法中的用途。
17.下式XXVI的醚的制備方法 其中R1是被烷氧基單取代或二取代的芐基，R2表示羥基保護基或氫，并且R10是未取代的或被烷基、芐基或苯基取代的N-噁唑烷基；ORe，其中Re是烷基或芐基，或N(Ra)2，其中Ra是烷基或芐基，其特征在于將下式XXVII的化合物 其中基團R2和R10如式XXVI化合物中所定義，與下式XVII的三氯亞氨乙酸酯在三氟甲磺酸釤或三氟甲磺酸鐿的存在下反應 其中m是1或2，并且隨后，如果需要的話，將保護基R2脫去。
全文摘要
本發明涉及一種制備式(I)的取代的鏈烯烴的方法，其中R
文檔編號C07F7/08GK1775774SQ20051011263
公開日2006年5月24日 申請日期2002年1月21日 優先權日2001年1月22日
發明者G·科克, O·盧瓦瑟勒爾, G·塞德爾邁耶 申請人:諾瓦提斯公司