專利名稱：N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2,1庚烷連續合成的工業化制 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷類藥物中間體的制備方法，特別涉及一種N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法。
背景技術：
N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷是較為重要的藥物中間體，但是到目前為止并沒有有效的制備這一產品的工業合成方法。文獻中曾報道了兩種制備方法，方法一，以L-羥基脯氨酸為原料，首先經過常用的保護基團保護，然后通過Mitsunobu反應得到N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(Heterocycles 1983，817-828)；方法二，同樣先保護L-羥基脯氨酸，然后用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，之后使用硼氫化鈉得到還原產物順式羥基脯氨酸，最后用二環己基碳二亞胺(DCC)縮合得到N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(Aust.J.Chem.1967，1493)。
文獻合成路線1
上述合成路線1不適用于工業規模批量反應，這是因為(a)所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦來進行Mitsunobu反應；(b)反應會生成較多副產物，導致后處理工藝復雜，需要柱層析純化最后的產品，所得到的產物收率和產物純度對工業規模的制備方法而言不能令人滿意。
文獻合成路線2 上述合成路線2不適用于工業規模批量反應，這是因為(a)用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，對保護基的要求相對要高Jone’s試劑(三氧化鉻的硫酸溶液)是強酸性的，那么要求保護基必須耐酸，這樣對于反應來說存在很大的局限性；(b)三氧化鉻的副產物對環境污染嚴重；(c)所使用原料較昂貴，成本高，例如，最后用到二環己基碳二亞胺(DCC)，(d)反應生成的副產物較難除去，也需要柱層析純化產品，收率只有50～60％，無法實現規模化的工業生產。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是解決了現有N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷制備工藝中需要柱層析純化，無法規模化生產的問題；提供一種整體收率較高、制備成本較低的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法。
本發明的技術方案本發明以常規、易得的L-羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護、對甲苯磺酸酯化、水解和內酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷。
本發明的具體合成工藝如下 在上述工藝過程中，我們首先采用連續合成的方法對L-羥基脯氨酸進行甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化。
甲酯化反應，甲醇作反應溶劑，反應試劑選自氯化亞砜、濃硫酸和乙酰氯中的一種，反應溫度為0℃-60℃，優選起始反應溫度為室溫(20℃-25℃)；反應后的粗產物直接上保護，保護基團試劑用BOC酸酐，輔助助劑選用三乙胺，反應溶劑可用甲醇、1，4-二氧六環和二氯甲烷中的一種，反應溫度為0℃-70℃，優選起始反應溫度為室溫(20℃-25℃)；最后直接對甲苯磺酸酯化，采用對甲苯磺酰氯，輔助助劑選用吡啶或者三乙胺，反應溶劑選用四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一種，反應溫度為0℃-100℃，優選起始反應溫度為室溫(20℃-25℃)。三步收率為81～89％。
然后，我們連續進行水解反應和內酯化反應，在水解反應中，我們選用常用且易得的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等，反應溶劑選自水、甲醇，乙醇，丙酮和四氫呋喃中的一種，溫度為室溫至78℃。然后直接進行內酯化反應，反應試劑可選用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種，反應溶劑可用丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮中的一種，反應溫度為室溫至110℃。兩步反應收率為82～87％。
本發明的有益效果本發明反應工藝選擇合理，其采用了經濟易得、能規模化生產的原料L-羥基脯氨酸經甲酯化、叔丁氧羰基保護、對甲苯磺酸酯化、水解和內酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷，其總體收率達到66～77％，本發明反應容易控制，制備成本較低，且中間體可以通過重結晶提純，因此可進行大規模的工業化生產。
具體實施例方式下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。
實施例1N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(300g，2.29mol)溶于無水甲醇(2.0L)，室溫下滴加氯化亞砜(335g，2.8mol)，反應液回流攪拌1小時，濃縮至干得粗產品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于甲醇(6.0L)，室溫下加入三乙胺(680g，6.3mol)和BOC酸酐(520g，2.4mol)，反應1小時后，濃縮干，得到粗產品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于二氯甲烷(3L)，室溫下加入無水吡啶(237g，3.0mol)和對甲苯磺酰氯(437g，2.3mol)，反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3L)，分層，有機相再用水(3L)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(2.5L)重結晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(813g，2.04mol)，產率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.18(m，1H)，3.62(d，J＝9.2Hz，3H)，3.35～3.45(m，2H)，3.40(s，2H)，2.05～2.40(m，2H)，1.30(d，J＝9.2Hz，9H)；Ms(M++1，400.1)。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(710g，1.78mol)溶于甲醇(3.5L)，室溫下加入氫氧化鉀水溶液(5N，0.4L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調節pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產品溶于丙酮(5L)，加入碳酸鈉(212g，2.0mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水析出固體，過濾得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(330g，1.55mol).產率87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.5(s，1H)，3.40～3.55(m，2H)，2.00～2.20(m，2H)，1.45(s，9H)；Ms(M++1，214.1)。
實施例2N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(72g，0.55mol)溶于無水甲醇(0.48L)，室溫下滴加濃硫酸(60g，0.6mol)，反應液室溫攪拌5小時，濃縮至于得粗產品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于甲醇(1.44L)，室溫下加入三乙胺(163g，1.5mol)和BOC酸酐(1245g，0.58mol)，反應1小時后，濃縮干，得到粗產品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于甲苯(0.72L)，室溫下加入無水吡啶(56.9g，0.72mol)和對甲苯磺酰氯(104g，0.55mol)，反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.72L)，分層，有機相再用水(0.72L)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(0.6L)重結晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(193g，0.48mol)，產率88％。其測試數據如上述實施例1第一步所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(852g，2.14mol)溶于四氫呋喃(6.0L)，室溫下加入氫氧化鋰水溶液(1N，3L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調節pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產品溶于甲乙酮(6L)，加入氫氧化鉀(345g，2.5mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(6L)和乙酸乙酯(3L)分層，有機相濃縮至干得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(381g，1.8mol).產率84％。其測試數據如上述實施例1所示。
實施例3N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(3g，22.9mmol)溶于無水甲醇(20mL)，室溫下滴加乙酰氯(2.2g，28mmol)，反應液回流攪拌1小時，濃縮至干得粗產品L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽，直接將其溶于1，4-二氧六環(60mL)，室溫下加入三乙胺(6.8g，63mmol)和BOC酸酐(5.2g，24mmol)，反應1小時后，濃縮干，得到粗產品N-叔丁氧羰基-L-羥基脯氨酸甲酯，將其溶于四氫呋喃(30mL)，室溫下加入無水三乙胺(3.0g，30mol)和對甲苯磺酰氯(4.4g，23mmol)，反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，分層，有機相再用水(30mL)洗滌，濃縮至干得粗品，甲基叔丁基醚(25mL)重結晶后得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(7.6g，19.0mmol)，產率83％。其測試數據如上述實施例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(64g，0.16mol)室溫下加入氫氧化鈉水溶液(5N，0.04L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調節pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產品溶于甲基異丁基酮(0.5L)，加入碳酸鉀(25g，0.18mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(300mL)分層，有機相濃縮至干得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(28g，0.13mol).產率82％。其測試數據如上述實施例1所示。
實施例4N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯的合成按照上述實施例1中第一步所述連續甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化工藝條件和操作步驟制備出相應產物，其測試數據如上述例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺酰-L-羥基脯氨酸甲酯(42.6g，0.11mol)溶于乙醇(0.2L)，室溫下加入氫氧化鈉水溶液(5N，0.3L)，攪拌3小時后，1N鹽酸調節pH為4～5，析出固體，過濾，得到的粗產品溶于甲基異丙基酮(0.3L)，加入氫氧化鈉(4.8g，0.12mol)，回流6小時，冷卻到室溫，加水(3L)分層，有機相濃縮至于得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(19g，0.09mol).產率84％。其測試數據如上述實施例1所示。
權利要求
1.N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，以常規、易得的L-羥基脯氨酸為原料，其特征是，L-羥基脯氨酸通過甲酯化、叔丁氧羰基保護、對甲苯磺酸酯化、水解和內酯化后得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷。
2.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，上述反應的反應式為
3.根據權利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，用連續合成的方法對L-羥基脯氨酸進行甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化。
4.根據權利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，在所述的甲酯化反應中，反應溶劑為甲醇，反應試劑選自氯化亞砜、濃硫酸和乙酰氯中的一種，反應溫度為0℃-60℃。
5.根據權利要求4所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，起始反應溫度為室溫。
6.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，叔丁氧羰基保護反應中，保護基團試劑用BOC酸酐，輔助助劑選用三乙胺，反應溶劑選自甲醇、1，4-二氧六環和二氯甲烷中的一種，反應溫度為0℃-70℃。
7.根據權利要求6所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，起始反應溫度為室溫。
8.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，對甲苯磺酸酯化反應中，采用對甲苯磺酰氯，輔助助劑選用吡啶或者三乙胺，反應溶劑選用四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一種，反應溫度為0℃-100℃。
9.根據權利要求8所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，起始反應溫度為室溫。
10.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法，其特征是，所述的水解反應和內酯化反應連續進行，在水解反應中，所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種，反應溶劑選自水、甲醇，乙醇，丙酮和四氫呋喃中的一種，反應溫度為室溫至78℃，然后直接進行內酯化反應，反應試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種，反應溶劑選自丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮中的一種，反應溫度為室溫至110℃。
全文摘要
本發明涉及一種N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2，1庚烷連續合成的工業化制備方法。本發明以常規、易得的L－羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護、對甲苯磺酸酯化、水解和內酯化后得到N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2，1庚烷。其化學反應式如圖。本發明解決了現有技術中成本高，收率低，環境污染等問題，無需柱層析純化，可實現規模化的工業化生產。
文檔編號C07D491/08GK1986548SQ20051011185
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月22日 優先權日2005年12月22日
發明者周盛峰, 吳岳林, 馬汝建, 唐蘇翰, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司