一類c22甾體化合物及其合成方法

專利名稱：一類c22甾體化合物及其合成方法
技術領域：
本專利涉及一類C22甾體化合物及其合成方法。利用發(fā)明人已有的技術，降解天然的甾體皂甙元為甾體內酯，再利用本發(fā)明的方法進一步轉化，即可得到一系列C22甾體化合物，其中包括目標化合物17-α-羥基-甾體內酯。
背景技術：
具有17-α-羥基的甾體化合物均具有獨特的生物活性和藥用價值，如海洋天然產(chǎn)物吡嗪雙甾體(Cephalostatine)(參見J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，天然產(chǎn)物虎眼萬年青皂甙(OSW-1)(參見Bioorg.& Med.Chem.Lett，1997，7，633)和云南白藥及四川白藥系列產(chǎn)品中的偏諾皂甙(參見藥物分析雜志，1997，17，153；藥物分析雜志，1991，11，90；中國藥科大學學報，1989，20，251)。盡管這些化合物的合成已經(jīng)有文獻報道，尋求更加簡潔合理的合成路線仍然是合成化學家追求的目標。
17-α-羥基-甾體內酯可以用來合成上述含17-羥基的甾體化合物，并且17-α-羥基-甾體內酯類化合物本身也具有較好的生物活性(CN 200510030831.4)，因此具有很好的應用前景。田偉生等人長期致力于資源性化合物的合理利用研究，特別是甾體皂甙元的合理利用，他們發(fā)展了一種潔凈的降解甾體皂甙元為甾體內酯的方法(CN00127974.2)，在此基礎上發(fā)展了一種轉化甾體內酯為17-羥基-甾體內酯的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一類C22甾體化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一類C22甾體化合物的合成方法。
本發(fā)明所涉及的17-α-羥基-甾體內酯具有如下的結構式 Y為H2或者O；R1為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R2為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R2和R3成羰基；R4為H、OH、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R5為OH、OTMS或者X；R6為OH、OMs、OTs或X；或者R5和R6成16，17-雙鍵；R7為H、OH或X；或者R5和R7成16，17-環(huán)氧；R8為H、OH、、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R6和R8成氧橋；當Y為O，R7為H，R6和R8成氧橋，R3為H，且R4為H時，R2不能為H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X。
其中，MOM是甲氧甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Ms是甲磺?；?，Ts是對甲苯磺酰基，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，X是鹵素。
本發(fā)明所述的C22甾體化合物的合成方法如下 各基團的定義如前所述，Ac是乙酰基。其中，化合物7中，當R2為H且R3為H時， 不能為 或 1)將化合物1溶于非質子溶劑中，加入還原劑(0.5當量-3當量)，-78℃至回流的溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物2；所述的還原劑可以是硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、硼氫化鉀(KBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)、鋰鋁氫(LiAlH4)或者二異丁基氫化鋁(DIBALH)。
2)將化合物2溶于有機溶劑中，加入乙酸酐或者乙酰氯(0.5當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至24小時；然后加入磺酰氯(1當量-6當量)，加熱0.5小時至24小時使反應完全，得化合物3；所述的有機溶劑為非質子性溶劑、含氮有機堿或它們的混合溶劑；所述的含氮有機堿是1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)或具有C1-18烴基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的磺酸酰氯可以是甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
3)將化合物3溶于極性溶劑中，加入脫除保護基試劑(1當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物4；脫除保護基試劑可以是包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣在內的一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
4)將化合物4溶于有機溶劑中，加入氧化劑(1當量-9當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至72小時，得化合物5；其中，推薦有機溶劑可以是二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPT)、叔丁醇或二氯甲烷；氧化劑可以是二氧化錳、錳酸鉀、高錳酸鉀、鉻酐、鉻酸鈉、鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、亞氯酸鈉或者亞氯酸鉀。
5)將化合物5溶于非質子性溶劑中，加入環(huán)氧化試劑(1當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至6小時，得化合物6；環(huán)氧化試劑可以是過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、雙氧水、過氧三氟乙酸或過氧丙酮(DMDO)。
6)將化合物6溶于有機溶劑中，加入適量堿(1當量-9當量)和雙氧水(0.5當量-10當量)，0℃-90℃溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物7；推薦有機溶劑可以是醇類溶劑、丙酮或四氫呋喃；堿可以是氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醋酸鹽或含氮有機堿。
上述反應中所述的非質子性溶劑是CH2Cl2，CHCl3、CCl4、四氫呋喃(THF)或乙醚；所述的極性溶劑是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或水。
為了更好地理解本發(fā)明的內容，以下述結構的化合物為例
上述合成17-α-羥基甾體內酯的方法較為簡便，適合工業(yè)生產(chǎn)，為17-α-羥基甾體內酯的廣泛應用(合成應用和活性應用)提供了量的保障。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。實施例中EA表示元素分析，Calcd表示計算值，F(xiàn)ould表示實測值。
本發(fā)明使用的原料化合物1a和1b通過文獻的方法合成(CN 00127974.2)。
實施例1 化合物2a的合成 500mL干燥的三口燒瓶中，加入2.17g LiAlH4(0.057mol)、60mL無水四氫呋喃。另取17.8甾體內酯1a(0.05mol)，將其溶于100mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下滴加到上述溶液中，室溫攪拌6h，TLC跟蹤反應至完全(1∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，按序小心而緩慢地滴加2mL水、2mL 2M NaOH水溶液和2mL水，加入無水硫酸鎂，放置過夜。減壓過濾，并以乙酸乙酯洗滌濾餅3次，減壓回收溶劑，得固體粗品19g?？焖僦鶎游龇蛛x(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀16β，22-二醇2a 17.0g(95.0％產(chǎn)率)。
化合物2aIR νmaxKBr(cm-1)3363(OH)，1099，1037.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40(ddd，1H，J＝4.5，7.5，7.8Hz，H-16α)，3.59(d，2H，J＝5.7Hz，H-22)，3.32(s，3H，MeO)，2.78(dd，‘t’like，1H，J＝2.7Hz，H-6α)，1.03(s，3H，H-19)，0.97(d，3H，J＝5.7Hz，H-21)，0.95(s，3H，H-18)，0.66(dd，1H，J＝4.1，7.8Hz，H-4β)，0.44(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz，H-4α).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ33.2(t，C-1)，24.9(t，C-2)，21.6(d，C-3)，13.4(t，C-4)，35.3(s，C-5)，82.3(d，C-6)，34.8(t，C-7)，30.0(d，C-8)，47.9(d，C-9)，43.3(s，C-10)，22.4(t，C-11)，40.5(t，C-12)，43.0(s，C-13)，54.2(d，C-14)，32.5(t，C-15)，72.6(d，C-16)，62.2(d，C-17)，13.0(q，C-18)，19.2(q，C-19)，35.6(d，C-20)，16.9(q，C-21)，70.6(t，C-22)，56.5(q，MeO-).
EIMS(70eV)m/z(％)362(M+，9)，348(55)，330(29)，307(86)，290(52)，253(44)，213(41)，159(42)，145(59)，131(60)，121(49)，105(78)，91(90)，79(72)，43(100).
Anal.calcd.for C23H38O3(％)C，76.20；H，10.56.FoundC，76.13；H，10.57.
實施例2 化合物2aa的合成 250mL干燥的三口燒瓶中，放入攪拌磁子，2.53g化合物2a(7mmol)，加入50mL無水二氯甲烷，攪拌使溶。加入4mL無水吡啶(0.049mole)和570uL AcCl(8mmol)，氮氣氛中攪拌3～5h，TLC跟蹤反應至完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，加入50mL冰水，分出有機層；水層以50mL二氯甲烷萃取一次，合并有機層。依次用飽和CuSO4水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得油狀物2.9g，油泵減壓干燥時呈發(fā)泡狀固體?？焖僦鶎游龇蛛x(6∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀單乙?；a(chǎn)物2aa 2.36g(83％產(chǎn)率)和雙乙?；a(chǎn)物2ab 0.3g(9.8％產(chǎn)率)。
化合物2aaIR νmaxKBr(cm-1)3500(OH)，1727(C＝O)，1247，1091，1033，917，734.
EIMS(70eV)m/z(％)404(M+，16)，356(100)，350(63)，296(78)，253(43)，43(32).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.35(dd，H，J＝3.0，10.8Hz，H-22b)，4.34(dd，1H，J＝3.3，7.6Hz，H-16α)，3.67(dd，H，J＝7.8，10.8Hz，H-22a)，3.31(s，3H，MeO)，2.77(dd，‘t’like，1H，J＝2.6Hz，H-6α)，2.07(s，3H，Ac-)，1.08(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.02(s，3H，H-19)，0.95(s，3H，H-18)，0.64(dd，‘t’like，1H，J＝3.9，5.1Hz，H-4β)，0.42(dd，1H，J＝4.9，7.9Hz，H-4α).
化合物2ab1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.10(ddd，1H，J＝4.0，7.5，7.5Hz，H-16α)，4.08(dd，1H，J＝3.1，10.6Hz，H-22b)，3.68(dd，1H，J＝7.0，10.6Hz，H-22a)，3.30(s，3H，MeO)，2.76(dd，‘t’like，1H，J＝2.6Hz，H-6α)，2.25(dq，3.6，6.6Hz，H-20)，2.04(s，3H，Ac-1)，2.03(s，3H，Ac-2)，1.05(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，1.02(s，3H，H-19)，0.94(s，3H，H-18)，0.64(dd，‘t’like，1H，J＝4.6Hz，H-4β)，0.43(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，H-4α).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ33.1(t，C-1)，24.8(t，C-2)，21.4(d，C-3)，12.9(t，C-4)，35.2(s，C-5)，82.0(d，C-6)，34.6(t，C-7)，30.1(d，C-8)，47.7(d，C-9)，43.3(s，C-10)，22.2(t，C-11)，39.8(t，C-12)，42.9(s，C-13)，54.0(d，C-14)，29.9(t，C-15)，74.8(d，C-16)，55.9(d，C-17)，12.8(q，C-18)，19.2(q，C-19)，35.1(d，C-20)，16.4(q，C-21)，68.7(t，C-22)，56.5(q，MeO-)，171.0(s)，170.6(s)，21.2(q)and 20.8(q)(two acetyls).
實施例3 化合物2ac的合成
在250mL干燥的三口燒瓶中，加入2.02g化合物2aa(5mmol)、50mL無水二氯甲烷，攪拌使溶。加入3mL無水吡啶(37mmol)和770uL MsCl(10mmol)，氮氣氛中攪拌18h，TLC跟蹤反應至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，將其倒入50mL冰水中，分出有機層；水層再以50mL二氯甲烷萃取一次，合并有機層。依次用飽和CuSO4水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得油狀物4.2g。快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀磺酰化產(chǎn)物2ac 1.63g(68％產(chǎn)率)和16α-氯代產(chǎn)物2ad 0.65g(31％產(chǎn)率)?；衔?ac1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.17(ddd，1H，J＝4.2，7.5，7.8Hz，H-16α)，4.25(dd，H，J＝2.7，10.8Hz，H-22b)，3.90(dd，H，J＝7.3，10.8Hz，H-22a)，3.33(s，3H，MeO)，3.04(s，3H，Ms)，2.78(dd，‘t’like，1H，J＝2.7Hz，H-6α)，2.07(s，3H，Ac-)，1.07(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.03(s，3H，H-19)，0.95(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，1H，J＝4.2Hz，H-4β)，0.45(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz，H-4α).
化合物2adIR νmaxKBr(cm-1)1742(C＝O)，1243，1089，1037.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.31(dd，1H，J＝4.2，11.2Hz，H-22b)，4.11(ddd，1H，J＝1.8，6.0，6.0Hz，H-16β)，3.96(dd，1H，J＝7.2，11.2，H-22a)，3.33(s，3H，MeO)，2.79(dd，‘t’like，1H，J＝3.0Hz，H-6α)，1.05(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，1.02(s，3H，H-19)，0.77(s，3H，H-18)，0.67(dd，‘t’like，1H，J＝4.5Hz，H-4β)，0.46(dd，1H，J＝5.2，8.0Hz，H-4α).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ33.2(t，C-1)，24.9(t，C-2)，21.2(d，C-3)，13.1(t，C-4)，35.2(s，C-5)，82.0(d，C-6)，34.9(t，C-7)，29.6(d，C-8)，47.7(d，C-9)，43.3(s，C-10)，22.4(t，C-11)，34.1(t，C-12)，45.1(s，C-13)，52.9(d，C-14)，38.2(t，C-15)，64.9(d，C-16)，62.5(s，C-17)，13.3(q，C-18)，19.2(q，C-19)，39.9(d，C-20)，17.4(q，C-21)，68.9(t，C-22)，56.6(q，6-MeO)，171.2(s)and 21.0(q)(22-Ac).
EIMS(70eV)m/z(％)424(M++2，5)，422(M+，15)，409(12)，407(36)，392(11)，390(36)，367(21)，367(63)，329(7)，289(11)，271(7)，159(12)，145(13)，133(16)，119(14)，105(28)，91(31)，79(27)，67(17)，55(21)，43(100).
HRMS(EI)calcd.for C25H39O3Cl 422.2588，F(xiàn)ound 422.2570.
實施例4 化合物3a的合成(1)由2ac合成 于100mL干燥的三口燒瓶中，加入2.5g化合物2ac(5.2mmol)、10mL無水吡啶，攪拌使溶。加入1.28g DMAP(10.4mmol)，氮氣氛中于90-100℃攪拌反應12h，TLC跟蹤反應完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)，加入200mL CH2Cl2，用水洗滌一次，再以飽和CuSO4水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得油狀物1.68g。快速柱層析分離(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀3a 1.20g(60％產(chǎn)率，34％from 2a in three steps)。
(2)由2ad合成 在100mL干燥的三口燒瓶中，加入2ad 1.22g(2.89mmol)、10mL無水DMF，攪拌使溶。加入0.61g LiBr(5.81mmol)和0.64g Li2CO3(8.65mmol)，氮氣氛中緩慢升溫，先于70-90℃攪拌反應3h、再于約110℃反應完全(TLC跟蹤，2∶1n-C6H14-AcOEt展開)，加入80mL CH2Cl2，用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，粗品快速柱層析分離(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀3a 0.83g(75.0％產(chǎn)率)。
化合物3a1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.38(dd，‘t’like，1H，J＝1.5Hz，H-16)，4.10(dd，H，J＝5.8，10.8Hz，H-22b)，3.92(dd，H，J＝8.4，10.8Hz，H-22a)，3.33(s，3H，MeO)，2.78(dd，‘t’like，1H，J＝2.6Hz，H-6α)，2.03(s，3H，Ac-)，1.04(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，1.03(s，3H，H-19)，0.80(s，3H，H-18)，0.67(dd，‘t’like，1H，J＝4.4Hz，H-4β)，0.44(dd，1H，J＝5.0，8.1Hz，H-4α).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ33.1(t，C-1)，24.9(t，C-2)，21.4(d，C-3)，13.0(t，C-4)，35.3(s，C-5)，82.3(d，C-6)，35.0(t，C-7)，29.6(d，C-8)，48.6(d，C-9)，43.5(s，C-10)，22.3(t，C-11)，31.2(t，C-12)，47.3(s，C-13)，57.1(d，C-14)，29.0(t，C-15)，122.5(d，C-16)，157.0(s，C-17)，16.5(q，C-18)，19.2(q，C-19)，31.4(d，C-20)，18.7(q，C-21)，68.6(t，C-22)，56.6(q，6-MeO)，171.2(s)and 21.0(q)(22-Ac).
EIMS(70eV)m/z(％)371(M+-15，4)，327(14)，312(21)，295(48)，280(100)，254(61)，174(52)，159(42)，145(65)，131(51)，105(64)，91(63)，43(79).
實施例5 化合物4a的合成 在100mL蛋型燒瓶中，加入化合物3a 2.32g(6mmol)、甲醇60mL、0.68g KOH(12mmol)和水5mL，攪拌回流反應，TLC跟蹤反應至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，減壓蒸去大部分甲醇，加入水50mL，用100mL乙酸乙酯萃取。有機層以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得油狀物2.6g?？焖僦鶎游龇蛛x(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得水解產(chǎn)物4a 2.02g(97％產(chǎn)率)。
化合物4a1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(dd，‘t’like，1H，J＝1.6Hz，H-16)，3.58(dd，‘t’like，2H，J＝7.2，10.2Hz，H-22)，3.35(s，3H，MeO)，2.79(dd，‘t’like，1H，J＝2.6Hz，H-6α)，2.39(q，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H，H-19)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，0.85(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，1H，J＝4.6Hz，H-4β)，0.45(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，H-4α).
實施例6 化合物5a的合成
于50mL干燥的三口燒瓶中，加入950mg化合物4a(2.76mmol)、7mL無水DMF，攪拌使溶。加入PDC試劑(Py.H)+2Cr2O72-(3.64g，8.28mmol)，室溫攪拌4h，TLC跟蹤(5∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用硅藻土濾去含鉻的固體，并用二氯甲烷洗滌，減壓回收溶劑，所得油狀物經(jīng)快速柱層析分離(7∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀5a 400mg(40.4％產(chǎn)率)及三種醛5aa、5ab、5ac的混合物475mg(50.3％total產(chǎn)率)。
在100mL三口燒瓶中，加入2.6g醛的混合物(7.6mmol)、40mL叔丁醇、24mL水、4.0g KH2PO4(28.9mmol)、1.50g間苯二酚(13.6mmol)和NaClO2(80％purity)(2.7g，11.4mmol)，室溫攪拌0.5～1h，TLC跟蹤(3∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用60mL二氯甲烷提取兩次洗滌，經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得油狀固體(180mg)經(jīng)快速柱層析分離(7∶2n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀5a 1.56g(57.3％產(chǎn)率)。
化合物5a1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.62(dd，‘t’like，1H，J＝1.5Hz，H-16)，3.36(s，3H，MeO)，3.15(q，1H，J＝6.9Hz，H-20)，2.81(dd，‘t’like，1H，J＝2.6Hz，H-6α)，1.28(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.05(s，3H，H-19)，0.87(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，1H，J＝4.5Hz，H-4β)，0.46(dd，1H，J＝5.2，8.2Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)358(M+，23)，343(88)，326(24)，311(83)，303(95)，285(39)，253(69)，159(31)，145(32)，131(40)，119(49)，105(82)，91(100)，79(65)，67(37)，55(46)，43(52).
化合物5aa1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(d，1H，J＝2.4Hz，H-22)，5.46(dd，‘t’like，1H，J＝1.5Hz，H-16)，3.35(s，3H，MeO)，3.03(q，1H，J＝6.9Hz，H-20)，2.80(dd，‘t’like，1H，J＝2.7Hz，H-6α)，1.19(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.05(s，3H，H-19)，0.84(s，3H，H-18)，0.67(dd，‘t’like，1H，J＝4.3Hz，H-4β)，0.45(dd，1H，J＝5.2，8.2Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)342(M+，6)，327(19)，310(7)，295(17)，287(22)，253(30)，159(20)，145(23)，131(26)，105(69)，91(100)，79(74)，67(45)，55(60)，41(76).
化合物5abIR νmaxKBr(cm-1)2870(CHO)，2250O，1728(C＝O)，1642(C＝C)，913，733.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H，H-22)，3.36(s，3H，MeO)，2.84(dd，‘t’like，1H，J＝3.0Hz，H-6α)，1.95(s，3H，H-21)，1.16(s，3H，H-18)，1.07(s，3H，H-19)，0.70(dd，‘t’like，1H，J＝5.0Hz，H-4β)，0.50(dd，1H，J＝5.0，8.1Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)342(M+，4)，341(14)，329(8)，317(10)，301(12)，281(14)，253(11)，214(15)，199(15)，159(12)，145(10)，121(14)，105(24)，91(38)，84(92)，71(37)，57(56)，49(100).
化合物5acIR νmaxKBr(cm-1)2870(CHO)，2254，1717(C＝O)，1678(C＝C)，913，733.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H，H-22)，3.36(s，3H，MeO)，2.84(dd，‘t’like，1H，J＝2.7Hz，H-6α)，2.12(s，3H，H-21)，1.28(s，3H，H-18)，1.07(s，3H，H-19)，0.71(dd，‘t’like，1H，J＝5.1Hz，H-4β)，0.50(dd，1H，J＝5.1，8.1Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)342(M+，24)，341(99)，324(29)，301(100)，281(15)，273(26)，214(13)，199(16)，159(20)，145(21)，123(35)，105(46)，91(66)，79(49)，55(30).
實施例7 化合物6a的合成 于50mL蛋型燒瓶中，加入1.0g 5a(2.71mmol)、30mL CH2Cl2，攪拌使溶。冰水冷卻下加入802mg m-CPBA(70％purity)(3.25mmol)，攪拌3～4h(自然升至室溫)，TLC跟蹤(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，直接柱層析分離(3∶1n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀6a 653mg(64.4％產(chǎn)率)。
化合物6a1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.13(dd，1H，J＝6.9，14.2Hz，H-16β)，3.35(s，3H，MeO)，3.16(q，1H，J＝6.9Hz，H-20)，2.81(dd，‘t’like，1H，J＝2.5Hz，H-6α)，1.25(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，1H，J＝4.3Hz，H-4β)，0.46(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)374(M+，5)，359(11)，342(21)，324(12)，319(23)，301(10)，269(11)，145(19)，131(22)，119(24)，105(51)，91(73)，79(60)，67(47)，55(96)，41(100).
實施例8 化合物7a的合成 在50mL三口燒瓶中，加入628mg環(huán)氧酸6a(1.68mmol)、15mL無水乙醇，攪拌使溶。加入710mg LiOH·H2O(16.8mmol)，滴加30％雙氧水5mL，攪拌并逐漸升溫至80℃下反應～24h(中間補加H2O22mL)，TLC跟蹤(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用飽和NaHSO3除去過量的雙氧水、加飽和NH4Cl水溶液中和至酸性，分出有機相，并用100mL乙酸乙酯提取水相一次。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得油狀粗品經(jīng)快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀17α-羥基-22-羧酸內酯7a 500mg(79.6％產(chǎn)率)。
化合物7aIR νmaxKBr(cm-1)3474(OH)，1755(C＝O)，1213，1096，1048，757.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.49(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16α)，3.34(s，3H，MeO)，2.79(dd，‘t’like，1H，J＝2.8Hz，H-6α)，2.74(q，1H，J＝8.1Hz，H-20)，1.30(d，3H，J＝8.1Hz，H-21)，1.05(s，3H，H-19)，0.86(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，1H，J＝4.2Hz，H-4β)，0.47(dd，1H，J＝5.5，8.5Hz，H-4α).
EIMS(70eV)m/z(％)374(M+，5)，359(11)，342(21)，324(12)，319(23)，301(10)，269(11)，159(16)，131(22)，105(51)，91(73)，79(60)，67(47)，55(96)，41(100).
HRMS(EI)calcd.for C23H34O4374.2457，F(xiàn)ound 374.2437.
實施例9 化合物2b的合成 于250mL干燥的三口燒瓶中，加入420mg LiAlH4(11.0mmol)、30mL無水四氫呋喃，攪拌。另將5.0g內酯1b(8.6mmol)溶于50mL無水四氫呋喃，氮氣氛中滴加到上述懸浮液中，室溫攪拌6h，TLC跟蹤反應至完全(1∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，按序小心而緩慢地滴加1mL水、1mL 2M NaOH水溶液和1mL水，加入無水硫酸鎂直至生成白色固體，放置過夜。減壓過濾，并以乙酸乙酯洗滌濾餅3次，減壓回收溶劑，得固體粗品6g?？焖僦鶎游龇蛛x(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀2b 4.8g(95％產(chǎn)率)。
化合物2bIR νmaxKBr(cm-1)3280(OH)，1590，1472，1464(phenyl)，1111，1089，865，821，701，507.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)and 7.39(m，6H)(phenyls of TBDPS)，5.12(d，1H，J＝5.4Hz，H-6)，4.38(m，1H，H-16α)，3.60(m，2H，H-22)，3.51(m，1H，J＝4.5，7.5，10.5Hz，H-3)，2.79(m，1H，H-20)，1.06(s，9H，tert-butyl)，0.99(s，3H，H-19)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，0.90(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)585(M+-1，0.2)，529(M+-57，100)，511(15)，451(6)，433(3)，295(5)，253(7)，199(96)，183(7)，159(8)，135(8)，105(7)，91(5).
實施例10 化合物3b的合成
于100mL干燥的三口燒瓶中，加入3.0g二醇2b(5.1mmol)、40mL無水吡啶，攪拌使溶。加入Ac2O 0.6mL(6.7mmol)，氮氣氛中于35～40℃攪拌反應48h，TLC跟蹤反應至完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，加入MsCl 0.8mL(10.2mmol)和60mg DMAP(0.5mmol)。逐漸升溫80～85℃，繼續(xù)攪拌反應15h，溶液顏色加深。反應完畢，冷至室溫后，加入120mL AcOEt，依次用水、飽和CuSO4、水和飽和NaCl溶液各自洗滌兩次，經(jīng)無水Na2SO4干燥后，減壓回收溶劑，得固體粗品3.8g。干燥后快速柱層析分離(40∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀消除產(chǎn)物3b 386mg(12.4％產(chǎn)率)、16α-氯代-22-乙酸酯2bb 1.11g(33.8％產(chǎn)率)以及16β-22-雙乙酰化產(chǎn)物2ba 1.46g(42.9％產(chǎn)率)。
于100mL干燥的蛋型燒瓶中，氮氣氛中加入16α-氯代產(chǎn)物2bb 324mg(0.5mmol)、111mg Li2CO3·H2O(1.5mmol)、105mg LiBr(1.0mmol)、重蒸DMF 5mL，開啟攪拌。升溫至130～140℃，TLC跟蹤反應至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，加入AcOEt 60mL稀釋反應液，并以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得粉狀物0.31g?？焖僦鶎游龇蛛x(14∶1n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀3b 290mg(95％產(chǎn)率)。
化合物3bIR νmaxKBr(cm-1)3034，1589，1475，1461(phenyl)，1236，1112，1025，801，704，613，510.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，4H，J＝6.0Hz)and 7.38(d，6H，J＝7.2Hz)(phenyls of TBDPS)，5.39(br.s，1H，H-16α)，5.14(d，1H，J＝3.6Hz，H-6)，4.11(dd，1H，J＝6.0，10.5Hz，H-22a)，3.93(dd，‘t’like，1H，J＝10.5Hz，H-22b)，3.53(m，1H，H-3)，2.04(s，3H，acetyl)，1.06(s，9H，tert-butyl)，1.02(s，3H，H-19)，1.04(d，3H，J＝7.8Hz，H-21)，0.76(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)595(M+-15，1)，553(M+-57，39)，493(7)，311 94)，295(10)，253(4)，239(11)，199(100)，181(16)，159(8)，135(14)，109(15)，91(11).
化合物2baIR νmaxKBr(cm-1)3072，1590，1473(phenyl)，1246，1111，1086，1027，742，703，612，509.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TPS)，5.09(d，1H，J＝4.2Hz，H-6)，5.07(ddd，1H，J＝4.3，7.9 7.9Hz，H-16α)，4.07(dd，1H，J＝3.5，10.9Hz，H-22a)，3.65(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz，H-22b)，3.50(m，1H，J＝4.5，7.5，10.5Hz，H-3)，2.03(s，6H，two acetyls)，1.05(s，9H，tert-butyl)，0.98(s，3H，H-19)，1.03(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)613(M+-57，56)，553(2)，535(3)，493(5)，295(15)，253(14)，199(100)，181(21)，159(10)，135(13)，121(13)，105(12)，93(10).
化合物2bb1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TPS)，5.11(d，1H，J＝5.4Hz，H-6)，4.07(ddd，1H，J＝2.5，6.6，6.9Hz，H-16β)，4.30(dd，1H，J＝3.7，11.2Hz，H-22a)，3.94(dd，1H，J＝6.7，11.2Hz，H-22b)，3.54(m，1H，J＝4.6，10.6Hz，H-3)，2.05(s，3H，acetyls)，1.06(s，9H，tert-butyl)，0.97(s，3H，H-19)，1.03(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，0.69(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)592(M+-36，21)，590(M+-38，48)，554(13)，511(6)，494(9)，296(15)，253(14)，199(100)，181(16)，159(9)，135(9)，121(8)，105(9)，93(7).
實施例11 化合物2bc的合成 在50mL干燥的三口燒瓶中，加入0.59g二醇2b(1.0mmol)、10mL無水二氯甲烷，攪拌使溶。加入565μL無水吡啶(7mmole)和80μL AcCl(1.1mmol)，氮氣氛中攪拌3～5h，TLC跟蹤反應至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，加入10mL冰水，分出有機層；水層以20mL二氯甲烷萃取一次，合并有機層。依次用飽和CuSO4水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得油狀物粗品經(jīng)快速柱層析分離(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀單乙?；a(chǎn)物2bc 0.56g(88.9％產(chǎn)率)。
化合物2bc1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TPS)，5.12(d，1H，J＝4.8Hz，H-6)，5.07(dd，2H，J＝3.0，10.6Hz，H-16αand H-22a)，3.62(dd，1H，J＝7.6，10.9Hz，H-22b)，3.52(m，1H，J＝4.5，7.5，10.5Hz，H-3)，2.08(s，3H，acetyls)，1.05(s，9H，tert-butyl)，0.99(s，3H，H-19)，1.07(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，0.89(s，3H，H-18).
實施例12 化合物2bc的合成 在100mL蛋型燒瓶中，加入單乙酸酯2bc 76mg(0.12mmol)、CH2Cl25mL，攪拌使溶。加入無水吡啶0.61mL(0.78mmol)、MsCl 20uL(0.26mmol)和DMAP 15mg(0.13mmol)，室溫攪拌反應，TLC跟蹤反應至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，加入水2mL，用20mL CH2Cl2萃取。有機層以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀磺?；a(chǎn)物2bd 61mg(71.4％產(chǎn)率)。
化合物2bd1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)and 7.35(m，6H)(phenyls of TPS)，5.06(d，1H，J＝4.2Hz，H-6)，5.14(ddd，1H，J＝4.2，7.8 7.8Hz，H-16α)，4.05(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz，H-22a)，3.65(dd，1H，J＝6.9，10.8Hz，H-22b)，3.50(m，1H，J＝4.5，7.5，10.5Hz，H-3)，3.04(s，3H，Ms)，2.03(s，3H，acetyl)，1.05(s，9H，tert-butyl)，0.98(s，3H，H-19)，1.03(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18).
實施例13 化合物4b的合成
于100mL蛋型燒瓶中，加入化合物3b 320mg(0.563mmol)、乙醇20mL、0.16g K2CO3(1.13mmol)，攪拌。升溫回流，TLC跟蹤反應至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完畢，減壓蒸去乙醇，加入飽和NH4Cl水溶液50mL，用60mL乙酸乙酯萃取。有機層以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析分離(14∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀4b 266mg(90.0％產(chǎn)率)。
化合物4b1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TBDPS)，5.42(br.s，H-16α)，5.14(d，1H，J＝5.1Hz，H-6)，3.57(d，2H，J＝6.3Hz，H-22)，3.53(m，1H，H-3)，1.06(s，9H，tert-butyl)，1.02(s，3H，H-19)，1.01(d，3H，J＝6.3Hz，H-21)，0.79(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)511(M+-57，62)，481(5)，433(7)，295(4)，253(8)，239(3)，199(100)，183(7)，159(6)，135(5)，105(5)，91(7).
實施例14 化合物5ba的合成 在50mL干燥的三口燒瓶中，加入烯醇4b 100mg(0.176mmol)、10mL無水CH2Cl2，攪拌使溶。加入Dess-Martin試劑112mg(0.264mmol)，室溫攪拌～6h，TLC跟蹤(9∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。隨著反應的進行，溶液成渾濁。反應完成后，加入3～5mL 2M NaOH攪拌至渾濁的溶液變澄清。60mL乙酸乙酯提取，酯層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析分離(24∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀22-醛5ba 80mg(80.3％產(chǎn)率)。
化合物5ba1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(d，1H，J＝2.1Hz，H-22)，7.68(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TPS)，5.46(br.s，H-16)，5.13(d，1H，J＝4.8Hz，H-6)，3.54(m，1H，H-3)，3.04(dq，1H，J＝2.1，7.2Hz，H-20β)，1.17(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.06(s，9H，ter-butylof TPS)，1.02(s，3H，H-19)，0.78(s，3H，H-18).
實施例15 化合物5b的合成(1)由4b合成 在50mL干燥的三口燒瓶中，加入155mg烯醇4b(0.29mmol)、2mL無水DMF，攪拌使溶。加入PDC試劑(Py.H)+2Cr2O72-328mg(1.02mmol)，室溫攪拌～2h，TLC跟蹤(4∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，加入10mL H2O，并用二氯甲烷萃取(20mL×2)。有機層以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析分離(9∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀烯酸5b 50mg(31.9％產(chǎn)率)。
(2)由5ba合成 在50mL三口燒瓶中，加入上述105mg 22-醛5ba(0.2mmol)、5mL叔丁醇，攪拌使溶。加入3mL水、118mg NaH2PO4(0.76mmol)、40mg間苯二酚(0.36mmol)和NaClO2(80％purity)(72mg，0.3mmol)，室溫攪拌0.5～1h，TLC跟蹤(3∶1n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用20mL二氯甲烷提取兩次洗滌，經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析分離(9∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀烯酸5b 91mg(84.1％產(chǎn)率)。
化合物5b1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(d，1H，J＝2.1Hz，H-22)，7.67(m，4H)and 7.39(m，6H)(phenyls of TBDPS)，5.60(s，H-16)，5.13(d，1H，J＝5.1Hz，H-6)，3.53(m，1H，H-3)，3.12(q，1H，J＝6.9Hz，H-20β)，1.26(d，3H，J＝6.9Hz，H-21)，1.06(s，9H，t-butyl ofTBDPS)，1.02(s，3H，H-19)，0.81(s，3H，H-18).
實施例16 化合物6b和化合物6c的合成 在50mL蛋型燒瓶中，加入40mg烯酸5b(0.07mmol)、5mL CH2Cl2，攪拌使溶。室溫下加入34mg m-CPBA(70％purity，0.14mmol)，攪拌反應至完全(TLC跟蹤，2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，除去有機溶劑，直接柱層析分離(3∶1∶1n-C6H14-AcOEt-AcOH洗脫)，得二環(huán)氧-22-酸6c 19mg(45.2％產(chǎn)率)、16，17-環(huán)氧-22-酸6b 3mg(7.3％產(chǎn)率)和5，6-環(huán)氧-22-酸5bb 6mg(14.6％產(chǎn)率)。
化合物5bb1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TPS)，5.58(d，1H，J＝3.0Hz，H-16)，3.93(m，1H，H-3)，3.12(q，1H，J＝6.9Hz，H-20β)，2.78(dd，1H，J＝4.2，7.0Hz，H-6)，1.25(d，3H，J＝6.0Hz，H-21)，1.05(s，9H，tert-butyl of TPS)，0.88(s，3H，H-19)，0.74(s，3H，H-18).
化合物6b1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TBDPS)，5.12(d，1H，J＝4.8Hz，H-6)，3.93(m，1H，H-3)，3.34(d，1H，J＝4.8Hz，H-16)，3.05(q，1H，J＝6.9Hz，H-20β)，1.21(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.03(s，9H，tert-butyl of TBDPS)，0.88(s，3H，H-19)，0.76(s，3H，H-18).
化合物6c1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TBDPS)，3.92(m，1H，H-3)，3.36(d，1H，J＝4.8Hz，H-16)，3.08(q，1H，J＝6.9Hz，H-20β)，2.74(d，1H，J＝4.5Hz，H-6)，1.20(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.03(s，9H，tert-butyl of TBDPS)，0.88(s，3H，H-19)，0.78(s，3H，H-18).
實施例17 化合物7b的合成
在10mL三口燒瓶中，加入3mg環(huán)氧酸6b(0.005mmol)、1mL無水乙醇，攪拌使溶。加入2mg LiOH·H2O(0.05mmol)，滴加30％雙氧水0.5mL，攪拌并逐漸升溫至80℃下反應24h，TLC跟蹤(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用飽和NaHSO3除去過量的雙氧水，酸化，分出有機相，并用10mL乙酸乙酯提取水相一次。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得油狀粗品經(jīng)快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得內酯7b 2mg(66.7％產(chǎn)率)。
化合物7bIR νmaxKBr(cm-1)3477(OH)，1758(C＝O).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)and 7.38(m，6H)(phenyls of TBDPS)，5.12(d，1H，J＝4.8Hz，H-6)，4.51(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16α)，3.93(m，1H，H-3)，2.71(q，1H，J＝7.2Hz，H-20β)，1.25(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.03(s，9H，tert-butyl of TBDPS)，0.98(s，3H，H-19)，0.87(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)598(M+，8)，41(100).
HRMS(EI)calcd.for C38H50O4Si 598.3478，F(xiàn)ound 598.3481.
實施例18 化合物7c的合成 在25mL三口燒瓶中，加入13mg環(huán)氧酸6c(0.021mmol)、5mL無水乙醇，攪拌使溶。加入9mg LiOH·H2O(0.21mmol)，滴加30％雙氧水2mL，攪拌并逐漸升溫至80℃下反應24h，TLC跟蹤(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用飽和NaHSO3除去過量的雙氧水，酸化，分出有機相，并用20mL乙酸乙酯提取水相一次。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得油狀粗品經(jīng)快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得內酯7c 9mg(69.2％產(chǎn)率)。
化合物7cIR νmaxKBr(cm-1)3471(OH)，1760(C＝O).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(m，4H)and 7.37(m，6H)(phenyls of TBDPS)，4.51(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16α)，3.93(m，1H，H-3)，2.77(d，1H，J＝4.5Hz，H-6)，2.70(q，1H，J＝7.2Hz，H-20β)，1.21(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.02(s，9H，tert-butyl of TBDPS)，0.90(s，3H，H-19)，0.79(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)614(M+，3)，41(100).
HRMS(EI)calcd.for C38H50O5Si 614.3428，F(xiàn)ound 614.3424.
實施例19 化合物7d的合成 于25mL三口燒瓶中，加入38mg三元環(huán)保護的內酯7a(0.1mmol)、3mL二氧六環(huán)(dioxane)和水的混和溶劑(v/v 9∶1)，攪拌使溶。加入PTSA 10mg，攪拌并逐漸升溫至80℃下反應～4h，TLC跟蹤(1∶2 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成后，用飽和NaHCO35mL中和、并用10×3mL乙酸乙酯提取水相。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得油狀粗品經(jīng)快速柱層析分離(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得粉狀17α-羥基-22-羧酸內酯7d 32mg(88.9％產(chǎn)率)。
化合物7d1H-NMR(300MHz，C5D5N)δ5.36(br.d，1H，J＝3.9Hz，H-6)，4.87(dd，1H，J＝4.7，8.0，H-16α)，3.81(m，1H，H-3β)，3.05(q，1H，J＝7.5Hz，H-20β)，2.60(br.d，2H，J＝6.9Hz)，1.51(d，3H，J＝7.5Hz，H-21)，1.03(s，3H，H-19)，0.91(s，3H，H-18).
13C-NMR(75MHz，C5D5N)δ180.4(s，C-22)，141.8(s，C-5)，120.7(d，C-6)，88.8(s，C-17)，86.5(d，C-16)，71.1(d，C-3)，50.9(d，C-14)，50.2(d，C-9)，46.5(s，C-13)，43.3(t，C-4)，40.7(d，C-20)，37.7(t，C-1)，36.8(s，C-10)，32.8(t，C-2)，32.4(d，C-8)，32.1(t，C-7)，32.0(t，C-12)，31.8(t，C-15)，20.4(t，C-11)，19.5(q，C-19)，14.2(q，C-18)，13.7(q，C-21).
EIMS(70eV)m/z(％)360(M+，30)，342(41)，327(29)，275(41)，199(18)，159(41)，145(68)，131(48)，119(57)，105(93)，91(100)，79(68)，55(61)，41(45).
HRMS(EI)calcd.for C22H32O4360.2301，F(xiàn)ound 360.2303.
實施例20 化合物7e的合成 在50mL干燥的三口燒瓶中，加入7d 83mg(0.231mmol)、10mL無水CH2Cl2，攪拌使溶。加入Dess-Martin試劑147mg(0.346mmol)，室溫攪拌至原料消失，加入3～5mL 2M NaOH攪拌至渾濁的溶液變澄清。60mL乙酸乙酯提取，酯層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析分離，得17α-羥基-22-羧酸內酯7e 73mg(88.4％產(chǎn)率)。
化合物7e1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(s，1H，H-4)，4.37(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16α)，1.21(d，3H，J＝7.5Hz，H-21)，1.19(s，3H，H-19)，1.01(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)358(M+，19)，340(35)，105(100).
HRMS(EI)calcd.for C22H30O4358.2144，F(xiàn)ound 358.2141.
實施例21 化合物7f的合成
在25mL干燥的三口燒瓶中，加入11mg內酯7b(0.018mmol)，加入5mL氯仿，攪拌使溶。冰浴下滴加3mg Br2(0.019mmol)的1mL CCl4溶液。TLC跟蹤反應至完全，加入飽和Na2SO3除去過量的溴，加入50mL氯仿，稍加振搖后分出氯仿層，依次以水和飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，快速柱層析分離，得5α，6β-二溴-17-α-羥基-內酯7f 12mg(86.3％產(chǎn)率)。
化合物7f1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TBDPS)，4.50(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16α)，.3.90(m，1H，H-3)，3.85(br s，1H，H-6)，1.21(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，1.03(s，9H，tert-butyl of TBDPS)，0.98(s，3H，H-19)，0.87(s，3H，H-18).
EIMS(70eV)m/z(％)598(18)，41(100).
EAcalcd.C 60.16，H 6.64；Found C 60.08，H 6.69.
權利要求
1.一類C22甾體化合物，其特征是具有如下結構式 其中 或 Y為H2或者O；R1為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R2為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R2和R3成羰基；R4為H、OH、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R5為OH、OTMS或者X；R6為OH、OMs、OTs或X；或者R5和R6成16，17-雙鍵；R7為H、OH或X；或者R5和R7成16，17-環(huán)氧；R8為H、OH、、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R6和R8成氧橋；當Y為O，R7為H，R6和R8成氧橋，R3為H，且R4為H時，R2不能為H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，MOM是甲氧甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Ms是甲磺酰基，Ts是對甲苯磺?；?，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；?，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，X是鹵素。
2.如權利要求1所述的一類C22甾體化合物，其特征是具有如下結構式 各基團的定義如權利要求1所述，Ac是乙酰基。其中，化合物7中，當R2為H且R3為H時， 不能為 或
3.如權利要求1所述的一類C22甾體化合物，其特征是具有如下結構式
4.如權利要求1所述的一類C22甾體化合物的合成方法，其特征是分別用方法1)、1)-2)、1)-3)、1)-4)、1)-5)、1)-6)或者1)-7)來合成1)將化合物1溶于非質子溶劑中，加入還原劑(0.5當量-3當量)，-78℃至回流的溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物2；所述的還原劑可以是NaBH4、NaBH3CN、KBH4、LiBH4、LiAlH4或者二異丁基氫化鋁。2)將化合物2溶于有機溶劑中，加入乙酸酐或者乙酰氯(0.5當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至24小時；然后加入磺酰氯(1當量-6當量)，加熱0.5小時至24小時使反應完全，得化合物3；所述的有機溶劑為非質子性溶劑、含氮有機堿或它們的混合溶劑；所述的磺酸酰氯可以是甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。3)將化合物3溶于極性溶劑中，加入脫除保護基試劑(1當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物4；脫除保護基試劑可以是包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣在內的一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。4)將化合物4溶于有機溶劑中，加入氧化劑(1當量-9當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至72小時，得化合物5；其中，推薦有機溶劑可以是二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、叔丁醇或二氯甲烷；氧化劑可以是二氧化錳、錳酸鉀、高錳酸鉀、鉻酐、鉻酸鈉、鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、亞氯酸鈉或者亞氯酸鉀。5)將化合物5溶于非質子性溶劑中，加入環(huán)氧化試劑(1當量-6當量)，-78℃至回流溫度下反應0.5小時至6小時，得化合物6；環(huán)氧化試劑可以是過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、雙氧水、過氧三氟乙酸或過氧丙酮。6)將化合物6溶于有機溶劑中，加入適量堿(1當量-9當量)和雙氧水(0.5當量-10當量)，0℃-90℃溫度下反應0.5小時至24小時，得化合物7；推薦有機溶劑可以是醇類溶劑、丙酮或四氫呋喃；堿可以是氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醋酸鹽或含氮有機堿。
5.如權利要求3所述的一類C22甾體化合物的合成方法，其特征是所述的非質子性溶劑是CH2Cl2，CHCl3、CCl4、四氫呋喃或乙醚。
6.如權利要求3所述的一類C22甾體化合物的合成方法，其特征是所述的極性溶劑是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、CH2Cl2，CHCl3或水。
7.如權利要求3所述的一類C22甾體化合物的合成方法，其特征是所述的含氮有機堿是1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或具有C1-18烴基的伯胺、仲胺或叔胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類C22甾體化合物及其合成方法，該類甾體化合物的結構式為右式(Ⅰ)，該合成方法簡便，適合工業(yè)生產(chǎn)。利用本發(fā)明合成的17－α－羥基－甾體內酯是合成許多含17－羥基的甾體化合物的重要中間體，它們本身也具有一定的生物活性。
文檔編號C07J75/00GK1775799SQ20051011126
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月8日 優(yōu)先權日2005年12月8日
發(fā)明者田偉生, 朱偉明, 許啟海, 王真 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 云南白藥集團股份有限公司