專利名稱：苯甲酰基衍生物和其鹽酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發明總的涉及苯甲酰基衍生物和其鹽酸鹽及其制備方法，和作為合成中間體的應用。
更具體地說，本發明的主題是結構式如下的2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃鹽酸鹽，在下文中該化合物稱為“化合物A鹽酸鹽”。
已證明這種化合物特別可用作制備2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(在下文中稱為“化合物A”)的中間體。
背景技術：
化合物A在各種產品的制備中其本身可普遍地用作中間體，特別是用作最后合成氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的中間體，尤其是最后合成2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(甲烷磺酰氨基)苯并呋喃(通常稱作強達隆(dronedarone))和其藥物學上可接受的鹽的中間體。
這種甲烷磺酰氨基-苯并呋喃衍生物和其藥物學上可接受的鹽及其治療應用在專利EP 0471609中已被公開。已表明這種化合物在心血管領域，特別是作為抗心律失常藥特別有益。
上述專利EP 0471609也公開了一種制備3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，該方法用氨基烷氧基苯甲酰基鏈連接到苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上。該方法首先使在對位上包含用甲基保護的氧的苯甲酰基加到所討論的苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上，脫保護使羥基官能團再生，最后引入所需要的氨基烷基鏈。
更具體地說，用于制備化合物A的這種方法，包括下序步驟a)按照弗瑞德-克來福特反應條件，在四氯化錫存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃與對甲氧苯甲酰氯反應，而后水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；b)所得到的化合物在2.25摩爾當量的氯化鋁存在下脫去甲基，而后水解生成2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；c)所得到的化合物在碳酸鉀存在下與1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷縮合，得到所需要的化合物A。
然而，特別是由于使用氯化鋁，這種方法存在一些缺點。這是因為工業規模實施這種方法，導致氫氧化鋁大量排出，為了防止污染問題，氫氧化鋁的處理證明是昂貴的。另外，因為2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的誘變性(mutagenic properties)，所以應避免使用它。
最后，按照這種三步驟方法，由2-丁基-5-硝基苯并呋喃生產所需要的化合物，最大產率僅60％。
因此，研究使用最少的合成步驟、由2-丁基-5-硝基苯并呋喃同時避免使用氯化鋁制備化合物A的工業生產方法，無疑仍然是有意義的。
J.Med.Chem.，1984，27，1057-1066報道了一種更進一步的方法，該方法不經過羥基官能團保護步驟而使氨基烷氧基苯甲酰基鏈連接到苯并[b]噻吩衍生物上。然而，在第1064頁上，這種方法仍規定使用特別大量的氯化鋁，因為氯化鋁約為9摩爾當量。
根據這種方法，在由二氯乙烷組成的有機相中，在氯化鋁存在下，所述苯并[b]噻吩衍生物與氨基烷氧基苯甲酰基衍生物的氯化物的鹽酸鹽發生縮合反應。水解后，所需要的3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩衍生物的鹽酸鹽一部分從有機相，一部分從水相采用氯仿三次萃取回收得到，然后再用氫氧化鈉進行處理。
發明內容
在開發本發明時，應用這種方法制備化合物A，采用如下步驟·在9摩爾當量氯化鋁存在下，在有機相中，用4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽處理2-丁基-5-硝基苯并呋喃；·水解，回收化合物A鹽酸鹽，并用氫氧化鈉處理，生成所需要的化合物A。
然而，已證明這種方法不適于工業標準，這是因為，第一因此產生大量的氫氧化鋁；第二雜質含量高，從而所需化合物A的產率低(20-30％)。
實際上，已意外發現在弗瑞德-克來福特反應中，以2-丁基-5-硝基苯并呋喃為起始原料，采用適量的路易斯酸，則有可能得到高產率的化合物A鹽酸鹽，產率高于90％，正如可以預見的，由于這種鹽酸鹽幾乎全部不存在于水相中，但存在于所用的有機相中，則可能用一種特別便利的方法回收它，這樣避免了如以前方法中相同的水相需要進行幾次萃取。
另外，這種鹽酸鹽可非常容易地用來制備化合物A，根據本發明，化合物A的制備產率可以高于95％。
根據本發明，按下面方法制備化合物A鹽酸鹽在有機相中，路易斯酸作為催化劑存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽反應，而后水解生成所需要的化合物，再在有機相中回收得到。
根據弗瑞德-克來福特反應條件進行的反應，通常在環境溫度下、在一種或多種溶劑組成的有機相中進行，其中溶劑選自鹵代烴或非鹵代烴，優選脂族、脂環族或芳香族鹵代烴或非鹵代烴。通常采用脂族、脂環族或芳香族的鹵代烴、優選氯代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯。
另外，路易斯酸可以是氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼、氯化錫、四氯化鈦，或優選氯化鐵。可使用這些化合物的混合物。這些路易斯酸以不超過3摩爾當量的量使用，特別是以2-3摩爾當量、優選2.5摩爾當量的比例使用。
最后，4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽稍稍過量使用，例如以約1-1.3摩爾當量的量使用。
這種氯化物鹽酸鹽與制備化合物A鹽酸鹽中包括的其它化合物一樣，是一種新產品。
然而，專利EP 0471609在其實施例28中提到化合物1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基鹽酸鹽用于合成2-(正丁基)-3-[4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基]-7-乙酯基中氮茚氫草酸化物 (2-(n-butyl)-3-[4-(3-(di(n-butyl)amino)propoxy)benzoyl]-7-carbethoxyindolizine hydrogen oxalate)的個別例子。
因此，本發明另一主題涉及下面通式(2)的苯甲酰基衍生物及其鹽酸鹽 其中R代表氯或-OR1基，其中R1代表氫或C1-C4烷基，除了1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基鹽酸鹽之外，通式(2)的苯甲酰基衍生物及其鹽酸鹽是特別可用作合成中間體的新工業產品，例如用于制備化合物A鹽酸鹽。
作為例子，可列舉下面化合物·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽；·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽；·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。
本發明也涉及上面通式(2)化合物的制備方法。
4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽和通式(2)的其它化合物可按照下序步驟制備a)在堿性試劑，例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，存在下，1-二丁基氨基-3-氯丙烷與對羥基苯甲酸C1-C4烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯，反應，生成通式(2)的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸C1-C4烷基酯，例如4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；b)這樣得到的酯在堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，存在下進行皂化，所形成的鹽然后用鹽酸進行處理，得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽；c)這樣形成的鹽酸鹽然后用氯化劑，例如亞硫酰二氯，處理，生成所需要的化合物。
如上所述，化合物A鹽酸鹽可制得化合物A。
因此，本發明另一主題涉及化合物A的制備，方法如下化合物A鹽酸鹽用堿性試劑進行處理，生成所需要的化合物，所述堿性試劑例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。優選使用堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉。
根據本發明優選方案，在所生成的化合物A鹽酸鹽中間體不分離的情況下，制備化合物A，即在制備化合物A鹽酸鹽的同一介質中，制備化合物A。
因此，根據本發明另一方案，按照下面方法制備化合物A在由一種或一種以上選自鹵代烴或非鹵代烴的溶劑組成的有機相中，在最大3摩爾當量路易斯酸催化劑存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃與4-[3(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽反應，再水解生成化合物A鹽酸鹽中間體且不需分離出來，該產物回收到有機相中，用堿性試劑進行處理，得到所需要的化合物A。
由于這種方法可以不需分離任何合成中間體、直接從2-丁基-5-硝基苯并呋喃得到化合物A，并且產率高，因為以原料硝基衍生物計算產率約為97％，所以這種方法特別有利。
如上所述，化合物A鹽酸鹽可用于制備強達隆和其藥物學上可接受的鹽。
因此，本發明也涉及化合物A鹽酸鹽作為中間體，用于最終合成強達隆和其藥物學上可接受的鹽。
例如，強達隆及其鹽可以化合物A為原料來制備，本發明化合物A本身從其鹽酸鹽得到，該方法包括下列步驟a)在由一種或一種以上選自鹵代烴或非鹵代烴的溶劑組成的有機相中，在最大3摩爾當量路易斯酸催化劑存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽反應，再水解生成化合物A鹽酸鹽中間體且不需分離出來，該產物回收到有機相中，用堿性試劑進行處理，生成化合物A；b)得到的化合物A在適當催化劑(例如氧化鉑)存在下氫化，得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃；c)這樣得到的5-氨基苯并呋喃衍生物在酸受體(例如三乙胺)存在下，與甲磺酰氯或甲磺酸酐反應，得到強達隆；如果需要，強達隆與有機或無機酸反應，生成該化合物藥物學上可接受的鹽。
上述步驟(c)和(d)是上面提及到的專利EP 0471609中公開的已知步驟。
具體實施例方式
下面非限制的實施例舉例說明本發明。
在這些實施例中，所使用的縮寫意思如下NMR核磁共振HPLC高壓液相色譜制備A.1-二丁基氨基-3-氯丙烷將288.4g(3.392mol)20％的氨水加入到1升的反應器中，然后在環境溫度(22±2℃)下和10分鐘內將618g(1.696mol)1-二丁基氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽(分析66.5％)加入進去。該混合物在環境溫度下攪拌45分鐘，然后放置30分鐘使其分離。在環境溫度下，除去下層水相(pH＝11)；有機相用300ml去離子水洗滌，攪拌30分鐘，通過放置進行分離30分鐘，然后除去下層水相(pH＝9)。
這樣收集到346.3g所需化合物。
產率99.4％。
實施例14-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯將200g(1.3mol)對羥基苯甲酸甲酯和1.6升N，N-二甲基甲酰胺加入到2升的圓底燒瓶中。攪拌該混合物，將232g(1.66mol)碳酸鉀加入其中。所得混合物加熱至100℃，然后在10分鐘內將上面步驟A.制備的1-二丁基氨基-3-氯丙烷加入進去。該反應介質在100±2℃下保持1小時，然后冷卻至25℃。濾出無機鹽，并用50mlN，N-二甲基甲酰胺沖洗二次，所得濾液在旋轉蒸發器上在最高達85℃和5mmHg壓力下進行濃縮。
這樣得到472.7g黃色透明油狀所需產物。
純度(HPLC)所需化合物99.7％對-羥基苯甲酸甲酯0.1％NMR譜(300MHz)溶劑CDCl3濃度40mg/ml
分析溫度300K
“Me”代表甲基。
實施例24-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽將436.3g4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯和1.092升甲醇加入到2升的圓底燒瓶中。攪拌該混合物，并在約5分鐘內將360g(1.8mol)20％的氫氧化鈉加入進去。
所得混合物在約30分鐘內加熱至65℃，并在該溫度下保持2小時。該反應介質冷卻至30℃，再在旋轉蒸發器上進行濃縮(浴溫30℃，壓力30mmHg)，得到937g殘余物，而后加入2.8升去離子水稀釋該殘余物。使所得溶液冷卻至10±2℃，然后在不超過20℃下將260ml(約3mol)36％的鹽酸加入進去。
確認pH低于1后，使懸浮液冷卻至10±2℃。該溫度持續30分鐘，濾出所形成的晶體，用200ml去離子水洗滌濾餅兩次。而后該濾餅在通風的烘箱中在50℃下干燥至恒重(24小時)。
這樣得到416.2g粉末狀所需化合物。
產率100％純度(HPLC)所需化合物99.5％4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯0.1％NMR譜(300MHz)溶劑CDCl3濃度40mg/ml分析溫度300K
實施例34-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽將63.3g(0.184mol)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、300ml氯苯和2滴N，N-二甲基甲酰胺加入到圓底燒瓶中。使該混合物處于惰性氣氛下，在約45分鐘內將43.8g(0.368mol)亞硫酰二氯加入進去。該混合物在85±1℃下保持1小時，然后在逐漸增加真空度的情況下，蒸出約115g氯苯和亞硫酰二氯的混合物。
這樣得到淺黃色粉末和塊狀的所需化合物。
NMR譜溶劑CDCl3濃度40mg/ml分析溫度300K
實施例42-丁基-3-(4-[3-(二丁基氧基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃鹽酸鹽將上述實施例3得到的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽加入到圓底燒瓶中，然后將35.1g(0.160mol)的2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入進去。使該介質冷卻到0-3℃之間，用冰/甲醇浴繼續冷卻，同時將66.9g(0.4mol)的氯化鐵加入進去。使溫度在20-22℃之間持續1小時30分鐘，然后向介質中加入400ml去離子水進行水解，同時使介質溫度保持在20-25℃之間。該混合物放置30分鐘進行分離，除去上層水相。而后有機相用300ml去離子水洗滌5次。
這樣得到油狀所需化合物。
產率約98％。
實施例52-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃將126.6g(0.368mol)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、600ml氯苯和3滴N，N-二甲基甲酰胺加入到1升的圓底燒瓶中。使該混合物處于惰性氣氛下，在約45分鐘內將87.6g(0.736mol)亞硫酰二氯加入進去。所得混合物在85±1℃下保持1小時，生成4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽，然后在逐漸增加真空度的情況下，蒸出225g氯苯和亞硫酰二氯的混合物。使反應介質冷卻至環境溫度(20-22℃)，再將70.2g(0.320mol)的2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入進去。使該介質冷卻到0-3℃之間，用冰/甲醇浴繼續冷卻，同時將133.8g(0.8mol)的氯化鐵加入進去。
使溫度升至約20℃并在20℃(20-22℃)處持續1小時30分鐘。向反應介質中加入800ml去離子水進行水解，同時使介質溫度保持在20-25℃之間。該混合物放置30分鐘進行分離，除去上層水相。
所得到的有機相包含2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃鹽酸鹽，而后用600ml去離子水洗滌5次。第6次用600ml含50g(0.595mol)碳酸氫鈉的去離子水進行洗滌，生成所需化合物。在旋轉蒸發器上除去氯苯(浴溫35℃，壓力10mmHg)。
這樣得到192g所需化合物。
產率約95％。
純度(HPLC)所需化合物98.3％4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸0.9％分析80-82％實施例6強達隆鹽酸鹽A.5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃在氫化裝置中，在3.4大氣壓(3.44×105Pa)的氫氣壓力下，由實施例5所制備的20.4g(0.04mol)2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、200ml乙醇和0.6g氧化鉑組成的介質進行攪拌。當壓力到達2.7大氣壓(2.73×105Pa)，終止反應，該反應需要約20分鐘。
這樣得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃。
產率98.4％。
純度(HPLC)95.28％。
B.強達隆向68.3g(0.15mol)前段A.得到的化合物和23.6g(0.23mol)三乙胺在750ml二氯乙烷中的溶液中，滴加17.6g(0.154mol)甲磺酰氯在375ml二氯乙烷中的溶液。該混合物攪拌20小時，然后傾入500ml水中。所得混合物通過放置進行分離，有機相用水進行洗滌并蒸發至干。這樣得到的粗產物(79.5g；粗產率100％)在硅膠柱(silica column)上用洗脫色譜法進行純化(洗脫液乙酸乙酯)。
這樣收集到48g純化的強達隆。
產率61.6％。
用己烷處理這樣得到的產物，得到44g一種晶體部分(根據HPLC的純度96.1％)和4g晶體部分(根據HPLC的純度99％)。
產率65.3％。
C.強達隆鹽酸鹽將2g強達隆溶解于40ml的無水乙酸乙酯中。在攪拌下，將鹽酸在乙醚中的溶液加入進去直至pH為3。幾分鐘后，強達隆鹽酸鹽開始沉淀。0.75小時后，濾出沉淀，得到2.03g白色產物。
這樣制得強達隆鹽酸鹽。
熔點143℃(丙酮)
權利要求
1.下面通式的苯甲酰基衍生物及其鹽酸鹽 其中R代表氯或-OR1基，其中R1代表氫或C1-C4烷基，除去1-氯-4-(3-(二(正-丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基鹽酸鹽之外。
2.4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽。
3.4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。
4.一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽的方法，其特征是a)在堿性試劑存在下，1-二丁基氨基-3-氯丙烷與對-羥基苯甲酸C1-C4烷基酯反應，生成4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸C1-C4烷基酯；b)這樣得到的酯在堿金屬氫氧化物存在下皂化，所形成的鹽然后用鹽酸進行處理，得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽；c)這樣形成的鹽酸鹽用氯化劑進行處理，生成所需化合物。
全文摘要
本發明涉及下面通式的苯甲酰基衍生物及其鹽酸鹽，其中R代表氯或－OR
文檔編號C07C213/00GK1769262SQ200510108930
公開日2006年5月10日 申請日期2001年12月10日 優先權日2000年12月11日
發明者M·比爾德 申請人:賽諾菲-安萬特