專利名稱：一種改進的制備阿折地平的方法
技術領域：
本發明涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑的合成方法，更具體地說，本發明涉及一種制備阿折地平的方法。
背景技術：
阿折地平，化學名為3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫吡啶-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(1-(二苯甲基)-3-氮雜環丁烷基)5-(1-甲基乙基)酯，(±)。它是日本三共(SANKYO)株式會社開發的新一代鈣拮抗劑，該公司于1986年在歐洲提出了化合物專利申請，1993年9月8日授權公告，專利號EP0266922。該產品2003年在日本被批準上市。
1987年日本三共(SANKYO)株式會社在中國提出阿折地平制備方法的專利申請，1992年8月19日審定公告，專利號為ZL87107150。
目前，有關阿折地平制備方法的參考文獻包括歐洲專利EP0266922；中國專利ZL87107150；Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817；JP特開昭63-253082；JP特開平11-116570；Drugs ofFuture Vol.15，No.7，1990P671-673。在這些文獻中提供的阿折地平制備方法均采用化合物(3-1)與化合物(4)在強堿性(如甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)條件下，以異丙醇為溶劑，高溫回流反應(如反應式1所示)。反應完后，冷卻，于60℃以下(內溫)減壓濃縮除去異丙醇，殘渣用乙酸乙酯和飽和NaCl水溶解后，攪反應式1
阿折地平拌30min，再加入飽和NaHCO3水溶液，攪拌15min，靜置分層，將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4干燥脫水，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌入濾液中，減壓濃縮(內溫控制在60℃以下)得褐色粘稠狀液體(HPLC97.7％，收率95.7％)，向其中加入甲醇，N2氛下升溫至回流，攪拌1h，冷卻至5～10℃，攪拌1h，析晶，抽濾，用甲醇洗滌得淡黃色晶體(阿折地平甲醇溶劑化物)HPLC 99.8％，將此濕的晶體用甲醇在N2氛下回流溶解后，冷至60℃，熱抽濾除去不溶物，將溶液冷卻至5～10℃下攪拌1h，析出晶體，抽濾，甲醇洗滌，30℃減壓干燥得淡黃色阿折地平甲醇化物晶體，mp80～90℃，收率85.6％，HPLC 99.99％。將此阿折地平甲醇化物用20倍環己烷懸浮，升溫至內溫50℃時，開始減壓蒸除甲醇和部分環己烷(50～60℃)，達60℃時，保溫，再次蒸除部分環己烷，真空度為600～350mmHg，解除真空，于30℃以下冷卻析晶，抽濾，所得晶體用環己烷洗滌，60℃以下干燥，得淡黃色阿折地平晶體，收率85.6％，HPLC 99.99％，甲醇為2ppm，mp121～123℃。
其中，文獻(Takashi等，Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817)提供了一種制備化合物(4)的方法(如反應式2所示)，該制備方法是將化合物(1)與化合物(2)在異丙醇中，在醋酸(或硫酸)吡啶鹽作催化劑下，回流反應，再分離制得。
反應式2
使用這些文獻提供的制備方法制備本品，我們發現其操作極其繁瑣，且收率、質量均很不理想，實際收率僅有15％左右，與文獻提供的收率(85.6％)相差甚遠；成品質量方面，HPLC(面積歸一化法)含量在95％左右，進一步提高質量極其困難，甚至不能獲得符合藥用質量要求的阿折地平成品，遠未能達到文獻所提供的成品HPLC(面積歸一化法)含量在99.99％。通過降低反應溫度，改變后處理方式，如將直接減壓蒸餾改為提取后再減壓蒸餾，雖收率和質量有些改善，但仍不能制得符合藥用質量要求的阿折地平成品，收率和質量仍遠遠不能達到文獻所提供的數據。
張嫡群等在“抗高血壓藥硝苯乙吡啶的合成”(《醫藥工業》，1984，1541)中公開了3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆醛在無水乙醇、回流的條件下反應生成硝苯地平反應式3 由于用于制備阿折地平的化合物3-1化學基團較大，化學性質相較于用于上述同系物制備的β-氨基巴豆酸酯變化很大，化合物3-1上的胍基基團相較于β-氨基巴豆酸酯上的胺基基團，其活性基團較多，而且空間障礙增加，如環丁胺和二苯基，因此，無法想到將該方法應用于制備阿折地平。另外，從反應式1和反應式2以及他們各自反應條件進行分析，發現兩者雖都在異丙醇中回流反應，但兩者反應體系的酸堿度不同，反應式1是在強堿催化下反應，而反應式2則在中性或微酸性環境下，用醋酸吡啶鹽或硫酸吡啶鹽做催化劑，回流反應。這種矛盾，將使制備阿折地平可能無法找到一個能使反應順利進行的適宜酸堿環境。
發明內容
本發明的目的是提供一種制備阿折地平的方法。
該方法能獲得高收率、高純度、低成本且符合藥用質量要求的阿折地平。
這將可節省設備、人力等，縮短反應周期，降低成本，這在工業化生產中很重要。
一種合成阿折地平的方法，該方法包括將化合物(1)、化合物(2)與化合物(3)一起反應來制備阿折地平，其中，化合物(1)為 化合物(2)為 化合物(3)為 這里，A代表藥學上可接受的酸或者不存在。其中所述的藥學上可接受的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸。
所述的反應進一步包括反應在適當的溶劑中進行、反應溫度在0至60℃以及攪拌反應1-20小時，濾過，濾液水洗，有機溶劑提取或靜置分層，有機層用堿水洗滌，飽和食鹽水洗滌，干燥脫水，減壓濃縮，甲醇結晶，再轉晶。
所述在適當的溶劑中進行反應是指在水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、特丁醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等溶劑的一種或幾種的混合溶劑里反應。優選反應溶劑是水、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶劑的一種或幾種的混合溶劑。其中，更優選反應溶劑是水、異丙醇、乙酸乙酯等溶劑的一種或幾種的混合溶劑。特別優選反應溶劑是異丙醇、乙酸乙酯等溶劑的一種或幾種的混合溶劑。最合適的反應溶劑是異丙醇。所述反應溫度是0-50℃。優選反應溫度是指在0-40℃之間反應。更優選反應溫度是0-30℃。最優選反應時間是4-16小時。
所述反應后過濾，濾液用水洗，所用的水為pH值為0-14的酸性、中性或堿性水溶液。濾液用酸性水溶液處理時，其所用酸性水溶液為無機酸或有機酸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、磷酸、乙酸、甲酸等配制的稀酸水溶液，優選用乙酸配制的稀酸水溶液。濾液用堿性水溶液處理時，其所用堿性水溶液是用無機堿或有機堿配制成的弱堿性的水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氨基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、二羥乙基乙胺、三羥乙胺等堿性物質配制成的弱堿性水溶液，優選無機堿配制成的弱堿性水溶液。
所述濾液用酸性水溶液處理后，用于提取的有機溶劑可以是對阿折地平及其無機酸鹽或有機酸鹽具有良好溶解性的溶劑，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸丁酯、乙(甲)酸異丙酯、乙(甲)酸特丁酯等有機酸酯類溶劑以及氯仿、二氯甲烷等溶劑的一種或幾種的混合溶劑。優選提取溶劑是乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶劑的一種或幾種的混合溶劑。更優選提取溶劑是乙酸乙酯。
當所述反應溶劑為非水溶性溶劑時，如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶劑，濾液用酸性水溶液處理后，應靜置分層。洗滌有機層的堿水溶液是由無機堿或有機堿配制成的弱堿性水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氨基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、二羥乙基乙胺、三羥乙胺等堿性物質配制成的弱堿性水溶液，優選無機堿配制成的弱堿性水溶液。優選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和氨水配制成的弱堿性水溶液。優選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀配制成的弱堿性水溶液。
本發明的方法可以是將化合物(1)、(2)和(3)懸浮于異丙醇中，室溫攪拌反應數小時，過濾，濾液中加入酸的水溶液，攪拌均勻，用乙酸乙酯提取后，有機層用堿的水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，60℃以下減壓脫溶，加入甲醇制成阿折地平的甲醇化物，再用環己烷轉晶制得藥學上需要的阿折地平成品。
使用本發明方法制備阿折地平，操作簡單、收率高、成品純度高、成本低廉。本發明方法相較于文獻提供的方法具有如下特點1)使用微酸性或中性環境下室溫反應，避免了在堿性環境下高溫反應帶來的大量副反應的產生，有利于收率和純度的提高，降低了能耗。2)反應完過濾，濾液中加入酸性水溶液，乙酸乙酯提取，堿水洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，60℃以下減壓脫溶。這種后處理方式破壞了反應體系的酸堿度和濾除了未能反應完的原料，在高溫過程中避免了文獻方法的反應完后直接減壓蒸餾時因用做催化劑的堿以及未能反應完的原料的存在而導致的副產物的發生，這就簡化了操作，提高了純度和收率。3)與現有制備工藝相比，減少了一步反應，從而減少了相應的生產設備和人員配置，縮短了生產周期，減低了能耗和成本。
在上述內容的基礎上，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以作出多種形式的修改、替換或變更。
具體實施例方式
通過以下實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。對于本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例；凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
實施例1在5000ml三口瓶內依次加入異丙醇2800ml，化合物(1)94g(0.62mol)、化合物(2)84ml(88.8g，0.62mol)和化合物(3)游離堿1 88.6g(0.59mol)，室溫攪拌反應12小時左右。抽濾，將濾液加入5％的醋酸水7000ml中，攪拌均勻，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液用飽和NaHCO3水洗滌至水層顯堿性，飽和氯化鈉水洗滌一次，清水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收乙酸乙酯，向殘液中加入約1000ml甲醇，攪拌加熱(65℃)1小時，攪拌冷卻析晶，抽濾，甲醇洗滌，30℃減壓干燥得阿折地平甲醇化物286g(淺黃色晶體)，收率79.1％，HPLC(面積歸一化法)含量99.527％，將阿折地平甲醇化物286g加入到5720ml環己烷中，攪拌加熱至內溫50℃時，減壓蒸餾除去甲醇和環己烷，當內溫為60℃時，保溫1小時，再次減壓蒸餾，約剩700ml環己烷時，攪拌冷卻析晶(30℃以上)，抽濾，環己烷洗滌，60℃以下減壓干燥得阿折地平262g(淺黃色晶體)，收率76.6％。[M+1]583，mp 117.8-126.1℃(WRS-1A數字熔點儀，未經校正)提取溶劑改用三氯甲烷或二氯甲烷，亦獲得較好的阿折地平得率，收率分別為73.1％和80.7％。。
實施例2在5000ml三口瓶內依次加入乙酸乙酯2000ml，化合物(1)94g(0.62mol)、化合物(2)84ml(88.8g，0.62mol)和化合物(3-1)224g(0.59mol)，室溫攪拌反應16小時左右。抽濾，將濾液加入5％NaHCO3水3000ml中，攪拌均勻，靜置分層，乙酸乙酯液用飽和氯化鈉水洗滌一次，清水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收乙酸乙酯，向殘液中加入約1000ml甲醇，攪拌加熱(65℃)1小時，攪拌冷卻析晶，抽濾，甲醇洗滌，30℃減壓干燥得阿折地平甲醇化物264g(淺黃色晶體)，收率73％，HPLC(面積歸一化法)含量99.364％，將阿折地平甲醇化物264g加入到5280ml環己烷中，攪拌加熱至內溫50℃時，減壓蒸餾除去甲醇和環己烷，當內溫為60℃時，保溫1小時，再次減壓蒸餾，約剩700ml環己烷時，攪拌冷卻析晶(30℃以上)，抽濾，環己烷洗滌，60℃以下減壓干燥得阿折地平241g(淺黃色晶體)，收率70.46％。mp 118.3-125.7℃(WRS-1A數字熔點儀，未經校正)反應溶劑改用三氯甲烷或二氯甲烷，獲得相似的試驗結果，收率分別為68.3％和75.3％。。
實施例3按照本實施例1提供的制備方案，分別進行0℃以下、0-10℃、10-20℃、20-30℃、40℃、50℃、60℃攪拌反應，分別獲得阿折地平38.6％、75.4％、83.7％、78.9％、54.2％、32.6％、14.9％的收率。
實施例4按照實施例2提供的制備方案，分別進行0℃以下、0-10℃、10-20℃、20-30℃、40℃、50℃、60℃攪拌反應，分別獲得阿折地平33.4％、70.8％、78.2％、74.5％、49.8％、28.9％、11.2％的收率。
權利要求
1.一種合成阿折地平的方法，其特征在于該方法包括將化合物(1)、化合物(2)與化合物(3)一起反應來制備阿折地平，其中，化合物(1)為 化合物(2)為 化合物(3)為 這里，A代表藥學上可接受的酸或者不存在。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的藥學上可接受的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、及甲酸。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的反應進一步包括反應在適當的溶劑中進行、反應溫度0至60℃以及攪拌反應1～20小時。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述的反應進一步包括所述化合物在適當的溶劑中，于0至60℃下攪拌反應1～20小時，過濾，水洗濾液，用有機溶劑提取或靜置分層，有機層用堿水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，干燥脫水，減壓濃縮，甲醇結晶，再轉晶。
5.根據權利要求1至4任一權利要求所述的方法，其中所述的溶劑選自水、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、特丁醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、及二甲亞砜中的一種或一種以上的混合溶劑。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述溶劑選自水、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、及二氯甲烷中的一種或一種以上的混合溶劑。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述溶劑選自水、異丙醇、及乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶劑。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述溶劑選自異丙醇、及乙酸乙酯中的一種或兩種的混合溶劑。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述溶劑為異丙醇。
10.根據權利要求3至4任一權利要求所述的方法，其中所述反應溫度為0至50℃。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述反應溫度為0至40℃。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述反應溫度為0至30℃。
13.根據權利要求3至4任一權利要求所述的方法，其中所述反應時間是4～16小時。
14.根據權利要求4所述的方法，其中所述的水洗用水的pH值為0～14。
15.根據權利要求4或14所述的方法，其中所述的水洗用水是指用酸性水溶液洗，所述酸性水溶液選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的稀酸水溶液是用乙酸配制成的。
17.根據權利要求4或14所述的方法，其中所述的水洗用水是指用堿性水溶液洗，所述堿性水溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、二羥乙基乙胺、三羥乙胺配制的弱堿水溶液。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述的堿性水溶液是用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀配制成的。
19.根據權利要求4所述的方法，其中所述提取用的有機溶劑為選自乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸丁酯、乙(甲)酸異丙酯、及乙(甲)酸特丁酯的有機酯類，以及選自氯仿、及二氯甲烷的鹵代烴中的一種或者一種以上的混合溶劑。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述的提取用有機溶劑是乙酸乙酯、氯仿、及二氯甲烷中的一種或者一種以上的混合溶劑。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的提取用有機溶劑是乙酸乙酯。
22.根據權利要求4所述的方法，其中，所述反應的溶劑為非水溶性溶劑時，濾液用酸性水溶液洗后，靜置分層。
23.根據權利要求4所述的方法，其中，所述洗滌有機層的堿水溶液是無機堿或者是有機堿配制的弱堿性水溶液；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；所述的有機堿選自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、二羥乙基乙胺、及三羥乙胺。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述洗滌有機層的堿水溶液是選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及氨水配制成的弱堿性水溶液。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，所述洗滌有機層的堿水溶液是選自碳酸氫鈉及碳酸氫鉀配制成的弱堿性水溶液。
全文摘要
本發明公開了一種制備阿折地平的方法，該方法包括將化合物(1)、化合物(2)與化合物(3)在合適的溶劑里，攪拌反應1－20小時，抽濾，濾液水洗，有機溶劑提取，堿水洗滌，干燥，減壓濃縮，甲醇結晶，再轉晶得高收率、高純度阿折地平成品。使用該方法制備阿折地平，操作簡單、收率高、成品純度高、成本低廉。
文檔編號C07D211/90GK1752086SQ20051010489
公開日2006年3月29日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者林奉儒, 周忠銀, 黃耀宗, 趙同華, 張洪宇, 楊蕾, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥業股份有限公司