專利名稱：2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1,3－丙二醇的制備方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制備方法，以及在制備該產品中制備中間產物的方法。
式中R為C1-10的烷基，優選為正辛基。
背景技術：
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽，簡稱FTY-720，是對冬蟲夏草主要成分多球殼菌素的結構修飾制備的小分子化合物，具有良好的免疫抑制活性，臨床用于器官移植抗排異及多發性硬化等疾病。
該化合物的合成首見于WO9408943(優先權日1992年10月21日)，2000年的醫學化學雜志(J.Med.Chem.43(15)2946-61)和WO0053569以及2005年的日本化學藥理學通報(Chem.Pharm.Bull.53(1)100-2)通過不同的途徑合成了該化合物，雖然這些方法均具有各自的特點，但是，仍然存在有不足的地方，如有些方法使用的原材料比較昂貴，有些方法使用的反應條件比較苛刻，有些方法中的很多中間產物為液體油，需要柱層析純化，不太適合工業化大規模制備。
發明內容
本發明的目的是針對上述不足之處提供一種2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制備方法，為2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制備提供一條更簡捷、操作更方便的方法，具有反應條件溫和、成本低等優點。
2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制備方法是采取以下方案實現一種制備以下通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的方法 式中R為C1-10的烷基；其特征在于該方法包括以下步驟1)，烷基苯(II) 與3-鹵代丙酰氯(IX) 在Lewis酸存在下進行F-C酰化反應，生成β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)； 式中R為C1-10的烷基，X為鹵素原子Cl或Br；2)，β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)與亞硝酸鈉反應，生成β-硝基-對烷基苯丙酮(IV)； 式中R為C1-10的烷基；3)，β-硝基-對烷基苯丙酮(IV)還原形成3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)；
式中R為C1-10的烷基；4)，3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與甲醛在堿性條件下縮合生成2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)； 式中R為C1-10的烷基；5)，2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)還原、氫解形成目標化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
其中，R為正辛基。
其中，步驟1)中烷基苯(II)與3-鹵代丙酰氯(IX)反應的克分子比為1∶1～1.5；Lewis酸優選無水三氯化鋁，與烷基苯(II)的克分子比為2～5∶1。
其中，步驟2)中β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)與亞硝酸鈉的克分子比為1∶1～5；反應所用溶劑為非質子性極性溶劑DMF或DMSO。
其中，步驟3)中所用的還原劑為鋁或硼的復氫化物；所用的溶劑為水或醇。
其中，所述的復氫化物為LiAlH4、NaBH4、KBH4、LiBH4；所述醇為C1-6的脂肪醇。
其中，步驟4)中3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與甲醛的克分子比為1∶2～10；反應所用的溶劑為四氫呋喃或二氧六環；反應所使用的堿性催化劑為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉或醇鉀；3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與催化劑1∶1～3。
其中，步驟5)所用的氫壓為1～30kg/cm2；還原、氫解所使用的溶劑為醇；催化劑為10％鈀碳。
其中，步驟5)也可以分二步進行，2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)先氫解為2-硝基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，然后還原成為2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
本發明2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I的制備方法提高原子利用率，減少三廢，是“綠色合成”所追求的目標。本發明與現有技術的方法比較，本發明所有試劑和基團基本都是目標化合物所需要的基團，沒有基團的保護或脫保護反應，因此，本發明的方法是一條更有效、更簡捷、更經濟、操作更方便的2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制備方法。
具體實施例方式
發明的詳細描述本發明制備2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I的方法可用如下反應式表示 如上述反應式所示，本發明的制備方法是以烷基苯II為起始原料，其中的烷基R為C1-10的直鏈或支鏈烷基，優選為正辛基。烷基苯II與3-鹵代丙酰氯在Lewis酸存在下，按本領域技術人員知曉的常規方法進行Friedel-Crafts酰化反應，生成β-鹵代對烷基苯丙酮III，其中R如上所述的烷基；X為Br或Cl，優選為Br。β-鹵代對烷基苯丙酮III，與亞硝酸鈉反應，生成關鍵的中間產物β-硝基對烷基苯丙酮IV。β-硝基對烷基苯丙酮IV可以先經復氫化合物還原制得3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇V，其中R如上所述的烷基。3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇V經過羥甲基化制得2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇VI，中間體VI再氫化還原硝基的同時脫芐醇羥基得到目標化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I，其中R如上所述的烷基。
根據本實施方案，化合物III與亞硝酸鈉的反應在極性非質子性溶劑中進行，優選為DMF或DMSO；反應溫度10-100℃；化合物III與亞硝酸鈉的克分子比為1∶1-5。
β-硝基(4-烷基)苯丙酮IV用復氫化合物還原，所用的還原劑為鋁或硼的復氫化物及其衍生物，如LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4，優選為NaBH4或KBH4。反應所用溶劑為水或醇，所使用的醇為C1-6的脂肪醇，優選為乙醇或異丙醇。
3-(4-烷基苯基)-3-羥基-硝基丙烷V，其中R如上所述的烷基，在堿性條件下，與甲醛縮合，反應所使用的堿為有機堿或無機堿；使用的有機堿包括吡啶、三乙胺，醇鈉或醇鉀；無機堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
化合物VI在酸性條件下還原和氫解可直接得到目標化合物I，其中可使用本領域技術人員已知的催化量的催化劑，如Pd-C，而氫壓為1-30kg/cm2。
根據本發明的實施方案，化合物VI也可以先氫解形成化合物VII，再還原成為目標化合物I。
以下通過實施例進一步描述本發明，但是，這些實施例僅是用于說明本發明，而不是對本發明范圍的限制。
實施例1，對-辛基-3-溴苯丙酮的合成121g(0.637mol)辛基苯和124g(0.727mol)3-溴丙酰氯，800ml正己烷，加入裝有冷凝干燥慣的2l三頸瓶中，外用冰水冷至3℃，加入97g(0.73mol)無水AlCl3攪拌反應半小時，撤去冰水浴攪拌1小時，再加熱回流反應半小時，完畢。攪拌下倒入1500ml冰水中有固體析出，過濾，正己烷重結晶，白色片狀結晶，159.5g(收率77％)，mp53～4℃。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，3.76(t，2H，J＝6.87Hz，CH2)，3.55(t，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.66(t，2H，J＝7.72Hz，CH2)，1.65-1.56(m，2H)，1.30-1.26(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.7Hz)。
實施例2，對-辛基-3-硝基苯丙酮得合成70g(0.216mol)對-辛基3-溴苯丙酮和340mlDMF混合，外用冰水冷至20℃以下，加入61g(0.884mol)亞硝酸鈉，20℃保溫反應2小時，攪拌下倒入1200ml水中，析出微黃色固體，過濾，水洗，真空吸附干燥，粗品用450ml正己烷，1g活性炭加熱回流脫色半小時，過濾，冷卻結晶，過濾，室溫真空干燥得白色固體45.5g。mp.60～2℃，收率72.4％。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.16Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8.16Hz，ArH)，4.82(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.65(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，2.68(t，2H，J＝7.72Hz，CH2)，1.66-1.61(m，2H)，1.30-1.26(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.7Hz)。
實施例3，對-辛基-β-硝基苯丙醇的合成13g(0.045mol)對-辛基3-硝基苯丙酮和500ml乙醇混合，溶解后，室溫加入2.0g(0.053mol)硼氫化鈉，攪拌反應過夜，倒入100ml冰水中，用稀鹽酸調PH至5，用乙醚提取三次，合并提取液，水洗兩遍，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得油狀液體13g，可直接作下步反應。1HNMR(CDCl3)δ7.26～7.13(m，4H，ArH)，4.78(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.63～4.40(二組五重峰，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，2.42～2.34(m，2H)，2.15(s，br，1H，OH)，1.60(t，2H，J＝6.87，CH2)，1.30-1.19(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.45Hz)。
實施例4，2-羥甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇的合成7g(0.233mol)多聚甲醛，70ml1.4-二氧六環，4ml三乙胺混合于三頸瓶中，攪拌下加入15g對-辛基-3-硝基苯丙醇，緩慢加熱至70℃，保溫反應2小時，減壓蒸去溶劑，殘液為粘稠狀，放入并向，冷卻結晶，過濾，濾餅用80ml四氯化碳和2ml氯仿混合液精制，活性炭脫色，冷卻結晶，過濾，50℃干燥，得白色固體9g。收率56.6％。mp.81～83℃。1HNMR(CDCl3)δ7.26(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，7.13(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，4.78(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.63～4.40(二組五重峰，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，2.42～2.34(m，2H)，2.15(s，br，1H，OH)，1.60(t，2H，J＝6.87，CH2)，1.30-1.19(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.45Hz)。
實施例5，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇；14.1g(0.04mol)的2-羥甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇，250mL甲醇，31mL濃鹽酸，于500mL壓力釜中，加4.8g10％鈀-碳，20kg/cm2室溫攪拌48小時，過濾，蒸餾除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉調節pH8，乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并，硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸餾，殘渣用乙酸乙酯重結晶，得白色片狀結晶8.1g，收率66.2％，mp122～4℃。1HNMR(DMSO-D6)δ7.06(s，4H，ArH)，4.46(s，br，2H，NH2)，3.21-3.27(m，4H，CH2OHx2)，2.48-2.56(m，4H)，1.44-1.50(m，4H)，1.24-1.26(m，12H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)。
實施例6，2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇3.4g(0.0096mol)的2-羥甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇，置于250mL三口瓶中，加入180mL乙醇、1.24g10％鈀-碳，3mL濃鹽酸，60℃常壓通氫48小時，過濾，蒸餾，殘渣正己烷重結晶，得白色片狀結晶2.0g，收率63％，mp100～2℃。1HNMR(CDCl3)δ7.11～7.04(m，4H，ArH)，4.26～4.23(m，2H，CH2)，4.05～4.01(m，2H，CH2)，2.74(s，br，2H，OH)，2.58～2.51(m，4H，2×CH2)，2.19～2.14(m，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.30～1.26(m，10H，CH2)，0.88(t，3H，J＝6.87Hz，CH3)。
實施例7，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇；10.8g(0.032mol)的2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，250mL甲醇，15mL冰乙酸溶液，于500mL壓力釜中，加3.8g10％鈀-碳，20kg/cm2室溫攪拌20小時，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉調節pH8，蒸餾除去甲醇，乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并，硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸餾，殘渣用乙酸乙酯重結晶，得白色片狀結晶4.1g，收率41.7％，熔點與核磁共振氫譜與實施例5相同。
實施例8，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽4.18g(0.0137mol)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，加40mL乙醇，加飽和氯化氫乙醚溶液至pH4，蒸餾，殘渣用乙醇-乙醚重結晶，得白色片狀結晶3.0g，收率65.5％，mp106～8℃。1HNMR(CDCl3)δ7.87(br，3H，NH3+)，7.03(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，6.94(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，4.96(br，2H，OH)，3.77(br，4H，CH2)，2.57(br，2H，CH2)，2.42(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，1.94(br，2H，CH2)，1.48(br，2H，CH2)，1.25(br，10H，CH2)，0.87(t，3H，J＝6.66Hz，CH3)。
權利要求
1.一種制備以下通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的方法 式中R為C1-10的烷基；其特征在于該方法包括以下步驟1)，烷基苯(II) 與3-鹵代丙酰氯(IX) 在Lewis酸存在下進行F-C酰化反應，生成β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)； 式中R為C1-10的烷基，X為鹵素原子Cl或Br；2)，β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)與亞硝酸鈉反應，生成β-硝基-對烷基苯丙酮(IV)； 式中R為C1-10的烷基；3)，β-硝基-對烷基苯丙酮(IV)還原形成3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)； 式中R為C1-10的烷基；4)，3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與甲醛在堿性條件下縮合生成2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)； 式中R為C1-10的烷基；5)，2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)還原、氫解形成目標化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，R為正辛基。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，步驟1)中烷基苯(II)與3-鹵代丙酰氯(IX)反應的克分子比為1∶1～1.5；Lewis酸優選無水三氯化鋁，與烷基苯(II)的克分子比為2～5∶1。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于其中，步驟2)中β-鹵代-對烷基苯丙酮(III)與亞硝酸鈉的克分子比為1∶1～5；反應所用溶劑為非質子性極性溶劑DMF或DMSO。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，步驟3)中所用的還原劑為鋁或硼的復氫化物；所用的溶劑為水或醇。
6.根據權利要求1或5所述的方法，其特征在于其中，所述的復氫化物為LiAlH4、NaBH4、KBH4、LiBH4；所述醇為C1-6的脂肪醇。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，步驟4)中3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與甲醛的克分子比為1∶2～10；反應所用的溶劑為四氫呋喃或二氧六環；反應所使用的堿性催化劑為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉或醇鉀；3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)與催化劑1∶1～3。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，步驟5)所用的氫壓為1～30kg/cm2；還原、氫解所使用的溶劑為醇；催化劑為10％鈀碳。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中，步驟5)也可以分二步進行，2-硝基-2-羥甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)先氫解為2-硝基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，然后還原成為2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
全文摘要
本發明提供了通式(I)之2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1，3－丙二醇的制備方法該方法是以烷基苯II為起始原料，在Lewis酸存在下與3－鹵代丙酰氯進行Friedel－Crafts酰化反應，生成β－鹵代對烷基苯丙酮III；III與亞硝酸鈉反應，生成關鍵的中間產物β－硝基對烷基苯丙酮IV。IV經復氫化合物還原制得3－硝基－1－(4－烷基苯基)丙醇V，然后經過羥甲基化制得2－硝基－2－羥甲基－4－(4－烷基苯基)－1，4丁二醇VI，中間體VI再氫化還原硝基的同時脫芐醇羥基得到目標化合物2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1，3－丙二醇I。
文檔編號C07C211/00GK1765872SQ20051009576
公開日2006年5月3日 申請日期2005年11月22日 優先權日2005年11月22日
發明者朱崇泉, 高振云, 鄧銀來, 李錦玉, 沈成榮, 楊秋, 曹慶先 申請人:江蘇吳中蘇藥醫藥開發有限責任公司, 國藥醫藥發展公司