專利名稱：選擇性合成氟伐他汀的中間體及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及合成氟伐他汀(Fluvastatin)藥物的中間體化合物及其制備方法和用途。本發明涉及選擇性合成順-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及藥學上可接受的酯及鹽的新的合成中間體和新的合成方法。特別是，本發明涉及選擇性制備氟伐他汀鈉(I-Na)的方法，該氟伐他汀鈉鹽用于降低總膽固醇水平以及血漿中的低密度脂蛋白水平。
背景技術在制備化合物I中存在一個特殊的問題是3，5-二羥基側鏈的形成，反應需形成順式立體異構體，即形成3R，5S/3S，5R-對映體，不需要的反式異構體只允許以很低的濃度存在。根據美國藥典草案(藥典論壇，(Pharmacopeial Previews，Pharmacopeial Forum)VOL.25，No.4，8420-8426)，藥物化合物氟伐他汀鈉中所含反式異構體含量不應超過0.8％。
現有文獻已知氟伐他汀及其鈉鹽的制備方法。公開出版物《四面體快報》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文獻中披露，氟伐他汀甲基酯可通過混合(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)與甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氫化鈉還原所得的產物。利用該方法反應5小時后所得產物收率達90％，并且順/反異構體的比例為98∶2，但工藝選擇性較低，需要對初級反應產物作進一步純化。
歐洲專利EP-A-0363934披露了一種類似的方法，但稍微作了改進，其中5-羥基-3-氧代-6-庚酸酯衍生物II-R與預先制備的甲氧基二乙基硼烷以及硼氫化鈉進行還原反應，在四氫呋喃/甲醇混合溶劑中進行反應。根據該文獻的教導，改變加料的次序，其中增加了硼烷化合物(與K.-M.Chen，Vol.28，No.2，155-188，《四面體快報》中披露的方法比較)則會大大改進還原反應的選擇性。但這一方法只有在采用叔丁酯(II-tert-Bu)時所得的選擇性才可以接受。但采用叔丁基酯則存在許多嚴重問題，如在氟伐他汀鈉皂化后特丁醇的去除問題。而采用甲基酯(II-Me)，盡管在工業生產中存在一些優勢，但所得總收率僅為80％，反式異構體高達1％以上。因此，EP-A-0363934披露的反應終產物在被用作藥物組合物的活性成分之前，需要進行立體異構體分離，以去除反式異構體。
由于大規模工業生產中處理的量很大，立體異構體的分離也十分困難。重結晶以及色譜分離則會增加溶劑的消耗量，不僅不經濟，從生態學角度講也不合理。
本發明人對氟伐他汀的合成工藝進行了深入研究，本發明人驚奇地發現，通過改進合成路線，使用下面的式(III)化合物作為合成中間體，可以高選擇性制備得到順-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及藥學上可接受的酯及鹽，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。由此完成了本發明。
發明內容
本發明的目的是提供了一種下面通式(III)的化合物、制備方法、及其在制備氟伐他汀中的應用
其中R是H或C1-C6的烷基，優選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2優選三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最優選的是TBS-保護基；本發明的另一目的是提供了一種制備式(III)化合物的方法；本發明的另一目的是提供了式(III)化合物用于制備順式氟伐他汀藥物的用途；本發明的另一目的是提供了一種制備式(III)化合物的式(IV)的中間體化合物 其中R是H或C1-C6的烷基，優選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2優選三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最優選的是TBS-保護基；R3是C1-C6的烷基，優選甲基。
現有文獻中已知的生產氟伐他汀采用的合成方法，所得產物則不能直接用作藥物組合物的活性成分，所有這些方法都是以(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸(II)或其酯(II-R)為起始原料。令人驚奇的是，本發明采用(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)作為制備順式氟伐他汀的中間體時，其立體選擇性則大大改進，所得產物則可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需進行順/反異構體的分離。即使采用在工業生產中有許多優點的甲基酯(III-Me)，所得選擇性仍然達到藥物要求。而且，與現有文獻相比，本發明所述的方法的收率提高，而反應時間則縮短。
本發明中選擇性還原的起始原料3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)則可通過Wittig或Wittig的類似反應得到，通過醛與6-位有功能基團的己酸酯偶合，后者可被活化成內嗡鹽或負碳離子。而通過不對稱的3位被保護的1，5-戊二酸單烷基酯的鏈增長，例如通過使用甲基磷酸酯，可以得到適當的具有6-位磷官能團的3位被保護的3-羥基-5-氧代-己酸酯。本發明中，可得3-羥基-5-氧代-己酸的6-磷-內嗡鹽或6-磷-負碳離子的其它基團也同樣適用。由于保護的是3-羥基功能基，各個適用的保護基團均可用。根據本發明，硅醚，如TMS-(三甲基硅烷基-)，TBDPS-(叔丁基二苯基硅烷基-)或TBS-(叔丁基二甲基硅烷基)醚優選作3-羥基的保護基，最優選的是TBS-保護基。
不對稱的3位被保護的1，5-戊二酸單烷基酯，如單甲基酯，可通過3位保護的1，5-戊二酸酐與相應的烷基醇(如甲醇)進行醇解反應得到。
己酸衍生物的6位功能基最好為膦鹽，它可被活化成相應的嗡鹽，通過Wittig反應與醛偶合。本發明另一優選的方面是己酸衍生物的6位功能基是磷酸酯，它可被去質子成磷酸鹽負碳離子，并且可通過Horner-Wadsworth-Emmons反應與醛偶合。本發明另一特別優選的方面是6位功能基是磷酸二烷基酯(式(IV)化合物)，如式(IV-TBS)化合物。
鏈加長后，游離酸功能基被保護，優選的是用酯保護。特別優選的是通過與碘甲烷在無水碳酸鉀中反應。
3位被保護的3-羥基-5-氧代己酸衍生物的6位磷功能基團的活化，則可采用適當的堿，如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物或堿金屬醇化物。最優選的是可采用堿金屬碳酸鹽，如采用無水碳酸鉀。
3-羥基-5-氧代-己酸衍生物(IV)與[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-醛(F1)的偶合以及3-羥基功能基的脫保護可通過現有文獻的方法進行。在采用硅烷基保護基的情況下，最好采用加入氟化物脫保護。本發明特別好的一方面，脫保護是通過加入氟化氫銨來進行。
上述工藝所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸烷基酯(III)的立體選擇性還原是通過將III-R與烷氧基二烷基硼烷混合，形成硼烷復合物。烷氧基二烷基硼烷可以是準備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法制備而來。優選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應制備得到。一個最優的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個最優的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來制備甲氧基二乙基硼烷。
在下一步中，該硼復合物可通過加入還原劑還原，特別是在這些反應中適當的溶劑是醇、醚、或兩者的混合物。本發明中，優選的是還原反應在四氫呋喃與含1-4個碳的醇(線性或帶支鏈)的混合物中進行，特別優選的是甲醇與四氫呋喃的混合物。烷氧基二烷基硼烷可以直接加入也可以是在裝置中反應生成的。關于還原劑，每一個合適的還原劑都是可以用的，在本發明中，應用的最優選的還原劑是硼氫化鈉或硼氫化鉀。
這個用上述方法高順式選擇性還原得到的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸烷基酯(I-R)，可以轉化為合適的酸的形式(Fluvastatin，I)。另外，也可以用堿直接轉化為藥理上可以接受的鹽的形式。最優選的是用氫氧化鈉皂化得到氟伐他汀鈉(I-Na)本發明的式(III)化合物是新化合物，該化合物是選擇性合成順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用本發明的式(III)化合物可以高選擇性制備得到上述順式的式(I)化合物，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。本發明的式(III)化合物可以通過Wittig反應或者其類似反應制備，優選由式(IV)的側鏈化合物通過與式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在堿性條件下反應制備得到
其中R，R1和R3的定義同上。
本發明的式(IV)化合物是新化合物，是制備式(III)化合物的重要中間體化合物，其構成本發明的另一方面。
本發明的式(IV)化合物可以通過下面的式(S-3)化合物在堿性條件下與式RX化合物進行酯化制備得到 其中R，R1和R3定義的同上，X是離去基團，優選I，Br，Cl，或對甲苯磺酸酯基。
式(S-3)化合物可以通過下面的式(S-2)化合物在堿存在下與甲基磷酸二烷基酯反應制備得到 其中R1和R3定義同上；R′是C1-C6的烷基，優選甲基；甲基磷酸二烷基酯優選甲基磷酸二甲基酯；堿優選烷基鋰化合物，最優選丁基鋰化合物。
式(S-2)化合物可以通過下面的3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S-1)化合物醇解制備得到 本發明的式(III)化合物是是選擇性合成順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用本發明的式(III)化合物可以高選擇性制備得到上述順式化合物，這是本發明的另一重要方面，所得化合物無需進行立體異構體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。
本發明的式(III)化合物可以通過下列步驟制備得到順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可藥用鹽或酯。
(1).將下面式(III-1)化合物的側鏈3-位被保護的羥基在酸性條件下脫保護得到式(III-R)化合物 和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式(III-R)化合物得到順式的式(I-R)化合物 其中，烷氧基二烷基硼烷可以是準備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法制備而來。優選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應制備得到，更優選的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個更優選的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來制備甲氧基二乙基硼烷；和/或(3).在堿性條件下(如氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鈣存在下)水解式(I-R)化合物得到相應的酸或鹽，如鈉鹽 本發明披露的工藝制備所得的順式氟伐他汀或其鈉鹽化合物，可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需去除不需要的對映異構體。采用本發明工藝，所得產物的順/反立體選擇性可達99.2/0.8、或更高，優選的是99.5/0.5，特別優選的是順式異構體的比例為99.8％。
下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
具體的實施方式實施例13-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸單甲酯(S-2-TBS) 氮氣保護下，將18kg 3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S1)溶解于90L無水甲醇，加熱回流24小時后，TLC檢查，無原料時，濃縮至干得到20.0kg單甲酯。
實施例23-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸(S-3-TBS) 氮氣保護，-78℃下，于15分鐘內將168.6L正丁基鋰/乙醚滴加到35.9kg甲基磷酸二甲酯/THF的溶液中，加完后，在-78℃攪拌反應30分鐘。再將20.0kg S-2-TBS/THF溶液于5分鐘內滴加入其中，于-78℃攪拌保溫3小時后，滴加入飽和氯化銨溶液中止反應，用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合并有機層，用飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得27.6kg S-3-TBS。
實施例33-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸甲酯(IV-TBS)
將27.6kg S-3-TBS溶于220L丙酮中，然后依次加入53.3kg碘甲烷和10.4kg碳酸鉀，室溫攪拌反應24h小時(TLC檢查)，加入水終止反應。用乙酸乙酯提取兩次，合并有機層，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥過夜，濃縮至干得24.7kg IV-TBS。
實施例4(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代-己酸甲酯(III-TBS) 氮氣保護下，24.7kg IV-TBS、8.9kg碳酸鉀和15.1kg F1，都投入到150L的無水乙醇中，攪拌反應約24小時(HPLC跟蹤反應)。反應結束后，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水攪拌，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合并有機層，飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉干燥過夜，有機相濃縮至干，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5結晶，得到化合物18.2kg III-TBS。
實施例5(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-己酸甲酯(III-Me) 在氮氣保護下，將18.2kg III-TBS用乙酸溶解，投入3.9kg氫氟酸銨，反應24小時(HPLC跟蹤反應進程)，反應結束后，加入水和乙酸乙酯提取分層，有機層用水洗一次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗至PH＞7，在用飽和食鹽水溶液洗一次。無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，用正己烷結晶得到III-Me 12.2kg。
實施例6(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-己酸甲酯(I-Me) 在攪拌狀態下，45.2kg三乙基硼/四氫呋喃溶液加入到120L四氫呋喃和44L無水甲醇溶液中。鼓入空氣2分鐘，攪拌30分鐘后，投入12.2kg III-Me，攪拌30分鐘使其溶解。然后降溫至-78～-80℃下加入1.5kg硼氫化鈉。當反應結束后，滴加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。提取分層，水層用乙酸乙酯反提一次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌有機層兩次后，無水硫酸鈉干燥12小時以上，過濾濃縮。
將濃縮物，加甲醇溶解加熱至50℃，攪拌60分鐘后，減壓濃縮出去甲醇。如此反復操作四次。加入無水乙醚加熱回流，冷卻結晶，得10.4kgI-Me。
實施例7氟伐他汀鈉鹽(I-Na) 將10.4kg I-Me投入到50L無水乙醇和24.6L氫氧化鈉水溶液(1.0N)的混合溶液中，攪拌反應30分鐘后，HPLC跟蹤分析，當原料反應完全后，減壓濃縮至干。加入無離子水攪拌溶解，加入無水乙醚提取分層，水層用真空預抽30分鐘后，水溶液凍干至氟伐他汀成品10.0kg。(其中順/反羥基異構體比例99.5∶0.5)
權利要求
1.一種式(III)化合物 III其中R是H或C1-C6的烷基；R1是H或者R2，其中R2是羥基保護基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R2選自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
3.根據權利要求2的化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是H或者叔丁基二甲基硅烷基。
4.根據權利要求1-3之一的式(III)化合物的制備方法，該方法是將式(IV)的側鏈化合物與式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在堿性條件下反應制備得到式(III)化合物 F1 IV III其中，基團R和R1定義同上。
5.一種下面的式(IV)化合物 IV其中R是H或C1-C6的烷基，R1是H或者R2，其中R2是羥基保護基，R3是C1-C6的烷基。
6.根據權利要求5的式(IV)化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護基R2，其中R2選自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；R3是甲基。
7.根據權利要求5或6的式(IV)化合物的制備方法，該方法包括將下面的式(S-2)化合物在堿存在下與甲基磷酸二烷基酯反應制備得到式(IV)化合物中R是H的式(S-3)化合物 S-2S-3其中R1和R3定義同上，R′是C1-C6的烷基；如果需要，將式(S-3)化合物在堿性條件下與式RX化合物進行酯化制備得到式(IV)化合物中R是C1-C6的烷基的式(IV′)化合物 S-3IV′其中R1和R3的定義同上，R是C1-C6的烷基，X是離去基團。
8.根據權利要求7的式(IV)化合物的制備方法，其中式(S-2)化合物在烷基鋰化合物存在下與甲基磷酸二甲酯反應。
9.根據權利要求8的制備方法，其中R是甲基，R1是叔丁基二甲基硅烷基，X是I，Br，Cl，或對甲苯磺酸酯基。
10.根據權利要求9的制備方法，其中烷基鋰化合物是丁基鋰。
11.權利要求1-3之一的式(III)化合物用于制備氟伐他汀化合物或其鹽的用途。
12.根據權利要求11的用途，該用途通過下列方法實現(1).將下面式(III-1)化合物的側鏈3-位被保護的羥基在酸性條件下脫保護得到式(III-R)化合物 III-1III-R和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式(III-R)化合物得到順式的式(I-R)化合物 III-RI-R和/或(3).在堿性條件下水解式(I-R)化合物得到相應的酸或鹽，如鈉鹽 I-R I-Na其中R和R2的定義同上。
13.根據權利要求12的用途，其中步驟(2)中式(III-R)化合物先與烷氧基二烷基硼反應形成硼烷復合物，然后再被還原劑還原。
14.根據權利要求13的用途，其中步驟(2)中的烷氧基二烷基硼由三烷基硼烷在實地經氧化制備得到。
15.根據權利要求12-14之一的用途，烷氧基二烷基硼、式(III-R)化合物和還原劑是按照順序加入的。
16.根據權利要求15的用途，其中R是甲基，R2是叔丁基二甲基硅烷基。
17.根據權利要求16的用途，其中烷氧基二烷基硼是甲氧基二乙基硼，還原劑是硼氫化鈉。
全文摘要
本發明涉及氟伐他汀合成中間體及其制備方法和用途。本發明通過選擇使用式F1化合物與式IV化合物反應制備得到氟伐他汀的重要的合成中間體式III化合物，由式III化合物經過選擇性還原制備得到順式(E)－氟伐他汀光活性異構體。本發明還涉及使用式III化合物制備順式(E)－氟伐他汀光活性異構體的方法和用途。本發明的方法制備得到的順式(E)－氟伐他汀光活性異構體純度高，產物可以不經立體異構體分離，即可用作藥物活性成分。
文檔編號C07F9/40GK1740155SQ20051009329
公開日2006年3月1日 申請日期2005年8月24日 優先權日2004年8月27日
發明者朱國榮, 斯蒂芬·貝克爾 申請人:浙江海正藥業股份有限公司