專利名稱：毛蘭素的制備方法
技術領域：
本發明涉及毛蘭素的制備方法。
背景技術：
癌癥已成為僅次于心血管疾病的人類第二類殺手。目前常用抗癌化療與放療的方法可造成對人體不利的嚴重毒副反應。國內外的專家已發現中藥石斛具有抗腫瘤、抗衰老及擴張血管等作用，其乙醇提取物及其聯芐類化合物具有不同程度的體內抗腫瘤活性作用。石斛的活性成分已引起國內外的關注。
王天山等的研究結果(鼓槌石斛中化學成分對K562腫瘤細胞株生長抑制作用體外試驗，天然產物研究與開發，1997，9(2)，1～3)表明，聯芐類和菲類化合物對體外培養的鼠類L1210微管蛋白的聚集及有絲分裂、P388細胞株、多種人體腫瘤細胞株如A-549、MCF-7、HT-29、SKMEL-5、MLM、SK-OV-3、HL-60均有抑制作用。鼓槌石斛中的二氫聯芐類和菲類化合物對腫瘤細胞株K526的生長具有不同程度的抑制作用，尤以毛蘭素(Erianin、DihydroCombretastatin A-4)的活性最強。
毛蘭素對小鼠肝癌的作用最強，抑瘤率為50.82％。有關研究(中國藥科大學學報，1994，25(3)，188～189)還推測毛蘭素的毒副作用遠低于腫瘤化療藥物5FU。毛蘭素對許多腫瘤細胞有反質子作用，其作用的靶點是細胞的微管蛋白。它能抑制微管蛋白的聚合，刺激依賴微管蛋白的GTP的水解，且和秋水仙堿競爭性結合蛋白。李運曼等的研究表明(毛蘭素誘導人白血病HK-60細胞的凋亡，中國藥理學報，2001，22(11))，毛蘭素顯著抑制人類白血病HL-60細胞的生長，其抑制作用可能是通過誘導細胞凋亡和改變HL-60細胞的bcl-2和bax基因表達而實現的。
毛蘭素的化學名為2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)]乙基苯酚，分子式為C18H22O5，分子量為318.35，其化學結構式見下式。
毛蘭素目前，毛蘭素的制備方法均為采用中藥分離提取技術從中藥石斛中提取毛蘭素。中國專利申請03115752.1公開了從石斛中提取毛蘭素的方法，包括應用超臨界CO2萃取和柱層析法以無水乙醇、甲醇、丙酮等為夾帶劑，以CO2等為提取介質從蘭科植物石斛中提取抗腫瘤成分毛蘭素；對所得的粗提物再以石油醚:醋酸乙酯溶液為洗脫劑進行硅膠柱柱層析分離及重結晶等步驟獲得精提物。
由于上述提取方法對技術要求較高，且其原料石斛的來源較緊缺，不利于大規模生產。
發明內容
本發明的目的在于提供一種毛蘭素的制備方法。本發明首次采用化學合成方法制備毛蘭素，其化學原料簡便易得，所用試劑也較便宜，適宜工業規模生產。
根據本發明的目的，本發明提供了一種毛蘭素的制備方法，其包括下述步驟A1、成鍵反應使通式(I)的化合物與通式(II)的化合物發生成鍵反應，制備得到式(III)的化合物，反應在含堿的惰性溶劑中進行；A2、加氫反應使由步驟A1得到的式(III)的化合物與氫氣發生加氫反應，制備得到式(IV)的化合物，反應在有機溶劑中進行，催化劑為加氫催化劑；A3、羥基脫保護反應使由步驟A2得到的式(IV)的化合物的羥基保護基R脫去，制備得到毛蘭素。
其中，X為選自Cl、Br、I的鹵素，其中優選Br；
R為選自芐基、四氫吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羥基保護基。以上只是列舉了幾種較佳的保護基，此外還有很多基團可用作酚羥基保護基，但是其中芐基脫保護最為方便，因此在本發明中R優選為芐基。
合成路線為 上述合成路線中，通式(I)的化合物為3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽，通式(II)的化合物為羥基被保護的異香蘭素，通式(III)的化合物為順反異構體。
在步驟A1中反應中所用的惰性溶劑為選自二氧雜環己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一種或多種，其中優選四氫呋喃。
反應中所用的堿通常可包括各種有機堿和無機堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等無機堿及類似的堿；叔丁醇鉀、嘧啶、各種二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿及類似的堿。其中優選有機堿，如叔丁醇鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等。在本發明的一個優選實施方案中，選用叔丁醇鉀作為本反應所用的堿。
在本發明的一個優選實施方式中，成鍵反應的反應體系在室溫攪拌5min，冰浴冷卻，緩慢滴加式(II)的化合物的溶液，20min滴完，再室溫攪拌30min，反應完全后，乙醚萃取，干燥，過濾，濃縮至干，得油狀物，用無水乙醇固化，抽濾得淡黃色固體；再用無水乙醇加熱溶解后，室溫攪拌，抽濾，洗滌，紅外燈干燥，得淡黃色粉末固體，即純的式(III)的順反異構體。
在步驟A2中本發明所述的有機溶劑分為芳香族類、酮類、酯類和醇類。芳香族類有機溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯等；酮類有機溶劑包括丙酮、環乙酮、甲乙酮等；酯類有機溶劑包括醋酸乙酯、醋酸丁酯、異戊酸甲酯等；醇類有機溶劑包括甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇等。
步驟A2中，所述有機溶劑為選自酯類有機溶劑、醇類有機溶劑等的一種或多種，其中優選乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑。
所述加氫催化劑為選自鈀系催化劑、鎳系催化劑的一種或多種，如鈀炭催化劑、鎳鋁催化劑。在本發明的一個優選實施方式中，選用鈀炭作為加氫催化劑。
在步驟A3中優選的，R為芐基，當R為芐基時，可在步驟A2的加氫反應中同時去除保護基。若用其它酚羥基保護基，如四氫呋喃基等保護，可用本領域的常規脫保護基的方法去除保護基，得到最終產物毛蘭素。
在本發明的一個優選實施方式中，加氫反應時，將R為芐基的化合物(III)溶解在乙酸乙酯和無水乙醇中，得淡黃色溶液，加入5％鈀炭，攪拌下通H2，室溫攪拌3hr，過濾，濃縮，得油狀物式I化合物粗品；再用無水乙醚溶解、過濾，室溫靜止，有晶體析出，并放置過夜，過濾，濾餅用乙醚洗滌，得到毛蘭素的白色晶體。
進一步的，上述式(I)的化合物，可按照本領域的常規合成方法，由3，4，5-三甲氧基苯甲醛或者3，4，5-三甲氧基甲苯制備得到。
當采用3，4，5-三甲氧基苯甲醛為起始原料時，本發明提供的合成方法可包括下述步驟a、使式(V)的化合物在還原劑的作用下，制備得到式(VI)的化合物；b、使式(VI)的化合物與鹵化物反應，制備得到通式(VII)的化合物；c、使式(VII)的化合物與三苯基膦反應，制備得到通式(I)的化合物。
合成路線為 在步驟c中，三苯基膦還可以被乙基膦代替，進行相似的反應，從而合成毛蘭素。
在本發明的一個具體實施方式
中步驟a中，化合物(V)需先在無水乙醇中加熱溶解，溫度在40(±5)℃，再加入硼氫化鈉并加熱回流；反應完全后，用去離子水、無水乙醇、氫氧化鈉洗滌，并用無水硫酸鎂干燥過夜，并用旋轉蒸發儀濃縮至干，得無色油狀物的化合物(VI)；減壓蒸餾可純化。
步驟b中，將等量的三溴化磷溶于二氯甲烷中，緩慢滴加到溶解有化合物(VI)的二氯甲烷中，室溫反應50min后，冰浴冷卻，再洗滌、濃縮、干燥；用乙酸乙酯正己烷＝1∶3重結晶，可得到白色片狀晶體(VII)。
步驟c中，向化合物(VII)中加入三苯基瞵，立即溶解，加熱回流并抽濾、真空干燥得3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽(I)，可以用丙酮洗滌，得白色粉末固體的純品。
在本發明的另一個具體實施方式
中，采用將3，4，5-三甲氧基甲苯溴化的方法，制備得到式(VII)的化合物。
式(II)的化合物為用酯化法或醚化法等保護異香蘭素(VIII)的羥基所得，其中優選用芐基保護。
若用芐基保護，可在加氫反應中同時去除保護基；若用四氫吡喃基等保護，可用本領域的其它常規方法去除保護基，得到最終產物毛蘭素。
進一步的，當通式(II)中的R為芐基時，為式(X)的化合物，即是將異香蘭素(VIII)中的羥基用芐基保護所得到的化合物，其可以通過下述合成路線制備得到
在本發明的一個優選實施方式中，異香蘭素(VIII)應加熱到40℃待溶解后，加入碳酸鉀，攪拌下加入氯化芐(IX)，加熱回流，反應完全后，冷卻到50℃，趁熱過濾，濾液放入冰箱中冷卻過夜，晶體析出，抽濾，真空干燥后，得白色針狀晶體化合物(X)；可以用無水乙醇重結晶，得到白色柱狀晶體。
本發明還提供了另一種毛蘭素的化學合成方法，其包括下述步驟B1、使式(VII)的化合物與亞磷酸三乙酯((C2H5O)3P)反應，制備得到式(XI)的化合物，反應在芳香族類有機溶劑中進行；B2、使式(XI)的化合物與式(II)的化合物反應，制備得到式(III)的化合物，反應在含堿的惰性溶劑中進行；B3、使式(III)的化合物與氫氣發生加氫反應，制備得到式(IV)的化合物，反應在有機溶劑中進行，催化劑為加氫催化劑；B4、使由步驟B3得到的式(IV)的化合物的羥基保護基R脫去，制備得到毛蘭素；其中，X為選自Cl、Br、I的鹵素，優選Br；R為選自芐基、四氫吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羥基保護基。以上只是列舉了幾種較佳的保護基，此外還有很多基團可用作酚羥基保護基，但是其中芐基脫保護最為方便，因此在本發明中R優選為芐基。
合成路線為
在本發明的一個具體實施方式
中，使3，4，5-三甲氧基甲苯與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)和過氧化苯甲酰(BPO)發生溴代反應，制備得到3，4，5-三甲氧基溴化芐(VII)，反應在諸如四氯化碳的惰性溶劑中進行。
在步驟B1中亞磷酸三乙酯還可被其它磷試劑，如膦酸酯、亞膦酸酯、氧化膦、磷酰胺等代替，進行相似的反應，從而合成毛蘭素。
在本發明的一個具體實施方式
中，3，4，5-三甲氧基溴化芐(VII)和亞磷酸三乙酯在甲苯中攪拌回流反應10～14小時，稍冷卻后，減壓蒸餾，蒸去甲苯和亞磷酸三乙酯，得液體產物(XI)。
在步驟B2中反應中所用的惰性溶劑為選自二氧雜環己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一種或多種，其中優選四氫呋喃。
反應中所用的堿通常可包括各種有機堿和無機堿，其中優選有機堿，如叔丁醇鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等。在本發明的一個優選實施方案中，選用叔丁醇鉀作為本反應所用的堿。
在本發明的一個具體實施方式
中，使化合物(XI)和芐基保護的異香蘭素(II)在含叔丁醇鉀的四氫呋喃中反應，生成化合物(III)，經洗滌、干燥、濃縮、重結晶后備用。
在步驟B3中所述有機溶劑為選自酯類有機溶劑、醇類有機溶劑等的一種或多種，其中優選乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑。
所述加氫催化劑為選自鈀系催化劑、鎳系催化劑的一種或多種，如鈀炭催化劑、鎳鋁催化劑。在本發明的一個優選實施方式中，選用鈀炭作為加氫催化劑。
在步驟B4中優選的，R為芐基，當R為芐基時，可在步驟A2的加氫反應中同時去除保護基。若用其它酚羥基保護基，如四氫呋喃基等保護，可用本領域的常規脫保護基的方法去除保護基，得到最終產物毛蘭素。
以下，結合附圖，通過對本發明具體實施方式
的描述，詳細說明而不限制本發明。
圖1為本發明制備的毛蘭素成品的核磁共振分析圖譜(碳譜)；圖2為本發明制備的毛蘭素成品的核磁共振分析圖譜(氫譜)；圖3為本發明制備的毛蘭素成品的紅外分析圖譜。
圖4～圖6為本發明制備的毛蘭素成品的質譜分析圖譜。
具體實施例方式
本發明所用的試驗材料，如無特別說明，均為市售購買產品。
實施例1毛蘭素的化學合成1、3，4，5-三甲氧基苯甲醇的制備250ml的三頸瓶中，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛15g(76.45mmol)，200ml的無水乙醇，加熱40℃溶解，再加入硼氫化鈉1.48g(38.23mmol)，加熱回流45min后，TLC檢測，反應完全后，冷卻至室溫，加入去離子水10ml(555.8mmol)，淬滅后，抽濾，濾渣用20ml無水乙醇洗滌，合并濾液后，用旋轉蒸發儀濃縮至干，加入100ml二氯甲烷溶解，用2N氫氧化鈉溶液50ml×2洗滌，再用去離子水50ml×2洗滌，加入適量的無水硫酸鎂干燥過夜。過濾，用20ml二氯甲烷洗滌濾渣，合并濾液，用旋轉蒸發儀濃縮至干，得3，4，5-三甲氧基苯甲醇，無色油狀物14.05g，收率92.72％。
得到的產物不需要進一步純化，即可進行下一步反應。若想得到純品可以減壓蒸餾，收集BP216-218℃/12mmHg的餾分。
2、3，4，5-三甲氧基芐溴的制備3，4，5-三甲氧基苯甲醇14.05g(70.89mmol)，用100ml二氯甲烷溶解，加入到250ml的三頸瓶中，三溴化磷6.73ml(70.89mmol)溶于25ml二氯甲烷中，室溫反應50min后，冰浴冷卻，緩慢滴加18ml去離子水18ml(1.0mol)，淬滅反應。然后再用100ml×2去離子水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，用20ml二氯甲烷洗滌濾渣，合并濾液，用旋轉蒸發儀濃縮至干，真空干燥，得3，4，5-三甲氧基芐溴，淡黃色固體16.05g，收率84.44％。
得到的產物不需要進一步純化，即可進行下一步反應。若想得到純品可以用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3重結晶，得到白色片狀晶體。
3、3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽的制備3，4，5-三甲氧基芐溴16.05g(61.47mmol)溶于150ml甲苯中，加入到250ml的三頸瓶中，加入三苯基瞵16.12g(61.47mmol)，立即溶解，加熱回流1hr，有白色固體析出，冷卻到室溫，抽濾，濾餅用30ml甲苯洗滌，真空干燥后，得3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽，白色粉末固體27.81g，收率為86.44％得到的產物不需要進一步純化，即可進行下一步反應。若想得到純品可以用丙酮洗滌固體，得白色粉末固體。
4、芐基保護異香蘭素的制備250ml三頸瓶中，加入異香蘭素15g(98.59mmol)，200ml無水乙醇，加熱到40℃溶解，加入碳酸鉀9g(65.07mmol)，攪拌下加入氯化芐15ml(130.13mmol)，加熱回流1hr，TLC檢測反應完全后，冷卻到50℃，趁熱過濾，濾液放入冰箱中冷卻過夜，晶體析出，抽濾，濾餅用30ml無水乙醇洗滌，真空干燥后，得芐基保護異香蘭素，白色針狀晶體19.72g，收率為82.56％。
得到的產物不需要進一步純化，即可進行下一步反應。若想得到純品可以用無水乙醇重結晶，得到白色柱狀晶體。
5、順反異構體的制備
250ml三頸瓶中，加入3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基磷鹽20.00g(38.21mmol)，150ml四氫呋喃，攪拌懸浮液，芐基保護異香蘭素10.00g(41.27mmol)溶于70ml四氫呋喃，放入100ml的滴液漏斗中。反應瓶中加入固體叔丁醇鉀7.46g(66.49mmol)，反應體系變為血紅色，室溫攪拌5min，緩慢滴加芐基保護異香蘭素的溶液，再室溫攪拌20min，TLC檢測反應完全后，倒入500ml的分液漏斗中，加入140ml去離子水后，溶液分層，加入乙醚300ml×2萃取，合并乙醚層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌，濾液旋轉蒸發儀濃縮至干，得油狀物25g，加入20ml無水乙醇固化，抽濾得淡黃色固體12.50g，收率為80.48％。
6、順反異構體的重結晶50ml的圓底燒瓶中，加入順反異構體12.50g(30.75mmol)，加入20ml無水乙醇，加熱部分固體溶解后，室溫攪拌，抽濾，濾餅用10ml的無水乙醚洗滌后，紅外燈干燥，得純順反異構體9.27g，淡黃色粉末固體，收率為74.16％。
7、毛蘭素的制備250ml的三頸瓶中，加入純順反異構體5.14g(12.56mmol)，溶于100ml乙酸乙酯和60ml無水乙醇中，淡黃色溶液，加入5％鈀炭0.50g后，攪拌下通氫氣，室溫攪拌1hr，過濾，得無色濾液，旋轉蒸發儀濃縮至干，得油狀物4.05g，毛蘭素粗品，收率為100％。
8、毛蘭素的精制500ml的圓底燒瓶中，加入毛蘭素粗品4.05g(12.72mmol)，用20ml無水乙醇溶解，若有不溶物，過濾除去，室溫靜止，有晶體析出，放置過夜，溶劑揮發完全，大量白色晶體析出。過濾，濾餅用乙醇洗滌，白色晶體3.56g，收率為100％。
毛蘭素成品的物理性質測定結果(1)熔點76-77攝氏度(2)核磁共振分析儀器Avance DMX500溶劑氘代甲醇，結果見圖1和圖2。
(3)紅外分析儀器Nicolet E.S.P560型，結果見圖3。
(4)質譜分析
儀器HP6890/5973GC/MS聯用儀，結果見圖4～圖6。
由以上分析結果可見，按照本發明方法制備獲得了毛蘭素成品，實施例2毛蘭素的化學合成1、3，4，5-三甲氧基甲苯的溴化將10mmol 3，4，5-三甲氧基甲苯加入50ml的三口燒瓶中，加入20ml四氯化碳，加熱攪拌至油浴82～84℃，使反應液回流，然后分批加入10mmol的N-溴代丁二酰亞胺(NBS)和0.5mmol過氧化苯甲酰(BPO)的混合物，加料時間約為10min，加完后繼續攪拌反應20min，然后過濾。濾液經水洗、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液蒸干后過柱，收集極性最大組分，得到產物3，4，5-三甲氧基溴化芐。
2、與亞磷酸三乙酯反應10mmol 3，4，5-三甲氧基溴化芐，50mmol亞磷酸三乙酯，40ml的甲苯，攪拌回流反應12hr。稍冷卻后，減壓蒸餾，蒸去甲苯和亞磷酸三乙酯(10～20mmHg/80℃)，得液體產物(XI)。
3、成鍵反應3.1異香蘭素的芐基保護將異香蘭素6.6mmol、芐氯13.9mmol、無水碳酸鉀4.7mmol、乙醇15ml，混合攪拌回流5hr。反應結束后濃縮，然后重新溶解在10ml的CH2Cl2中，5％的氫氧化鈉溶液洗(3×10ml)，然后有機層用飽和氯化鈉溶液(2×10ml)、水(2×10ml)洗，最后用無水硫酸鈉干燥。濾液濃縮得產物。產物在甲醇/二氯甲烷中重結晶。
3.2芐基保護的異香蘭素反應將第二步反應產物10mmol、芐基保護的異香蘭素10mmol、30ml四氫呋喃(THF)，升溫至回流并攪拌，然后分批加入12mmol叔丁醇鉀(t-BuOK)，防止劇烈沸騰。加完后繼續反應1hr。反應產物用40mmol乙醚稀釋(若沒完全溶解，可加少量二氯甲烷)，水洗、飽和氯化鈉洗。無水硫酸鈉干燥后，濾液濃縮得黃色產物。可用正己烷/乙酸乙酯重結晶。
4、加氫反應將成鍵反應后的產物1.0g、5％鈀炭催化劑0.25g、乙醇100ml、在70～75℃的油浴下，攪拌下并通氫氣1hr。然后過濾，濾液濃縮后得黃色粘稠液體。將此黃色液體過柱，得白色固體產物毛蘭素。
以上對本發明較佳實施方式的描述并不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本發明所附權利要求的范圍。
權利要求
1.一種毛蘭素的制備方法，其特征在于，包括下述步驟A1、使通式(I)的化合物與通式(II)的化合物發生成鍵反應，制備得到式(III)的化合物，反應在含堿的惰性溶劑中進行；A2、使由步驟A1得到的式(III)的化合物與氫氣發生加氫反應，制備得到式(IV)的化合物，反應在有機溶劑中進行，催化劑為加氫催化劑；A3、使由步驟A2得到的式(IV)的化合物的羥基保護基R脫去，制備得到毛蘭素；其中，X為選自Cl、Br、I的鹵素；R為選自芐基、四氫吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羥基保護基；合成路線為
2.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟A1中，所述惰性溶劑為選自二氧雜環己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一種或多種；所述堿為有機堿。
3.權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述惰性溶劑為四氫呋喃，所述堿為叔丁醇鉀。
4.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟A2中，所述有機溶劑為選自酯類有機溶劑、醇類有機溶劑的一種或多種；所述加氫催化劑為選自鈀系催化劑、鎳系催化劑的一種或多種。
5.權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑；所述加氫催化劑為鈀炭。
6.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R為芐基，當R為芐基時，在步驟A2的加氫反應中同時去除保護基。
7.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，從3，4，5-三甲氧基苯甲醛制備得到所述式(I)的化合物；或者從3，4，5-三甲氧基甲苯制備得到所述式(I)的化合物。
8.權利要求7所述的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟a、使式(V)的化合物在還原劑的作用下，制備得到式(VI)的化合物；b、使式(VI)的化合物與鹵化物反應，制備得到式(VII)的化合物；c、使式(VII)的化合物與三苯基膦反應，制備得到式(I)的化合物；合成路線為
9.權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R為芐基時，使式(VIII)的異香蘭素和式(IX)的氯化芐反應，制備得到式(X)的化合物；其合成反應式為
10.一種毛蘭素的制備方法，其特征在于，包括下述步驟B1、使式(VII)的化合物與亞磷酸三乙酯((C2H5O)3P)反應，制備得到式(XI)的化合物，反應在芳香族類有機溶劑中進行；B2、使式(XI)的化合物與式(II)的化合物反應，制備得到式(III)的化合物，反應在含堿的惰性溶劑中進行；B3、使式(III)的化合物與氫氣發生加氫反應，制備得到式(IV)的化合物，反應在有機溶劑中進行，催化劑為加氫催化劑；B4、使由步驟B3得到的式(IV)的化合物的羥基保護基R脫去，制備得到毛蘭素；其中，X為選自Cl、Br、I的鹵素；R為選自芐基、四氫吡喃基、乙酰基、叔丁基的酚羥基保護基；合成路線為
11.權利要求10所述的制備方法，其特征在于，在步驟B2中，所述惰性溶劑為選自二氧雜環己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺、四氯化碳的一種或多種，所述堿為有機堿；在步驟B3中，所述有機溶劑為選自酯類有機溶劑、醇類有機溶劑的一種或多種，所述加氫催化劑為選自鈀系催化劑、鎳系催化劑的一種或多種。
12.權利要求11所述的制備方法，其特征在于，在步驟B2中，所述惰性溶劑為四氫呋喃，所述堿為叔丁醇鉀；在步驟B3中，所述有機溶劑為乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，所述加氫催化劑為鈀炭。
13.權利要求10所述的制備方法，其特征在于，R為芐基，當R為芐基時，在步驟B3的加氫反應中同時去除保護基。
全文摘要
本發明公開了一種毛蘭素的制備方法。在該制備方法中，以3，4，5－三甲氧基苯甲醛和異香蘭素為起始原料，主要通過成鍵反應、加氫反應等步驟，制備得到毛蘭素。本發明首次采用化學合成方法制備毛蘭素，其化學原料簡便易得，所用試劑也較便宜，適宜工業規模生產。
文檔編號C07C49/255GK1896042SQ20051008305
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月13日 優先權日2005年7月13日
發明者李亦平, 慈宏亮, 劉雙喜 申請人:浙江賽爾生物醫學研究有限公司