專利名稱：噠嗪胺衍生物及其用于制備小rna病毒抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代噠嗪胺衍生物或其可藥用鹽或水合物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及其作為小RNA病毒抑制劑用于制備預防和/或治療由小RNA病毒引起的疾病的用途。
背景技術：
小RNA病毒科是已知最小的動物RNA病毒，它共有7個屬，即鼻病毒屬、腸道病毒屬、口瘡病毒屬、心臟病毒屬、肝病毒屬以及雙艾柯病毒屬，另外還有一些未分類的小RNA病毒。小RNA病毒可以引起諸如呼吸疾病、手足口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質炎、心臟血管疾病、出血性結膜炎、肝炎等多種疾病。
80年代后期，病毒學取得了很大進展。病毒生命周期中的幾個重要事件已經被很好的描繪，許多分子靶標也已被證實。近年來許多新型的抗病毒藥物的出現也促使了病毒學的迅速發展。小RNA病毒抑制劑正處在活性研究階段。這些抑制劑的作用靶標是病毒蛋白1(VP1)，一種相對保守的衣殼結構，其介導病毒的粘附/脫殼過程。不同的血清型病毒的VP1結構高度保守，但是對于病毒的復制非常重要。因此，作用于這個靶標的抑制劑很可能成為抗細小RNA病毒的藥物。
發明內容
本發明的目的是尋找新型的作用于VP1的小分子化合物，其可阻止病毒的粘附和脫殼，從而達到預防和/或治療小RNA病毒引起的疾病的目的。
本發明人經過研究現已發現，具有如下通式I的化合物可作用于病毒蛋白1從而阻止病毒的粘附及脫殼，因此可用于預防和/或治療小RNA病毒引起的疾病。
因此，本發明第一個方面涉及式I化合物或其可藥用鹽或水合物 其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
本發明的第二個方面涉及制備上述式I化合物或其可藥用鹽或水合物的方法。
本發明的第三個方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明的第四個方面涉及式I化合物或其可藥用鹽或水合物用于制備預防和/或治療與小RNA病毒感染有關的疾病的藥物的用途。
本發明的第五個方面涉及預防和/或治療與小RNA病毒感染有關的疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的患者預防和/或治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽或水合物。
在本發明的一個實施方案中，本發明涉及式I化合物或其可藥用鹽或水合物
其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
根據本發明的一個優選實施方案，式I的化合物為具有如下式II的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；
各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
根據本發明的另一個優選實施方案，式I的化合物為具有如下式III的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
根據本發明的另一個優選實施方案，式I的化合物為具有如下式IV的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
根據本發明的另一個優選實施方案，式I的化合物為具有如下式V的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
根據本發明，本發明式I的化合物優選下列化合物或其可藥用鹽或水合物4-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪；4-{2-[4-(3，6二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯；3，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}噠嗪；4-{2-[4-(3，6--二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈；4-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-噠嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸異丙酯；4-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪；3，6-二氯-4-[4-(2-對甲苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]噠嗪；3，6-二氯-4-[4-(2-鄰-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-噠嗪；1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮；3，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈；3-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯；4-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯-噠嗪；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪；4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛；
4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈；1-(4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯；4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯；3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪；6-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯；和6-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯。
根據本發明，本發明化合物可通過下面的反應路線制備 使式VI化合物與氯氣在三氯化鐵的催化下、于100-140℃下反應生成式VII化合物，使式VII化合物與式VIII化合物在碳酸鈉的存在下，于室溫-170℃下，以氯仿、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(優選N，N-二甲基乙酰胺)作為溶劑進行反應，生成式IX化合物，再使式IX化合物與式X化合物于0℃-室溫下，于氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等有機溶劑、優選四氫呋喃中進行縮合反應，得到式I化合物。
因此，制備本發明式I的化合物的方法包括以下步驟(i)使式VI化合物與氯氣在三氯化鐵的催化下反應生成式VII化合物， 其中，R1、R2、R3的定義同前述式I； 其中，R1、R2、R3的定義同前述式I；(ii)使式VII化合物與式VIII化合物反應得到式IX化合物 其中，X的定義同前述式I；
其中，R1、R2、R3和X的定義同前述式I所述；(iii)使式IX化合物與氯化亞砜反應后再與式X取代的酚類化合物進行縮合反應， 其中，R4、R5、R6、W和Y的定義同前述式I所述，得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W和Y的定義同前述式I；(iv)任選地，將所得式I化合物用適宜的藥用酸或堿轉變為其可藥用鹽。
根據本發明，本發明所用的術語“可藥用鹽”包括本發明化合物與制藥學上可接受的無機酸或有機酸形成的酸鹽或與制藥學上可接受的堿形成的堿鹽。其中的酸鹽包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽；堿鹽包括但不限于銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，有機堿鹽如二環己胺和N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及氨基酸鹽如精氨酸和賴氨酸鹽。
根據本發明，本發明的藥用組合物包括有效量的本發明式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種適宜的可藥用載體或賦形劑。可用于本發明藥物組合物的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發明化合物是一類強效的小RNA病毒抑制劑，其特點是既可預防又可治療小RNA病毒引起的疾病。所述的小RNA病毒為鼻病毒和腸道病毒。本發明所述的由小RNA病毒引起的疾病包括但不限于呼吸疾病、手足口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質炎、心臟血管疾病、出血性結膜炎、肝炎等。
所述的呼吸疾病包括但不限于普通感冒(夏季感冒)，咽炎，扁桃腺炎和義膜性喉炎。該類病變一般由小RNA病毒家族中的鼻病毒所致。
根據本發明，本發明化合物的藥用組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優選口服，腹膜內或靜脈內用藥方式。另外，為使本發明化合物有效治療中樞神經系統紊亂病癥，可優選心室內途徑用藥以克服化合物可能低的血腦屏障透過率。
當口服用藥時，本發明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。
當直腸用藥時，本發明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現固體狀態，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛，皮膚或下腸道神經性疾病時，本發明化合物可根據不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當眼部局部施用時，本發明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當皮膚局部施用時，本發明化合物可制成適當的軟膏，洗劑或霜劑制劑形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
當下腸道局部施用時，本發明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
本發明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液，或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養狀況，化合物的活性強度，服用時間，代謝速率，病癥的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。優選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天。
圖1和圖2分別顯示了本發明化合物在體外模型上預防給藥和治療給藥情況下抗小RNA病毒的活性。
圖3顯示了本發明實施例31化合物離體水平抗鼻病毒的結果。
具體實施例方式
下面的實施例是本發明優選的說明性實施方式，對本發明不構成任何限制。
化合物熔點由RY-1型熔點儀測定，溫度計未經較正。1H NMR由日本電子JNM-ECA-400型核磁共振儀測定。質譜由VG-ZabSpec MS儀測定。所有反應用溶劑如未注明都經標準化預處理。
反應中所用到原料除3.6-二氯噠嗪購自南京天尊澤眾化學試劑公司外，其余均屬常用試劑，可由一般的化學試劑供應商處購得。
實施例14-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯1.1.3，4，6-三氯噠嗪在干燥的三口瓶中安裝回流冷凝管、通氣管(接安全瓶)，加入3.6-二氯噠嗪(購自南京天尊澤眾化學試劑公司)及無水三氯化鋁，外溫加熱至120℃。反應物熔融，在此溫度下通入Cl2氣，3小時，停止反應，冷卻到室溫，加入三氯甲烷使產品溶解，三氯甲烷溶液用飽和食鹽水洗二次，水相再用三氯甲烷反提二次，合并三氯甲烷液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除三氯甲烷，減壓蒸餾，收集110-114℃/8mmHg或128～9℃/18mmHg的餾分，在接收瓶中凝結成白色固體。產率55％，m.p.57～58℃。
1.2.2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇于50mL圓底瓶中加入9.18g(0.05mol)3，4，6-三氯噠嗪，5.30g(0.05mol)無水碳酸鈉和20mL N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，室溫下攪拌，然后慢慢滴加6.54g(0.05mol)4-哌嗪乙醇(溶于10mLDMA)，滴畢后攪拌過夜，次日過濾，濾餅加入100mL蒸餾水攪拌，然后再次過濾，得到白色固體10.20g，收率73.6％，m.p.139～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.57(br，1H)，2.66～2.68(t，2H，J＝5.12Hz)，2.73～2.76(t，4H，J＝4.76Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.52Hz)，3.68～3.71(t，2H，J＝5.04Hz)，6.88(s，1H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm155.14，149.43，148.70，116.64，60.00，58.49，52.44，48.90。
EI-MS m/e276.1[M+，100]，280[M+4]+，100}，245.0，207.1，175.1，100.1，70.1。
1.3.4-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯50mL干燥的三頸瓶中加入1.1085g(0.004mol)自制2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，0.54g(0.003mol)對羥基苯甲酸乙酯，1.224g三苯基膦，冰浴同時氮氣保護條件下向瓶中注入15mL的無水四氫呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL無水四氫呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.7mL，滴加完畢后，升至室溫，攪拌過夜。次日旋干溶劑，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用無水NaSO4干燥。濃縮，經柱層析(洗脫劑 石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1∶0.5)分離，得到0.56g 4-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基-)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯，白色固體。收率32.9％，m.p.84～86℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.64～2.67(m，4H)，2.75～2.78(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(m，4H)，3.60(s，5H)，4.08～4.11(t，2H，J＝5.6Hz)，6.89～6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16～7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e424[M+]，259，245，202，175，70.0。
可按與上述1.3相同方法，用不同的反應物即各種取代的酚類化合物代替1.3中的對羥基苯甲酸乙酯制備下述化合物實施例24-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-丁基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率35％，m.p.83～84℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.90～0.94(t，3H，J＝7.3Hz)，1.33～1.37(m，2H)，1.53～1.58(m，2H)，2.53～2.57(t，2H，J＝7.8Hz)，2.78～2.80(t，4H，J＝4.5Hz)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.3Hz)，，3.35～3.37(t，4H，J＝4.5Hz)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.3Hz)，6.85(s，1H)，6.82～6.84(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.09～7.11(dd，2H，J＝8.7Hz)。EI-MS m/e408.0[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
實施例34-{2-[4-(3，6二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸乙酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率32％，m.p.128～130℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.32(t，3H，J＝7Hz)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(t，4H，J＝5Hz)，4.19～4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.25～4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.89～7.92(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e424[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
實施例43，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為2，6-二甲基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率38.5％，m.p.94～96℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.29(s，6H)，2.83(brs，4H)，2.90(brs，2H)，3.41(brs，4H，J＝4.5Hz)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.3Hz)，3.35～3.37(t，4H)，3.94(brs，2H)，6.89(s，1H)，6.91～6.95(m，1H)，7.01～7.03(d，2H，J＝7.3Hz)。
EI-MS m/e380[M+]，258.9，247.0，201.9，175.0，91.0，70.0。
實施例5化合物mc1040720 1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為1-(4-羥基-苯基)-丁-1-酮。得到標題化合物，其為白色固體，收率41.5％，m.p.140～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98～1.02(t，3H，J＝7.4Hz)，1.71～1.79(m，2H)，2.80～2.81(m，4H)，2.88～2.94(m，4H)，3.36～3.38(m，4H)，4.20～4.22(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.93～6.96(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.93～7.96(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e422.0[M+]，258.9，244.9，201.9，175.0，121.0，70.0。
實施例64-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸甲酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率45％，m.p.138～140℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.32(t，3H，J＝7Hz)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.34(t，4H，J＝5Hz)，4.19～4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.25～4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e410[M+]，379，259.0，247.0，175.1，202.0，92.0，70.1實施例71-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為1-(4-羥基-苯基)-庚-1-酮。得到標題化合物，其為白色固體，收率43.5％，m.p.113～115℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.87～0.91(t，3H，J＝6.7Hz)，1.29～1.40(m，6H)，1.68～1.76(m，2H)，2.89～2.93(m，8H)，3.36～3.38(m，4H)，4.20～4.22(t，2H，J＝5.32Hz)，6.86(s，1H)，6.94～6.96(dd，2H，J＝9Hz)，7.93～7.96(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e464.0[M+]，258.9，244.9，201.8，175.0，70.0。
實施例84-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸丙酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率47％，m.p.139～141℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.94～0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.68～1.73(m，2H)，2.65～2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.35(t，4H，J＝5Hz)，4.17～4.22(m，4H)，，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e438.1[M+]，379，259.0，245.0，175.1，202.0，70.1實施例94-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯乙腈。得到標題化合物，其為白色固體，收率45.5％m.p.137～139℃，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.78～2.81(t，4H，J＝4.5Hz)，2.89～2.92(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.70(s，2H)，4.13～4.16(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.91～6.93(m，2H)，7.24～7.26(m，2H)。
EI-MS m/e391.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.1，77.0，70.0。
實施例104-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6二氯噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-溴苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率43％，m.p.124～126℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.80(brs，4H)，2.91(brs，2H)，3.37(brs，4H)，4.12(brs，2H)，6.78～6.82(m，2H)，6.86(s，1H)，7.37～7.41(m，2H)。
EI-MS m/e431.9[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，91.0，70.1。
實施例113，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-硝基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率41％，m.p.128～129℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.66～2.68(m，4H)，2.81～2.83(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.35(m，4H)，4.27～4.30(t，2H，J＝5.6Hz)，7.17～7.20(d，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，8.20～8.22(d，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e397.0[M+]，259.0，245.0，201.9，175.0，70.0。
實施例123，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-噠嗪按方1.3法制備該化合物，將所用的酚替換為4-甲氧基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率42.5％，m.p.138～140℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.79(brs，4H)，2.87～2.90(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(m，4H)，3.78(s，3H)，4.09～4.11(t，2H，J＝5.3Hz)，6.83～6.89(m，5H)。
EI-MS m/e382.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，70.1。
實施例134-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸異丙酯按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸異丙酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率52％，m.p.135～137℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29～1.31(d，6H，J＝6.2Hz)2.65～2.68(m，4H)，2.79～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.34(m，4H)，4.18～4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，5.06～5.13(m，1H)，7.05～7.07(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e381[M+]，346.0，258.0，229.9，175.9，124.0，109.0。
實施例144-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-丁氧基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率40.5％，m.p.135～136℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94～0.99(t，3H，J＝7.7Hz)，1.47～1.51(m，2H)，1.73～1.76(m，2H)，2.83(brs，4H)，2.90(brs，2H)，3.39(brs，4H)，3.90～3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，4.11～4.12(t，2H，J＝5Hz)，6.84～6.85(m，4H)，6.86(s，1H)。
EI-MS m/e424.1[M+]，259.0，245.0，201.9，175.1，110.0，70.1。
實施例153，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為2-硝基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率46.5％，m.p.125～126℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.78～2.81(t，4H，J＝4.5Hz)，2.89～2.92(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.70(s，2H)，4.13～4.16(t，2H，J＝5.3Hz)，6.86(s，1H)，6.91～6.93(m，2H)，7.24～7.26(m，2H)。
EI-MS m/e391.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.1，77.0，70.0。
實施例163，6-二氯-4-[4-2-對甲苯氧基-乙基]-哌嗪-1-基]噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-甲基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率42％，m.p.95～96℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.64～2.66(m，4H)，2.74～2.77(t，2H，J＝5.7Hz)，3.32～3.34(m，4H)，4.05～4.08(t，2H，J＝5.7Hz)，6.83～6.85(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.09～7.11(dd，2H，J＝8.4Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e438.2[M+]，379.1，259.1，245.1，175.1，70.1。
實施例173，6-二氯-4-[4-(2-鄰-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為2-甲基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率48.5％，m.p.106～108℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.13(s，3H)，2.67～2.69(t，4H，J＝4.5Hz)，2.79～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.31～3.33(t，4H，J＝4.5Hz)，4.07～4.10(t，2H，J＝5.6Hz)，6.80～6.84(m，1H)，6.89～6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10～7.14(m，2H)，7.29(s，1H)。
EI-MS m/e366.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，91.0，70.0。
實施例181-(4-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為1-(4-羥基-苯基)-乙酮。得到標題化合物，其為白色固體，收率47.5％，m.p.115～117℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.50～2.52(t，3H，J＝5.6Hz)，2.65～2.68(m，4H)，2.79～2.82(t，2H，J＝5.9Hz)，3.33～3.35(m，4H)，4.20～4.23(t，2H，J＝5.9Hz)，7.06～7.08(dd，2H，J＝9Hz)，7.4(s，1H)，7.92～7.94(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e394.0[M+]，259.0，247.0，201.9，175.0，70.0。
實施例193，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為2，4-二硝基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率41.5％，m.p.145～146℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.84(br s，4H)，3.01(brs，4H)，4.40(brs，4H)，6.87(s，1H)，7.23～7.25(d，1H，J＝9.2Hz)，8.44～8.47(dd，2H，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz)，8.77～8.78(d，1H，J＝2.5Hz)。
EI-MS m/e443.1[M+]，427.1，338.3，245.1，177.1，95.1，83.1，68.1。
實施例204-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯腈。得到標題化合物，其為白色固體，收率43.5％，m.p.175～177℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.64～2.67(m，4H)，2.78～2.81(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32～3.35(m，4H)，4.20～4.23(t，2H，J＝5.6Hz)，7.13～7.15(dd，2H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.76～7.79(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e377[M+]，245，230，201.9，175.1，119.0，70.0。
實施例213-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為3-羥基苯甲酸甲酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率52.5％，m.p.105～107℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.13(s，3H)，2.80～2.82(t，4H，J＝4.5Hz)，2.91～2.94(t，2H，J＝5.3Hz)，3.36～3.38(t，4H，J＝4.5Hz)，3.92(s，3H)，4.18～4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，6.86(s，1H)，7.11～7.14(m，1H)，7.34～7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58～7.59(m，1H)，7.64～7.66(d，1H，J＝7.8Hz)。
EI-MS m/e409.9[M+]，378.9，244.9，201.9，175.0，120.9，77.0，70.0。
實施例224-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪基-1-基}-3，6-二氯噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-叔丁基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率49％，m.p.97～99℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，2.78～2.80(m，4H)，2.88～2.91(t，2H，J＝5.6Hz)，3.35～3.37(m，4H)，4.12～4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，6.85～6.87(dd，2H，J＝9Hz)，6.86(s，1H)，7.30～7.32(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e408.0[M+]，244.9，259.0，175.0，91.0，70.0。
實施例233，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-乙氧基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率54.5％，m.p.93～95℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38～1.42(t，3H，J＝7Hz)，3.07(brs，6H)，3.53(brs，4H)，3.96～4.01(t，2H，J＝7Hz)，6.85～6.92(m，5H)。
EI-MS m/e396.1[M+]，259.0，245.0，202.0，175.1，109.0，70.1。
實施例244-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛按1.3方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲醛。得到標題化合物，其為白色固體，收率52.5％，m.p.110～112℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.81(brs，4H)，2.95(brs，2H)，3.38(brs，4H)，4.24(brs，2H)，7.02～7.04(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.85～7.87(dd，2H，J＝8.7Hz)，9.9(s，1H)。
EI-MS m/e380.0[M+]，245.0，229.9，201.9，175.0，70.0。
實施例254-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈的合成25.12-[1-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇于50mL圓底瓶中加入9.18g(0.05mol)3，4，6-三氯噠嗪，5.30g(0.05mol)無水碳酸鈉和20mL N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，室溫下攪拌，然后慢慢滴加6.54g(0.05mol)4-哌啶乙醇(溶于10mLDMA)，滴畢后攪拌過夜，次日反應液倒入100mL蒸餾水中，用200mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液，用無水NaSO4干燥。濃縮，經柱層析分離(洗脫劑 石油醚∶丙酮＝10∶3)得到2-[1-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇6g，收率43.6％，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.21～1.31(m，2H)，1.39～1.43(m，2H)，1.59～1.67(m，1H)，1.76～1.79(dbr s，2H)，2.82～2.88(dt，2H，J＝11Hz)，3.45～3.49(m，2H)，3.70～3.73(dbrs，2H)，4.40～4.42(t，1H，J＝5Hz)，7.35(s，1H)。
25.24-{2-[1-(3，6-二氯-噠嗪-4-基-)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈50mL干燥的三頸瓶中加入0.554g(0.002mol)自制2-[1-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇，0.20g(0.002mol)對羥基苯腈，0.612g三苯基膦，冰浴同時氮氣保護條件下向瓶中注入15mL的無水四氫呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL無水四氫呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.35mL，滴加完畢后，升至室溫，攪拌過夜。次日，旋干溶劑，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用無水NaSO4干燥。濃縮，經柱層析(洗脫劑 石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶3∶0.1)分離，得到0.26g 4-{2-[1-(3，6-二氯-噠嗪-4-基-)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈，白色固體。收率34.0％，m.p.138～139℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49～1.55(m，2H)，1.83～1.86(m，3H)，1.91～1.94(dbr s，2H)，2.82～2.87(dt，2H，J＝11.4Hz)，3.76～3.79(dbr s，2H)，4.08～4.11(t，2H，J＝5.8Hz)，6.85(s，1H)，6.94～6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58～7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(s，1H)。
EI-MS m/e376[M+]，258，244，228，176，119，112。
實施例261-(4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮按25.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為1-(4-羥基-苯基)-乙酮。得到標題化合物，其為白色固體，收率42.5％，m.p.99～100℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49～1.52(m，2H)，1.84～1.86(m，3H)，1.92～1.95(m，2H)，2.57(s，3H)，2.81～2.88(m，2H)，3.76～3.79(m，2H)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.9Hz)，6.85(s，1H)，6.92～6.95(m，2H)，7.93～7.96(m，2H)。EI-MSm/e393.0[M+]，378.0，358.0，258.0，227.9，201.9，175.9，121.0，77.0。
實施例27化合物3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪按25.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-硝基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率30.5％，m.p.162～164℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47～1.56(m，2H)，1.82～1.94(m，5H)，2.81～2.87(m，2H)，3.76～3.79(m，2H)，4.11～4.14(t，2H，J＝5.9Hz)，6.85(s，1H)，6.93～6.97(m，2H)，8.18～8.22(m，2H)。
EI-MS m/e396[M+]，258，228，244，176，109，67。
實施例284-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按25.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸甲酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率36.5％，m.p.115～117℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.32～1.40(m，2H)，1.75(brs，3H)，1.83～1.86(d，2H，J＝12.3Hz)，2.85～2.91(m，2H)，3.72～3.75(d，2H，J＝12.3Hz)，4.12～4.15(t，2H，J＝6.2Hz)，7.05～7.07(dd，2H，J＝8.7Hz)，7.36(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝8.7Hz)。
EI-MS m/e409.0[M+]，374.1，258.0，228.0，175.9，121.0。
實施例294-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯按25.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-羥基苯甲酸乙酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率26.5％，m.p.153～155℃。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.16～1.19(t，3H，J＝7Hz)，1.23～1.40(m，3H)，1.75～1.76(brs，2H)，1.83～1.86(d，2H，J＝12.3Hz)，2.85～2.91(dt，2H，J＝12.3Hz)，3.72～3.76(d，2H，J＝12.3Hz)，4.12～4.15(t，2H，J＝6.2Hz)，4.24～4.30(q，2H，J＝7Hz)，7.05～7.07(dd，2H，J＝9Hz)，7.36(s，1H)，7.90～7.92(dd，2H，J＝9Hz)。
EI-MS m/e423[M+]，379.0，351.0，257.9，227.9，175.9，120.9。
實施例303，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪按25.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為4-甲氧基苯酚。得到標題化合物，其為白色固體，收率37.5％，m.p.119～120℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44～1.53(m，2H)，1.77～1.82(m，3H)，1.91～1.94(d，2H，J＝12.3Hz)，2.81～2.87(m，2H)，3.75～3.77(d，2H，J＝9.8Hz)，3.77(s，3H)，3.98～4.01(t，2H，J＝5.6Hz)，6.83～6.85(m，5H)。
EI-MS m/e381[M+]，346，258，229.9，201.9，175.9，124.0，109.0。
實施例31化合物mc1040709 6-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯31.16-羥基尼克酸乙酯100mL三頸瓶中加入0.84g(0.006mol)的6-羥基尼克酸，30mL無水乙醇，攪拌下滴加3mL濃硫酸，回流過夜，減壓蒸除過多的乙醇，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水的硫酸鈉干燥。濃縮后得到0.8g 6-羥基尼克酸乙酯。收率80％。
31.26-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯50mL干燥的三頸瓶中加入0.554g(0.002mol)自制2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇，0.28g(0.002mol)6-羥基尼克酸乙酯，0.612g三苯基膦，冰浴同時氮氣保護條件下向瓶中注入15mL的無水四氫呋喃，然后向瓶中滴加溶于5mL無水四氫呋喃的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)0.35mL，滴加完畢后，升至室溫，攪拌過夜。次日旋干溶劑，剩余物倒入100mL水中，用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并萃取液用無水NaSO4干燥。濃縮，經柱層析(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶5∶0.15)分離，得到0.32g 4-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基-)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯，白色固體。收率42.3％，m.p.140～141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37～1.41(t，3H，J＝7.3Hz)，2.79(brs，4H)，2.91(brs，2H)，3.36(brs，4H)，4.35～4.40(q，2H，J＝7.3Hz)，4.57(brs，2H)，6.78～6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(s，1H)，8.16～8.18(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.2Hz)。
EI-MS m/e425[M+]，258，244.9，223，194.0，175.0，82.0，70.0。
實施例326-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯按31.2方法制備該化合物，將所用的酚替換為6-羥基尼克酸甲酯。得到標題化合物，其為白色固體，收率36.5％，m.p.145～146℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.65～2.66(m，4H)，2.77～2.80(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33～3.34(m，4H)，4.48～4.51(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94～6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38(s，1H)，8.15～8.18(m，1H)，8.74～8.75(d，1H，J＝2.2Hz)。
EI-MS m/e411.1[M+]，376.1，258.1，245.1，223.1，202.1，180.1，82.1，70.1。
實施例33本發明化合物在體外模型上的抗小RNA病毒活性實驗材料HeLa細胞(本實驗室自存)鼻病毒3(HRV-3)(ATCCVR-1113)大耳白兔(軍事醫學科學院實驗動物中心提供)預防給藥原理藥物與病毒預先混合溫育，以阻止病毒脫殼侵入細胞這一過程。
方法藥物以100ng/ml濃度加入到12孔板中，而后加入TCID50值約為100的病毒劑量，0.5h后，向每個孔中加入50萬細胞，于33℃孵育，三天后在病毒對照組呈現100％細胞病變效應(CPE)時，考察藥物保護細胞免遭吞噬的效果，以細胞保護率(％)表示。預防給藥結果表明，不同化合物對防止細胞吞噬均有不同程度的保護作用；其中藥效較好的為實施例4、13、31和32化合物(見圖1)。
治療給藥目的對預防給藥中效果較好的藥物進行進一步篩選。
方法每個孔中加入50萬細胞，于33℃孵育過夜以貼壁，而后加入TCID50值約為100的病毒劑量，0.5h后吸去培養液，藥物以100ng/ml濃度加入到12孔板中，反應體系總體積為2ml，三天后在病毒對照組呈現100％細胞吞噬作用(CPE)時，考察藥物保護細胞免遭吞噬的效果。結果表明，化合物對防止細胞吞噬均有不同程度的保護作用；其中效果較好的藥物為實施例31化合物(見圖2)。
離體水平抗鼻病毒藥物篩選初步結果氣管環的制備兔子經靜脈注射過量戊巴比妥鈉處死，而后取出氣管，剝去與其相連的組織和上皮細胞，將氣管分成6至8mm寬的環。藥物處理方法將氣管環放入1640+2％FCS營養液中，同時加入藥物(終濃度100μg/ml)和鼻病毒(終濃度106)，33℃反應90min后，再用23℃反應24h。10μg/ml無明顯療效。
收縮與舒張強度測定氣管環縱向懸于三角支架上，在37℃Havard 20-ml organ bath水浴中達到平衡。暴露于ACh10-7～10-3M，記錄每一濃度的最大收縮或最大舒張力，結果見表1和圖3。
表1.實施例31化合物的離體水平實驗數據(1)
如圖3所示，Ach可引起劑量依賴性的平滑肌張力增加，鼻病毒可增強Ach誘導的氣管平滑肌張力增加的幅度，實施例31化合物可明顯拮抗鼻病毒引起的Ach誘導的氣管平滑肌張力過度增加。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中X是C或N；Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
2.權利要求1所述的化合物，其具有下式II 其中Y是O或S；W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
3.權利要求2所述的化合物，其具有下式III 其中W是C或N；R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
4.權利要求3所述的化合物，其具有下式IV 其中R1、R2、R3各自獨立地為氫或鹵素；R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
5.權利要求4所述的化合物，其具有下式V 式V其中R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵素、C1～C8直鏈或支鏈烷基、C1～C8直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、-COOR7、-CH2-O-R8、-CH2COOR7、-COR7；各個R7獨立地為氫或C1～C8直鏈或支鏈烷基；R8為氫或氰基。
6.權利要求1所述的化合物，其選自4-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪4-{2-[4-(3，6二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸乙酯3，6-二氯-4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧乙基)]-哌嗪-1-基}噠嗪4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯乙酸甲酯1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丁-1-酮4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸甲酯1-(4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-庚-1-酮4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸丙酯4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯乙腈4-{4-[2-(4-溴-苯氧基)乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基-哌嗪-1-基]}-噠嗪4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯甲酸異丙酯4-{4-[2-(4-丁氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯噠嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}噠嗪3，6-二氯-4-[4-(2-對甲苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]噠嗪3，6-二氯-4-[4-(2-鄰-甲苯氧基-乙基)-哌啶-1-基]-噠嗪1-(4-{2-[4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮3，6-二氯-4-{4-[2-(2，4-二硝基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯腈3-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯4-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，6-二氯-噠嗪3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-噠嗪4-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯甲醛4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯腈1-(4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯基)-乙酮3，6-二氯-4-{4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯4-{2-[1-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯3，6-二氯-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-噠嗪6-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸乙酯；和6-{2-[4-(3，6-二氯噠嗪-4-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-尼克酸甲酯。7.制備上述式I化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，該方法包括(i)使式VI化合物與氯氣在三氯化鐵的催化下反應生成式VII化合物， 其中，R1、R2、R3的定義同權利要求1； 其中，R1、R2、R3的定義同權利要求1；(ii)使式VII化合物與式VIII化合物反應得到式IX化合物 其中，X的定義同權利要求1； 其中，R1、R2、R3和X的定義同權利要求1；(iii)使式IX化合物與氯化亞砜反應后再與式X取代的酚類化合物進行縮合反應， 其中，R4、R5、R6、W和Y的定義同權利要求1，得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W和Y的定義同權利要求1；(iv)任選地，將所得式I化合物用適宜的藥用酸或堿轉變為其可藥用鹽。
8.藥物組合物，其包括至少一種權利要求1-6任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
9.權利要求1-6任一要求的化合物用于制備預防和/或治療小RNA病毒、例如鼻病毒和腸道病毒引起的疾病的藥物的用途。
10.權利要求9的用途，所述的鼻病毒引起的疾病包括普通感冒，咽炎，扁桃腺炎和義膜性喉炎。
全文摘要
本發明涉及式I取代噠嗪胺衍生物或其可藥用鹽或水合物，式中各基團的定義如說明書中所述，其制備方法，包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于作為小RNA病毒抑制劑用于預防和/或治療小RNA病毒引起的病毒性疾病的應用。
文檔編號C07D401/14GK1887875SQ20051008181
公開日2007年1月3日 申請日期2005年6月30日 優先權日2005年6月30日
發明者李松, 米春來, 鄭志兵, 趙國明, 周辛波, 宮澤輝 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所