專利名稱：噻吩并四氫吡啶衍生物光學異構體的消旋方法
技術領域：
本發明涉及一種噻吩并四氫吡啶衍生物光學異構體的消旋方法，屬于藥物化學領域。
背景技術：
心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病，近年來以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類的健康，因此，對這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節，血小板的黏附、聚集、釋放反應導致血栓形成。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發揮著重要作用，抗血小板凝聚藥一直是人們研究的熱點。
氯吡格雷是一種新型高效安全的抗血小板凝聚藥物，它最先由法國SANOFI公司公開在Fr2215948，Fr2530247，Fr2612929專利中，并于1986年研制開發成功，臨床上應用于動脈粥狀硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥以及血栓性并發癥等。1998年3月首先在美國上市，隨后進入歐洲、加拿大、澳大利亞以及新加坡等多國市場，國內外需求量逐年上升。
氯吡格雷含有一個手性中心，具有兩個手性異構體，其中只有(S)-氯吡格雷及其鹽具有生理活性。
非目標手性化合物或者中間體的消旋和轉化利用，可以經濟、可靠和有效地獲得目標手性化合物，同時解決了非目標手性“廢棄物”的非環保排(存)放問題。
發明內容本發明目的在于提供一種經濟并利于工業化生產的噻吩并四氫吡啶衍生物光學異構體的消旋方法。采用本方法可以使非目標光學異構體(R)-氯吡格雷及非目標手性前體(中間體)消旋，進而經過衍生得到氯吡格雷及其鹽的消旋體，該消旋體再經拆分即可得到(S)-氯吡格雷，從而間接實現非目標手性化合物(R)-氯吡格雷及其鹽的消旋及循環使用。本方法也可以使不同光學純度的氯吡格雷(R)或(S)及其手性前體消旋。
本發明的技術方案、合成路線及構思示意如下方案一所示(以下反應路線僅為示意圖，只代表反應特例和部分，不能被解釋或理解為對本發明范圍的限制)方案一 氯吡格雷及其手性中間體及衍生物的堿解消旋 本發明所述的噻吩并四氫吡啶衍生物如式(III)所示，所述衍生物光學異構體的消旋方法包括如下步驟光學異構體在10-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中R為下列之一-COOH、-CN、-CONH2，M為堿金屬離子，如鉀、鈉、鈣、鎂等，優選為鈉或鉀離子。
所述的相轉移催化劑如季銨鹽、季膦鹽、分子量為200～3000的聚乙二醇、冠醚，優選為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800；催化劑用量一般為反應原料式(III)化合物質量的0.1-10％，優選為0.5-5％。
所述的堿解可以在水溶液中進行，也可以在有機溶劑存在下進行即在水溶液與有機溶劑的混合溶液中進行，所述產物溶解于有機溶劑更有利于堿解反應的進行。所述的有機溶劑可以為C1-C8的醇或它們的任意組合，更優選為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇，最優選為正丁醇；有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算一般為1～5ml。
所述的堿水溶液優選為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們的混合液；所述堿與式(III)化合物的當量比一般為1-20∶1，優選為15-20∶1。
所述堿解反應溫度優選為90-120℃。
為徹底使所述化合物的任何(手性)光學異構體R或者S在堿解過程中同時徹底消旋化，應當提高反應溫度和壓力并延長(消旋化)反應時間或者提高堿的濃度，合適的壓力是1-11atm，優先選擇1-3atm，反應時間2-72小時。
特別地，本發明所述的消旋方法包括如下步驟所述式(III)化合物為光學異構體，化合物在35-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、90-120℃堿解2-72小時，得所述式(V)消旋化合物。
式(V)化合物經過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
本發明還提供了化合物(I)的光學異構體在溫和和低濃度堿性條件下堿解消旋得到消旋化合物(V)的方法。所述的消旋方法包括如下步驟光學異構體在5-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中M為堿金屬離子。
化合物(I)的堿解反應中采用的堿包括5-50％的碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液等或者它們的混合物。在溫和條件下(5-15％的堿)，化合物可能是部分消旋的。
所述的堿解的其它條件與上述化合物(III)的堿解條件相同。
同樣，化合物(V)經過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
本發明通過消旋體拆分，非目標手性化合物或者中間體的消旋和轉化利用，解決了非目標手性“廢棄物”的非環保排(存)放問題，且操作方便，工藝簡單，可用于工業及商業化生產并具有生產成本和環保優勢。
具體實施方式
為了充分說明本發明專利的實質、制備思路及構思，在下述實施例中驗證本發明所述的制備方法，這些實施例僅供舉例說明和特例代表，不應被解釋或理解為對本發明保護范圍的限制。
實施例1 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物60g，收率97.9％，ee＝0％。
實施例2 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物62.5g，收率97.2％，ee＝0％。
實施例3 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例4 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應16個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例5 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應18個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物60.5g，收率94.1％，ee＝0％。
實施例6 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑18冠6，0.2g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應18個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例7 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將20％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應20個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物56g，收率91.4％，ee＝0％。
實施例8 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將6％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應20個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物55g，收率89.7％，ee＝5％。
實施例9 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將15％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例10 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將80gNa2CO3、200ml水和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物56g，收率91.4％，ee＝0％。
實施例11 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將100gK2CO3，300ml水，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物60g，收率93％，ee＝0％。
實施例12 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將80gNaHCO3，200ml水和100ml乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應18個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物55g，收率89.7％，ee＝5％。
實施例13 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將10％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于反應釜中，然后體系加熱至130℃，熱壓2atm，8個小時后停止反應。冷卻過濾，得到目標產物57.5g，收率93.8％，ee＝0％。
實施例14 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例15 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例3，但以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例16 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以ee＝64％的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例17 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以ee＝43％的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物55g，收率89.7％，ee＝0％。
實施例18 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物61g，收率89.1％，ee＝0％。
實施例19 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽同實施例1，但以乙醇為溶劑，以PEG400 1.5g為相轉移催化劑；得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
實施例20 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑PEG600，1.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物63.5g，收率92.7％，ee＝0％。
實施例21 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物69g，收率96.4％，ee＝0％。
實施例22 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑18冠6，0.2g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物64g，收率93.4％，ee＝0％。
實施例23 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物68g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例24 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑三丁基芐基氯化磷鹽，0.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時以上，停止反應。不經過分離純化，可直接用于后步反應，也可以冷卻過濾，得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
實施例25 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應10個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物64g，收率83.5％。
實施例26 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物61g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例27 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉移催化劑PEG400 1.5g置于合適的反應瓶中，體系壓力4atm。然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物60g，收率93％，ee＝0％。
實施例28 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉移催化劑18冠6，0.20g置于合適的反應瓶中，體系壓力2atm，然后體系回流反應18個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物64g，收率94.5％，ee＝0％。
實施例29 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉移催化劑PEG600，1.5g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產物65g，收率96％，ee＝0％。
實施例30 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例8，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標產物61g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例31 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例9，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標產物62g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例32 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成同實施例10，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標產物65g，收率96％，ee＝0％。
實施例33 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g，61g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸，置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應18個小時，停止反應。用醋酸將體系調節到pH＝4～5。充分攪拌冷卻，過濾，干燥，得白色固體粉末化合物即為(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸60g，收率98.4％，ee＝0％。
所得產物用IR光譜、質譜和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1)1650(s，-C＝O)，3400(-OH)質譜(m/z)308.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.9(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.57，3.67(2H，d)，4.1(2H，s)，3.3-3.4(2H，s)
權利要求
1.一種如式(III)的噻吩并四氫吡啶衍生物的光學異構體的消旋方法，包括如下步驟光學異構體在10-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中R為-COOH或-CN，M為堿金屬離子。
2.如權利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的M為鈉或鉀離子。
3.如權利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的相轉移催化劑為下列之一季銨鹽、季膦鹽、分子量為200～3000的聚乙二醇、冠醚，催化劑用量為反應原料式(III)化合物質量的0.1-10％。
4.如權利要求3所述的消旋方法，其特征在于所述的相轉移催化劑為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800，催化劑用量為反應原料式(III)化合物質量的0.5-5％。
5.如權利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的堿解在有機溶劑存在下進行，所述的有機溶劑為C1-C8的醇或它們的任意組合，有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算為1～5ml。
6.如權利要求5所述的消旋方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇。
7.如權利要求6所述的消旋方法，其特征在于所述的有機溶劑為正丁醇。
8.如權利要求1-7之一所述的消旋方法，其特征在于所述的堿水溶液為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們的混合液，所述堿與式(III)化合物的當量比為1-20∶1。
9.如權利要求8所述的消旋方法，其特征在于所述堿與式(III)化合物的當量比為15-20∶1。
10.如權利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述堿解反應的壓力為1-3atm，反應溫度為90-120℃。
11.如權利要求8所述的消旋方法，其特征在于所述式(III)化合物為光學異構體，化合物在35-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、90-120℃堿解2-72小時，得式(V)消旋化合物。
12.一種如式(I)的噻吩并四氫吡啶衍生物的光學異構體的消旋方法，包括如下步驟光學異構體在5-50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中M為堿金屬離子。
13.如權利要求12所述的消旋方法，其特征在于所述的堿水溶液為下列之一碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液或者它們的混合物。
全文摘要
本發明提供了一種噻吩并四氫吡啶衍生物光學異構體的消旋方法，包括如下步驟光學異構體在10－50％的堿水溶液中、相轉移催化劑作用下于1－11atm壓力條件下、80－200℃堿解得噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體。本發明通過消旋體拆分，非目標手性化合物或者中間體的消旋和轉化利用，解決了非目標手性“廢棄物”的非環保排(存)放問題，且操作方便，工藝簡單，可用于工業及商業化生產并具有生產成本和環保優勢。
文檔編號C07D495/00GK1951941SQ20051006123
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月21日 優先權日2005年10月21日
發明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業股份有限公司, 中國科學院成都有機化學有限公司