專利名稱：N－取代基－3－氨基吡咯烷及其二鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物的合成方法，特別是一種N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
其中R＝氫原子，甲基、乙基等烷基，環(huán)烷基，芳基S-1分子式如S-1所示的N-取代基-3-氨基吡咯烷，是合成喹諾酮類抗菌藥的重要中間體，其二鹽酸鹽及3位氨基乙酰化衍生物都可用于托氟沙星和其它喹諾酮類藥物的合成。目前該類物質(zhì)的合成方法主要有下列路線(1)、日本公開特許1986575799(CA1986；105；190919p)報(bào)道N-乙氧羰基甘氨酸乙酯先對(duì)丙烯酸乙酯加成，接著進(jìn)行Dieckmann環(huán)合，之后選擇性水解并脫羧得吡咯烷酮，吡咯烷酮依次經(jīng)肟化、還原和酸性水解并脫羧即得3-氨基吡咯烷。
(2)、日本公開特許1991133954(CA1991；115183086t)報(bào)道N-芐基甘氨酸乙酯先對(duì)丙烯酸乙酯加成，接著在t-BuOK存在下進(jìn)行Dieckmann環(huán)合得N-芐基-4-甲酸乙酯基-3-吡咯烷酮，再依次經(jīng)水解并脫羧得1-芐基-3-吡咯烷酮，還原氨化，并氫解脫芐基即得3-氨基吡咯烷。
(3)、日本公開特許197828161(CA1978；89；43107v)報(bào)道1，4-二氯丁烯先經(jīng)芐氨取代得環(huán)合物得到N-芐基-3-環(huán)丁烯，經(jīng)硼氫化存在下用雙氧水氧化，得N-芐基-3-羥基吡咯烷，再氯代得N-芐基-3-氯吡咯烷，再利用Gabriel法得到N-芐基-3-氨基吡咯烷，最后氫解脫芐基得3-氨基吡咯烷。
(4)、Nemia MMB，Lee J，Joulie MM Synth Commun，1983；131117報(bào)道2-羰基丁二酸先經(jīng)酰胺化得環(huán)合物后用LiAlH4，還原得N-芐基-3-羥基吡咯烷，再按以上的方法得到3-氨基吡咯烷。
(5)、日本公開特許198851370(CA1988；10992775b)報(bào)道N-芐基乙醇胺先與丙烯腈加成，接著在t-BuOK存在下環(huán)合得N-芐基-3-腈基吡咯烷，水解得N-芐基-3-甲酰胺基吡咯烷后，經(jīng)Hofmann重排得、水解并脫羧得N-芐基-3-氨基吡咯烷后氫解得3-氨基吡咯烷 (6)、專利EP0218249報(bào)道以1，2，4-三溴丁烷經(jīng)芐氨取代得環(huán)合物N-芐基-3-芐氨基吡咯烷后，氫解脫芐基即得3-氨基吡咯烷。
以上合成路線中，存在著如下問題1、前五條路線步驟多，過程長，總收率較低，污染排放較大；2、前兩條路線都涉及到強(qiáng)堿條件下的二羰基化合物的Dieckmann環(huán)合反應(yīng)，其收率不高；3、后五條件路線都涉及到保護(hù)基N-芐基的脫除，一般需要貴金屬催化下的高壓加氫方法，條件苛刻。作者曾在Pd/C催化和氫壓5.5MPa，溫度90C下反應(yīng)12h，仍不能脫掉芐基；4、另外，有些路線條合成路線要用昂貴試劑LiAlH4，致使3-氨基吡咯烷的工業(yè)化生產(chǎn)成本過高。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明提供一種工藝簡單、成本低、收率高、污染少、產(chǎn)品純度高的N-取代基-3-氨基吡咯烷和N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的提供一種N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，以1，2，4-丁三醇為主要起始原料，包括下述步驟1)、鹵化1，2，4-丁三醇、鹵化劑和鹵化催化劑在溶劑中進(jìn)行鹵化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間3～10h，鹵化劑中鹵原子和1，2，4-丁三醇的摩爾比為3～6∶1，鹵化催化劑用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％；反應(yīng)完畢后，加入堿金屬的氫氧化物水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液呈堿性；再依次進(jìn)行分液、干燥、過濾、脫溶劑步驟，得到1，2，4-三鹵代丁烷；2)、氨解將上述步驟所得的1，2，4-三鹵代丁烷和氨解催化劑溶于溶劑中，與氨化劑進(jìn)行氨解反應(yīng)，氨解催化劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％，氨化劑與1，2，4-三鹵代丁烷的物質(zhì)的摩爾比為5～10∶1；反應(yīng)溫度為80～120℃，反應(yīng)壓力4～7MPa，反應(yīng)時(shí)間為2～8h；反應(yīng)完畢進(jìn)行干燥、脫色、過濾、減壓精餾，得到N-取代基-3-氨基吡咯烷；作為本發(fā)明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的一種改進(jìn)，步驟(1)中鹵化反應(yīng)中鹵化劑為氯化物或溴化物，鹵化催化劑為有機(jī)堿；氯化物可選擇氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，溴化物可選擇液溴。
作為本發(fā)明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟(2)的氨解反應(yīng)中氨解催化劑為鹵代鹽，氨化劑為氨或有機(jī)伯胺；鹵代鹽可選擇鹵化鐵、鹵化亞鐵、鹵化銅或鹵化亞銅，有機(jī)伯胺可選擇甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、環(huán)己胺、苯胺或芐胺。
作為本發(fā)明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟(1)中鹵化反應(yīng)中溶劑為烷烴、鹵代烴、芳烴或丙酮，溶劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。步驟(2)的氨解反應(yīng)中溶劑為烷烴、鹵代烴、芳烴或丙酮，溶劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。烷烴可選擇石油醚、正己烷或環(huán)己烷，鹵代烴可選擇二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，芳烴可選擇苯、甲苯或二甲苯。
在上述N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行成鹽反應(yīng)，生成N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，其工藝步驟如下將N-取代基-3-氨基吡咯烷溶解在有機(jī)溶劑中，0～50℃范圍內(nèi)滴加鹽酸至強(qiáng)酸性，分離出有機(jī)相，水相干燥后得到N-取代基-3-氨基吡咯烷的鹽酸鹽粗品，用醇類進(jìn)行重結(jié)晶所得到的白色晶體為N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽。
作為本發(fā)明的N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法的一種改進(jìn)有機(jī)溶劑為烷烴、鹵代烴或芳烴，此有機(jī)溶劑的用量為N-取代基-3-氨基吡咯烷重量的1～10倍。
本發(fā)明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，合成工藝簡單、生產(chǎn)成本低，后處理簡單，得到的產(chǎn)品純度高。尤其是用本發(fā)明的合成方法所合成的3-氨基吡咯烷色澤純凈，收率達(dá)82％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13-氨基吡咯烷及其鹽酸鹽的合成(1)鹵代反應(yīng)500ml三口燒瓶中加入150ml(120g)無水丙酮，和78g(0.54mol)三氯化磷，機(jī)械攪拌、室溫下滴加40ml(0.45mol)1，2，4-丁三醇，尾氣用氫氧化鈉溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完畢，加入約5ml(4.9g)吡啶做鹵化催化劑，加熱升溫至60℃反應(yīng)3h，再升溫至70℃反應(yīng)1h，氣相色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程。
反應(yīng)完畢，冷卻、滴加100ml水分解未反應(yīng)的三氯化磷，然后用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH呈堿性，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫掉丙酮和水，得到三氯丁烷的粘稠液體75g，純度86％，收率89％。
(2)氨解將步驟1)中得到的75g三氯丁烷粗品溶解于100ml(85g)甲苯，溶液置于500ml的高壓釜中，加入氯化亞鐵5g做催化劑，液氨約75g(4.4mol)，開始加熱并攪拌，保持反應(yīng)溫度90℃左右，壓力5MPa，反應(yīng)4h停止反應(yīng)。
打開高壓釜，反應(yīng)液過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥，活性炭脫色(回流2h)，得到3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。進(jìn)行精餾分離出溶劑甲苯回收重復(fù)利用，收集bp158-160℃的淡黃色液體為3-氨基吡咯烷32.5g，單步收率94％(兩步總收率84％)。
(3)成二鹽酸鹽攪拌下，將步驟(2)所得的3-氨基吡咯烷32.5g溶解到75ml(100g)二氯甲烷中，0～50℃滴加鹽酸到強(qiáng)酸性，過濾，分離出二氯甲烷層，水相減壓和50℃脫水得3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽粘稠液72g。用45ml(35g)無水異丙醇重結(jié)晶得到3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽白色晶體58g，單步反應(yīng)收率98％(三步反應(yīng)總收率82％)。
實(shí)施例2N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷及其鹽酸鹽的合成(1)鹵代反應(yīng)500ml三口燒瓶中加入150ml(120g)丙酮，和150ml(1.6mol)氯化亞砜，機(jī)械攪拌、室溫下滴加40ml(0.45mol)1，2，4-丁三醇，尾氣用氫氧化鈉溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完畢，加入約5ml(4.9g)吡啶做鹵化催化劑，并加熱升溫至60℃反應(yīng)3h，再升溫至70℃反應(yīng)1h，氣相色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程。
反應(yīng)完畢，冷卻、滴加100ml水分解未反應(yīng)的氯化亞砜，然后用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH呈堿性，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫掉丙酮和水，得到三氯丁烷的粘稠液體74g，純度86％，收率88％。
(2)氨解將步驟(1)中得到的74g三氯丁烷粗品溶解于100ml甲苯，溶液置于高壓釜中，加入氯化亞鐵5g做催化劑，加入40％(W/W)甲胺水溶液300g(3.9mol)，開始加熱并攪拌，保持反應(yīng)溫度80-90℃，壓力6Mpa，反應(yīng)5h停止反應(yīng)。
打開高壓釜，反應(yīng)液分液，分出水層，甲苯層用無水硫酸鎂干燥，活性炭脫色(回流2h)，得到N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。進(jìn)行精餾分離出溶劑甲苯回收重復(fù)利用，收集bp148-149℃的液體為N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷37g，單步收率85％(兩步收率75％)。
(3)成二鹽酸鹽攪拌下，將步驟(2)所得的N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷37g溶解到100ml(150g)氯仿中，0～50℃滴加鹽酸到強(qiáng)酸性，過濾，分離出氯仿層，水相減壓和50℃脫水得N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽粘稠液72g。用55ml(45g)無水正丁醇重結(jié)晶得到N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽白色晶體61g，單步反應(yīng)收率97％(三步反應(yīng)總收率73％)實(shí)施例3N，N’-二乙基-3-氨基吡咯烷及其鹽酸鹽的合成(1)鹵代反應(yīng)500ml三口燒瓶中加入200ml(300g)氯仿，和100g(0.70mol)三氯化磷，機(jī)械攪拌、室溫下滴加50ml(0.56mol)1，2，4-丁三醇，尾氣用氫氧化鈉溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完畢，加入約6ml(5.8g)吡啶做鹵化催化劑，并加熱升溫至60℃反應(yīng)3h，再升溫至70℃反應(yīng)1h，氣相色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程。
反應(yīng)完畢，冷卻、滴加100ml水分解未反應(yīng)的三氯化磷，然后用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH呈堿性。分液、下層氯仿層用無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫掉氯仿，得到三氯丁烷的粘稠液體96g，純度92％，收率91％。
(2)氨解將步驟(1)中得到的96g三氯丁烷粗品溶解于125ml苯，溶液置于高壓釜中，加入氯化亞鐵6g做催化劑，加入70％(W/W)乙胺水溶液300g(4.6mol)，開始加熱并攪拌，保持反應(yīng)溫度83-85℃，壓力7Mpa，反應(yīng)3h停止反應(yīng)。
打開高壓釜，反應(yīng)液分液，分出水層，苯層用無水硫酸鎂干燥，活性炭脫色(回流2h)，得到N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷的苯溶液。進(jìn)行精餾分離出溶劑苯回收重復(fù)利用，收集bp178-182℃的液體為N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷56.8g，單步收率78％(兩步收率71％)。
(3)成二鹽酸鹽攪拌下，將步驟(2)所得的N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷56.8g溶解到125ml二氯甲烷(165g)中，0～50℃滴加鹽酸到強(qiáng)酸性，過濾，分離出二氯甲烷層，水相減壓、50℃脫水得N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽粘稠液92g。用70ml(58g)無水異丙醇重結(jié)晶得到N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽白色晶體84g，單步反應(yīng)收率98％(三步反應(yīng)總收率69％)實(shí)施例4N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷及其鹽酸鹽的合成(1)鹵代反應(yīng)500ml三口燒瓶中加入150ml(220g)無水二氯甲烷，和104g(0.50mol)五氯化磷，機(jī)械攪拌、室溫下滴加45ml(0.5mol)1，2，4-丁三醇，尾氣用氫氧化鈉溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完畢，加入約5ml(4.9g)吡啶做鹵化催化劑，加熱升溫至50℃反應(yīng)3h，再升溫至65℃反應(yīng)2h，氣相色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程。
反應(yīng)完畢，冷卻、滴加100ml水分解未反應(yīng)的五氯化磷，然后用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH呈堿性。分液、下層二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫掉二氯甲烷，得到三氯丁烷的粘稠液體70g，純度91％，收率87％。
(2)氨解500ml的高壓釜中加入232g(2.16mol)芐胺、步驟1中得到的70g三氯丁烷粗品、100ml(85g)甲苯、5g氯化亞鐵，加熱并攪拌，保持反應(yīng)溫度105-110℃，壓力4Mpa，反應(yīng)3h停止反應(yīng)。
打開高壓釜，反應(yīng)液過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥，活性炭脫色(回流2h)，得到N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。減壓精餾分離出溶劑甲苯回收重復(fù)利用，收集bp185-189℃/2mmHg的液體為N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷99g，單步收率86％(兩步總收率74％)。
(3)成二鹽酸鹽攪拌下，將步驟(2)所得的N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷99g溶解到75ml(100g)二氯甲烷中，0～50℃滴加37％濃鹽酸到強(qiáng)酸性，過濾，分離出二氯甲烷層，水相減壓在50℃脫水得N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽粘稠液127g。用90ml(70g)無水異丙醇重結(jié)晶得到N，N’-二芐基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽白色晶體119g，單步反應(yīng)收率95％(三步反應(yīng)總收率70％)。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于以1，2，4-丁三醇為主要起始原料，包括下述步驟1)、鹵化1，2，4-丁三醇、鹵化劑和鹵化催化劑在溶劑中進(jìn)行鹵化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間3～10h，所述鹵化劑中鹵原子和1，2，4-丁三醇的摩爾比為3～6∶1，所述鹵化催化劑用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％；反應(yīng)完畢后，加入堿金屬的氫氧化物水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液呈堿性；再依次進(jìn)行分液、干燥、過濾、脫溶劑步驟，得到1，2，4-三鹵代丁烷；2)、氨解將上述步驟所得的1，2，4-三鹵代丁烷和氨解催化劑溶于溶劑中，與氨化劑進(jìn)行氨解反應(yīng)，氨解催化劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％，所述氨化劑與1，2，4-三鹵代丁烷的物質(zhì)的摩爾比為5～10∶1；反應(yīng)溫度為80～120℃，反應(yīng)壓力4～7MPa，反應(yīng)時(shí)間為2～8h；反應(yīng)完畢進(jìn)行干燥、脫色、過濾、減壓精餾，得到N-取代基-3-氨基吡咯烷；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步驟(1)中鹵化反應(yīng)中鹵化劑為氯化物或溴化物；鹵化催化劑為有機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于所述氯化物為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；所述溴化物為液溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步驟(2)的氨解反應(yīng)中所述氨解催化劑為鹵代鹽，所述氨化劑為氨或有機(jī)伯胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于所述鹵代鹽為鹵化鐵、鹵化亞鐵、鹵化銅或鹵化亞銅；所述有機(jī)伯胺為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、環(huán)己胺、苯胺或芐胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步驟(1)中鹵化反應(yīng)中所述溶劑為烷烴、鹵代烴、芳烴或丙酮，所述溶劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步驟(2)的氨解反應(yīng)中所述溶劑為烷烴、鹵代烴、芳烴或丙酮，所述溶劑的用量為1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于所述烷烴為石油醚、正己烷或環(huán)己烷，所述鹵代烴為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，所述芳烴為苯、甲苯或二甲苯。
9.一種在權(quán)利要求1～8所述N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行的N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法，其特征在于將N-取代基-3-氨基吡咯烷溶解在有機(jī)溶劑中，0～50℃范圍內(nèi)滴加鹽酸至強(qiáng)酸性，分離出有機(jī)相，水相干燥后得到N-取代基-3-氨基吡咯烷的鹽酸鹽粗品，用醇類進(jìn)行重結(jié)晶所得到的白色晶體為N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為烷烴、鹵代烴或芳烴，所述有機(jī)溶劑的用量為N-取代基-3-氨基吡咯烷重量的1～10倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N－取代基－3－氨基吡咯烷的合成方法，以1，2，4－丁三醇為主要起始原料，包括鹵化、氨解步驟。本發(fā)明還公開了將上述N－取代基－3－氨基吡咯烷進(jìn)一步制成N－取代基－3－氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明的N－取代基－3－氨基吡咯烷及其二鹽酸鹽的合成方法，工藝簡單、成本低、收率高、污染少、產(chǎn)品純度高。
文檔編號(hào)C07D207/00GK1733720SQ20051006048
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者陳新志, 陳延蕾 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)