專利名稱：5－乙酰氨基－n,n′－雙(2,3－二羥丙基)－2,4,6－三碘異酞酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，特別是涉及一種5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法。
背景技術：
非離子造影劑由于其低滲透壓、水溶性、副作用少等優點，在臨床診斷方面被廣泛使用。5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺是碘海醇、碘克沙醇等非離子造影劑的中間體，英文名5-acetamido-N，N’-bis(2，3-dihydroxypropyl)-2，4，6-triiodoisophthalamide，分子式C16H20I3N3O7，結構式如下 5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺(I)的合成方法，目前主要有以下三種方法1從5-硝基間苯二甲酸開始，經甲酯化、酯交換、還原、碘化和乙酰化5步反應；具體合成路線如下
方法2從5-硝基間苯二甲酸開始，先還原、碘化、酰氯化、接氨甘油和乙酰化5步反應，具體合成路線如下 方法3是對方法2的一種改進酰氯化后，先乙酰化再接氨甘油；具體合成路線如下
其中方法1和方法2，是目前采用較為普遍的工業化合成方法，反應步驟都較長，中間體的分離、精制和烘制工作量較大；而且需要高溫回收DMAC、DMF、醋酐等高沸點溶劑，中間體和產品在溫度較高情況下容易發生副反應；而且使用醋酐為酰化劑，回收套用較難。
方法3避開了使用醋酐作為酰化劑，但是中間體(既方法3的合成路線中標號為5的)和產品的分離需要回收高沸點溶劑，也容易發生副反應而影響產品質量。
發明內容
針對現有技術中存在的不足之處，本發明提供一種工藝簡潔、步驟簡短、操作方便、收率高的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法。
本發明為達到以上目的，是通過這樣的技術方案來實現的提供一種5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，以5-硝基間苯二甲酸為主要起始原料，先進行還原步驟和碘化步驟，再依次進行以下步驟1)、將所述碘化步驟所產生的5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸溶于溶劑中，再加入亞硫酰氯進行回流反應，回流反應時間為1～18小時；2)、上述回流反應結束后，在5～80℃的溫度下，加入冰醋酸進行反應，反應結束再進行洗滌；3)、在洗滌后的有機層內加入縛酸劑、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在-10～50℃的溫度下進行反應；反應結束后，再依次進行過濾、清洗。
作為本發明的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法的改進步驟1)中5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸與亞硫酰氯的摩爾比1∶2～1∶9；5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸與溶劑的重量比為1∶1～10。步驟2)中所加入的冰醋酸與5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸的摩爾比1∶1.2～1∶6，反應時間為5～50小時。步驟3)中所加入的縛酸劑、氨甘油與5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸的摩爾比均為2～5∶1，二甲基甲酰胺與氨甘油的重量比為1∶1，反應時間為10～80小時。
作為本發明的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法的進一步改進步驟3)先加入縛酸劑調節至中性，再加入剩余的縛酸劑、氨甘油和二甲基甲酰胺；縛酸劑為三乙胺、吡啶、喹啉、或脲。步驟1)中所述溶劑為四氫呋喃、二氧六環、或環己烷。步驟2)中的洗滌步驟中，使用的溶劑為去離子水、或飽和食鹽水。
本發明的反應路線如下 而實際的反應式為 本發明的制備方法具有如下優點1、本發明選用合適的溶劑，使三步反應在一種溶媒體系中完成，簡化整個生產步驟，由現有工藝的5步生產操作縮減為3步；縮減了整個生產周期。
2、本反應在低溫、較溫和的條件下進行，而且最后產品在有機溶劑里析出，減少了副反應的發生，提高了產品質量。本發明的制備方法，溶劑回收前就將產品和溶劑分離，很好地避免了原工藝中回收溶劑過程中可能發生的副反應。
3、廢水排放量大幅度減少，制備過程中沒有固體的中間體分離出來，減少了中間體的精制、烘制等環節，減少了環境污染，也節約了能源。
4、極大地降低了成本，原工藝醋酐參與反應后生成醋酸，與醋酐分離較難，回收套用效果不佳，成本偏高。本發明的制備方法利用亞硫酰氯與滴入的冰醋酸反應生成乙酰氯，然后再參與反應，這樣避免了醋酐的使用，且所用的有機溶劑易回收能套用。
具體實施例方式
實施例1、5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，以5-硝基間苯二甲酸為主要起始原料，按照如下步驟進行1)、還原1000mL的三頸瓶中加入120g還原鐵粉、38g氯化鈉和900ml去離子水。加熱到90℃緩慢加入濃鹽酸42ml，加熱回流30分鐘。停止加熱，緩慢加入5-硝基間苯二甲酸90g，加入畢加熱回流6小時，反應結束，冷卻到65～70℃，用35％的氫氧化鈉水溶液調節pH值到10～11，趁熱過濾鐵泥。濾液用濃鹽酸調pH到4～4.5，析出固體，冷卻到5℃過濾，干燥，得75g化合物(2)，摩爾收率97.13％，HPLC98％。
2)、碘化2000mL的三頸瓶中加入78.4g化合物(2)和1600ml去離子水，加熱升溫到55℃，3小時滴加50％一氯化碘鹽酸溶液325g，滴加完畢，升溫到95℃保溫7小時。抽濾，用20ml去離子水洗滌濾餅，干燥，得164g化合物(3)，即5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸，摩爾收率67.91％，HPLC99.7％。
3)、500mL的三頸瓶中加入120g 5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸，加入1g三乙胺鹽酸鹽，加入250mL四氫呋喃，然后滴加80mL亞硫酰氯，5小時滴加完畢，在80℃下回流3小時。
4)、反應結束后，降溫至60℃，緩慢滴加40g冰醋酸，滴加完畢保溫30小時。結束后，冷卻至常溫，料液中滴加150mL飽和食鹽水，攪拌半小時。靜置分層，分出四氫呋喃層。升溫，蒸出50mL，補入新四氫呋喃50mL。
5)、四氫呋喃溶液用三乙胺調PH值到中性，再加入48mL三乙胺，0℃～5℃下緩慢滴加30g氨甘油和50mL二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，滴加完畢在30℃保溫50小時。產品在溶液中逐漸析出，抽濾，大量水漂洗。烘干得104g產品，收率為69.11％，HPLC97.8％。用水重結晶得92.6g，HPLC99.2％。
實施例2、5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，與實施例1的不同之處在于，在步驟3)中采用250ml二氧六環取代250mL四氫呋喃，得到產品84.2g，收率為55.95％，HPLC97.8％。
實施例3、5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法與實施例1的不同之處在于，在步驟3)中采用300ml環己烷取代250mL四氫呋喃，得到產品76g，收率為50.51％，HPLC96.7％。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，以5-硝基間苯二甲酸為主要起始原料，包括還原步驟和碘化步驟，其特征是還依次包括以下步驟1)、將所述碘化步驟所產生的5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸溶于溶劑中，再加入亞硫酰氯進行回流反應，所述回流反應時間為1～18小時；2)、上述回流反應結束后，在5～80℃的溫度下，加入冰醋酸進行反應，反應結束再進行洗滌；3)、在洗滌后的有機層內加入縛酸劑、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在-10～50℃的溫度下進行反應；反應結束后，再依次進行過濾、清洗。
2.根據權利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟1)中5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸與亞硫酰氯的摩爾比1∶2～1∶9。
3.根據權利要求2所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟2)中所加入的冰醋酸與5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸的摩爾比1∶1.2～1∶6，反應時間為5～50小時。
4.根據權利要求3所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟3)中所加入的縛酸劑、氨甘油與5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸的摩爾比均為2～5∶1，二甲基甲酰胺與氨甘油的重量比為1∶1；反應時間為10～80小時。
5.根據權利要求4所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟1)中5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸與溶劑的重量比為1∶1～10。
6.根據權利要求5所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟3)先加入縛酸劑調節至中性，再加入剩余的縛酸劑、氨甘油和二甲基甲酰胺。
7.根據權利要求1或6所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是步驟1)中所述溶劑為四氫呋喃、二氧六環、或環己烷。
8.根據權利要求7所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟2)中的洗滌步驟中，使用的溶劑為去離子水、或飽和食鹽水。
9.根據權利要求8所述的5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，其特征是所述步驟3)中的縛酸劑為三乙胺、吡啶、喹啉、或脲。
全文摘要
本發明公開了一種5－乙酰氨基－N，N′－雙(2，3－二羥丙基)－2，4，6－三碘異酞酰胺的制備方法，以5－硝基間苯二甲酸為主要起始原料，先還原步驟和碘化步驟，再依次進行以下步驟1).將碘化步驟所產生的5－氨基－2，4，6－三碘異酞酸溶于溶劑中，再加入亞硫酰氯進行回流反應，所述回流反應時間為1～18小時；2).上述回流反應結束后，在5～80℃的溫度下，加入冰醋酸進行反應，反應結束再進行洗滌；3).在洗滌后的有機層內加入縛酸劑、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在－10～50℃的溫度下進行反應；反應結束后，再依次進行過濾、清洗。本發明的制備方法，工藝簡潔、步驟簡短、操作方便、收率高。
文檔編號C07C231/14GK1721393SQ20051005046
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月27日 優先權日2005年6月27日
發明者張衛東, 單國洋, 倪先鋒, 竺亞慶 申請人:新昌國邦化學工業有限公司