專利名稱：苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬化合物制備方法，主要涉及苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物及制備方法和用途。
背景技術：
早老性癡呆(Alzheimer’s disease，AD)作為一種神經退行性疾病，已經成為當今社會中嚴重威脅老年人健康的重大疾病之一，因此AD治療藥物的研究也是目前新藥研究的熱點之一。
目前，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)在治療AD的臨床用藥中療效最為確切、應用范圍最廣，此類藥物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉堿甲(Huprine)等，而且尚有幾十種藥物處于臨床前或正在作臨床研究。
中國專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》，申請號200410016180.9，中國專利《含氨苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途》，申請號200510016180.9，設計合成了苯氧茚酮類衍生物，并進行了初步的藥理學試驗，結果表明該類化合物具有明顯的抑制乙酰膽堿酯酶活性，是有前景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，為早老性癡呆(AD)治療藥物的研究提供了新的思路。
發明內容
在上述中國專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》和《含氨苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途》的基礎上，本發明對其中的連接鏈進行改變，分別用不飽和碳鏈(＝CH)和亞甲基(CH2)代替原先的氧原子(O)，得到新的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，并對合成的化合物進行抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性測試，結果顯示，新合成的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物都擁有較強的抑制AChE活性，絕大多數化合物的IC50小于1.0μmol/L，其中兩個化合物35、36的IC50分別達到34.8nmol/L和44.8nmol/L，說明它們是有前景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，有可能成為AD的候選藥物。
本發明目的是用碳原子鏈替代苯氧基茚酮類化合物中的氧原子，得到活性更佳的侯選化合物，為該類化合物進入臨床研究提供物質基礎，為早老性癡呆的治療藥物研究提供物質條件。
本發明提供的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類化合物具有如下結構通式 上述苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，當X＝CH2和＝CH時，當胺甲基在碳原子的間位取代時，N(R1R2)為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基其中一種。
上述苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，當X＝CH2和＝CHO時，當胺甲基在碳原子的對位取代時，N(R1R2)為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基其中一種。
上述目標化合物可通過以下步驟制得以間甲基苯甲酸甲酯或對甲基苯甲酸甲酯(I)為原料，用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)對芐基進行溴代，得到II，然后用不同的二級胺與它進行取代反應，得到胺化產物III，再用LiAlH4-Et2NH體系選擇性還原苯甲酸酯得到取代苯甲醛IV，將它與5，6-二甲氧基茚酮在堿性條件下縮合制得苯亞甲基茚酮衍生物VI，再經過氫化還原雙鍵得到芐基茚酮衍生物VII。
上面反應式是用于制備目標化合物VI、VII的反應式。其中化合物I可直接購買，化合物V(5，6-二甲氧基-1-茚酮)可按文獻方法(John K，J.Am.Chem.Soc.1953，75，1891-1894)制得。
根據上述反應式，化合物I先用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)進行甲基的溴代反應，得到3或4-溴甲基-苯甲酸酯(化合物II)；該反應一般在惰性溶劑中進行，如CCl4，石油醚(60-90℃)等，反應通常在60-100℃之間進行。然后將化合物II與二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷等二級胺發生取代反應，得到相應的3或4-胺甲基-苯甲酸甲酯(化合物III)，所用溶劑一般為乙腈、氯仿、二氯甲烷等，一般在室溫下反應。LiAlH4和二乙胺形成的復合試劑可以對化合物III進行選擇性還原，制得相應的3或4-胺甲基-苯甲醛(化合物IV)，所用的溶劑主要是四氫呋喃(THF)、乙醚、二氧六環等，反應溫度控制在0-30℃之間。堿性條件下，化合物IV與化合物V(5，6-二甲氧基-1-茚酮)發生Aldol縮合生成苯亞甲基茚酮衍生物(化合物VI)，所用溶劑主要選用甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)、甲醇-水、THF-水、乙醇-水等，所用的堿包括有機堿和無機堿，有機堿主要選用吡啶、三乙胺、哌啶等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等，反應通常在10-100℃之間進行。然后，化合物VI用5％Pd/C進行選擇性催化氫化得到目標化合物VII，所用的溶劑為THF、乙酸乙酯、二氧六環、甲醇、乙醇等，反應溫度通常在10-60℃之間，所得產物經過柱層析可得純產物。
本發明提供的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
本發明提供的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，其生理可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
實施例13-溴甲基-苯甲酸甲酯將15.0g(0.1mol)3-甲基-苯甲酸甲酯、20.0g(0.11mol)N-溴代丁二酰亞胺和150mL CCl4投入反應瓶中，升溫至回流，反應4h，冷卻至室溫，抽濾除去固體，并用少量CCl4洗滌，減壓回收溶劑，得到21.6g淡黃色油狀物，收率94.3％。
實施例24-溴甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例1，只是用4-甲基-苯甲酸甲酯替代3-甲基-苯甲酸甲酯，得到20.9g淡黃色固體，收率91.3％，熔點52～54℃。
實施例33-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯2.29g(0.01mol)3-溴甲基-苯甲酸甲酯溶于20mL CH2Cl2中，在室溫下滴加3.1mL(0.02mol)二甲胺水溶液(33％)，滴加完畢后，繼續反應2h，減壓回收溶劑和過量二甲胺，殘留物中加入20mL 2N鹽酸和15mL乙酸乙酯，分出有機層，棄去。水層用濃氨水調節pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到油狀物1.11g，收率57.5％。1H-NMR(δ，CDCl3)7.92-7.96(m，2H，H-2and H-6)，7.49-7.51(d，1H，H-4，J＝7.2Hz)，7.37-7.39(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.45(s，2H，CH2)，2.23(s，6H，2N-CH3)；IR(KBr)3021，2949，2855，2817，1725，1589，1434，1286，749，694cm-1.
實施例43-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例3，只是用甲基乙基胺代替二甲胺，得到油狀物1.07g，收率51.7％。1H-NMR(δ，CDCl3)7.97(s，1H，H-2)，7.90-7.91(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.51-7.53(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.36-7.39(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.43-2.45(q，2H，J＝6.8Hz，CH2-CH3)，2.17(s，3H，N-CH3)，1.07-1.11(t，3H，J＝6.8Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3025，2971，2950，2839，1725，1589，1434，1285，748，693cm-1.
實施例53-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例3，只是用二乙胺代替二甲胺，得到油狀物1.68g，收率76.0％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.99(s，1H，H-2)，7.90-7.92(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.55(q，4H，J＝7.6Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.6Hz，2×CH3)；IR(KBr)3024，2970，2873，1725，1589，1433，1284，745，692cm-1.
實施例63-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例3，只是用吡咯烷代替二甲胺，得到油狀物1.52g，收率69.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)8.00(s，1H，H-2)，7.92-7.93(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.54-7.56(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.37-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.52(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’andH-5’)，1.77-1.80(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)3018，2951，2870，1723，1588，1433，1283，749，699cm-1實施例73-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例3，只是用哌啶代替二甲胺，得到1.84g油狀物，收率78.9％。1H-NMR(δ，CDCl3)7.97(s，1H，H-2)，7.91-7.93(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.53-7.55(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，benzylic-CH2)，2.37(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.54-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.43-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)3026，2935，2853，1725，1589，1434，1285，748，694cm-1.
實施例83-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例3，只是用嗎啉代替二甲胺，得到1.89g油狀物，收率80.4％。1H-NMR(δ，CDCl3)7.99(s，1H，H-2)，7.93-7.95(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.54-7.56(d，1H，J＝7.2Hz，H-4)，7.38-7.42(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.92(s，3H，OCH3)，3.70-3.72(t，4H，J＝4.8Hz，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.44-2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)3024，2953，2853，1723，1589，1433，1282，749，695cm-1.
實施例94-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯2.29g(0.01mol)4-溴甲基-苯甲酸甲酯72溶于20mL乙腈中，在室溫下滴加3.1mL(0.02mol)33％二甲胺溶液，滴加完畢后，繼續室溫反應2h，減壓回收溶劑，殘留物中加入20mL 2N鹽酸和15mL乙酸乙酯，分出有機層，棄去。水層用濃氨水調節pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，柱層析后得到0.97g油狀物，收率50.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.99-8.01(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.47(s，2H，benzylic-CH2)，2.25(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3012，2976，2817，1723，1611，1435，1279，865cm-1.
實施例104-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例9，只是用甲基乙基胺代替二甲胺，得到油狀物1.12g，收率54.1％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，benzylic-CH2)，2.42-2.47(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.19(s，3H，N-CH3)，1.08-1.11(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3016，2971，2842，1725，1611，1435，1278，859cm-1.
實施例114-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例9，只是用二乙基胺代替二甲胺，柱層析后得到油狀物1.52g，收率68.7％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.54(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3047，2970，2873，1724，1611，1435，1278，858cm-1.
實施例124-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例9，只是用吡咯烷代替二甲胺，柱層析后得到油狀物1.31g，收率59.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.98-8.00(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.52(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.77-1.81(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)3027，2954，2783，1723，1612，1435，1278，855cm-1.
實施例134-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例9，只是用哌啶代替二甲胺，柱層析后得到油狀物1.79g，收率76.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.37(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.55-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.43-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)3031，2935，2853，1724，1612，1435，1279，866cm-1.
實施例144-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯操作過程同實施例9，只是用嗎啉代替二甲胺，柱層析后得到油狀物1.84g，收率78.5％；1H-NMR(δ，CDCl3)7.98-8.00(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.70-3.73(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.55(s，2H，benzylic-CH2)，2.44-2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)3026，2953，2853，1722，1612，1435，1279，868cm-1.
實施例153-二甲胺基甲基-苯甲醛將78mg(2.0mmol)LiAlH4(97％)和0.41mL(4.0mmol)二乙胺加到10mL無水乙醚中，冰浴下加入0.39g(2.0mmol)3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，繼續反應1h，加入10mL冰水，抽濾除去固體，水層用乙醚(10mL×3)提取，合并乙醚層，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物經柱層析后得到油狀物150mg，收率46.0％。1H-NMR(δ，CDCl3)10.02(s，1H，CHO)，7.83(s，1H，H-2)，7.78-7.80(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.59-7.61(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.47-7.51(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.50(s，2H，CH2)，2.26(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3021，2942，2855，2818，2725，1697，1589，1457，797，691cm-1..
實施例163-甲乙胺基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用3-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物159mg，收率44.9％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.02(s，1H，CHO)，7.84(s，1H，H-2)，7.77-7.79(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.61-7.62(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.47-7.51(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.56(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.10-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3020，2970，2924，2848，2726，1699，1604，1588，1450，784，690cm-1.
實施例173-二乙胺基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用3-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物201mg，收率52.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.02(s，1H，CHO)，7.86(s，1H，H-2)，7.75-7.77(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.45-7.49(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.63(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.56(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2)，1.03-1.06(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)3024，2970，2934，2724，1703，1604，1588，1449，785，689cm-1.
實施例183-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛將78mg(2.0mmol)LiAlH4(97％)和0.41mL(4.0mmol)二乙胺加到10mL無水THF中，冰浴下加入0.44g(2.0mmol)3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，繼續反應1h，然后加入5mL冰水，抽濾除去固體，回收溶劑，殘留物用乙醚(10mL×3)提取，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物經柱層析后得到油狀物180mg，收率47.6％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.02(s，1H，CHO)，7.86(s，1H，H-2)，7.77-7.79(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.46-7.50(t，1H，J＝7.2Hz，H-5)，3.69(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.79-1.82(m，4H，H-3’andH-4’)；IR(KBr)3026，2962，2927，2732，1699，1605，1588，1460，783，692cm-1.
實施例193-哌啶-1-基甲基-苯甲醛操作過程同實施例18，只是用3-哌啶基-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物178mg，收率43.9％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.02(s，1H，CHO)，7.83(s，1H，H-2)，7.76-7.78(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.61-7.63(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.46-7.49(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.56-1.61(m，4H，H-3’and H-5’)，1.44-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)3031，2935，2852，2723，1699，1604，1588，1450，801，691cm-1.
實施例203-嗎啉-4-基甲基-苯甲醛操作過程同實施例18，只是用3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物193mg，收率47.0％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.03(s，1H，CHO)，7.87(s，1H，H-2)，7.78-7.80(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.48-7.52(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.71-3.73(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)3024，2956，2853，2734，1699，1604，1588，1455，783，691cm-1.
實施例214-二甲胺基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物145mg，收率44.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.03(s，1H，CHO)，7.84-7.86(d，2H，J＝7.6Hz，H-2 and H-6)，7.48-7.50(d，2H，J＝7.6Hz，H-3and H-5)，3.50(s，2H，benzylic-CH2)，2.26(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3006，2943，2849，2731，1700，1607，1577，1456，817cm-1.
實施例224-甲乙胺基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物169mg，收率47.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.00(s，1H，CHO)，7.83-7.85(d，2H，J＝7.6Hz，H-2and H-6)，7.50-7.52(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.21(s，3H，N-CH3)，1.10-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)；IR(KBr)3031，2969，2926，2847，2735，1700，1607，1577，1456，835cm-1.
實施例234-二乙胺基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物211mg，收率55.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.00(s，1H，CHO)，7.82-7.84(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.52-7.54(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.64(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.56(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.03-1.07(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3014，2969，2934，2730，1701，1607，1577，1454，831cm-1.
實施例244-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油狀物204mg，收率54.1％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.00(s，1H，CHO)，7.83-7.85(d，2H，J＝7.6Hz，H-2and H-6)，7.51-7.52(d，2H，J＝7.6Hz，H-3and H-5)，3.70(s，2H，benzylic-CH2)，2.52-2.55(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.79-1.81(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)3024，2964，2875，2733，1699，1607，1577，1461，825cm-1.
實施例254-哌啶-1-基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，經柱層析后得到油狀物198mg，收率48.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)10.00(s，1H，CHO)，7.82-7.84(d，2H，J＝7.2Hz，H-2andH-6)，7.49-7.51(d，2H，J＝7.2Hz，H-3and H-5)，3.55(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.57-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.44(m，2H，H-4’)；IR(KBr)3024，2935，2852，2732，1702，1607，1577，863cm-1.
實施例264-嗎啉-4-基甲基-苯甲醛操作過程同實施例15，只是用4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到白色固體228mg，熔點42～44℃收率55.6％。1H-NMR(δ，CDCl3)10.01(s，1H，CHO)，7.84-7.86(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.51-7.53(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.72-3.74(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.58(s，2H，benzylic-CH2)，2.46-2.48(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)3026，2963，2927，2734，1689，1605，1575，1453，861cm-1.
實施例275，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮將0.16g(1.0mmol)3-二甲胺基甲基-苯甲醛、0.21g(1.1mmol)5，6-二甲氧基茚酮、10mL甲醇和84mg(1.5mmol)KOH投入反應瓶中，室溫反應3h，減壓回收溶劑，殘留物中加入20mL 2N鹽酸和20mL乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到0.27g淡黃色固體，收率80.1％，熔點96～98℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.56-7.59(m，3H，H-7，H-2’andH-4’)，7.41-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.34-7.37(m，2H，H-6’and C＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，benzylic-CH2)，2.28(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3066，2940，2816，1687，1630，1605，1588，1501，1233，806，695cm-1.
實施例285，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例27，只是用3-甲乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黃色固體，收率79.8％，熔點75～77℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.39-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.35-7.37(m，2H，H-6’andC＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.48-2.53(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.24(s，3H，N-CH3)，1.12-1.15(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3068，2968，2835，1689，1631，1606，1588，1501，1304，1217，805，695cm-1.
實施例295，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮將0.19g(1.0mmol)3-二乙胺基甲基-苯甲醛、0.21g(1.1mmol)5，6-二甲氧基茚酮、9mL乙醇和1mL水以及60mg(1.5mmol)NaOH投入反應瓶中，室溫反應4小時，減壓回收溶劑，殘留物中加入20mL 2N鹽酸和20mL乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有機層，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到0.29g淡黃色固體，收率79.4％，熔點78～80℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.64(s，1H，H-7)，7.61(s，1H，H-2’)，7.53-7.55(d，1H，J＝6.8Hz H-4’)，7.36-7.41(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.63(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.56(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.06-1.10(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3071，2967，2932，1681，1630，1605，1588，1501，1305，1233，804，691cm-1.
實施例305，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.30g淡黃色固體，收率82.6％，熔點112～113℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.2Hz，H-4’)，7.36-7.43(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.99(s，2H，H-3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，benzylic-CH2)，2.56(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.82(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3064，2960，2825，1689，1630，1601，1585，1234，809，688cm-1.
實施例315，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用3-哌啶-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.32g淡黃色固體，收率84.9％，熔點127～129℃1H-NMR(δ，CDCl3)7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.54-7.56(d，1H，J＝6.8Hz，H-4’)，7.35-7.41(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.52(s，2H，benzylic-CH2)，2.41(m，4H，piepridine-CH2，H-2”and H-6”)，1.57-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.45-1.46(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3068，2934，2851，1686，1628，1601，1584，1234，809，687cm-1.
實施例325，6-二甲氧基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用3-嗎啉-4-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.31g淡黃色固體，收率81.8％，熔點157～159℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.63(s，1H，H-7)，7.61(s，1H，H-2’)，7.57-7.59(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.39-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.36-7.38(m，2H，H-6’and C＝CH)，7.01(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.73-3.76(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.56(s，2H，benzylic-CH2)，2.49(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)3056，2979，2940，1687，1629，1601，1584，1509，1469，1234，810，690cm-1.
實施例335，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例27，只是用4-二甲胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.27g淡黃色固體，收率80.1％，熔點135～137℃，1H-NMR(δ，CDCl3)7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.39-7.41(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.47(s，2H，benzylic-CH2)，2.27(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3058，2924，2805，1690，1629，1605，1586，824cm-1.
實施例345，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例27，只是用4-甲乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.29g淡黃色固體，收率82.6％，熔點105～107℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.58-7.62(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’and H-5’)，7.34(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.96(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3，3.53(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，4H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.22(s，3H，N-CH3)，1.10-1.14(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3063，2969，2836，1683，1629，1606，1590，1501，837cm-1.
實施例355，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黃色固體，收率76.7％，熔點116～118℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.60-7.62(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.42-7.44(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.61(s，2H，benzylic-CH2)，2.52-2.57(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2，)，1.05-1.08(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3061，2967，2932，1690，1629，1606，1500，1223，832cm-1.
實施例365，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黃色固體，收率77.1％，熔點138～140℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.42-7.44(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.35(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.81(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr，cm-1)3066，2969，2928，1682，1628，1606，1590，1224，826cm-1.
實施例375，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.31g淡黃色固體，收率82.2％，熔點124～126℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.59-7.61(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.40-7.42(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.34(s，1H，C＝CH)，6.98(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.95(s，5H，H-3and OCH3)，3.52(s，2H，benzylic-CH2)，2.38-2.41(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.57-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.44(m，2HH-4”)；IR(KBr)3064，2969，2933，2852，1689，1633，1606，1589，1222，863cm-1.
實施例385，6-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮操作過程同實施例29，只是用4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.32g淡黃色固體，收率84.4％，熔點150～152℃。1H-NMR(δ，CDCl3)7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.41-7.43(d，2H，J＝7.2Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.72-3.74(m，4H，morpholine-CH2，H-2”andH-6”)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.47(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)3070，2955，2859，1688，1629，1607，1590，1499，866cm-1.
實施例395，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮將0.17g(0.5mmol)5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮、10mL THF和8.5mg 5％Pd/C投入反應瓶中，抽真空通氫3次，室溫下，常壓氫化反應6小時，抽濾除去催化劑，減壓回收溶劑，殘留物用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到92mg白色固體，收率54.1％，熔點76～78℃，1H-NMR(δ，CDCl3)7.19-7.25(m，3H，H-7，H-2’and H-5’)，7.14-7.16(d，2H，H-4’and H-6’，J＝8.0Hz)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.35-3.45(m，3H，N-CH2-Ph and Ph-CH2-a)，3.03-3.09(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.79(d，1H，J＝16.4Hz，H-3e)，2.62-2.68(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.23(s，6H，2N-CH3)；IR(KBr)3073，2927，2852，1681，1606，1591，1501，1455，780，706cm-1.
實施例405，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到103mg白色固體，收率58.4％，熔點68～69℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.22-7.24(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.20-7.21(m，2H，H-7and H-2’)，7.12-7.17(m，2H，H-6’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.57(m，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.96-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.62-2.68(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.42-2.48(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.18(s，3H，N-CH3)，1.09-1.12(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3056，2970，2931，2837，1681，1591，1502，1443，774，706cm-1.
實施例415，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚，得到106mg白色固體，收率57.8％，熔點75～77℃，1H-NMR(δ，CDCl3)7.17-7.25(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.18-7.20(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.55(s，2H，N-CH2-Ph)，3.35-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2a)，3.03-3.09(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2e)，2.48-2.53(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2)，1.02-1.05(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；13C-NMR(δ，CDCl3)206.5，155.4，149.3，148.9，140.0，139.5，129.3，129.2，128.2，127.2，126.8，107.3，104.3，57.4，56.1，56.0，49.0，46.6，37.2，31.8，11.6；ESI-MS368(M+1)；IR(KBr)3023，2967，2930，2871，1680，1605，1590，1502，1477，763，704cm-1.
實施例425，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到114mg類白色固體，收率62.5％，熔點79～81℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.19-7.24(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.13-7.15(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.60-3.69(m，2H，N-CH2-Ph)，3.33-3.37(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.65-2.71(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.80(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3075，2968，2927，1681，1606，1591，1502，1472，778，704cm-1.
實施例435，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到123mg類白色固體，收率64.4％，熔點81～83℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.16-7.23(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.11-7.13(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝3.2Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.0Hz，J2＝7.2Hz，H-3a，)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.63-2.69(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.35(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.56-1.57(m，4H，H-3”and H-5”)，1.42-1.43(m，2H，H-4”)；IR(KB r1)3073，2927，2853，1682，1605，1591，1502，1472，1455，773，702cm-1.
實施例445，6-二甲氧基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到108mg類白色固體，收率56.4％，熔點108～109℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.23-7.25(d，1H，J＝7.2Hz，H-4’)，7.18-7.20(m，2H，H-7，H-2’)，7.13-7.18(m，2H，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.69-3.72(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.45-3.51(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-aO)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.64-2.70(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，OPh-CH2-e)，2.42(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)3021，2928，2858，1681，1594，1504，1477，779，707cm-1.
實施例455，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到101mg類白色固體，收率59.6％，熔點99～101℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.18-7.25(m，5H，H-7，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.41(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.01(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.25(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)3073，2928，2853，1681，1605，1592，1502，1472，1454，805cm-1.
實施例465，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到115mg類白色固體，收率65.2％，熔點92～94℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.18-7.26(m，5H，H-7，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.44-2.49(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.09-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)3072，2963，2926，2853，1682，1606，1592，1501，1455，820cm-1.
實施例475，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到106mg類白色固體，收率58.1％，熔點98～100℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.24-7.26(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.17-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.54(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.60-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.49-2.55(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)3073，2931，2874，1683，1606，1593，1505，1474，821cm-1.
實施例485，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮，得到115mg類白色固體，收率63.0％，熔點122～124℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.26-7.29(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.18-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.95-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.58(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.82(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)3072，2926，2852，1682，1605，1592，1502，1471，1454，863cm-1.
實施例495，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯亞甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到115mg類白色固體，收率60.4％，熔點92～94℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.22-7.26(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.17-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.03-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.59-2.65(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.4Hz，Ph-CH2-e)，2.36(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.54-1.58(m，4H，H-3”and H-5”)，1.42-1.44(m，2H，H-4”)；IR(KBr)3072，2936，2853，1681，1605，1591，1502，1472，1454，866cm-1.
實施例505，6-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮操作過程同實施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到125mg類白色固體，收率65.3％，熔點118～120℃；1H-NMR(δ，CDCl3)7.18-7.25(m，5H，H-2’，H-3’，H-5’，H-6’and H-7)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.70-3.72(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.48(s，2H，N-CH2-Ph)，3.33-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2=4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.4Hz Ph-CH2-e)，2.44(m，4H，H-3”andH-5”)；IR(KBr，)3070，2994，2925，2857，1682，1605，1592，1501，1471，1455，866cm-1.
實施例51體外抑制乙酰膽堿酯酶活性的測定乙酰膽堿酯酶酶源采用大鼠大腦皮層，以石杉堿甲為陽性對照，采用Ellman方法(Ellman，G.L.Courtney，K.D.Andres，V.Featherstone，R.M.A new and rapidcolormetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961，7，88-95.)，實驗結果(為三次測試的平均值)參見表1。
表1苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類化合物的抑制乙酰膽堿酯酶活性數據
無需進一步詳細闡述，相信采用前面所公開的內容，本領域技術人員可最大限度地應用本發明。因此，前面的實施方案應理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發明的范圍。
權利要求
1.苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，其特征是，結構通式為
2.根據權利要求1所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，其特征是當X＝CH2和＝CH時，當胺甲基在碳原子的間位取代時，N(R1R2)為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基其中一種。
3.根據權利要求1所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，其特征是當X＝CH2和＝CH時，當胺甲基在碳原子的對位取代時，N(R1R2)為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基其中一種。
4.根據權利要求1所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物的制備方法，其特征是由以下步驟實現以化合物I間甲基苯甲酸甲酯或對甲基苯甲酸甲酯為原料，用N-溴代丁二酰亞胺對芐位的甲基進行溴代，得到化合物II，然后用不同的二級胺進行取代反應，得到胺化產物III，再用氫化鋰鋁-二乙胺的復合試劑選擇性還原苯甲酸酯得到取代苯甲醛IV，將它與5，6-二甲氧基茚酮在堿性條件下縮合制得苯亞甲基茚酮衍生物VI，最后經過催化氫化還原雙鍵得到芐基茚酮衍生物VII。
5.根據權利要求4所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物的制備方法，其特征是用N-溴代丁二酰亞胺對3-甲基-苯甲酸甲酯I的芐位甲基進行溴代，制得3-溴甲基-苯甲酸甲酯II，然后與二甲基胺、甲基乙基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉發生取代反應制得3-胺甲基苯甲酸甲酯III，再用氫化鋰鋁-二乙胺的復合試劑選擇性還原制得中間體3-胺甲基-苯甲醛IV，在堿性試劑的作用下，將中間體IV與5，6-二甲氧基-1-茚酮V進行縮合反應制得3-胺甲基取代的苯亞甲基茚酮衍生物VI，最后用5％Pd/C氫化還原雙鍵得到3-胺甲基取代的芐基茚酮衍生物VII。
6.根據權利要求4所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物的制備方法，其特征是用N-溴代丁二酰亞胺對4-甲基-苯甲酸甲酯I的芐位甲基進行溴代，制得4-溴甲基-苯甲酸甲酯II，然后與二甲基胺、甲基乙基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉發生取代反應制得4-胺甲基苯甲酸甲酯III，再用氫化鋰鋁-二乙胺的復合試劑選擇性還原制得中間體4-胺甲基-苯甲醛IV，在堿性試劑的作用下，將中間體IV與5，6-二甲氧基-1-茚酮V進行縮合反應制得4-胺甲基取代的苯亞甲基茚酮衍生物VI，最后用5％Pd/C氫化還原雙鍵得到4-胺甲基取代的芐基茚酮衍生物VII。
7.根據權利要求1-6任一所述的苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
8.根據權利要求1-6任一所述苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類衍生物，其特征是其生理可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供苯亞甲基茚酮和芐基茚酮類化合物，通過以下步驟制得以間甲基苯甲酸甲酯或對甲基苯甲酸甲酯為原料，用N－溴代丁二酰亞胺對芐基進行溴代得到II，然后用不同的二級胺與它進行取代反應，得到胺化產物III，再用LiAlH
文檔編號C07C225/00GK1709860SQ20051005040
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月22日 優先權日2005年6月22日
發明者盛榮, 胡永洲, 李靜雅, 林肖 申請人:浙江大學, 國家新藥篩選中心