專利名稱：一種阿奇霉素的可溶性鹽及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及一種新的阿奇霉素的可溶性鹽化合物及該化合物的制備方法。
背景技術：
阿奇霉素是紅霉素A的衍生物，是一種半合成的新型的大環內酯類抗生素，其結構與紅霉素相似，但其抗菌譜比紅霉素更廣，抗菌活性更強，生物利用度更高，化學性質也更加穩定，特別是對酸的穩定性高于紅霉素。其化學名稱為9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A。
阿奇霉素是南斯拉夫最早開發出來的，1982年美國專利US4328334公開了阿奇霉素及其衍生物的抗菌活性和制備工藝，1989年上市后轉美國輝瑞公司。
據有關文獻報道，阿奇霉素口服給藥時，生物利用度不高(37％)，這樣在臨床上就造成較大浪費，但注射給藥或局部給藥又比較困難，因為阿奇霉素在水中的溶解度很小(在水中幾乎不溶)，不能直接制成溶液使用。1984年美國專利US4474768公開了阿奇霉素鹽酸鹽等部分無機酸鹽和有機酸鹽及制備方法，用于非胃腸道給藥。美國FDA于1997年批準了輝瑞公司阿奇霉素鹽酸鹽注射劑上市，該藥可用于呼吸道感染和婦科盆腔炎。靜脈注射給藥的藥代動力學研究500mg/次證實Max為3.2mg/L，Auc分別是口服給藥的8倍。此后中國專利CN1096468等也公開了幾種阿奇霉素的有機酸鹽，如檸檬酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽及其制備方法。現有技術公開的這些阿奇霉素的有機酸鹽提高了阿奇霉素的水溶性，但其結晶具有吸濕性，難以進行工業生產。
發明內容
為了進一步克服阿奇霉素鹽的吸濕性，增加其穩定性，提高阿奇霉素的生物利用度，本發明人研制了一種新的阿奇霉素的可溶性鹽化合物一阿奇霉素富馬酸鹽，并開發了適用于醫藥工業化生產的制備方法。
本發明所述的一種新的阿奇霉素的可溶性鹽化合物為阿奇霉素富馬酸鹽，其化學名稱為9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A富馬酸鹽。
分子式為C42H76N2O16分子量865.05結構式為 本發明所述的阿奇霉素富馬酸鹽以結晶形式或非結晶形式或結晶形式與非結晶形式的混合物提供，當結晶形式存在超過一種多晶型物時，每個多晶型物形成本發明的另一個方面。
本發明所述0的阿奇霉素富馬酸鹽是一種白色粉末，6％水溶液pH值為5.8。
本發明所提供的結晶或非結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽具有相同或基本相同的紅外光譜。它具有一個或多個如下特征IR峰3405，2974，2937，1732，1638，1577，1464，1382，1170，1078，1059，1013，901，806，633，574，464±4cm-1。
本發明所提供的結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽具有一個或多個如下特征XRD峰4.2，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，29.4，31.3，39.9±0.2°2θ。
本發明所提供的結晶和非結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽可單獨或與其它藥物組合加工為口服片劑，也可加工為膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、水針劑、粉針劑、輸液劑等。
應有本發明所提供的結晶或非結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽為原料加工的各種制劑均可用于阿奇霉素的全部適應癥。
富馬酸是常用的藥物輔料和食品添加劑，一般公認是安全的。其學名為反丁烯二酸，具有兩個酸性基團，可與阿奇霉素1∶1反應成鹽其分，子量為116，成鹽后1分子僅增重116，小于乳酸鹽(180)，乳糖酸鹽(716)，天冬氨酸(266)和谷氨酸鹽(294)有利于提高產品藥物中有效成分的含量。阿奇霉素富馬酸鹽與其他阿奇霉素可溶性鹽相比，它的水溶液pH值更適宜，接近人體血液的pH值，對血管刺激性小，同時也能保證阿奇霉素的穩定性。
阿奇霉素富馬酸鹽與阿奇霉素相比口服人體生物利用度由37％提高到48％，提高了30％，人體血漿藥物濃度也相應提高，有利于提高阿奇霉素的療效。
阿奇霉素富馬酸鹽改變了原有藥物的水/油分配系數，提高了酯溶性和水溶性的雙重能力。
阿奇霉素富馬酸鹽更易穿透胃腸屏蔽系統，進而改進吸收，提高血漿中藥物濃度，也隨之提高了療效；另外，由于阿奇霉素吸收部位在小腸部分，而阿奇霉素在堿性環境下不溶，而阿奇霉素富馬酸鹽在此部位卻能溶解，能有效的釋放、吸收，從而改進了藥效。
阿奇霉素富馬酸鹽血藥濃度增加可擴大敏感菌的范圍；降低了阿奇霉素的耐藥性。
與其它鹽類相比，阿奇霉素富馬酸鹽的吸濕性得到大大改善。
吸濕性比較
穩定性實驗分別對阿齊霉素富馬酸鹽在光照(4500LX)10天，高溫(40、60、80℃)高濕度(RH75、92.5％)10天，室溫放置10天。除了在高溫、高濕條件下，吸濕、外觀略有變化，80℃下考察10天降解產物略有增加，其他條件下皆無明顯變化。
藥效學研究分別對阿齊霉素富馬酸鹽進行了體外、體內抗菌實驗。結果表明，阿齊霉素富馬酸鹽在體外對肺炎鏈球菌、A群鏈球菌、B鏈球菌有明顯的抗菌作用，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、產氣腸桿菌有一定的抗菌作用。腹腔注射100％最小致死量的金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌感染小鼠，分別用阿齊霉素富馬酸鹽、阿齊霉素和紅霉素灌胃治療。結果，阿齊霉素富馬酸鹽對金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌的ED50分別為33.38mg/kg和18.25mg/kg，阿齊霉素分別為58.22mg/kg和17.81mg/kg，紅霉素分別為116.92mg/kg和47.51mg/kg。
人體生物利用度實驗試驗采用三交叉實驗設計，12名健康志愿者隨機分為甲、乙、丙三組，口服相同劑量的(500mg)參比制劑阿齊霉素膠囊，受試制劑阿齊霉素富馬酸鹽膠囊和阿齊霉素富馬酸鹽片。結果受試制劑阿齊霉素富馬酸鹽平均相對生物利用度為130.19％。
本發明所述的阿奇霉素富馬酸鹽的制備方法如下本發明所述的阿奇霉素富馬酸鹽可由通過化學計量的阿奇霉素和富馬酸在溶液中反應制得。其操作步驟為在溶劑中溶解阿奇霉素制得阿奇霉素溶液；將固體或溶液形式的富馬酸加入阿奇霉素溶液中，在攪拌下反應生成阿奇霉素富馬酸鹽；然后經干燥或結晶，分離制備阿奇霉素富馬酸鹽產品。
阿奇霉素與富馬酸的摩爾比為1∶1～1.2反應溫度一般為39-80℃所需阿奇霉素可由專利和文獻公開的現有技術的方法制備提供。在制備過程中可不需要使用純形式阿奇霉素作為起始物料。
阿奇霉素易溶于常用的溶劑，例如芳烴類型的溶劑苯、甲苯、二甲苯；醇C1-8鏈烷醇，它可以是直鏈或支鏈的；酯C1-5鏈烷酸酯；酮二C1-5烷基酮；酰胺C1-5烷基取代的乙酰胺和甲酰胺；雜環胺吡啶；鹵代烴氟和/或氯C1-10烷；腈C1-10烷基腈；醚二C1-5烷基醚和環醚；石油醚。
下列溶劑尤其適用于阿奇霉素的溶解甲苯，甲醇、乙醇、異丙醇，乙酸乙酯，丙酮、丁酮，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，乙醚、丙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙腈和石油醚。合適的混和溶劑也可以使用，如上述溶劑的混和物。
富馬酸是工業可得到的，它作為純固體可直接使用，也可以溶于溶劑中使用。所使用的溶劑與阿奇霉素所使用的溶劑基本相同。
在本發明所述的阿奇霉素富馬酸鹽的制備方法中，阿奇霉素在溶劑中的濃度可控制在5-80％(重量/體積)，優選10-50％(重量/體積)，尤其是10-40％(重量/體積)。當以溶液形式加入時，酸原料中富馬酸的濃度為0.1-7摩爾，更優選為1-5摩爾。高或低濃度的酸可分別加入到低或高濃度的堿中，選擇高濃度的酸溶液加入到低濃度的堿溶液中的方式效果較理想。根據所使用的溶劑，所形成的阿奇霉素富馬酸鹽的合適的濃度是2-50％(重量/體積)，優選為5-30％(重量/體積)。上述反應物的濃度范圍有利于結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽的形成和分離。
本發明所述的阿奇霉素富馬酸鹽的制備方法中，溶劑可選用單獨的溶劑或溶劑混合物，溶劑體系的選用不僅影響成鹽反應情況，對反應產物阿奇霉素富馬酸鹽的結晶分離純化也有較大影響。通常溶劑體系的篩選需要考慮如下因素所選溶劑體系對阿奇霉素和富馬酸有較好的溶解度，有利于成鹽反應的順利進行；可與水形成共沸物，有利于通過共沸蒸餾除去體系中的少量水分；，反應產物阿奇霉素富馬酸鹽在該溶劑體系中的溶解度隨溶劑溫度的變化有較大的差異，在該溶劑中，阿奇霉素富馬酸鹽在較高溫度下比低溫度下具有比較大的溶解性，在略低于溶劑沸點時阿奇霉素富馬酸鹽的溶解度比在室溫或溫度更低時的溶解度高5倍以上，10倍以上更為理想，有利于阿奇霉素富馬酸鹽的結晶分離。合適的溶劑體系包括如上所述的烷基苯、烷基醇、烷基酮、烷基酸酯和烷基醚。單獨和混和溶劑體系可作為溶劑或輔助溶劑。
在分離阿奇霉素富馬酸鹽之前，可通過共沸蒸餾除去反應體系中的水，以避免形成水合物。
阿奇霉素富馬酸鹽可通過多種方法從反應溶液中分離出來，其產品可以是結晶形式或非結晶形式或結晶形式與非結晶形式的混合物。
非結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽產品，可采用包括將阿奇霉素富馬酸鹽的從溶液中沉淀、噴霧干燥或凍干阿奇霉素富馬酸鹽的溶液或蒸發阿奇霉素富馬酸鹽的溶液得到玻璃狀物或熔融物。
結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽產品，可通過各種方法獲得。包括產物在其具有有限的溶解性的溶劑中直接結晶或通過使用反溶劑方法或使用醚研制制備阿奇霉素富馬酸鹽產品。
自反應溶液中制備結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽的一種方法包括使反應溶液冷卻，在溶劑中形成阿奇霉素富馬酸鹽的過飽和溶液，通過保持溶液在相對靜止的條件下，例如在緩慢攪拌下或使溶液靜止，由溶液中沉淀出結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽。結晶的溫度應超過0℃，優選在10-25℃的室溫下的條件下沉淀。用于該方法的合適溶劑包括同上的烷基苯、烷基酮、烷基醇、醚、酯或它們的混和物。
制備結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽的另一種方法包括將阿奇霉素富馬酸鹽的溶液，通過蒸發溶劑或通過加入反溶劑使溶液過飽和，以從溶液中沉淀結晶鹽。用于本方法的反溶劑是一種有機溶劑，它與用于阿奇霉素與富馬酸反應的溶劑混溶，但阿奇霉素富馬酸鹽在其中的溶解度是比較低的。在反溶劑中阿奇霉素富馬酸鹽的溶解性應小于1mg/mL，優選小于0.2mg/mL，尤其小于0.1mg/mL。反溶劑包括醚，如二C1-5烷基醚，如乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚；烷烴如C5-10烷烴，它可以是直鏈、支鏈和環狀的；石油醚。
適用于制備阿奇霉素富馬酸鹽的溶劑體系，也可通過用反溶劑沉淀用于重結晶。
制備阿奇霉素富馬酸鹽的優選方法包括使反應溶液冷卻和選擇性地在溶液中接種晶種。在該反應溶液的溶劑中，阿奇霉素富馬酸鹽在較高溫度下比低溫度下具有比較大的溶解性，因而在溶液冷卻至較低溫度時，其中的阿奇霉素富馬酸鹽超過了在該溫度下的溶解度，結晶出阿奇霉素富馬酸鹽。
含有被結晶的阿奇霉素富馬酸鹽的溶液的起始溫度可根據反應物在溶劑體系中的溶解度變化來選擇。合適的溫度為40-80℃，優選45-70℃。當溶液冷卻至引發結晶的亞穩區域的溫度，一旦開始進行結晶，可穩定地或逐級降低混和物的溫度，以保護過飽和溶液的飽和程度，以提高結晶收率。冷卻速率優選為0.1-5℃/分鐘，尤其為0.1-2℃/分鐘。結晶過程結束時的最終溫度優選是接近或低于室溫，尤其在10-20℃為佳。
本發明的方法不需要低溫來確保結晶過程，可通過結合兩種或多種上述結晶方法獲得，如通過蒸發部分或全部溶劑或在高溫下結晶隨后通過控制冷卻速率或優選分級冷卻的方法實施。
上述用于結晶的溶劑和方法可用于重結晶。用于重結晶的最常用的溶劑是芳烴、醇、酯、鹵代烴、和酮，也可以使用溶劑的混和物。在工業規模中重結晶每千克阿奇霉素富馬酸鹽使用2-20L的溶劑，優選5-10L。
用于制備阿奇霉素富馬酸鹽的上述方法可在不同類型的反應器中進行，適用于藥物的阿奇霉素富馬酸鹽的結晶可在反應容器中，如攪拌罐反應器中進行。所述反應器可由搪玻璃內襯或不銹鋼構成，裝有攪拌槳和一個或多個夾套以控制結晶過程中的溫度。此外，結晶可在專門設計的可保持結晶條件的仔細控制的間歇式結晶器中進行。
具體實施例方式下面舉出實施例進一步解釋本發明，但不受這些實施例限制。
實施例1將7.49g阿奇霉素加入到35mL的乙醇中，加熱到50℃，攪拌使阿奇霉素溶解，并在此溫度下加入1.16g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌15分鐘，真空除去溶劑，熔融物冷卻后研磨成粉末。得到阿奇霉素富馬酸鹽非結晶粉末8.62g。收率99.6％，純度97.2％。
IR吸收峰(KBr)3419，2974，2938，1732，1638，1575，1464，1382，1169，1079，1059，1012，958，900，805，667，572，464±4cm-1。
實施例2將7.49g阿奇霉素加入到30mL的甲醇中，加熱到50℃，攪拌使阿奇霉素溶解，并在此溫度下加入1.15g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌25分鐘，真空除去溶劑，殘余物用乙醚(90mL)研制產生固體粉末，將其過濾，用乙醚洗滌，在真空干燥器中干燥。得到阿奇霉素富馬酸鹽結晶和非結晶粉末混和物8.55g。收率98.8％，純度97.3％IR吸收峰(KBr)3405，2973，2937，1731，1638，1579，1464，1382，1284，1169，1080，1058，1012，957，899，806，665，573，464±4cm-1。
實施例3將10g阿奇霉素加入到35mL的無水乙醇中，加熱到50℃，攪拌使阿奇霉素溶解，并在此溫度下加入1.05g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌15分鐘，然后冷卻降溫到30℃以下過濾，向濾液中加入110mL異丙醚，攪拌冷卻到-10℃以下，保溫10小時，過濾，濾餅用異丙醚洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素富馬酸鹽結晶8.7g。收率75.3％，純度98.5％IR吸收峰(KBr)3362，2973，2936，1731，1585，1469，1383，1284，1170，1078，1060，1001，982，956，901，661，577，463±4cm-1。
XRD峰4.1，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，19.4，20.0，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，28.5，29.4，29.8，31.3，39.9±0.2°2θ。
實施例4將15g阿奇霉素加入到40mL的無水乙醇中，加熱到55℃，攪拌使阿奇霉素溶解，并在此溫度下加入1.65g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌15分鐘，然后1小時內緩慢冷卻降至室溫，再冷卻到0℃左右，保溫10小時，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素富馬酸鹽結晶10.3g。收率59.5％，純度98.9％。
IR吸收峰(KBr)3392，2974，2938，1724，1583，1470，1383，1284，1171，1078，1061，1014，983，957，902，807，735，661，578，464±4cm-1。
XRD峰4.2，8.4，9.9，11.3，12.3，12.7，14.5，15.6，16.5，17.5，17.9，18.9，20.1，21.0，21.5，23.0，23.6，24.9，25.9，29.8，31.6，33.5，39.6±0.2°2θ。
實施例5將15g阿奇霉素加入到40mL的異丙醇中，加熱到55℃，攪拌使阿奇霉素溶解，并在此溫度下加入1.65g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌15分鐘，然后1小時內緩慢冷卻降至室溫，再冷卻到0℃左右，保溫10小時，過濾，濾餅用冷異丙醇洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素富馬酸鹽11.5g。收率66.4％，純度98.6％。
IR吸收峰(KBr)3495，3417，2974，2938，1733，1639，1568，1454，1367，1182，1120，1077，1060，1014，984，958，902，805，663，594，570，540，502，464±4cm-1。
XRD峰6.3，8.3，8.9，10.5，12.5，13.0，13.7，15.3，15.9，16.8，18.5，19.4，19.7，20.2，20.6，20.8，22.2，22.8，23.4，24.3，25.6，27.4，30.1，33.9，36.1，38.6±0.2°2θ。
實施例6將25g阿奇霉素加入到80mL的丙酮中，室溫下攪拌溶解，再加入2.6g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌35分鐘，過濾，向濾液中加入300mL石油醚，攪拌冷卻至-5℃，保溫24小時。過濾，濾餅用冷石油醚洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素富馬酸鹽白色結晶19.8g。收率68.6％，純度98.6％。
元素分析結果理論值C58.31％、H8.85％、3.24％測定值C58.76％、H8.28％、2.96％實施例7將25g阿奇霉素加入到50mL的甲醇中，加熱到50℃，攪拌使阿奇霉素溶解，再加入2.6g的富馬酸，攪拌溶解后再攪拌35分鐘，冷卻至室溫后過濾，向濾液中加入200mL乙醚，攪拌冷卻至-5℃，保溫24小時。過濾，濾餅用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素富馬酸鹽白色結晶12.7g。收率44％，純度98.9％。
元素分析結果理論值C58.31％、H8.85％、3.24％測定值C58.80％、H8.23％、2.90％
權利要求
1.一種阿奇霉素的可溶性鹽，其特征在于它是阿奇霉素富馬酸鹽，分子式為C42H76N2O16， 分子量865.05，結構式為
2.如權利要求1所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽，其特征在于所說的阿奇霉素富馬酸鹽為結晶形式或非結晶形式或結晶形式與非結晶形式的混合物。
3..如權利要求1所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽，其特征在于所說的阿奇霉素富馬酸鹽的結晶形式或非結晶形式具有相同或基本相同的紅外光譜，它具有一個或多個如下特征IR峰3405，2974，2937，1732，1638，1577，1464，1382，1170，1078，1059，1013，901，806，633，574，464±4cm-1；所說的結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽具有一個或多個如下特征XRD峰4.2，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，29.4，31.3，39.9±0.2°2θ。
4.如權利要求1所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的阿奇霉素富馬酸鹽可由阿奇霉素和富馬酸在溶液中反應制得，其操作步驟為在溶劑中溶解阿奇霉素制得阿奇霉素溶液；將固體或溶液形式的富馬酸加入阿奇霉素溶液中，在攪拌下反應生成阿奇霉素富馬酸鹽；然后經干燥或結晶制得阿奇霉素富馬酸鹽產品。
5.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的制備阿奇霉素富馬酸鹽反應中，阿奇霉素和富馬酸的摩爾比為1∶1～1.2；反應溫度為39-80℃。
6.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的分離制備阿奇霉素富馬酸鹽產品的方法包括將阿奇霉素富馬酸鹽的從溶液中沉淀、噴霧干燥或凍干阿奇霉素富馬酸鹽的溶液或蒸發阿奇霉素富馬酸鹽的溶液得到玻璃狀物或熔融物阿奇霉素富馬酸鹽產品。
7.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的分離制備阿奇霉素富馬酸鹽產品的方法包括使反應溶液冷卻，在溶劑中形成阿奇霉素富馬酸鹽的過飽和溶液，在緩慢攪拌下或使溶液靜止的條件下，由溶液中沉淀結晶形式的阿奇霉素富馬酸鹽。
8.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的分離制備阿奇霉素富馬酸鹽產品的方法包括將阿奇霉素富馬酸鹽的溶液，通過蒸發溶劑使溶液過飽和，以從溶液中沉淀阿奇霉素富馬酸鹽結晶。
9.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于所說的分離制備阿奇霉素富馬酸鹽產品的方法包括將阿奇霉素富馬酸鹽的溶液，通過加入反溶劑使溶液過飽和，以從溶液中沉淀阿奇霉素富馬酸鹽結晶。
10.如權利要求4所述的一種阿奇霉素的可溶性鹽的制備方法，其特征在于在分離阿奇霉素富馬酸鹽之前，通過共沸蒸餾除去反應體系中的水。
全文摘要
本發明為一種新的阿奇霉素的可溶性鹽化合物－阿奇霉素富馬酸鹽，其化學名稱為9－脫氧－9α－氮雜－9α－甲基－9α－紅霉素A富馬酸鹽。分子式為C
文檔編號C07D413/00GK1789273SQ20051004559
公開日2006年6月21日 申請日期2005年12月20日 優先權日2005年12月20日
發明者張峰, 王志剛 申請人:山東誠創醫藥技術開發有限公司