專利名稱：一種由反應副產物合成法羅培南鈉的方法
技術領域：
本發明涉及利用反應副產物制備法羅培南鈉{5R-(3R，6R)-6-(1-羥基乙基)-7-氧3-(四氫-2-呋喃基)-4-硫-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉}的方法。
背景技術：
法羅培南鈉(Faropenem Sodium)是5R-(3R，6R)-6-(1-羥基乙基-7-氧3-(四氫-2-呋喃基)-4-硫-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉的通用名稱，其結構式為 法羅培南鈉是青霉烯類的β-內酰胺類抗生素，由日本Suntory公司研制開發，2000年首次在日本上市，是該類藥物中第一個上市的對β-內酰胺酶穩定、可口服又可注射的廣譜抗生素。同其它β-內酰胺類抗生素一樣，法羅培南通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，適用于不同感染程度的病人。其療效和安全性已得到充分的肯定。
專利US4997829、US5830889、JP92041489和EP410727公開的法羅培南鈉的主要制備方法是以4-AA[化學名為(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基-3-(1-叔丁基二甲硅氧乙基)-2-氮雜環丁酮]為原料，分別經6～9步合成了法羅培南鈉。
中國醫藥工業雜志(2001年，339～341頁)報道了以4-AA為原料，經中間體I合成中間體II，繼而合成法羅培南鈉的方法(見
圖1所示)。但是，該方法易產生一定量(約10～15％)的副產物III，造成法羅培南鈉收率較低、成本較高。
圖1.
發明內容
鑒于中國醫藥工業雜志(2001年，339～341頁)所報道合成法羅培南鈉的方法存在的不足，本發明提供了一種由上述方法中所產生的副產物III合成法羅培南鈉的方法。該方法具有成本低、收率高、反應條件易于實現等優點。
副產物III經波譜分析，確認為是II的聚合物，是一對順/反(Syn/Anti)異構體，具有法羅培南的基本骨架，其比例為1∶1。
本發明采用III為原料，首先溶于溶劑，用脫保護試劑經脫保護基后直接與2-乙基己酸鈉反應得到法羅培南鈉粗品，經水/丙酮重結晶得到法羅培南鈉精品(見圖2所示)。
圖2.
本發明包括如下步驟a、將III溶于溶劑中加入脫保護試劑脫除保護基，反應溫度為0℃～100℃，反應時間為2～36小時，反應體系經常規萃取、濃縮后備用；b、將a步所得脫保護產物和2-乙基己酸鈉溶液反應，反應溫度為0℃～40℃，反應時間為2～36小時，經過濾得到粗產物，粗產物經水/丙酮重結晶純化得到法羅培南鈉精品。
步驟a所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醚類、酯類或水，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一種或多種；所采用的脫保護試劑是稀鹽酸或稀氫氟酸或四丁基氟化銨中的一種。
作為此處所使用的術語“n”意指1～100的任意整數。
本發明所采用的制備工藝，合理利用了中間體III，操作簡便，可控性強，三廢排放少，并有效提高了4-AA的利用率，提高了法羅培南鈉的制備總收率。
具體實施例方式
通過以下實施例進一步詳細闡述本發明的制備方法。
實施例1法羅培南鈉的制備在三口瓶中加入35g化合物III，用400mL THF溶解后，加入60mL 15％氫氟酸，升溫至65℃反應18h左右，TLC監測反應完全后，加入200mL水，用400mL乙酸乙酯提取，用100mL去離子水，100mL飽和碳酸氫納溶液，100mL飽和硫酸氫納溶液及100mL飽和鹽水洗滌，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得脫保護產物(淡黃色固體20g)，并溶于150mL乙醚轉移到恒壓漏斗中直接用于下一步。
向上述乙醚溶液中，加入12g 2-乙基己酸鈉、4g三苯基膦、1.8g四(三苯基膦)鈀，50℃下攪拌反應，6小時后有大量淡黃色的固體生成，過濾，用四氫呋喃洗滌，干燥后得到固體29g，為法羅培南鈉粗品。
將上述29g固體用去離子水常溫下溶解，約用300mL去離子水，過濾，將濾液加入500mL三口反應瓶中，攪拌下慢慢加入丙酮，約加入至100mL丙酮時，溶液開始變混濁，停止加入，繼續攪拌讓其慢慢析晶過夜，抽濾，用丙酮洗滌，40℃干燥，得到白色晶體24g(純度99.0％，HPLC)，為法羅培南鈉精品，熔點160-162℃。
由于已經根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對于精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種由反應副產物合成法羅培南鈉的方法，其特征在于該方法包括以下步驟a、以反應副產物為原料，首先溶于溶劑，用脫保護試劑經脫保護基，反應溫度為0℃～100℃，反應時間為2～36小時；b、脫保護產物與2-乙基己酸鈉反應得到法羅培南鈉粗品，經水/丙酮重結晶得到法羅培南鈉精品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的原料具有以下化學結構
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的溶劑為烷烴類、芳香類、醚類、酯類或水，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的脫保護試劑是稀鹽酸或稀氫氟酸或四丁基氟化銨中的一種。
全文摘要
本發明提供了一種由反應副產物合成法羅培南鈉的方法。該方法具有成本低、收率高、反應條件易于實現等優點。
文檔編號C07D499/893GK1733771SQ20051004428
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月22日 優先權日2005年8月22日
發明者趙志全, 彭立增, 李偉 申請人:魯南制藥集團股份有限公司