專利名稱：高純度d－α－生育酚琥珀酸單酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種d-a-生育酚琥珀酸單酯的制備方法。
背景技術：
d-a-生育酚(俗稱天然維生素E)是重要的醫藥品種及保健品制劑的原料。天然維生素E琥珀酸酯(d-a-TocpherylSuccinate，VitaminESuccinat，簡稱VES)為d-a-生育酚的衍生物，在VE類藥品中維生素E琥珀酸酯以其突出的優良品質，如生物活性高，穩定性高，并具有獨特的抗癌保健功能，在當今國際上已成為VE類藥品、保健食品及預防和治療腫瘤藥物的最重要原藥。特別重要的是VES能選擇性地抑制腫瘤癌細胞生長，而對正常人體細胞沒有抑制作用，使用非常安全。因此，VES作為人體免疫調節劑及腫瘤抑制劑具有廣闊的應用前景。
近年來，世界各地的研究人員對VES的抗癌作用進行了深入廣泛的研究，目前已成為VE類藥物最重要的課題之一。
中國專利CN1368050A公開的制備天然VE琥珀酸單酯的方法采用石油醚為溶劑，三乙胺為催化劑，反應溫度30-70℃，收率74-75％，重結晶提純后，含量93-95％。
美國專利USP866,498提供了天然VE琥珀酸酯的方法采用三乙胺、5-乙基-2-甲基吡啶為催化劑，異丙醚為溶劑，反應溫度為80-143℃的合成工藝，以及三乙胺為催化劑、異丙醚為溶劑、反應溫度為110℃的合成工藝。
美國專利USP3、538、119提供了一種不用溶劑，用無水堿金屬鹽為催化劑，在溫度120-140℃下制備維生素E琥珀酸單酯的方法。
日本專利JP170757提供了一種在常溫下，使用二甲基氨基吡啶為催化劑，二惡烷為溶劑的制備天然維生素E琥珀酸單酯的方法。以上公開的專利技術及現有科研機構報導的天然維生素E琥珀酸酯的制備方法存在的不足之處有四方面1、產品純度達不到98％以上。作為藥品及保健品原料應用的天然維生素E琥珀酸酯原料必須達到國家規定的96-102％，因此產品的應用范圍相應狹小。
2、產品的收率不高。天然維生素E琥珀酸酯的收率以原料天然維生素E(d-a-生育酚)分子量計只在60-80％之間，原輔料消耗高，產品的制造成本相應提高，不適宜做工業化生產技術。
3、部分技術要求的工藝條件太苛刻，反應時間過長，難以在工業化生產中應用。
4、由于酯化后產品純度不高，需進一步采用溶劑重結晶法提純，工藝過程長，消耗高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種純度、收率都較高，且工藝條件較簡單、生產成本低，適合于工業化生產的高純度d-a-生育酚琥珀酸單酯的制備方法。其技術方案是一種高純度d-a-生育酚琥珀酸單酯的制備方法，其特征在于將天然維生素E與琥珀酸酐或丁二酸酐按3.0-3.5∶1的比例溶于由醚類或烷烴類溶劑與醇類溶劑構成的雙溶劑中，加入由叔胺類與堿金屬類構成的雙催化劑，在反應溫度為50-80℃的條件下，酯化反應3-7小時；反應結束后，用稀鹽酸、純水洗至中性；靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，真空干燥粉碎，即得高純度天然維生素E琥珀酸單酯。
上述的醚類或烷烴類溶劑與醇類溶劑構成的雙溶劑為苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、石油醚、異丙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；優選為石油醚、異丙醚、乙醇、異丙醇。
上述的叔胺類與堿金屬類構成的雙催化劑為三乙胺、二甲氨基吡啶、5-乙氨-甲氨基吡啶、鋅、錫、鉑；優選為二甲氨基吡啶、鋅。
與現有技術相比，本發明的技術效果是工藝過程簡單，產品一步即達到98％以上的高純度，無須進一步提純；且產品收率可以達到94％以上，生產成本低，適合于工業化生產。
具體實施例方式實施例1。量取300克含量為96.4％的天然維生素E與95克丁二酸酐，溶于1.2立升異丙醚及60ml乙醇中，加入二甲氨基吡啶6克，鋅粉10克，在50℃下攪拌反應5.5小時，反應結束后加稀鹽酸、純水洗滌，靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，冷卻結晶在真空狀態下干燥得343.8克含量為98.7的天然維生素E琥珀酸單酯。收率95.2％。
實施例2。量取400克含量為97.5％的天然維生素E與130克丁二酸酐，溶于2立升石油醚及100ml異丙醇中，加入二甲氨基吡啶10克，鋅粉15克，在60℃下攪拌反應5小時，反應結束后加稀鹽酸、純水洗滌，靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，冷卻結晶，在真空狀態下干燥得470克含量為98.3的天然維生素E琥珀酸單酯。收率96.3％。
實施例3。量取550克含量為97.1％的天然維生素E與180克琥珀酸酐，溶于2.4立升異丙醚及120ml異丙醇中，加入二甲氨基吡啶15克，鋅粉20克，在65℃下攪拌反應6小時，反應結束后加稀鹽酸、純水洗滌，靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，冷卻結晶，在真空狀態下干燥得628.7克含量為98.1的天然維生素E琥珀酸單酯。收率93.7％。
權利要求
1.一種高純度d-α-生育酚琥珀酸單酯的制備方法，其特征在于將天然維生素E與琥珀酸酐或丁二酸酐按3.0-3.5∶1的比例溶于由醚類或烷烴類溶劑與醇類溶劑混合配制成的雙溶劑中，加入由叔胺類與堿金屬類構成的雙催化劑，在反應溫度為50-80℃的條件下，酯化反應3-7小時；反應結束后，用稀鹽酸、純水洗至中性；靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，真空干燥粉碎，即得高純度天然維生素E琥珀酸單酯。
2.根據權利要求1所述的一種高純度d-α-生育酚琥珀酸單酯的制備方法，其特征在于所述的醚類或烷烴類溶劑與醇類溶劑構成的雙溶劑為苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、石油醚、異丙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；優選為石油醚、異丙醚、乙醇、異丙醇。
3.根據權利要求1所述的一種高純度d-α-生育酚琥珀酸單酯的制備方法，其特征在于所述的叔胺類與堿金屬類構成的雙催化劑為三乙胺、二甲氨基吡啶、5-乙氨-甲氨基吡啶、鋅、錫、鉑；優選為二甲氨基吡啶、鋅。
全文摘要
高純度d－α－生育酚琥珀酸單酯的制備方法屬化工技術領域。其要解決的技術問題是提供一種純度、收率都較高，且適合于工業化生產的高純度d－α－生育酚琥珀酸單酯的制備方法。其技術要點是將天然維生素E與琥珀酸酐或丁二酸酐按3.0－3.5∶1的比例溶于由醚類或烷烴類溶劑與醇類溶劑構成的雙溶劑中，加入由叔胺類與堿金屬類構成的雙催化劑，在反應溫度為50－80℃的條件下，酯化反應3－7小時；反應結束后，用稀鹽酸、純水洗至中性；靜置分層，分去下層水相，油相真空狀態下脫去溶劑，真空干燥粉碎，即得高純度天然維生素E琥珀酸單酯。其純度可達98％以上，收率可達94％以上，生產成本低，適合于工業化生產。
文檔編號C07D311/00GK1733755SQ20051004159
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月22日 優先權日2005年8月22日
發明者曹光明, 倪其驊, 陶維鑒, 倪霄良, 吳為華, 陳立光 申請人:華東中藥工程集團有限公司