專利名稱：光學活性的取代氧膦基乙酸鹽及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學領域中拆分對映異構體混合物的方法，具體涉及由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽，以及通過這種鹽對所述的取代氧膦基乙酸進行高效率光學拆分的方法。
背景技術：
(4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸的結構式分別如下式(2)和(3)所示，它們的旋光性質相反，等量條件下一起構成外消旋體。其中[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸是制備血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑福辛普利鈉(fosinopril sodium)的重要中間體。
注化學結構式中的字母S和R用于標示手性中心的構型。
本發明所采用的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物，可以按照美國專利US4873356或US5008399所描述的步驟制備。
福辛普利鈉，化學名為(4S)-4-環己基-1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)膦酰]乙酰]-L-脯氨酸鈉，可用于治療高血壓和心力衰竭。福辛普利鈉的化學結構式如式(9)所示
注化學結構式中的字母S和R用于標示手性中心的構型。
美國專利US4,873,356和US5,008,399披露了以化學式(6)所示的辛可尼定為拆分劑，光學拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物的方法。
這種方法可以使式(2)化合物和辛可尼定生成如下式(7)所示的鹽從拆分母液中析出，繼而通過重結晶進行純化。
但是這種方法在實際應用中存在不足，所得到的式(2)化合物和辛可尼定生成的式(7)所示的鹽需要經過多次重結晶才能得到純品，例如，依次用乙酸乙酯重結晶1次、用乙腈重結晶2次、和用乙酸乙酯重結晶3次。這樣勢必降低拆分收率，增加溶劑消耗，耗時耗能。
發明內容
為了克服現有的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物的光學拆分方法收率不高，并且溶劑消耗多等缺陷，提出本發明。
本發明的一個目的在于提供一種由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽。通過這種鹽可以對所述的取代氧膦基乙酸進行高效率的光學拆分，用于拆分的拆分劑消耗少，適合工業化生產。
本發明還有一個目的在于提供利用上述[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的的鹽光學拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物的方法。
本發明提供的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽，其結構如下式(1)所示 本發明的方法，采用下式(4)所示的10，11-二氫辛可尼定作為拆分劑，光學拆分由式(2)所示的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和式(3)所示的[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物。
[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽具有很高的光學純度，其可以不經精制，直接酸化游離所得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸；或者，也可以將其經過1次重結晶后，酸化游離得到純度更高的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
具體地，本發明提供的方法包括將由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物與拆分劑10，11-二氫辛可尼定在適當的溶劑中混合，形成一對非對映異構體鹽，即由式(2)化合物、式(3)化合物分別和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽，根據它們溶解度的差異，可以通過分級結晶的方法分離。
由式(2)化合物[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽溶解度較小，從溶液中析出；由式(3)化合物[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽溶解度較大，留在溶液中。收集析出的由式(2)化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽，經酸化游離即可得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
本發明中所采用的光學活性拆分劑10，11-二氫辛可尼定如式(4)所示，為已知化合物[Helv.Chim.Acta.，1932，15557；J.Am.Chem.Soc.，2000，122(51)12675]，又名10，11-二氫-(8α，9R)-脫氧辛可寧-9-醇。
10，11-二氫辛可尼定可以通過選擇性地部分還原式(6)所示的辛可尼定來制備。反應式如下 在拆分時，拆分劑10，11-二氫辛可尼定與被拆分的由式(2)和式(3)化合物所組成的外消旋物的摩爾比為2∶1至0.2∶1，更好為1∶1至0.5∶1，最好為0.5∶1至0.8∶1。拆分時所用溶劑，可以是酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮等)、醚類(如四氫呋喃)、具有1至4個碳原子的醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等))或上述溶劑的混合物。優選的溶劑為乙酸乙酯。拆分操作溫度范圍為0℃至所采用溶劑的沸點。
從拆分母液中析出的由式(2)化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的式(1)所示鹽，可能混有由式(3)化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽或者其他雜質，可通過重結晶或溶劑打漿來提高光學純度和化學純度。可通過通常的方法由式(2)化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽中游離出[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。例如，將由式(2)化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽加入到無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸等)的水溶液中，使式(2)化合物游離。游離出的式(2)化合物可用有機溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等)提取分離。拆分劑10，11-二氫辛可尼定則與酸生成水溶性的鹽留在酸水液中，可通過堿化酸水液來游離10，11-二氫辛可尼定，使其從水中析出予以回收，回收率可達98％。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸的光學純度，可以通過手性固定相HPLC進行檢查。色譜條件為，手性固定相Daicel Chiralpak AD-RH柱(150*4.6mm，5μm)，流動相乙醇/50mmol/L H3PO4-KH2PO4(pH 2.0)＝70/30(v/v)，流速0.3mL/min，檢測波長254nm，柱溫室溫。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸，可以按照美國專利US5,008,399或EP442,378所披露的方法與式(8)所示的反式-4-環己基-L-脯氨酸縮合制備福辛普利鈉。化學反應式如下 本發明的優點在于采用上述拆分方法，得到的式(2)所示化合物和10，11-二氫辛可尼定生成的式(1)所示鹽具有很高的光學純度其不經精制，直接酸化游離所得式(2)化合物的ee值為97.3％；或者，經過1次重結晶后，酸化游離所得式(2)化合物的ee值可達99.8％。采用這種方法，可以明顯提高拆分收率，并且減少溶劑消耗。
本發明的優點還在于拆分劑10，11-二氫辛可尼定用量較少，并且可以簡便高效地回收，有利于降低成本，減少環境污染。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。各實施例中，(1)、(2)等符號各自表示上文中化學式(1)、(2)等所表示的化合物。
熔點儀YRT-3藥物熔點儀，旋光儀Perkin Elmer Polarimeter 341，HPLC儀器由Waters 510泵、484紫外檢測器等組件組成。
實施例1將10，11-二氫辛可尼定(4)(3.56g，12mmol)和乙酸乙酯(30ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(7.68g，20mmol)，在攪拌下加熱回流至國體全部溶解，趁熱抽濾。向濾液中加入晶種，冷卻析晶。抽濾，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體(4.3g)熔點125-126℃，[α]20D-31.7°(c＝1，MeOH)。取其中一部分用稀鹽酸酸化游離，然后用二氯甲烷提取得油狀物(2)[α]20D+45.2°(c＝1，EtOAc)，手性固定相HPLC測定ee值為97.3％。
取上述由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)在乙酸乙酯中重結晶1次，得到純化的由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體熔點125.5-126.5℃，[α]20D-31.8°(c＝1，MeOH)。
元素分析C19H29O6P·C19H24N2O
取上述純化的由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，用稀鹽酸酸化游離，然后用二氯甲烷提取，得到油狀物(2)[α]20D+45.1°(c＝1，EtOAc)，手性固定相HPLC測定ee值為99.8％。
實施例2
將10，11-二氫辛可尼定(4)(7.11g，24mmol)和乙酸乙酯(68ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(11.53g，30mmol)，攪拌加熱至固體全部溶解。冷卻析晶。抽濾，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體(5.88g)熔點122.1-125.4℃。
取上述由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，在乙酸乙酯中重結晶1次，得到純化的由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體熔點123.4-126.5℃。
實施例3將10，11-二氫辛可尼定(4)(2.96g，10mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(7.68g，20mmol)，攪拌加熱至固體全部溶解。冷卻析晶。抽濾，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體(3.13g)熔點124.9-126℃，[α]20D-29.6°(c＝1，MeOH)。
實施例4將10，11-二氫辛可尼定(4)(0.45g，1.5mmol)和丙酮(5ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(0.96g，2.5mmol)，攪拌加熱至固體全部溶解。冷卻析晶。抽濾，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體(0.49g)熔點125-126.4℃，[α]20D-32°(c＝1，MeOH)。
實施例5將10，11-二氫辛可尼定(4)(7.1g，24mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(15.4g，40mmol)，在攪拌下加熱回流至固體全部溶解。向所得溶液中加入晶種，冷卻析晶。抽濾，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(1)，為白色固體(8.63g)熔點125-126℃。
取上述由(2)和10，11-二氫辛可尼定(4)生成的鹽(5.43g，8mmol)，用稀鹽酸酸化游離，然后用二氯甲烷提取得油狀物(2)。合并酸水層，加入氨水(25％)調節pH至9.8，析出白色固體。抽濾，真空干燥，回收得到10，11-二氫辛可尼定(4)(6.96g，回收率98％)熔點235-236℃。
將上述油狀物(2)溶于無水二氯甲烷(60ml)，加入吡啶(3滴)和三乙胺(0.81g，8mmol)，然后冷至-10℃，加入新戊酰氯(0.96g，8mmol)，攪拌1小時。再加入反式-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽(1.87g，8mmol)，升至25℃攪拌2小時。將反應液用稀鹽酸(3*60ml)洗滌后，減壓濃縮，得油狀物。
將上述油狀物溶于丙酮(60ml)，再加入1mol/L乙基己酸鈉在含水13.56％(v/v)的丙酮中的溶液(8ml)。攪拌析晶2小時。抽濾，用丙酮(17ml)洗滌，真空干燥得福辛普利鈉(9)(3.7g)熔點193-194℃，[α]20D-5.1°(c＝2，MeOH)。
比較例將辛可尼定(6)(10g，34mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合攪拌成懸濁液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所組成的外消旋物(13g，34mmol)，在攪拌下加熱回流至固體全部溶解，趁熱抽濾。向濾液中加入晶種，冷卻析晶。抽濾，得到由(2)和辛可尼定(6)生成的鹽(7)，為近白色固體(濕重12g)。將上述由(2)和辛可尼定(6)生成的鹽(7)用乙酸乙酯和乙腈各重結晶1次，得到純化的由(2)和辛可尼定(6)生成的鹽(7)(7g)。
取上述純化的由(2)和辛可尼定(6)生成的鹽(7)，用稀鹽酸酸化游離，然后用二氯甲烷提取，得油狀物(2)手性固定相HPLC測定ee值為95.4％。
比較
結論實施例1的方法與比較例的方法相比，具有以下優點拆分劑用量少，無需重結晶，收率和光學純度均更高。
權利要求
1.一種由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽，其結構如下式(1)所示
2.利用權利要求1所述的鹽，光學拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物的方法，其特征在于包括下列步驟1)將由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物，與10，11-二氫辛可尼定在溶劑中生成非對映異構體鹽；2)通過分級結晶分離出由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氫辛可尼定生成的鹽；3)酸化游離步驟2)所生成的鹽，得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
3.根據權利要求2所述的方法，其中拆分劑10，11-二氫辛可尼定與由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所組成的外消旋物的摩爾比為0.8∶1至0.5∶1。
4.根據權利要求2所述的方法，其中拆分時所用溶劑包括乙酸乙酯、丙酮或上述溶劑的混合物。
5.根據權利要求4所述的方法，其中拆分時所用溶劑為乙酸乙酯。
6.根據權利要求2所述的方法，其中拆分操作溫度范圍為0℃至所采用溶劑的沸點。
7.根據權利要求2所述的方法，在完成步驟3)之后，還包括通過堿化所生成的含有拆分劑10，11-二氫辛可尼定的酸水溶液，來游離和回收10，11-二氫辛可尼定的步驟。
全文摘要
本發明提供一種由[(R)－[(1S)－2－甲基－1－(1－氧代丙氧基)丙氧基](4－苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11－二氫辛可尼定生成的鹽，其結構如式(1)所示。本發明還提供利用這種鹽光學拆分由[(R)－[(1S)－2－甲基－1－(1－氧代丙氧基)丙氧基](4－苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)－[(1R)－2－甲基－1－(1－氧代丙氧基)丙氧基](4－苯丁基)氧膦基]乙酸所組成外消旋物的方法。相對于已有的拆分方法，拆分的收率和光學純度明顯提高，無需通過多次重結晶進行純化，并且拆分劑的用量減少。
文檔編號C07D401/00GK1955185SQ20051003087
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月27日 優先權日2005年10月27日
發明者張慶文, 刁圓圓, 許艷艷, 時惠麟 申請人:上海醫藥工業研究院