專利名稱：一種利用取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸進行交叉偶聯反應的方法
技術領域：
本發明涉及一種交叉偶聯反應的方法，尤其涉及一種利用取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸進行交叉偶聯反應的方法。
背景技術：
1981年Suzuki等人發現在Pd(PPh3)4(四(三苯基)膦鈀)催化下，溴或碘代芳烴與芳基硼酸發生交叉偶聯反應，如反應式III所示 其中，芳基硼酸的制備具體可參見文獻Jens Andersch，Carsten Tschierske，Liquid Crystals，1996.21(1)，P51-63和DE4410606；溴或碘代芳烴的制備具體可參見文獻(王良御，廖松生，《液晶化學》，科學出版社，1988年9月第一版，P253)；上述原料的制備也可以參照其他現有技術。
上述Suzuki交叉偶聯反應具有以下特點(1)中間體芳基硼酸很穩定；(2)反應過程中無機產物容易去除；(3)芳環上的COOH、CN、F等官能團不受影響。由于這些優越特性，可使用該方法合成各種藥物、液晶、染料等。
Suzuki交叉偶聯反應的催化劑一般采用四(三苯基)膦鈀，通常用量為5mol％。但是四(三苯基)膦鈀不穩定，必須在惰性氣體保護下制備及保存，因此價格也較貴，不適合于工業上大量制備和使用。若采用簡單穩定的催化劑，如用氯化鈀、氯化鎳等代替四(三苯基)膦鈀，則發現在一般的溶劑下如乙醇、甲苯、四氫呋喃等，其催化活性將大大降低。而且這些簡單穩定的催化劑僅能催化結構較簡單的溴代芳烴與芳基硼酸的反應；對催化結構復雜的底物的反應，則反應產率低并且芳基硼酸自身偶聯副產物多。
發明內容
本發明的目的是為了解決現有技術中的問題，提供一種新的交叉偶聯反應的方法。本發明的方法采用取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸作為原料，所述的原料在氯化鈀催化劑下，吡啶溶劑中，碳酸鉀或磷酸鉀堿性條件下，回流溫度下進行交叉偶聯反應。
本發明采用吡啶作溶劑，用催化量(一般為0.5mol％左右)的PdCl2，且不加任何配體，在堿性條件下對取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸進行交叉偶聯反應。采用該反應體系具有催化活性高，純度高，產率高等特點。本發明的交叉偶聯反應如反應式IV所示 反應式IV吡啶作溶劑的交叉偶聯反應其中，根據本發明的方法，取代鹵代芳烴、取代芳基硼酸、碳酸鉀或磷酸鉀和吡啶的摩爾比可以是能實現本發明的目的的任何比例；其中，取代鹵代芳烴和取代芳基硼酸的摩爾比可以參照現有技術，優選1∶1.3～1.5；取代鹵代芳烴吡啶碳酸鉀或磷酸鉀的摩爾數優選1∶20～30∶2～4。
所述的取代鹵代芳烴優選式I所示的取代鹵代芳烴，所述的取代芳基硼酸優選式II所示的取代芳基硼酸
其中，X為鹵素，優選碘和溴，但因取代溴代芳烴原料的價格比取代碘代芳烴原料的價格低得多，將近低8倍左右，所以X更優選溴；R和R′可以獨自地為直鏈OCmH2m+1、直鏈CnH2n+1、CN、F或 或其它現有技術中已知的基團，m、n和L獨自地為1～5的自然數；其實m、n、L除了可以是5以下的自然數外，還可以是大于5的自然數，使用這樣的原料利用本發明的方法可以制備如藥物、染料中間體、液晶化合物等；上述R優選CN、F、C2H5或 R′優選OCH3、 R″可為H或F。
其中，本發明的取代鹵代芳烴可以是上述的除了鹵素以外其他基團取代的單鹵代芳烴，也可以是鹵素取代的鹵代芳烴，即二鹵代芳烴或多鹵代芳烴，優選單鹵代芳烴和二鹵代芳烴；所述的二鹵代芳烴優選對二溴苯。當然，二鹵代芳烴和多鹵代芳烴也可以還含有其他取代基；二鹵代芳烴和多鹵代芳烴中的鹵素可以是相同的鹵素，也可以是不同的鹵素，該鹵素優選溴和碘。
所述回流溫度可根據吡啶純度的不同，可稍微變化，優選在115℃；反應時間較佳地為3～6小時，更佳地為6小時。
本發明的積極進步效果在于本發明的交叉偶聯反應的方法簡單，且成本低，不需要合成催化劑和配體，溶劑易得且能回收重復利用，反應活性高(相對于取代鹵代芳烴的含量，一般只需要0.5mol％的PdCl2即可)，產物純度及收率高(收率60～90％，純度＞99.5％)，有極大的工業實用價值。尤其適用于液晶、藥物等需高純度的化合物的合成。
具體實施例方式
下面將用非限制性實施例來詳細說明本發明。
下列實施例中的原料的結構式如反應式IV，這些結構式中的基團如表1所示。其中，取代苯硼酸由格氏試劑或丁基鋰與硼酸三甲酯制備得到(具體參見文獻Jens Andersch，Carsten Tschierske，Liquid Crystals，1996.21(1)，P51-63和DE4410606)。
4-(4-烷基環己基)溴苯由4-烷基環己烯與苯在AlCl3催化下，生成4’-烷基環己基苯，然后溴化得到(具體參見文獻(王良御，廖松生，《液晶化學》，科學出版社，1988年9月第一版，P253))。
其它原料均為市售。
表1
實施例1 4-(4-丙基環己基)-4’-氰基-1，1’-聯苯的合成
在50mL反應瓶中加入0.364g(2mmol)對氰基溴苯，0.738g(3mmol)4-(4-丙基環己基)苯硼酸(如表1編號1)，0.553g(4mmol)碳酸鉀，1.7mg(0.01mmol)氯化鈀及4mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流5小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色片狀晶體0.515g，收率為85％，經HPLC檢測純度為99.8％，相變溫度(℃)Cr.133N＞210。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03～1.11(m，2H)，1.21～1.25(m，2H)，1.29～1.38(m，3H)，1.45～1.53(m，2H)，1.85～1.96(m，4H)，2.48～2.57(m，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66～7.72(m，4H)。
實施例2 4-(4-戊基環己基)-4’-氰基-1，1’-聯苯的合成 在50mL反應瓶中加入0.364g(2mmol)對氰基溴苯，0.822g(3mmol)4-(4-戊基環己基)苯硼酸(如表1編號2)，0.553g(4mmol)碳酸鉀，1.7mg(0.01mmol)氯化鈀及4mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流6小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色片狀晶體0.593g，收率為87％，經HPLC檢測純度為99.6％，相變溫度(℃)Cr.96 N＞210。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02～1.11(m，2H)，1.21～1.36(m，9H)，1.44～1.53(m，2H)，1.85～1.97(m，4H)，2.48～2.57(m，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66～7.71(m，4H)。
實施例3 4-(4-丙基環己基)-4’-(4-戊基環己基)-1，1’-聯苯的合成 在50mL反應瓶中加入0.562g(2mmol)4-(4-丙基環己基)溴苯，0.822g(3mmol)4-(4-戊基環己基)苯硼酸(如表1編號3)，0.553g(4mmol)碳酸鉀，1.7mg(0.01mmol)氯化鈀及4mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流5小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色針狀晶體0.533g，收率為62％，經HPLC檢測純度為99.5％，相變溫度(℃)Cr.53S＞210。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.89～0.92(m，6H)，1.05～1.10(m，4H)，1.21～1.38(m，14H)，1.44～1.52(m，4H)，1.87～1.94(m，8H)，2.48～2.54(m，2H)，7.24～7.28(m，4H)，7.49(d，J＝8.1Hz，4H)。
實施例4 2-氟-4-(4-戊基環己基)-4’-(4-丙基環己基)-1，1’-聯苯的合成 在50mL反應瓶中加入0.562g(2mmol)4-(4-丙基環己基)溴苯，0.876g(3mmol)2-氟-4-(4-戊基環己基)苯硼酸(如表1編號4)，0.830g(6mmol)碳酸鉀，1.7mmg(0.01mmol)氯化鈀及4.8mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流6小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色針狀晶體0.733g，收率為82％，經HPLC檢測純度為99.6％，相變溫度(℃)Cr.55S 112N＞210。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.88～0.92(m，6H)，1.05～1.09(m，4H)，1.21～1.38(m，14H)，1.43～1.55(m，4H)，1.87～1.94(m，8H)，2.46～2.53(m，2H)，6.98～7.03(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1HZ，2H)。
實施例5 4-(4-戊基環己基)-4’-乙基-1，1’-聯苯的合成 在50mL反應瓶中加入0.370g(2mmol)對乙基溴苯，0.822g(3mmol)4-(4-戊基環己基)苯硼酸(如表1編號5)，0.850g(4mmol)磷酸鉀，1.7mg(0.01mmol)氯化鈀及3.2mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流6小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色針狀晶體0.525g，收率為79％，經GC檢測純度為99.8％，相變溫度(℃)Cr.60S 146N 165 Iso.。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05～1.10(m，2H)，1.22～1.34(m，12H)，1.45～1.52(m，2H)，1.87～1.94(m，4H)，2.47～2.53(m，1H)，2.66～2.71(m，2H)，7.26(t，J＝7.1Hz，4H)，7.50(d，J＝7.1Hz，4H)。
實施例6 4-(4-戊基環己基)-4’-氟-1，1’-聯苯的合成 在50mL反應瓶中加入0.350g(2mmol)對氟溴苯，0.822g(3mmol)4-(4-戊基環己基)苯硼酸(如表1編號6)，0.850g(4mmol)磷酸鉀，1.7mg(0.01mmol)氯化鈀及4mL吡啶；氮氣保護下油浴加熱至115℃回流6小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離(石油醚為洗脫液)，重結晶，得無色針狀晶體0.505g，收率為78％，經GC檢測純度為99.9％，相變溫度(℃)Cr.97N 162 Iso.。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ＝0.90(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.03～1.10(m，2H)，1.21～1.36(m，9H)，1.44～1.52(m，2H)，1.86～1.95(m，4H)，2.47～2.54(m，1H)，6.98～7.13(m，2H)，7.28(t，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51～7.54(m，2H)。
實施例7 4，4”-二甲氧基三聯苯的合成 在25mL反應瓶中加入0.236g(1mmol)對二溴苯，0.456g(3mmol)對甲氧基苯基硼酸(如表1編號7)，0.553g(4mmol)碳酸鉀，1.1mg(0.006mmol)氯化鈀及2.4mL吡啶；氮氣保護下，油浴加熱至115℃回流3小時，TLC顯示溴化物消失。減壓回收溶劑后，殘渣經硅膠柱層析分離，重結晶，得無色晶體0.260g，收率為88％，經HPLC檢測純度為99.5％，熔點273～274℃。
MS(m/z)290(100，M+)，275(44，M+-CH3)，260(1.54，M+-2CH3)。
權利要求
1.一種利用取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸進行交叉偶聯反應的方法，該方法為取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸在氯化鈀催化劑下，其特征是在吡啶溶劑中，碳酸鉀或磷酸鉀堿性條件下，回流溫度下進行交叉偶聯反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征是取代鹵代芳烴∶吡啶∶碳酸鉀或磷酸鉀的摩爾數為1∶20～30∶2～4。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征是所述的取代鹵代芳烴為式I所示的取代鹵代芳烴，所述的取代芳基硼酸為式II所示的取代芳基硼酸 其中，X為鹵素；R和R′獨自地為直鏈OCmH2m+1、直鏈CnH2n+1、CN、F或 其中，m、n和L獨自地為1～5的自然數；R"為H或F。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征是X為溴；R為C2H5或 R′為OCH3、 或
5.根據權利要求3所述的方法，其特征是回流溫度為115℃；反應時間為3～6小時。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其特征是所述的取代鹵代芳烴為二鹵代芳烴。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征是所述的二鹵代芳烴為對二溴苯。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征是回流溫度為115℃；反應時間為3～6小時。
9.根據權利要求1或2所述的方法，其特征是回流溫度為115℃；反應時間為3～6小時。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征是反應時間為6小時。
全文摘要
本發明涉及一種利用取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸進行交叉偶聯反應的方法，該方法為取代鹵代芳烴與取代芳基硼酸在氯化鈀催化劑下，在吡啶溶劑中，碳酸鉀或磷酸鉀堿性條件下，回流溫度下進行交叉偶聯反應。本發明的方法操作簡單且成本低，溶劑易得且能回收重復利用，反應活性高，產物純度大于99.5％，收率達到60～90％，具有極大的工業實用價值。
文檔編號C07C255/50GK1935754SQ200510029988
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者沈冬, 陶曉春, 黃梅, 豐佩川 申請人:華東理工大學, 煙臺顯華化工科技有限公司