一種α－熊果苷的制備方法

專利名稱：一種α－熊果苷的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種α-熊果苷的制備方法。
背景技術：
熊果苷(Arbutin)，通常指的是4-羥基苯基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，廣泛存在于杜鵑花科和薔薇花科植物中。熊果苷除具有多種藥理作用外，還是人黑色素細胞中酪氨酸酶的抑制劑，它與多巴共同競爭在酪氨酸酶上的接受位點，可明顯減少黑色素的生成，避免表皮上的色素沉著，使皮膚白皙細嫩。因而是一種安全高效的美白劑。
α-熊果苷(α-Arbutin)，即4-羥基苯基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷。它對人體酪氨酸酶的抑制活性明顯優于β-熊果苷，其IC50值(50％酶活性被抑制時的濃度)為2.1mM，而β-熊果苷的IC50值則大于30mM。此外，α-熊果苷在皮膚表面更易保持穩定狀態，不易分解，這就預示著α-熊果苷在化妝品行業有著極大的應用潛力。
α-熊果苷的化學制備方法已見文獻報道有Kariyone Tatsuo等用ZnCl2作為催化劑，將五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷與對苯二酚在20～5mm真空下，120～130℃反應，獲得α-熊果苷，其產率為12％(Yakugaku Zasshi 72 13～16 1952)；Jun-ichi Onodera等以對甲苯磺酸(P-TsOH)為催化劑，將葡萄糖與對苯二酚在100℃下反應10h，獲得α-熊果苷和β-熊果苷，產率分別為11％和4％(Chemistry Letters 1487～1488 1983)。由此可見，現有α-熊果苷的化學制備方法存在著目標產物產率較低的缺陷。鑒于此，探索一種具有高選擇性制備α-熊果苷的新方法，具有重大的現實意義和工業實用價值。

發明內容
本發明的目的在于，提供一種具有高選擇性制備α-熊果苷的方法，以此克服現有技術中存在的缺陷。
2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯是一類十分有用的糖給體，主要用于寡糖的合成，近年來，糖化學界發現它對β-C-糖苷，尤其是芳香C-糖苷的合成顯示很好的立體選擇性。除此之外，通過實驗發明人發現它對一些芳香O-糖苷的合成也具有很高的立體選擇性，而且這一糖給體較為穩定，在4℃下可以長期保存。因此，我們嘗試采用芐基保護的三氯乙酰亞胺酯為糖給體，以Lewis酸為催化劑，在低溫下與對苯二酚發生糖基化反應，高選擇性制備四-O-芐基-α-熊果苷，繼而在Pd-C作用下氫解獲得α-熊果苷。
本發明所說的α-熊果苷的制備方法，其主要步驟是首先在有惰性氣體[如(但不限于)氮氣、氬氣或氖氣等]存在的條件下，將活性糖給體2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯溶于溶劑中，在Lewis酸催化下，與對苯二酚在-100℃～35℃進行糖基化反應，獲得中間體4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再對中間體4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1-O-α-D-吡喃葡萄糖苷采用現有氫解方法(如(但不限于)采用5～10wt％的Pd-C催化，在氫氣中反應)進行氫解后獲得目標產物(α-熊果苷)。
在本發明中，起始原料活性糖給體2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯的合成參見(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19(9)，731-732，1980；Liebigs.Ann.Chem.1249-1256，1983；Bull.Chem.Soc.Jpn.49(9)，2639-2640，1976.)；2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯、對苯二酚和Lewis酸的摩爾比優選為1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)，最佳為1∶1.2∶0.2；推薦使用的Lewis酸為三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF3·Et2O)、氯化鋁(AlCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、四氯化錫(SnCl4)、對甲基苯磺酸(P-TSOH)或/和4分子篩(4Ms)，優選TMSOTf；糖基化反應溫度以-80℃～30℃為宜；在糖基化反應中，推薦使用的溶劑為C1～C3的氯代烷[如(但不限于)二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷(CHCl3)或1，2-二氯乙烷(CH3ClCH3Cl)]、乙腈(CH3CN)、苯(C6H6)、甲苯、四氫呋喃或丙酮，優選二氯甲烷(CH2Cl2)。
本發明所述制備方法的反應式如下 式中Bn表示芐基。
本發明的主要優點在于，所用起始原料(活性糖給體2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯)易于制備，且起始原料的立體選擇性易控制及目標產物的得率高于現有技術。
具體實施例方式
本發明所說的α-熊果苷的制備方法包括如下步驟(1)4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成在惰性氣體保護下，將活性糖給體2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯溶于溶劑中，在Lewis酸催化下，與對苯二酚在-80℃-30℃下進行糖基化反應，獲得中間體4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷；其中糖基化反應所用的溶劑為二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷(CHCl3)、1，2-二氯乙烷(CH3ClCH3Cl)、乙腈(CH3CN)、苯(C6H6)、甲苯、四氫呋喃或丙酮；所說的Lewis酸為三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF3·Et2O)、氯化鋁(AlCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、四氯化錫(SnCl4)、對甲基苯磺酸(P-TsOH)或/和4分子篩(4Ms)；2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯、對苯二酚和Lewis酸的摩爾比為1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。
(2)4-羥基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成將步驟(1)所獲得的中間體置于溶劑中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氫氣中于20℃～30℃下攪拌反應1～2小時，獲得目標產物；其中氫解反應所用溶劑為由乙酸乙酯和乙醇組成的混和物。
以下將結合實施例對本發明的有關內容作進一步的闡明，但這些實施例并不限制本發明的保護范圍。
實施例1將205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯，49.5mg(0.45mmol)對苯二酚及適量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，攪拌15分鐘后，冷卻至-60℃，氬氣保護下，滴加含29.0μl(33.3mg，0.15mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分鐘滴加完畢，自然升溫至20℃，繼續反應約1.5小時，TLC檢測，反應完全后，抽濾，加2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，加飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，收集下層，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，旋蒸，柱層析分離，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脫，得122.7mg 4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率64.7％。Rf＝0.48(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。m.p.149-151℃。
元素分析計算值C，75.95％，H，6.33％；實測值C，75.91％，H，6.09％。
ESIMSm/z 632[M]+。
1H NMR(500.13MHz，CDCl3)δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.33(d，1H，J＝3.47Hz，1’-H)，4.40-5.05(m，8H，4-CH2)，4.17(dd，1H，J＝9.28Hz，J＝9.29Hz，3’-H)，3.57-3.92(m，4H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。同時，副產30.7mg 4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(白色雪花狀晶體)，收率16.2％。Rf＝0.49(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。
1H NMR(500.13MHz，CDCl3)δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.05(d，1H，-CH2)，4.94(d，1H，J＝10.88Hz，1’-H)，4.40-4.89(m，7H，-CH2)，3.57-3.75(m，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。
將上述實驗得到的4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷40.0mg(0.063mmol)，5wt％Pd-C 66.0mg放入由2ml乙酸乙酯和2ml乙醇組成的混合溶劑中，在氫氣中于20℃～30℃下攪拌反應1.5小時，抽濾，旋蒸，即得到16.9mgα-熊果苷，產率98.6％。Rf＝0.16(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)，1H NMR(500.13MHz，D2O)δ＝6.97(d，2H，J＝8.96Hz，2-H，6-H)，6.76(d，2H，J＝8.96Hz，3-H，5-H)，5.35(d，1H，J＝3.71Hz，1’-H)，3.41-3.81(m，6H，2’-H，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。
實施例2將136.9mg(0.2mmol)2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯，26.4mg(0.24mmol)對苯二酚及適量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氬氣保護下，滴加含11.6μl(13.3mg，0.06mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分鐘滴加完畢，繼續反應約1小時，TLC檢測，反應完全后，抽濾，加2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，加飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，收集下層，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，旋蒸，柱層析分離，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脫，得72.1mg無色透明糖漿4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率57.0％，同時，副產36.0mg4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率28.5％。氫解過程同例1，α-熊果苷的得率為57.0％。
實施例3將171.1mg(0.25mmol)2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯，36.3mg(0.33mmol)對苯二酚及適量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氬氣保護下，滴加含催化量三氟化硼·乙醚的二氯甲烷液，10分鐘滴加完畢，繼續反應約1小時，TLC檢測，反應完全后，抽濾，加2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，加飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，收集下層，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，旋蒸，柱層析分離，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脫，得80.8mg無色透明糖漿4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率51.1％，同時，副產53.8mg4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率34.1％。氫解過程同例1，α-熊果苷的得率為51.1％。
實施例4將205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯，42.9mg(0.39mmol)對苯二酚加至15ml干燥的二氯甲烷中，冷卻至-80℃，氬氣保護下，滴加含17.4μl(20.0mg，0.09mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分鐘滴加完畢，自然升溫至20℃，繼續反應約1.5小時，TLC檢測，反應完全后，抽濾，加2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘，加飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，收集下層，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，旋蒸，柱層析分離，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脫，得124.0mg無色透明糖漿4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率65.4％，同時，副產24.8mg4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率13.1％。氫解過程同例1，α-熊果苷的得率為65.4％。
權利要求
1.一種α-熊果苷的制備方法，其特征在于，所說制備方法的其主要步驟是首先在有惰性氣體存在的條件下，將活性糖給體2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯溶于溶劑中，在Lewis酸催化下，與對苯二酚在-100℃～35℃進行糖基化反應，獲得中間體4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再對所得中間體4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷進行氫解反應后獲得目標產物。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中2，3，4，6-四-O-芐基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯、對苯二酚和Lewis酸的摩爾比為1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，其中所說的Lewis酸為三甲基硅三氟甲烷磺酸酯、三氟化硼·乙醚、氯化鋁、氯化鋅、四氯化錫、對甲基苯磺酸或/和4分子篩。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中在糖基化反應中使用的溶劑為C1～C3的氯代烷、乙腈、苯、甲苯、四氫呋喃或丙酮。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，其中糖基化反應溫度為-80℃～30℃。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，其中氫解反應主要步驟是將4-羥基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷溶于由乙酸乙酯和乙醇組成的混合溶劑中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氫氣環境中于20℃～30℃下攪拌反應1～2小時。
全文摘要
本發明涉及一種α－熊果苷的制備方法，其主要步驟是首先在有惰性氣體存在的條件下，將活性糖給體2，3，4，6－四－O－芐基－1－O－α－D－葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯溶于溶劑中，在Lewis酸催化下，與對苯二酚在－100℃～35℃進行糖基化反應，獲得中間體4－羥基苯基－2’，3’，4’，6’－四－O－芐基－1’－O－α－D－吡喃葡萄糖苷，再對所得中間體4－羥基苯基－2’，3’，4’，6’－四－O－芐基－1’－O－α－D－吡喃葡萄糖苷進行氫解反應后獲得目標產物。本發明的主要優點在于，所用起始原料易于制備，且起始原料的立體選擇性易控制及目標產物的得率高于現有技術。
文檔編號C07H15/203GK1724551SQ200510027958
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月21日 優先權日2005年7月21日
發明者陳國榮, 王朝霞, 施小新 申請人:華東理工大學