專利名稱：檳榔堿或其類似物的制備方法
技術領域：
本發明涉及檳榔堿或者檳榔堿類似物的制備方法，屬于化學合成技術領域。
背景技術：
檳榔堿(Arecoline)化學名為“N-甲基-1，2，5，6-四氫煙酸甲酯”，其結構如式I所示，它是一種M、N受體激動劑，對中樞神經系統有抗膽堿作用，也可作為合成其它M受體激動劑的原料。因此，檳榔堿是一種有著很大應用價值的化合物，其制備方法歷來為人們所關注。
美國專利US2506458較早地介紹了檳榔堿的合成方法，它是以3，3’-亞氨基二丙腈為原料，經N-甲基化、腈解、縮合環化、催化氫化等步驟制得檳榔堿。這種方法原料難得、制備過程比較繁瑣，目前人們已經不再使用。
(式I) (式II) (式III)文獻Compt.rent.1951，233，1200-1202及Khim Farm Zh，1976，10(11)90-91及J.Org.Chem.1955，1761-1766和美國專利US6132286介紹檳榔堿的另一條制備路線，即以煙酸(式II)為原料，經過酯化、N-甲基化，然后在相應的酸堿性條件下用NaBH4等還原劑進行還原，其工藝路線如式III所示。由于該方法所使用的原料都是工業化產品，整個操作過程較為簡單，因而這條制備路線已成為現有技術中檳榔堿的主要制備方法；而且，采用這條工藝路線還可以以異煙酸等為原料，制備檳榔堿類似物(J.Org.chem.1955，1761-1766)。
然而，現有技術中制備檳榔堿或其類似物的這條主要路線仍存在諸多缺陷，一是工藝路線偏長，每道工序均需要進行嚴格處理，二是在N-甲基化過程中需要使用價格較為昂貴的碘甲烷，使得產品的加工成本比較高。
發明內容
本發明的目的在于解決現有技術中存在的上述問題，提供一種工藝路線短、操作方便、原料價格低的制備檳榔堿或者檳榔堿類似物的方法。
本發明的目的通過以下技術解決方案來實現檳榔堿或其類似物的制備方法，包括以下步驟 (式IV) (式V) (式VI) (式VII)①在有機堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時進行酯化和烷基化反應；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產物進行還原反應；③分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。
本發明的目的通過以下技術解決方案來進一步實現上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，式IV～式VII當中，基團R為H或者C1～C6的烴基，基團R的位置是在吡啶環2～6號位上除了羧基所在位置以外的其它任意位置；基團R1為C1～C6的烴基。式IV或式V尤其優選吡啶的取代羧酸，如煙酸、異煙酸等。
進一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述有機堿是有機胺，尤其是三乙胺。
再進一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸脂類化合物、磷酸酯類化合物或者鹵代烷，尤其是硫酸二甲酯或碘甲烷。
再進一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述有機溶劑是醇、腈、鹵代烴、醚或者芳烴，尤其是甲苯。
再進一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟②所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，或者三乙酸硼氫化鈉。
更進一步地，當式IV和式VI當中基團R為H、基團R1為甲基時，本發明便演變成檳榔堿的制備方法。其優選方案是以甲苯為溶劑、在三乙胺的存在下，煙酸與硫酸二甲酯同時進行酯化和烷基化反應，反應溫度控制在20～120℃；然后加入水，以及硼氫化鈉、硼氫化鉀或者三乙酸硼氫化鈉中的至少一種物質作為還原劑，在室溫下進行還原反應，反應完畢分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即可制得檳榔堿。
本發明提供了檳榔堿或者檳榔堿類似物的一種制備方法，其最大特點是找到了比較理想的反應條件和試劑，將現有技術中酯化和N-甲基化兩道工序合二為一，縮短了制備檳榔堿或其類似物的工藝路線。該方法操作條件簡單，在步驟①和步驟②之間，既可以將中間產物分離出來進行還原反應，也可以不進行分離而直接進行下一步還原反應，處理起來更為方便。此外，該制備方法的反應原料當中，可以回避價格較高的鹵代烷(如碘甲烷)，選用價格較低的硫酸脂類或者磷酸酯類化合物替代鹵代烷，同樣起到好的反應效果，所得產品更具成本優勢。
圖1為應用本發明制備得到的檳榔堿的NMR圖譜。
具體實施例方式
本發明從簡化檳榔堿或其類似物的制備工藝出發，經過探索和試驗，找到了比較理想的反應條件和試劑，將這類物質現有制備方法中的酯化和N-甲基化兩道工序合二為一，形成一條經濟、可靠的制備方法。其主要步驟是①在有機堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時進行酯化和烷基化反應；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產物進行還原反應；③分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。其中，步驟①為了保證反應原料能夠同時進行比較充分的酯化和N-甲基化反應，反應需在較高溫度下反應，因此，可以選擇甲苯等沸點相對較高的物質作為有機溶劑；在步驟①和步驟②之間，既可以將中間產物分離出來進行還原反應，也可以不進行分離而直接進行下一步還原反應，處理起來非常方便。
下面是三個具體實施例，通過它們可以進一步理解本發明技術方案。但本發明的實施方式并不僅僅局限于此，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的范圍之內。
〖實施例一〗50g(0.406mol)的煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，升溫70℃，在此溫度滴加112.6g(0.894mol)硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應3Hr，冷卻至室溫。由于硼氫化反應是在苯、水混合溶液中進行(文獻J.Org.chem.1955，1761-1766)，上一步的反應物不必經過處理得到純的N-甲基煙酸甲酯或者N-甲基煙酸甲酯硫酸單甲酯，即可進行硼氫化反應。向上述反應后形成的體系當中加入500ml水，35-38℃下加入31gNaBH4(0.82mol)，1hr左右分批加完，加完后室溫反應4小時。整個反應過程如式VIII所示。
(式VIII)然后靜置分層，有機相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調節PH至12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍后減壓濃縮至干，得22g檳榔堿，收率35％，其NMR圖譜見圖1。HNMR(CDCl3)δ7.00(t，1H，CH)，3.73(s，3H，-COOCH3)，3.18(s，2H，-CH2-)，2.45(s，3H，N-CH3)，2.40-2.55(t，4H，-CH2-)。
〖實施例二〗
50g(0.406mol)的煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，室溫下加入116.4g(0.82mol)碘甲烷，滴加完畢，升溫到50℃，反應3Hr，冷卻至室溫。加入500ml水，35-38℃下加入158g的NaBH(OAc)3，1hr左右分批加完，加完后室溫反應4小時。整個反應過程如式IX所示。
(式IX)然后靜置分層，有機相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調節PH至12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍后減壓濃縮至干，得18g檳榔堿，收率28.6％。
〖實施例三〗50g(0.406mol)的異煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，升溫到70℃，在此溫度滴加112.6g(0.894mol)硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應3Hr，冷卻至室溫。加入500ml水，35-38℃下加入45g KBH4(0.82mol)，1hr左右分批加完，加入過程中保持PH為8.5-9，加完后室溫下反應4小時，整個反應過程如式X所示。
(式X)
然后靜置分層。有機相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層之后用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調節PH至12，用100ml甲苯提取兩次，合并甲苯層，再用10ml水洗滌一遍，減壓濃縮至干，得N-甲基-1，2，5，6-四氫異煙酸甲酯20g，收率31.8％。
權利要求
1.檳榔堿或其類似物的制備方法，包括以下步驟 (式IV) (式V) (式VI)(式VII)①在有機堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時進行酯化和烷基化反應；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產物進行還原反應；③分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。
2.根據權利要求1所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于式IV～式VII當中，基團R為H或者C1～C6的烴基，基團R的位置是在吡啶環2～6號位上除了羧基所在位置以外的其它任意位置；基團R1為C1～C6的烴基。
3.根據權利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機堿是有機胺。
4.根據權利要求3所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于所述有機胺是三乙胺。
5.根據權利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸脂類化合物、磷酸酯類化合物，或者鹵代烷。
6.根據權利要求5所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸二甲酯，或者碘甲烷。
7.根據權利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機溶劑是醇、腈、鹵代烴、醚，或者芳烴。
8.根據權利要求7所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機溶劑是甲苯。
9.根據權利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟②所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，或者三乙酸硼氫化鈉。
10.檳榔堿的制備方法，包括以下步驟以甲苯為溶劑、在三乙胺的存在下，煙酸與硫酸二甲酯同時進行酯化和烷基化反應，反應溫度控制在20～120℃；然后加入水，以及硼氫化鈉、硼氫化鉀或者三乙酸硼氫化鈉中的至少一種物質作為還原劑，在室溫下進行還原反應，反應完畢分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即可制得檳榔堿。
全文摘要
本發明提供了檳榔堿或其類似物的一種制備方法。在有機堿的存在下，煙酸等反應原料在有機溶劑中與能夠提供烷基的化合物同時進行酯化和烷基化反應，然后經過還原反應及后處理，即可制得檳榔堿或其類似物。本發明將酯化和N－甲基化兩道工序合二為一，縮短了制備檳榔堿或其類似物的工藝路線。該方法操作條件簡單，中間處理比較方便；反應原料可以回避價格較高的鹵代烷(如碘甲烷)，選用價格較低的硫酸脂類或者磷酸酯類化合物，同樣具有好的實施效果，所得產品更具成本優勢。
文檔編號C07D211/78GK1990472SQ20051002267
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月28日 優先權日2005年12月28日
發明者嚴兵, 顧善修, 顧瑜 申請人:蘇州市瑋琪生物科技有限公司