專利名稱：坎地沙坦酯c－型晶體的制備方法
技術領域：
本發明涉及的是一種有機化合物晶體的制備方法，具體講是一種制備坎地沙坦酯C-型晶的制備方法。
背景技術：
坎地沙坦酯，化學名稱2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]苯并咪唑-7-羧酸-1-(環己基氧基羰基氧基)乙酯，是一種具有強力抗高血壓和強有力的血管緊張素II拮抗活性的理想藥用化合物。按目前文獻報道的適當合成方法制備得到該化合物并經硅膠柱色譜提純后，可得到其非晶型的粉末狀產物。但該非晶型產物對熱不穩定，難以適應后續的加工需要。已有文獻報道，將該非晶型產物轉化成C-型晶體后能顯著提高其對熱穩定性。公告號CN1048486C和CN1058966C的中國專利文獻對該化合物及其C-型晶體的制備方法都有介紹。對于將合成反應得到的非C-型晶體產物制備成C-型晶體，該文獻記載的方法，是將由合成反應得到的濃縮殘余物、非晶型粉末，和/或除C-型晶體之外的其它晶體，置于所給出的低級醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)、低級醇與水的混合物，或丙酮與水的混合物等混合溶劑中，在-5℃～40℃溫度條件下攪拌，以形成所需的C-型晶體；其中使用混合溶劑時，低級醇(或丙酮)/水的比例通常為4～1/1。
實踐表明，這種以單一的低級醇，或是以低級醇或丙酮為主(低級醇或丙酮為水的1-4倍)的含水混合溶劑，直接將坎地沙坦酯原料在為其重量2～30倍的溶劑量中溶解后再使其轉晶后析出結晶產物，甚至必要時還需加入少許C-型晶體作為晶種以促進結晶的方式進行制備，首先表明了該方法在實現由非C-型晶體轉化成C-型晶體并結晶出來這一過程，是較為困難的。試驗結果也證明，用該方法制備坎地沙坦酯C-型晶體時的一次性收率較低，一般僅80％左右，原料的損失量較大。另一方面，使用上述文獻所說的由低級醇/水或是丙酮/水的混合溶劑時，由于其均為沸點差異小的二元共沸體系，因此結晶體制備后對所用混合溶液中低級醇或丙酮的回收困難。這些都是顯著影響產品制造成本的重要因素。
發明內容
針對上述情況，本發明將提供一種制備坎地沙坦酯C-型晶體的方法，使其有利于坎地沙坦酯C-型晶體的快速形成，且方法簡便，有更為理想的較高收率和好的質量，且成本低廉，更利于產業上的應用和推廣。
本發明的坎地沙坦酯C-型晶體的制備方法，是將坎地沙坦酯非C-型晶體原料物完全溶解于除C1-C3的低級醇和丙酮以外能與水混溶的有機溶劑，攪拌下向該溶液中加入水，使晶體析出，收集析出的晶體產物即為坎地沙坦酯C-型晶體。
由此可以理解，本發明上述方法的結晶機理和過程，并非是如包括上述文獻在內的常規重結晶方式，使原料物在由單一或混合溶劑組成的同一溶劑體系中直接進行溶解和再結晶，而是先將原料物用所說的有機溶劑完全溶解成為均相溶液后，再向該溶液中加入水，以減小原料物在溶液中的溶解度，并使其從所溶解的有機溶媒中被“排擠”而結晶析出。
基于上述的機理和過程，在本發明的上述方法中，由于所選擇的有機溶劑相對于坎地沙坦酯非C-型晶體原料物而言能具有較大的溶解性能，因而能保證第一步能以相對較少的溶劑量使坎地沙坦酯非C-型晶體原料充分溶解并得到完全溶解的均相溶液；同時由于其又能與水混溶，因而在攪拌下加入水使其混溶后，坎地沙坦酯的溶解度減小并可從溶液中結晶析出。加入的水量可根據結晶析出的情況或需要而定，一般無需作特別限定，一般為有機溶液體積量的2～15倍，甚至4～8倍時，都可以取得滿意的效果。在本發明的方法中，通過加入大量的水，對于提高所得結晶產物的收率和/或減少有機溶劑的用量，顯然都是更為有利的。另一方面，對第一步所說的有機溶劑的選擇，凡能符合本發明上述要求的有機溶劑，都是允許使用的。
基于上述原理可知，本發明制備方法第一步中所說的溶解有坎地沙坦酯非C-型晶體原料物的有機溶液，顯然以使用該原料物的飽和溶液是更為有利的。
進一步的試驗結果還顯示，在符合上述要求而可以作為本發明所說的用于溶解所說原料物使用的各種有機溶劑中，為便于收集結晶后對所用有機溶劑的回收，特別以選用那些不會與水形成共沸體系的有機溶劑最為理想。基于同樣目的，在可供使用的所說有機溶劑中，也以選用沸點范圍為80℃～160℃的相應溶劑更為優選。
試驗結果顯示，為提高結晶析出的收率，和/或便于對處理后混合溶劑中有機溶劑的回收，在選擇符合本發明上述要求的有機溶劑選擇時，可以作為優選推薦的溶劑包有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙晴、二乙二醇二甲醚等中的任何一種，但可以適用的溶劑并不局限于此。
根據物質溶解規律常識，降低溫度對減小溶解度，提高結晶析出收率是有利的。因此在采用本發明方法時，適當降低結晶析出的溫度，例如將晶體析出時的該混合溶液溫度控制為坎地沙坦酯晶體析出的混合溶液溫度為0℃～50℃，優選為0℃～25℃范圍是更為有利的。
由此可以理解，本發明的上述方法是通過加入大量的水(水/有機溶劑的體積比可達2～15/1)，即實質上是在以水為主的體系中實現使坎地沙坦酯非C-型晶體物向C-型晶體的轉化和重結晶析出的目的，因此其首先的一個顯著特點是可以大大減少有機溶劑的用量。其次，試驗結果同時還顯示，本發明方法的結晶收得率出乎意料的令人滿意，一次性收率一般可達到接近理論計算量的98％～100％，結晶體的純度也可達99％以上，而且晶體的外觀質量好。此外，還可以看出的是，本發明方法的操作過程也十分簡單方便。有機溶劑的使用量大幅度減少，同時又易于回收，既減少了坎地沙坦酯成分的損失和/或有機溶劑的浪費，有利于大幅度降低產品的制造成本，也有利于對環境的保護和有利于操作人員的健康，因而具有理想的大規模工業化實施前景。
以下通過具體實施方式
的實例再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。
圖1是采用本發明方法制備的坎地沙坦酯C-型晶體的X射線衍射圖譜。
圖2是本發明所用原料坎地沙坦酯非C-型晶體粉末的X射線衍射對照圖譜。
圖3是采用本發明方法制備的坎地沙坦酯C-型晶體的紅外光譜圖。
圖4是CN1058966C報道的坎地沙坦酯C-型晶體的對照X射線衍射圖譜。
圖5是CN1058966C報道的坎地沙坦酯C-型晶體的對照紅外圖譜。
具體實施例方式
實施例1將10g坎地沙坦酯非C-型晶粉末加入20ml二甲基甲酰胺的水溶液中，常溫攪拌使溶解后，在繼續攪拌下向有機溶液中滴加水100ml，攪拌1～5小時，析出晶體，抽濾，真空干燥得到產物10g。HPLC法測定其含量為99.4％，熔點為164℃～166℃，所得晶體的X射線衍射圖如圖1所示；所得晶體的紅外光譜圖如圖3所示。由前述CN1058966C報道的坎地沙坦酯C-型晶體的相應X射線衍射圖譜和紅外光譜圖分別如圖4和圖5所示。作為本發明所用原料的坎地沙坦酯非C-型晶體粉末的X射線衍射對照圖譜如圖2所示。
實施例2將10g坎地沙坦酯非C-型晶加入20ml二乙二醇二甲醚的水溶液中，常溫攪拌溶解，攪拌下滴加水150ml，繼續攪拌1～5小時并降溫至5℃～10℃，析出晶體，抽濾，真空干燥得到產物10g。HPLC法測定其含量為99.5％，熔點160℃～163℃。
實施例3將10g坎地沙坦酯非C-型晶加入30ml乙晴的水溶液中，常溫攪拌溶解，繼續攪拌下滴加水350ml并降溫到40℃以下，維持攪拌1～5小時，析出晶體，抽濾，真空干燥得到產物9.8g。采用HPLC法測定，其含量為99.2％，熔點為158℃～163℃。
通過上述的實例可以對本發明所述的方法有更清楚的了解，但不應就此理解為本發明上述方法的范圍僅限于這些實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.坎地沙坦酯C-型晶體的制備方法，其特征是將坎地沙坦酯非C-型晶體原料物完全溶解于除C1-C3的低級醇和丙酮以外能與水混溶的有機溶劑，攪拌下向該溶液中加入水，使晶體析出，收集析出的晶體產物即為坎地沙坦酯C-型晶體。
2.如權利要求1所述的坎地沙坦酯C-型體晶制備方法，其特征是所說的溶解有坎地沙坦酯非C-型晶體原料物的有機溶液為該原料物的飽和溶液。
3.如權利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶體制備方法，其特征是用于溶解所說原料物的有機溶劑為不與水形成共沸體系的有機溶劑。
4.如權利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶體制備方法，其特征是用于溶解所說原料物的有機溶劑的沸點范圍為80℃～160℃。
5.如權利要求4所述的坎地沙坦酯C-型體晶制備方法，其特征是用于溶解所說原料物的有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙晴、二乙二醇二甲醚中的一種。
6.如權利要求1所述的坎地沙坦酯C-型晶體制備方法，其特征是用于析出結晶而向有機溶液中加入的水量為有機溶液體積量的2～15倍。
7.如權利要求6所述的坎地沙坦酯C-型晶體制備方法，其特征是用于析出結晶而向有機溶液中加入的水量為有機溶液體積量的4～8倍。
8.如權利要求1至7之一所述的坎地沙坦酯C-型體晶制備方法，其特征是所說的坎地沙坦酯晶體析出的混合溶液溫度為0℃～50℃。
9.如權利要求8所述的坎地沙坦酯C-型體晶制備方法，其特征是所說的坎地沙坦酯晶體析出的混合溶液溫度0℃～25℃。
全文摘要
坎地沙坦酯C－型晶體的制備方法。將相應的非C－型晶體原料物完全溶解于除C
文檔編號C07D257/04GK1715278SQ20051002083
公開日2006年1月4日 申請日期2005年4月30日 優先權日2005年4月30日
發明者姜維平, 賈春榮, 王宗玉 申請人:重慶圣華曦藥業有限公司