專利名稱：以β－草酰胺基－α－氨基丙酸為母體的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是可以作為藥物合成中間體使用的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸為母體的化合物。
背景技術：
如式(I)所示結構的β-草酰胺基-α-氨基丙酸，是中藥三七中的一種促凝血成分，已有一些文獻報道。研究發現，該化合物已在抗腫瘤、降血糖以及作為血液病用藥等多方面都顯示出具有積極意義。由于該化合物在中藥三七中的含量極少，分離、提純都很困難，目前通過化學合成方式已能制備得到高純度的該化合物。但因該化合物的水溶性差，作為注射用制劑有困難，是限制其臨床使用范圍的一個重要原因。
發明內容針對上述情況，本發明將提供一種能具有理想水溶性的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸為母體的化合物，以解決該化合物制備成注射劑的困難，也便利了由該化合物進一步制備得到其他藥用或醫學化合物。
本發明所稱的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸為母體的化合物，結構如式(II)所示。
其中，式中的M可以為一價、二價或三價的金屬離子，或者是C1-C6的含氮堿性化合物。
在上述的式(II)化合物中，金屬離子M可以為Pt(II)、Fe(II)、Ni(II)、Cu(II)、Cr(III)、V(V)、Zn(II)、Pd(II)等金屬離子中的一種，其與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸所成的該化合物(II)可以為絡合物的形式。絡合形式可以是M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1摩爾比形式的絡合，結構如式(III)所示；也可以是M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶2摩爾比形式的絡合，其結構如式(IV)所示。
實驗結果顯示，在上述如式(II)或式(III)所示的不同摩爾比的絡合物中，通常以形成五元環形式的配合物最為穩定。
上述絡合物形式化合物的制備，一般可以采用的方法包括將式(V)的母體化合物與新鮮制備的氫氧化銅、氫氧化鋅、鐵的氧化物(如FeO或Fe2O3等)、鋁及鎂的氧化物(如Al2O3、MgO)等相應金屬的氧化物或氫氧化物作用生成絡合物；也可以使該母體化合物與如常用的醋酸鹽、碳酸鹽等金屬鹽作用生成絡合物；還可以在如硝酸銀等沉淀劑的作用下通過取代作用而生成相應的絡合物。
由于該母體化合物(V)本身為有機酸化合物，因此本發明的式(II)形式化合物除上述的絡合物形式外，還可以是由M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸所成的鹽的形式，其中的金屬離子M可以堿金屬離子、堿土金屬離子或是C1-C6的含氮堿性化合物。該鹽化合物可以為由一價金屬離子M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1或2∶1摩爾比形成的如式(V)或(VI)所示的結構形式。也可以是由二價金屬離子M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸1∶1摩爾比形成如式(VII)所示結構的鹽。
在上述的鹽形式化合物中，所說的堿金屬離子一般可以選用常見的K+或Li+；堿土金屬離子一般也可以選用常見的Mg++、Zn++或Ca++。除金屬離子外，上述式中的M還可以選用C1-C6的含氮堿性化合物，如常見的甲胺、乙胺或二乙胺等脂肪胺，或是如乙醇胺或二乙醇胺等羥基胺，如賴氨酸或精氨酸等堿性氨基酸，以及如哌啶、哌嗪或嗎啉等含氮雜環化合物。
上述的各類鹽化合物一般均可以由母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸與相應金屬離子的堿性化合物或含氮堿性化合物，經常規的酸堿中和反應制備得到。
由不同形式的式(I)化合物與母體化合物(V)進行的水溶性對比試驗結果可以看出，本發明上述式(I)化合物的水溶性是滿意的，按中國藥典(2000版)的溶解度測定方法試驗，都屬于是易溶解的范圍，已完全能滿足制備注射用制劑的需要。
以下再通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應就此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。
具體實施例方式
實施例1將β-草酰胺基-α-氨基丙酸二銀鹽1.85g(5mmol)于250ml燒杯中，加水約100ml，然后加入二碘二氨合鉑2.4g(5mmol)，在60℃左右溫度下強烈攪拌約4小時，使其充分反應。然后防止冷卻至室溫，過濾，水洗濾渣，合并濾液和洗液，減壓下蒸除水分，得白色沉淀后停止蒸餾，冷卻，過濾。沉淀用水20ml溶解后，在0℃下放置，將析出的晶體過濾，烘干，得白色晶體，含量＞98.5％(HPIC)。
元素分析結果C5H6N2O5Pt，FW 369.2
實施例2β-草酰胺基-α-氨基丙酸二銀鹽1.85g(5mmol)溶于10ml DMF中，加入氯化鋅20mmol，加熱回流30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，得沉淀物，過濾，水洗沉淀，干燥。沉淀用二氯甲烷重結晶，得精制品。
元素分析結果C5H6N2O5Zn，FW 239.51
實施例3β-草酰胺基-α-氨基丙酸30mmol、甲醇鈉75mmol、DMF 15ml加入反應瓶中攪拌均勻后，加入氯化鎳4mmol和10ml乙腈及少量Bu4NBr，繼續于室溫攪拌反應20小時以上，過濾，得深褐色濾液，放置后有深褐色晶體析出，過濾，干燥，得產物。
元素分析結果C5H6N2O5Ni，FW 408.93
實施例4β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％KOH溶液0.101mol溶解，攪拌反應1小時，水浴溫度≤50℃下減壓蒸水，得β-草酰胺基-α-氨基丙酸單鉀鹽白色晶體。真空干燥，得計算量收率，mp.192-194℃(dec)。
實施例5β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％KOH溶液0.202mol，室溫攪拌溶解并繼續反應1小時后，水浴溫度≤50℃下減壓蒸水至干，殘留物真空干燥，得白色β-草酰胺基-α-氨基丙酸雙鉀鹽白色晶體，為計算量收率，mp.198℃(dec)。
實施例6β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％哌啶水溶液0.101mol攪拌，固體溶解得澄清溶液。室溫下攪拌反應2小時后，用旋轉蒸發器減壓蒸盡水，殘留物真空干燥，得白色的β-草酰胺基-α-氨基丙酸哌啶鹽，mp.199℃(dec)。
實施例7β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％哌嗪水溶液0.101mol，攪拌至固體溶解，得澄清溶液，繼續攪拌反應2小時后，減壓蒸盡水，殘留物真空干燥，得白色粉末的β-草酰胺基-α-氨基丙酸哌嗪鹽，為計算量收率。mp.184-185℃(dec)。
實施例8β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入0.66M/L的甲胺水溶液0.101mol，攪拌使固體溶解，得澄清溶液。攪拌反應2小時后，減壓蒸盡水，得白色固體。真空干燥，得白色β-草酰胺基-α-氨基丙酸甲胺鹽，為計算量收率。mp.192℃(dec)。
權利要求
1.以β-草酰胺基-α-氨基丙酸為母體的化合物，結構如式(II)所示，式中的M為一價、二價或三價的金屬離子，或者C1-C6的含氮堿性化合物中的一種
2.如權利要求1所述的化合物，其特征是式中的M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸為絡合物結構，其中的金屬離子M為Pt(II)、Fe(II)、Ni(II)、Cu(II)、Cr(III)、V(V)、Zn(II)、Pd(II)金屬離子中的一種。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征是所說的絡合物為M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸為1∶1摩爾比的絡合形式，結構如式(III)所示
4.如權利要求2所述的化合物，其特征是所說的絡合物為M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸為1∶2摩爾比的絡合形式，結構如式(IV)所示
5.如權利要求1所述的化合物，其特征是式中的M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸為鹽結構，其中的金屬離子M為所說的堿金屬離子、堿土金屬離子或C1-C6的含氮堿性化合物中的一種。
6.如權利要求5所述的化合物，其特征是所說的鹽為一價金屬離子M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1或2∶1摩爾比形式的鹽，結構如式(V)或式(VI)所示
7.如權利要求5所述的化合物，其特征是所說的鹽為二價金屬離子M與母體β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1摩爾比形式的鹽，結構如式(VII)所示
8.如權利要求5或6所述的化合物，其特征是所說的堿金屬離子為K+或Li+離子，所說的堿土金屬離子為Mg++、Zn++或Ca++離子。
9.如權利要求5或7所述的化合物，其特征是所說的C1-C6的含氮堿性化合物為脂肪胺羥基胺、堿性氨基酸、含氮雜環中的一種
10.如權利要求9所述的化合物，其特征是所說的脂肪胺為甲胺、乙胺或二乙胺；羥基胺為乙醇胺或二乙醇胺；堿性氨基酸為賴氨酸或精氨酸；含氮雜環為哌啶、哌嗪或嗎啉。
全文摘要
以β－草酰胺基－α－氨基丙酸為母體的化合物，結構如式所示，式中的M為一價、二價或三價的金屬離子，或者C
文檔編號C07F7/00GK1810768SQ20051002025
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月27日 優先權日2005年1月27日
發明者鄭虎, 翁玲玲, 李章萬 申請人:四川大學