專利名稱：將反式1，3－二氧戊環衍生物轉化成對應的順式體的合成方法
技術領域：
本發明屬于精細有機化工(藥物合成)領域。
背景技術：
順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)是一種廣泛應用的，尤其用于制備藥物活性成分的中間體。
具體而言，順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)是合成通式(II)的化合物的重要中間體，其中包括酮康唑，特康唑和伊曲康唑等現臨床上使用的抗真菌藥物。
順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯的(化合物I)合成方法已經公知。J.Med.Chem第22卷第8期1003～1005頁公布了其合成，是以2，4-二氯苯乙酮為原料，經過與甘油形成縮酮得到化合物III，再與液溴反應生成化合物IV，然后與苯甲酰氯反應得到化合物V。化合物V是含有幾乎等量的順式和反式{2-(溴甲基)-2-(2，4-二氯苯基)-1，2-二氧戊環-4基}甲醇苯甲酸酯的混合物，最后經過分離得到順式體(化合物I)和反式體(化合物I’)。化學反應式如下
在現行工業生產酮康唑、特康唑、伊曲康唑等藥物的過程中，只使用了順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)，而同時的得到的反式體(化合物I’)未被使用，并成為此類藥物生產工藝中待處理的固體廢棄物。
發明內容
根據上述情況，本發明將提供現工業上未被使用的反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯的(化合物I’)一個可行的利用方法，即將反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)，經過一定反應步驟轉化為順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)的新方法，此方法不僅合理利用了原料和創造了良好的經濟效益，而且解決了固體廢棄物(化合物I’)產生的工業污染問題。
本發明利用反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)經過以下反應步驟，可以生成順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)首先經過水解得到化合物VI，接著與甘油形成縮酮得到化合物IV，然后與苯甲酰氯發生酰化反應得到化合物V，最后利用已知的分離方法，得到順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)。得到的反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)還可以再經過以上步驟進行轉化得到化合物I。具體反應式如下 上述合成方法中，從反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)水解得到2’-溴-2，4-二氯苯乙酮(化合物VI)的過程中，水解可以是經過一步酸性水解直接得到化合物VI，也可以首先經過堿性水解化合物VII，然后再經過酸性水解而得到。
本發明的優點在于將工業未被利用的化合物I’轉化為多種抗真菌藥的必要中間體(化合物I)，該方法簡單易行，還可以用公知的方法回收苯甲酸和甘油。可取得良好的經濟效益，并且解決了工業污染的問題。
按照上述內容，在不脫離本發明上述基本技術思想的前提下，根據本領域的普通技術知識和慣用手段，對上述內容還可以有多種形式的修改、替換和變更。
以下通過反應實施例形式的具體實施方法，對本發明的上述內容再做進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施方法實施例1將447克反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)加入反應瓶中，加入乙醇和67ml 1N鹽酸溶液，加熱回流10小時，冷卻，減壓除去乙醇，水層用氯仿萃取，氯仿層再用水洗至中性，干燥，濃縮得油狀物(化合物VI)260克，收率為91％。
實施例2將447克反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I)加入反應瓶中，加入乙醇和水以及8克NaOH固體，加熱回流0.5小時.冷卻，濃縮，用氯仿萃取，最后氯仿層干燥并減壓蒸去氯仿得油狀物(化合物VII)約328克，收率為96％。
實施例3將328克化合物VII加入反應瓶中，再加入乙醇和水以及20-100mL濃鹽酸，攪拌加熱回流2-18小時。冷卻，減壓濃縮，再用氯仿萃取，氯仿層用水洗滌至中性。水層用鹽酸酸化，析出白色固體，抽濾回收苯甲酸。最后氯仿層干燥并減壓蒸去氯仿得油狀物(化合物VI)約233克，收率為85％。
實施例4將233克化合物VI加入反應瓶中，再加入90克甘油，330mL甲苯，163mL正丁醇以及4.9克對甲苯磺酸一水合物，攪拌加熱回流24h，冷卻，減壓濃縮，再用甲苯溶解，甲苯層用水洗滌三次，最后減壓蒸去甲苯得油狀物(化合物IV)約257克，收率為92％。
實施例5將257克化合物IV加入三口燒瓶中，再加入490mL吡啶，在控制內溫為0-5℃的條件下，向其中慢慢滴加115mL苯甲酰氯，滴加完畢再繼續保溫反應2.5小時。向其中傾入水，用氯仿萃取，氯仿層再依次用稀鹽酸和水洗滌，最后干燥并減壓蒸去氯仿得化合物IV。在不斷攪拌下向其中傾入甲醇，析出大量固體。固體抽濾出來再經過重結晶得白色固體(化合物I)約168克，mp.117-118℃，產率為50％。
權利要求
1.一種采用反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯為原料，經過一定反應步驟得到順2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯的新方法。其特征在于反2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環-4-甲醇苯甲酸酯(化合物I’)首先經過水解得到化合物VI，化合物VI與甘油形成縮酮得到化合物IV，化合物IV與苯甲酰氯發生酰化反應得到化合物V，化合物V經過分離得到目標化合物I。經過以上步驟得到的化合物I’，還可經過以上步驟轉化為化合物I。其反應式如下
2.如權利要求1所述的化合物(VI)的合成方法，其特征是可以通過一步酸性水解直接得到化合物VI，或者先經過堿性水解得到化合物VII，再經過酸性水解再得到化合物VI。
3.如權利要求2所述的化合物(VI)的合成方法，其特征在于反應溶劑采用水和一與水混溶的極性溶劑的混合溶劑。
4.如權利要求3所述的化合物(VI)的合成方法，其特征在于所說的混合溶劑為乙醇/水或丙酮/水。
5.如權利要求3所述的化合物(VI)的合成方法，其特征在于所說的混合溶劑為四氫呋喃/水或1，4-二氧六環/水。
6.如權利要求2至5之一所述的化合物(VI)的合成方法，其特征是使用無機酸或有機酸作為催化劑。
7.如權利要求6所述的化合物(VI)的合成方法，其特征在于所說的無機酸為鹽酸或硫酸。
8.如權利要求6所述的化合物(VI)的合成方法，其特征在于所說的有機酸為對甲苯磺酸。
全文摘要
本發明涉及的是一種將反2－(2，4－二氯苯基)－2－(溴甲基)－1，3－二氧戊環－4－甲醇苯甲酸酯經過水解、縮合和苯甲酰化等反應步驟轉化為順2－(2，4－二氯苯基)－2－(溴甲基)－1，3－二氧戊環－4－甲醇苯甲酸酯的合成方法，后者是抗真菌藥物酮康唑等的中間體。本合成方法可以降低此類藥物的生產成本，并減少生產中的廢棄物。
文檔編號C07D317/00GK1803791SQ20051002015
公開日2006年7月19日 申請日期2005年1月12日 優先權日2005年1月12日
發明者徐正, 李海波 申請人:四川大學