專利名稱：蘭索拉唑鈉鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗潰瘍作用的穩定性和流動性及水溶解性顯著提高的蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，還涉及一種蘭索拉唑鈉鹽在制備藥物組合物中的應用。
背景技術：
蘭索拉唑(Lansoprazole，商品名為AG-1749)是80年代末由日本武田公司開發的具有酸分泌抑制作用的苯并咪唑類衍生物，1986年由Nohara Akira等首先合成，并通過臨床試驗證明該化合物具有抗潰瘍活性，抑制胃酸分泌，保護胃粘膜，毒性低等特點，(US4628098，US4689333，US5026560)。
蘭索拉唑在水和己烷中幾乎不溶，極易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，略溶于乙醇，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈。
蘭索拉唑在酸性和中性介質中易于降解，在水溶液中的降解速率隨PH降低而加快，25℃，PH5.0時在水溶液中降解半衰期約為0.5小時；PH7.0時降解半衰期約為18小時。
據US5223515報道，蘭索拉唑在水中的溶解度受PH影響較大。在中性水溶液中幾乎不溶。只有當PH大于11的堿性條件下才有一定的溶解度，當PH值小于11時其溶解度極低(PH為13時33mg/ml，PH為11時1mg/ml，PH為3-9時0.06-0.01mg/ml)。在其溶液的穩定性方面，蘭索拉唑在堿性溶液中具有良好的穩定性，當溶液的PH降至中性和酸性時，其穩定性隨之下降，并且此溶液很快變成深紫色。
蘭索拉唑具有一個手性中心-硫原子，具有兩個光學異構體，R型和S型。關于蘭索拉唑手性拆分技術已分別在專利WO99/38512，WO99/38513，DE4035455，WO9617077，WO96/02535，WO97/02261，CN1117747C等作了描述。已有技術制備的蘭索拉唑游離堿，穩定性差，遇光、空氣易變質，并且其結晶性粉末流動性差，疏松，常帶有靜電，不易貯存，為藥物制劑生產操作造成一定的麻煩。
因此，將蘭索拉唑與堿性陽離子制成蘭索拉唑鈉鹽，具有較好穩定性、流動性和水溶解性，便于儲存，更適合制備藥物制劑，尤其是注射劑。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術中存在的不足而提供一種制備白色粉末狀的蘭索拉唑鈉鹽的方法，使蘭索拉唑鈉鹽的收率高，產品穩定性好，流動性好，在水中溶解度大大提高，而且其工藝簡單，成本低廉。
本發明的另一目的在于克服現有技術中存在的不足而提供一種利用蘭索拉唑鈉鹽的較好流動性、穩定性、水中溶解性而制備生物利用度高、穩定性好的藥物組合物，如口服固體制劑，注射劑等。
本發明的目的是這樣實現的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法蘭索拉唑鈉鹽的結構通式為 將蘭索拉唑游離酸與帶有金屬鈉離子的堿性化合物反應得到蘭索拉唑鈉鹽，然后分離得到。
蘭索拉唑鹽的制備是通過蘭索拉唑(RS消旋體，R-構型，S-構型)游離酸的弱酸性，與帶有陽離子的強堿性化合物發生中和反應而制得。具體制備蘭索拉唑鹽的方法可以為以下幾種
(1)、將蘭索拉唑游離酸分散于含醇的溶劑中，滴加帶有金屬鈉離子的堿性化合物的水溶液，在0～120℃攪拌反應5分鐘至60分鐘，金屬鈉離子的堿性化合物與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，使溶液在-20～20℃溫度下結晶，分離得到蘭索拉唑鈉。所述的帶有金屬鈉離子的堿性化合物是指氫氧化鈉NaOH、氫化鈉NaH、烷基胺鈉NaNR、烷基醇鈉NaOR之一，其中R為C1-C4烷基。
(2)、用氫氧化鈉水溶液與蘭索拉唑游離酸反應，氫氧化鈉與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，氫氧化鈉水溶液濃度為1～35％，在溫度為0～120℃范圍內攪拌反應5分鐘至120分鐘，用水不溶或部分互溶的有機溶劑進行萃取1～4次，合并有機相，減壓濃縮，用非水溶劑精制處理，得到蘭索拉唑鈉。
(3)、用醇鈉NaOR與蘭索拉唑游離酸反應，醇鈉NaOR與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，其中R為C1-C4烷基，在非水相中反應制得。
所述的蘭索拉唑游離酸是指RS型蘭索拉唑消旋體、R型蘭索拉唑或S型蘭索拉唑之一。
一種含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物在藥物組合物中含有蘭索拉唑鈉鹽的活性成份，藥物組合物優選為一種注射劑，最優選凍干粉針劑，適于靜脈給藥。為制備本發明蘭索拉唑鈉鹽的注射劑，注射劑優選凍干粉針劑，即將這種凍干粉溶解或稀釋在不含非水溶劑的溶劑中得到。
含有蘭索拉唑鈉鹽的凍干粉針劑中各原輔料的重量比為葡甲胺∶糖類∶蘭索拉唑鈉鹽為0.1-1.0mg∶0.1-20mg∶1mg。具體為注射劑中含有葡甲胺，用量與主藥比0.1～1.0mg∶1mg，即選取1mg蘭索拉唑鈉鹽需選用葡甲胺0.1-1.0mg，優選葡甲胺0.1-0.8mg，最優選葡甲胺0.2-0.6mg，葡甲胺可以阻止由于它的緩沖作用帶來的PH值的降低，還可以抑制雜質的沉淀所導致的產品質量的惡化，而且，加入葡甲胺可以使PH值維持在9-11，甚至根據濃度可以使調整PH值在8-11。
該注射劑中還含有糖類，選取每1mg的蘭索拉唑鈉鹽，需選取0.1-20mg的糖類，優選糖類0.5-10mg，最優選1-5mg。注射劑含有的糖類主要是指單糖(如葡萄糖、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、麥芽三糖和麥芽四糖)、二糖(如蔗糖、乳糖、纖維素二糖和麥芽糖)、三糖(如棉子糖)、糖醇(如山梨糖醇、環己六醇和甘露糖醇)、多糖(如葡聚糖、軟骨素硫酸酯、透明質酸和糊精硫酸酯)及其鹽類(如軟骨素硫酸酯鈉和透明質酸鈉)、和環糖(如環狀糊精和支鏈環狀糊精)。在這些糖類中，優選糖醇，最優選甘露醇。
含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物用于動物和人類的胃酸分泌抑制、預防或治療消化性潰瘍、胃炎、治療返流性食管炎NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導致的潰瘍、手術后應激所致胃酸過多癥和潰瘍或幽門螺桿菌導致的疾病。
用本發明方法得到的蘭索拉唑鈉鹽可用于治療和預防哺乳動物(如人、猴、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)的消化性潰瘍(如胃潰瘍(gastriculcer)、十二指腸潰瘍、胃潰瘍(stomach ulcer)、Zollinger-Ellison綜合癥等)，胃炎、反流性食管炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌(包括由于白介素-1遺傳多態性促使白介素-1β產生而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽門螺旋桿菌；抑制消化性潰瘍、急性緊張性潰瘍和出血性胃炎導致上胃腸道出血；抑制由于侵入性應激反應(源自大外科手術所必要的手術后強化處理的應激反應，和源自腦血管疾病、頭部外傷、多器官衰竭和深度燒傷所必要的強化治療的應激反應)導致的上胃腸道出血；治療和預防非甾體抗炎藥導致的潰瘍；治療和預防胃酸過多癥和手術后緊張導致的潰瘍；麻醉前給藥等。
本發明具有如下積極效果
本發明提供的蘭索拉唑鈉鹽制備方法，既能獲得高純度的蘭索拉唑鈉鹽，又有較高的收率，產品穩定性好，而且工藝簡單，成本低廉。
本發明制備的藥物組合物注射用蘭索拉唑鈉，具有血管刺激性小、無過敏和溶血現象、安全性高的特征。
試驗1分別取實施例3制備的蘭索拉唑鈉鹽，開口置密封干燥器中，60℃條件下放置10天，于第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測。結果表明，蘭索拉唑鈉鹽與蘭索拉唑相比有較好的熱穩定性，更利于儲存，制備藥物制劑。
(一)、含量測定(1)、色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-三乙胺∶磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)調節pH值至7.3為流動相；檢測波長為284nm。理論板數按蘭索拉唑峰計算應不低于1500。
(2)、測定法取蘭索拉唑對照品約50mg，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
(二)、有關物質避光操作，精密稱取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成份色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20％～25％；再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積。
試驗2取注射用蘭索拉唑鈉(30mg)1支，臨用前用5ml注射用水注入凍干粉小瓶內溶解，再用0.9％氯化鈉注射液50ml稀釋上述溶液。
常規方法經兔耳緣靜脈緩慢注射注射用蘭索拉唑鈉溶液及0.9％氯化鈉注射液，給藥體積2.5ml/kg，每日靜注一次，連續5天。結果給藥側耳緣靜脈有輕度充血，停藥后48小時耳緣靜脈外觀無異常。病理組織學檢查結果顯示，靜注藥物側耳緣靜脈與0.9％氯化鈉注射液側比較，結構正常，未見內皮細胞損傷、血栓形成及其它病理變化。表明對兔耳緣靜脈血管無刺激性。
用雄性豚鼠24只，進行了注射用蘭索拉唑鈉的過敏性試驗，結果顯示注射用蘭索拉唑鈉對豚鼠無致敏性。
注射用蘭索拉唑鈉溶液加至兔紅細胞懸液中，觀察試驗結果表明既無溶血現象，又無紅細胞凝集現象。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明不被這些實施例所限制。
實施例1蘭索拉唑鈉鹽的制備方法蘭索拉唑(100.0g，0.27mol)加至0.1mol/l當量氫氧化鈉的水溶液270ml。攪拌5分鐘，加入二氯甲烷270ml，持續攪拌10min，分液，水相用270ml二氯甲烷洗滌，合并有機相，過濾澄清，減壓濃縮至約120ml。然后加乙醇600ml，蒸干，加乙酸乙酯700ml攪拌回流30min，然后冷卻放置過夜，過濾，濾餅用乙醚洗滌，40℃真空干燥，得蘭索拉唑鈉鹽(95.4g)，收率90％，純度99.45％，mp160℃～162℃。
實施例2蘭索拉唑鈉鹽制備方法劇烈攪拌下，將蘭索拉唑139g加至四氫呋喃(1300ml)和50％氫氧化鈉溶液300ml的混合溶液中，持續攪拌45min，再加三氯乙烯570ml室溫攪拌過夜，混合物冷卻至5℃，攪拌2小時。
沉淀物過濾，濾餅用三氯乙烯(500ml)洗滌，50℃以下減壓干燥得蘭索拉唑鈉(125g)，純度99.84％。
實施例3蘭索拉唑鈉鹽制備方法蘭索拉唑12.8g加至48ml異丙醇，將33％(W/W)氫氧化鈉水溶液4g滴加至漿狀物中，室溫下攪拌20分鐘，得澄清溶液，濾除不溶物，冷卻，緩慢析出沉淀，過濾并真空干燥得蘭索拉唑鈉(12.5g)收率92％，純度99.88％。mp161.0℃～161.8℃實施例4蘭索拉唑鈉鹽制備方法將29.6g氫氧化鈉溶于84ml水中。
將25.6g蘭索拉唑加至185ml異丙醇中，將氫氧化鈉水溶液加入漿狀物中，攪拌至溶液澄清，過濾除不溶物，加熱溶液至50℃左右，加甲醇45ml，冷卻至-8℃~-10℃攪拌過夜，過濾，濾餅用異丙醇∶甲醇(76∶20)洗滌，真空干燥，得固體蘭索拉唑鈉(25.0g)，收率91.6％，純度99.78％。mp160.0℃～163℃。
實施例5蘭索拉唑鈉鹽制備方法將40g蘭索拉唑混懸于160ml異丙醇，攪拌滴加4.3g氫氧化鈉溶于9.0ml水制成的溶液，將漿狀物室溫下攪拌30分鐘，溶液變澄清，過濾濾除少量不溶物，用少量異丙醇洗滌，合并濾液，將溶液緩慢降溫，析出沉淀，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，40℃真空干燥。得固體蘭索拉唑鈉(39.0g)，收率92％，純度99.82％。mp160.5℃～162.5℃。
實施例6含有蘭索拉唑鈉鹽的凍干粉針劑的制備方法蘭索拉唑鈉鹽32g葡甲胺 10g甘露醇 60g注射用水2000ml制成1000支1、稱取蘭索拉唑鈉鹽32克，加注射用水400ml，30℃左右攪拌至完全溶解，得溶液(1)；2、稱取處方量的葡甲胺，加新鮮注射用水100ml攪拌至完全溶解，得溶液(2)；3、稱取處方量的甘露醇，加新鮮注射用水800ml(全量的40％)攪拌至完全溶解。加3‰針用活性炭攪拌20分鐘，脫炭過濾，得溶液(3)。
先合并溶液(2)和溶液(3)，然后再與溶液(1)混合，補加新鮮注射用水至全量2000ml。藥液先用0.45μm微孔濾膜粗濾，再用0.22μm微孔濾膜除菌濾過，取樣測含量和堿度PH(PH值控制在10.4～12.0之間)，熱源，澄明度檢查合格后，濾液半加塞分裝于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃預凍保持約4小時，逐漸升溫至-15℃減壓干燥約9小時，第二次逐漸升溫至35℃干燥約7小時(真空度13.3pa)，軋蓋，燈檢，包裝。
權利要求
1.一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于蘭索拉唑鈉鹽的結構通式為 將蘭索拉唑游離酸與帶有金屬鈉離子的堿性化合物反應得到蘭索拉唑鈉鹽，然后分離得到。
2.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于將蘭索拉唑游離酸分散于含醇的溶劑中，滴加帶有金屬鈉離子的堿性化合物的水溶液，在0～120℃攪拌反應5分鐘至60分鐘，金屬鈉離子的堿性化合物與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，使溶液在-20～20℃溫度下結晶，分離得到蘭索拉唑鈉。
3.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于用氫氧化鈉水溶液與蘭索拉唑游離酸反應，氫氧化鈉與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，氫氧化鈉水溶液濃度為1～35％，在溫度為0～120℃范圍內攪拌反應5分鐘至120分鐘，用水不溶或部分互溶的有機溶劑進行萃取1～4次，合并有機相，減壓濃縮，用非水溶劑精制處理，得到蘭索拉唑鈉。
4.根據權利要求1所述的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于用醇鈉NaOR與蘭索拉唑游離酸反應，醇鈉NaOR與蘭索拉唑游離酸的摩爾比1∶1～5∶1，其中R為C1-C4烷基，在非水相中反應制得。
5.根據權利要求2所述的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的帶有金屬鈉離子的堿性化合物是指氫氧化鈉NaOH、氫化鈉NaH、烷基胺鈉NaNR、烷基醇鈉NaOR之一，其中R為C1-C4烷基。
6.根據權利要求2、3或4所述的所述的一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的蘭索拉唑游離酸是指RS型蘭索拉唑消旋體、R型蘭索拉唑或S型蘭索拉唑之一。
7.一種含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物，其特征在于在藥物組合物中含有蘭索拉唑鈉鹽的活性成份，藥物組合物為一種注射劑，注射劑是一種凍干粉針劑適于靜脈給藥。
8.根據權利要求7所述的一種含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物，其特征在于含有蘭索拉唑鈉鹽的凍干粉針劑中各原輔料的重量比為葡甲胺∶糖類∶蘭索拉唑鈉鹽為0.1-1.0mg∶0.1-20mg∶1mg。
9.根據權利要求8所述的一種含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物，其特征在于所述的糖類是一種糖醇，尤其是指甘露醇。
10.根據權利要求8或9所述的一種含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物，其特征在于含有蘭索拉唑鈉鹽的藥物組合物用于動物和人類的胃酸分泌抑制、預防或治療消化性潰瘍、胃炎、治療返流性食管炎NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導致的潰瘍、手術后應激所致胃酸過多癥和潰瘍或幽門螺桿菌導致的疾病。
全文摘要
本發明涉及一種具有抗潰瘍作用的穩定性和流動性及水溶解性顯著提高的蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，還涉及一種蘭索拉唑鈉鹽在制備藥物組合物中的應用，將蘭索拉唑游離酸與帶有金屬鈉離子的堿性化合物反應得到蘭索拉唑鈉鹽，然后分離得到，既能獲得高純度的蘭索拉唑鈉鹽，又有較高的收率，產品穩定性好，而且工藝簡單，成本低廉，制備的藥物組合物注射用蘭索拉唑鈉，具有血管刺激性小、無過敏和溶血現象、安全性高的特征。
文檔編號C07D401/00GK1683367SQ200510017379
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月25日 優先權日2005年2月25日
發明者李海超, 汪曉琴, 李中強, 白金龍, 葉紅艷 申請人:鄭州博維醫藥科技有限公司