專利名稱：一種佐匹克隆的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及一種佐匹克隆的拆分方法。
背景技術(shù)：
佐匹克隆(zopiclone，ZOP)，化學(xué)名為6-(5-氯-2-比啶基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羧基氧]-5，6-二氫吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-酮，屬于吡咯環(huán)酮類化合物，作為一種已用于臨床的新型非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，能有效地用于失眠癥的短期治療。
消旋佐匹克隆自80年代中期由法國羅納普朗克.樂安(Rhone-Poulenc Rorer)公司以商品名IMOVANE及AMOBAN在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。1999年憶夢返(IMOVANE)的銷售額大約為1億6千萬美元，為美國市場外治療睡眠紊亂的先導(dǎo)藥物，未向FDA遞交申請。
Sepracor公司認(rèn)為外消旋的短效催眠作用可能由于其(+)異構(gòu)體所致，因此從1998年開始開發(fā)右佐匹克隆，至今已成功完成III期臨床試驗(yàn)，2004年12月美國FDA已批準(zhǔn)該藥在美國上市。
目前，消旋佐匹克隆的拆分方法總結(jié)如下1992年，歐洲專利[EP495717]報(bào)道了，用二苯甲?；剖釋ν庀腞/S-佐匹克隆進(jìn)行拆分的方法，其得到S-佐匹克隆的方法如下。但此方法具有兩個問題(1)此拆分方法得到的S-佐匹克隆的純度不高，需進(jìn)行多次重結(jié)晶才能得到純度較高的S-佐匹克隆；(2)此拆分方法的收率不高，只有23％左右；(3)此拆分工藝用到二氯甲烷。在制藥工藝設(shè)計(jì)上是不主張采用的。
1993年Gottfried Blaschke等報(bào)道[Preparative and Analytical Separation of the ZopicloneEnantiomers and Determination of their Affinity to the Benzodiazepine Receptor Binding Site.Blaschke G.Hempel G.Muller WE.Chirllty.1993，5，419-421]了另一個拆分路線，此拆分路線是用消旋佐匹克隆與光學(xué)純的D-(+)-蘋果酸反應(yīng)，得到S-佐匹克隆與D-(+)-蘋果酸的鹽，此鹽再進(jìn)一步堿化脫鹽得到S-佐匹克隆，如欲得到R-佐匹克隆，將選用L-(-)-蘋果酸與消旋佐匹克隆進(jìn)行反應(yīng)。但此方法具有兩個問題(1)此方法第一次拆分得到S-佐匹克隆的光學(xué)純度不高，需幾次重結(jié)晶得到光學(xué)純度98％以上的S-佐匹克隆，將使規(guī)?；a(chǎn)的成本過高；(2)此方法用到二氯甲烷，因其對人體的傷害比較大，在制藥工藝設(shè)計(jì)上是不主張采用的。
1997年，Viceme Gotor等[Enzymatic resolution of(±)-6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-vinyloxy-carbonyloxy-6，7-dihydro[5H]pyrrolo[3，4-b]pyrazin-5-one.Synthesis of(+)-zopiclone.TetrahedronAsymmetry.1997(8)，7，995-997]報(bào)道了，用酶法進(jìn)行S-佐匹克隆的合成，其酶法合成佐匹克隆的路線如下，但此方法具有許多缺點(diǎn)(1)此方法用到酶在二氧六環(huán)中進(jìn)行反應(yīng)，此方法將使成本過高，反應(yīng)條件苛刻；(2)此方法的收率不高，最多只有50％的收率；(3)反應(yīng)周期比較長，大約6天左右，在制藥工藝設(shè)計(jì)上是不主張采用的；(4)此方法用到半制備的HPLC方法分離，而且成本過高，此方法不宜于規(guī)?；a(chǎn)。在制藥工藝設(shè)計(jì)上是不主張采用的。因此迫切需要一個更經(jīng)濟(jì)、有效的合成光學(xué)純的S-佐匹克隆的方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的佐匹克隆的拆分方法。
本發(fā)明技術(shù)方案包括1.D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆的合成；2.右佐匹克隆及S-佐匹克隆的合成。
為了到達(dá)更好的效果，還可以加入精致過程。
詳細(xì)的技術(shù)方案為1.將消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇、丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解；將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌，過濾，并用甲醇洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆；2.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3調(diào)整到PH，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用乙酸乙酯洗滌，過濾，干燥得右旋佐匹克隆；
3.-取上述右佐匹克隆粗品，加熱溶解至乙酸乙酯中，回流，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品。
采用本發(fā)明制備的右旋佐匹克隆，純度高達(dá)99.9％。
本發(fā)明優(yōu)選技術(shù)方案為1.將3L的反應(yīng)瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-蘋果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解2.0小時。將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，并用甲醇100ml分兩次洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆57g；2.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3調(diào)整到PH為8，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥5小時，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用100ml乙酸乙酯分3次洗滌，過濾，干燥得35.0g右佐匹克??；3.取右佐匹克隆粗品20g，加熱溶解至200ml的乙酸乙酯當(dāng)中，回流30分鐘，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品18.4g。
同樣地，可以通過使用L-(+)-蘋果酸得到左旋佐匹克隆。具體為1.將消旋佐匹克隆、L-(+)-蘋果酸、甲醇、丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解；將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌，過濾，并用甲醇洗滌，干燥得L-(+)-蘋果酸S-佐匹克??；2.將上步反應(yīng)得到的L-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3調(diào)整到PH，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用乙酸乙酯洗滌，過濾，干燥得左旋佐匹克??；3.取上述左佐匹克隆粗品，加熱溶解至乙酸乙酯中，回流，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
1.將3L的反應(yīng)瓶中加入110g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-蘋果酸、1100ml甲醇、1600ml丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解2.0小時。將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，并用甲醇100ml分兩次洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆60g；2.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3調(diào)整到PH為8，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥5小時，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用100ml乙酸乙酯分3次洗滌，過濾，干燥得35.0g右佐匹克隆。
實(shí)施例21.將3L的反應(yīng)瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-蘋果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解2.0小時。將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，并用甲醇100ml分兩次洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆57g；2.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3調(diào)整到PH為8，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥5小時，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用100ml乙酸乙酯分3次洗滌，過濾，干燥得35.0g右佐匹克?。?.取右佐匹克隆粗品20g，加熱溶解至200ml的乙酸乙酯當(dāng)中，回流30分鐘，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品18.4g。
實(shí)施例31.將3L的反應(yīng)瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g L-(+)-蘋果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解2.0小時。將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，并用甲醇100ml分兩次洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆57g；2.將上步反應(yīng)得到的L-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3調(diào)整到PH為8，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥5小時，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用100ml乙酸乙酯分3次洗滌，過濾，干燥得35.0g左旋佐匹克隆；3.取左旋佐匹克隆粗品20g，加熱溶解至200ml的乙酸乙酯當(dāng)中，回流30分鐘，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品18.4g。
權(quán)利要求
1.一種佐匹克隆的拆分方法，包括下述步驟a.D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆的合成；b.右佐匹克隆及S-佐匹克隆的合成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括精致過程。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，所述的拆分方法為a.將消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇、丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解；將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌，過濾，并用甲醇洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克??；b.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3調(diào)整到PH，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用乙酸乙酯洗滌，過濾，干燥得右旋佐匹克?。籧.取上述右佐匹克隆粗品，加熱溶解至乙酸乙酯中，回流，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，所述的拆分方法為a.將3L的反應(yīng)瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-蘋果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解2.0小時。將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，并用甲醇100ml分兩次洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆57g；b.將上步反應(yīng)得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3調(diào)整到PH為8，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥5小時，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用100ml乙酸乙酯分3次洗滌，過濾，干燥得35.0g右佐匹克隆；c.取右佐匹克隆粗品20g，加熱溶解至200ml的乙酸乙酯當(dāng)中，回流30分鐘，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品18.4g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的D-(+)-蘋果酸可以用L-(+)-蘋果酸替代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，所述的拆分方法為a.將消旋佐匹克隆、L-(+)-蘋果酸、甲醇、丙酮，室溫下(約25℃)攪拌溶解；將此溶液降溫至6℃，并儲存在6℃大約24小時，繼續(xù)攪拌，過濾，并用甲醇洗滌，干燥得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆；b.將上步反應(yīng)得到的L-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3調(diào)整到PH，此時析出晶體，將此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，用乙酸乙酯洗滌，過濾，干燥得左旋佐匹克?。籧.取上述左佐匹克隆粗品，加熱溶解至乙酸乙酯中，回流，緩慢降溫至20℃，過濾，干燥得樣品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種佐匹克隆的拆分方法，具體包括將消旋的佐匹克隆與D－(+)－蘋果酸反應(yīng)生成D－(+)－蘋果酸S－佐匹克隆；再將上步反應(yīng)得到的D－(+)－蘋果酸S－佐匹克隆溶解在水中，調(diào)整到pH析出晶體，乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶體，同樣地，可以使用L－(+)－蘋果酸得到左旋佐匹克隆。
文檔編號C07D209/00GK1854137SQ20051001336
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月27日
發(fā)明者王國成, 宋煒, 張廣明 申請人:天津帝士力投資控股集團(tuán)有限公司