專利名稱：一種制備右旋α－[2－(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物，以及其在藥學上可接受的鹽的方法。
背景技術：
人們注意到，單胺的攝取量與多種疾病和癥狀有密切的關系，例如，氟西汀鹽酸鹽是一種選擇性血清素攝取抑制劑，用于治療抑郁癥、進食障礙、酒精中毒及其它障礙性疾病。
達泊西汀(Dapoxetine)，化學名稱N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽(N，N-dimethyl-α-[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benyenemethanaminehydrochloride)，是一種選擇性的血清素攝取抑制劑，可用于治療憂郁癥及酗酒、減肥、失憶等癥，對健忘、易怒、情緒低落、孤僻有效，同時也是世界上第一個用于治療男性早泄的口服藥物。該藥物是一種選擇性的血清素攝取抑制劑，并且對神經元受體沒有直接作用。由于該類藥物不會有效地抑制其它單胺，所以在施藥后預期副作用比較小。
據學術會議介紹，有超過50％的人對自己的性生活不滿意。其中78.5％的人是由于年齡增長、力不從心所致，而48.8％的人是因為早泄而苦惱。達泊西汀是一種口含片，起效時間在30分鐘以后，有延長男性射精時間三倍的功效。
根據研究，達泊西汀治療早泄的用量為60mg，少于60mg則治療效果差，而用量達到100mg時，90％以上的人會出現嘔吐等副作用。由于只有達泊西汀的右旋體才對治療早泄有效，而左旋體是無效物，如果使用混旋體治療早泄，用量應達到120mg，這對使用者來講是不安全的，所以臨床實際上不能使用達泊西汀的混旋體治療早泄。
另外，由于治療早泄藥物使用的特殊性，要求用藥后，能在較短的時間內見效，甚至立竿見影。由于堿基化合物在人體內吸收很慢，起效時間長達3小時以上，故臨床上需要使用上述化合物的鹽類作為最終產品，以使藥物的起效時間縮短5～9倍。
1988年，美國伊萊利利公司申請了α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺及其衍生物的藥品專利，該專利涉及的實際上是α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的混旋體。在該專利中給出的目標化合物制備方法中，一種有效的方法是通過將苯甲醛衍生物與丙二酸及乙酸銨反應，生成相應的β-氨基苯丙酸，并進一步轉化為相應的羧酸酯，再還原為醇，最后將所得的羥基中間體用堿金屬氫化物處理生成相應的堿金屬鹽，再與含有良好離去基團的適當化合物反應，制成目標化合物。
發明內容
本發明的目的是對上述α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的制備方法進行改良，提供一種制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法。
本發明提供了一種制備通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法， 式中，R1和R2各自獨立地是甲基或乙基，包括，1、使苯甲醛與丙二酸及乙酸銨反應，得到β-氨基苯丙酸；2、使用右旋無水酒石酸對β-氨基苯丙酸進行拆分，得到右旋β-氨基苯丙酸；3、使右旋β-氨基苯丙酸與通式(III)表示的化合物反應， 式中，R1和R2的定義同上，得到通式(IV)表示的化合物，
式中，R1和R2的定義同上；4、將通式(IV)表示的化合物再還原轉化為通式(II)表示的化合物， 式中，R1和R2的定義同上；5、使通式(II)表示的化合物與α-溴代萘反應，得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。
上述制備的化合物是胺類，屬于堿基化合物，根據臨床上的需要，最好將上述化合物轉化為相應的酸加成鹽類。一般用于形成這種鹽的酸包括無機酸類如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸以及磷酸，有機酸類如對甲苯甲酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、酒石酸以及其它有關的有機酸。
一部分由本發明制備方法得到的，適合于本發明的藥物治療目的的化合物例子可以是S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽；
S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽；S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸鹽；S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸鹽；S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽；S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽；S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸鹽；S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸鹽；S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺乳酸鹽；S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺乳酸鹽；等等。
在本發明的制備方法中，第一步是使苯甲醛與丙二酸及乙酸銨反應制備β-氨基苯丙酸，該反應在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯等具有較好溶解性的介質中進行，適合的苯甲醛與丙二酸及乙酸胺的反應摩爾比可以是1∶0.8～1.3∶0.7～1.3，反應溫度30～150℃。若反應溫度較低，可能會延長反應時間，使產率降低。本發明利用氨基酸特有的堿性和酸性基團性質，使用酸堿溶解和沉淀的方法對β-氨基苯丙酸進行提純處理，得到了較純的β-氨基苯丙酸。在提純過程中，pH值的控制對β-氨基苯丙酸的收率影響很大，本發明控制溶液的pH＝3～4。
與其它制備反應不同，本發明從一產生旋光化合物，即β-氨基苯丙酸開始，即對產生的旋光化合物進行了拆分，而不是傳統的到最終產品再進行拆分。
本發明使用右旋無水酒石酸對β-氨基苯丙酸混旋體進行拆分，得到右旋β-氨基苯丙酸。β-氨基苯丙酸混旋體與右旋無水酒石酸以1∶0.75～1.4的反應摩爾比在無水的溶劑中進行反應。由于β-氨基苯丙酸的左旋體與右旋體溶解度很相似，所以不同的溶劑、不同的溶劑量及不同的溫度，對于所得產品的收率及品質差別很大，優選的溶劑是異丙醇，也可以使用甲醇或乙醇，優選的β-氨基苯丙酸混旋體與溶劑的摩爾比為1∶5～20，過濾溫度為10～40℃，此時獲得的右旋β-氨基苯丙酸含量應在90％以上。
緊接著，本發明使用通式(III)表示的烷基胺對右旋β-氨基苯丙酸進行氨基上的烷基取代反應以合成通式(IV)表示的化合物。適合的右旋β-氨基苯丙酸與烷基胺的反應摩爾比為1∶0.75～1.35，反應在直鏈醇體系中進行，反應溫度為溶劑的回流溫度。為了提高通式(IV)反應產物的質量，本發明還對反應產物的粗品用非水溶性溶劑進行精制，優選的溶劑是氯仿、醋酸丁醋、乙醚等。反應產物粗品與溶劑的體積比可以為1∶5～20，當然，溶劑體積大，則精制產物的品質好，但收率低。
反應的第四步是對通式(IV)表示的化合物進行，以合成通式(II)表示的醇類化合物。該反應是使通式(IV)表示的化合物與氫化鋁鋰按照1∶0.9～1.1的摩爾比在非極性溶劑中進行，所述的非極性溶劑如二氯苯、氯仿、氯苯、苯等，也可以是二甲基甲酰胺，反應溫度不應低于10℃，否則反應很難進行。
由于(II)是液體，需要蒸發除去反應溶劑，將(II)分離出來，為了得到較好品質的(II)，回收溶劑時應保證有充分的攪拌和足夠的的真空度，一般地，真空度應在680mmHg之上。
最后，使通式(II)表示的化合物與α-溴代萘反應，得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。(II)與α-溴化萘的反應摩爾比可以是1∶0.85～1.2，反應需要在極性較小的溶劑中進行，如氯苯、二氯苯、苯等，這樣有利于反應生成的溴化氫的排除。反應時間應大于8小時，否則產品的收率較低。反應最終得到的(I)最好使用無水直鏈醇洗滌，以除去反應中殘留的溶劑。
本發明是對α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物制備方法的一種改進，其最主要的改進是從產生旋光化合物，即混旋β-氨基苯丙酸開始，即進行拆分，而不是傳統的得到最終產品后再進行拆分。本發明的這種工藝可以大大節省隨后各步驟反應的原料用量，從而大大降低產品成本，同時，采用本發明的制備方法，產生的廢棄左旋物量也大大降低，僅為傳統方法的1/4。
具體實施例方式
實施例1S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽的制備1、β-氨基苯丙酸的制備將13g苯甲醛、14g丙二酸及7g乙酸胺一次性加入盛有150mlDMF的250ml三頸瓶中，攪拌下在122℃溫度下回流反應8小時。反應結束后，加入1.5g活性炭趁熱過濾，濾液于720mmHg壓力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氫鈉水溶液各100ml，強力攪拌半小時，靜止分出水層，有機層再加入100ml碳酸氫鈉水溶液洗滌，合并二次分出的水層，滴加15％鹽酸溶液，調節溶液的pH＝3～4，將沉淀物過濾、烘干后得到12.2g的β-氨基苯丙酸，熔點mp為128～132℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制備將18g β-氨基苯丙酸溶于180ml無水乙醇中，加入17.2g右旋無水酒石酸，回流反應4小時。反應結束后，加入0.2g活性炭趁熱過濾，濾液冷卻至18±0.5℃，迅速過濾，得到18.8g固體。
將上述固體加入50ml去離子水中，滴加10％鹽酸溶液調節溶液的pH＝3～3.5，冷卻至10℃過濾，濾液用10％氫氧化鈉溶液調節pH＝7～7.2，冷卻至10℃過濾，得到右旋β-氨基苯丙酸固體，熔點mp為128～133℃。
3、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸的制備在250ml帶攪拌的三頸瓶中，加入150ml無水乙醇和16g右旋β-氨基苯丙酸，攪拌下于20℃通入5g無水二甲胺氣體，20～22℃下反應2小時。反應結束后，于常壓下蒸出乙醇，得到右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸粗品。將粗品于室溫下用10倍體積的氯仿溶解，過濾，常壓下蒸出氯仿，得到14.2g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸，熔點mp為22～23℃。
4、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制備在250ml帶攪拌、內盛150mlDMF的三頸瓶中，加入19g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸和25g氫化鋁鋰，于34±2℃條件下反應20小時。反應結束后，過濾除去固體，濾液在680mmHg壓力下蒸發回收DMF后，得到油狀的右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇12.4g。
分析并按C11H17ON計算，理論值C，73.74；H，9.50；N，7.8；實驗值C，73.50；H，9.55；N，7.82。
5、右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制備將18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇與21gα-溴代萘溶于200ml二氯苯中，于70±2℃溫度下，在250ml三頸瓶中反應15小時，反應過程中不斷有溴化氫氣體產生，控制真空度，將溴化氫氣體抽入回收罐中，直至二氯苯溶液中的溴化氫含量低于0.5％，反應完畢。將反應液冷卻至0℃，保溫2小時后過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌，干燥后得到右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽的制備將15g右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95％乙醇的250ml三頸瓶中，加入12ml的30％鹽酸溶液，回流反應30分鐘后，冷卻至30±1℃，滴加40％NaOH溶液，調節溶液的pH＝3～4，冷卻至5℃，保溫30分鐘后過濾，濾餅用95％乙醇洗滌二遍，至洗液中性為止。濾餅干燥后，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽成品13.2g。
分析并按C21H24ONCl計算，
理論值C，73.86；H，7.03；N，4.10；實測值C，73.88；H，7.00；N，4.11。
實施例2S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽的制備1、β-氨基苯丙酸的制備將13g苯甲醛、14.2g丙二酸及7.5g乙酸胺一次性加入盛有150mlDMF的250ml三頸瓶中，攪拌下在115℃溫度回流反應5小時。反應結束后，加入1.5g活性炭趁熱過濾，濾液于720mmHg壓力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氫鈉水溶液各150ml，強力攪拌半小時，靜止分出水層，有機層再加入100ml碳酸氫鈉水溶液洗滌，合并二次分出的水層，滴加15％鹽酸溶液，調節溶液的pH＝3～4，將沉淀物過濾、烘干后得到11.5g的β-氨基苯丙酸，熔點mp為128～131℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制備將16g β-氨基苯丙酸溶于200ml無水甲醇中，加入18.8g右旋無水酒石酸，回流反應5小時。反應結束后，加入0.2g活性炭趁熱過濾，濾液冷卻至20±0.5℃，迅速過濾，得到20.0g固體。
將上述固體加入50ml去離子水中，滴加15％鹽酸溶液調節溶液的pH＝3～3.5，冷卻至15℃過濾，濾液用10％氫氧化鈉溶液調節pH＝7～7.2，冷卻至15℃過濾，得到右旋β-氨基苯丙酸固體，熔點mp為128～132℃。
3、右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸的制備在250ml帶攪拌的三頸瓶中，加入200ml無水甲醇和18g右旋β-氨基苯丙酸，攪拌下于10℃加入12g的50％二乙胺甲醇溶液，22～24℃下反應10小時。反應結束后，于常壓下蒸出甲醇，得到右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸粗品。將粗品于室溫下用5倍體積的醋酸丁酯溶解，過濾，常壓下蒸出醋酸丁酯，得到14.0g右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸，熔點mp為22～24℃。
4、右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙醇的制備在250ml帶攪拌、內盛150ml氯仿的三頸瓶中，加入21g右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸和30g氫化鋁鋰，于64±2℃條件下反應10小時。反應結束后，過濾除去固體，濾液在680mmHg壓力下蒸發回收氯仿后，得到油狀的右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙醇13.0g。
分析并按C13H21ON計算，理論值C，75.36；H，10.14；N，6.76；實驗值C，75.35；H，10.13；N，6.75。
5、右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制備將20g右旋N，N-二乙基氨基苯丙醇與24gα-溴代萘溶于150ml苯中，于102±2℃溫度下，在250ml三頸瓶中反應10小時，反應過程中不斷有溴化氫氣體產生，控制真空度，將溴化氫氣體抽入回收罐中，直至苯溶液中的溴化氫含量低于0.5％，反應完畢。將反應液冷卻至10℃，保溫1小時后過濾，濾餅用少量無水甲醇洗滌，干燥后得到右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽的制備將15g右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有150ml95％乙醇的250ml三頸瓶中，加入10ml的30％鹽酸，回流反應10分鐘后，冷卻至40±1℃，滴加20％NaOH溶液，調節溶液的pH＝3～4，冷卻至10℃，保溫30分鐘后過濾，濾餅用95％乙醇洗滌二遍，至洗液中性為止。濾餅干燥后，得到S-(+)-N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽成品13.0g。
分析并按C23H28ONCl計算，理論值C，74.70；H，7.58；N，3.79；實測值C，74.68；H，7.58；N，3.75。
實施例3
S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸鹽的制備1、β-氨基苯丙酸的制備將13g苯甲醛、14g丙二酸及14g乙酸胺一次性加入盛有150ml苯的250ml三頸瓶中，攪拌下在62℃反應5小時。反應結束后，加入1.5g活性炭趁熱過濾，濾液于720mmHg壓力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氫鈉水溶液各100ml，強力攪拌半小時，靜止分出水層，有機層再加入100ml碳酸氫鈉水溶液洗滌，合并二次分出的水層，滴加15％鹽酸溶液，調節溶液的pH＝3～4，將沉淀物過濾、烘干后得到12.3g的β-氨基苯丙酸，熔點mp為127～132℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制備將17.5g β-氨基苯丙酸溶于180ml異丙醇中，加入16.8g右旋無水酒石酸，回流反應3小時。反應結束后，加入0.2g活性炭趁熱過濾，濾液冷卻至10℃±0.5℃，迅速過濾，得到16.9g固體。
將上述固體加入50ml去離子水中，滴加10％鹽酸溶液調節溶液的pH＝3～3.5，冷卻至12℃過濾，濾液用10％氫氧化鈉溶液調節pH＝7～7.2，冷卻至12℃過濾，得到右旋β-氨基苯丙酸固體，熔點mp為129～132℃。
3、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸的制備在250ml帶攪拌的三頸瓶中，加入150ml異丙醇和20g右旋β-氨基苯丙酸，攪拌下于25℃加入10g的30％二甲胺乙醇溶液，24～28℃下反應4小時。反應結束后，于常壓下蒸出異丙醇，得到右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸粗品。將粗品于室溫下用15倍體積的乙醚溶解，過濾，常壓下蒸出乙醚，得到13.3g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸，熔點mp為22～23℃。
4、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制備在250ml帶攪拌、內盛150ml二氯苯的三頸瓶中，加入17g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸和30g氫化鋁鋰，于60±2℃條件下反應30小時。反應結束后，過濾除去固體，濾液在680mmHg壓力下蒸發回收二氯苯后，得到油狀的右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇13.2g。
5、右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制備將18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇與25g α-溴代萘溶于200ml二氯苯中，于86±2℃溫度下，在250ml三頸瓶中反應21小時，反應過程中不斷有溴化氫氣體產生，控制真空度，將溴化氫氣體抽入回收罐中，直至二氯苯溶液中的溴化氫含量低于0.5％，反應完畢。將反應液冷卻至5℃，保溫2小時后過濾，濾餅用少量無水甲醇洗滌，干燥后得到右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸鹽的制備將15g右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95％乙醇的250ml三頸瓶中，加入45ml的30％硫酸溶液，回流反應30分鐘，冷卻至40±1℃，滴加40％NaOH溶液，調節溶液的pH＝3～4，冷卻至10℃，保溫30分鐘后過濾，濾餅用95％乙醇洗滌二遍，至洗液中性為止。濾餅干燥后，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸鹽成品14.7g。
實施例4S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽的制備1、右旋β-氨基苯丙酸的制備將13g苯甲醛、14.2g丙二酸及8g乙酸胺加入盛有120ml四氫呋喃的250ml三頸瓶內，攪拌，在96℃溫度下回流反應15小時，反應結束后，加入21g右旋無水酒石酸，回流反應14小時，反應結束后，滴加15％鹽酸調節溶液的pH＝3～3.5，于50℃加入0.2g活性炭攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下用10％氫氧化鈉溶液調節pH＝7.2，冷至室溫過濾，得到右旋β-氨基苯甲酸。
2、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制備在250ml帶攪拌的三頸瓶內，加入150mlDMF及15g右旋β-氨基苯丙酸，于15℃加入15g的30％二甲胺乙醇溶液，于22±1℃反應6小時。反應結束后，加入30g氫化鋁鋰，于60℃±2℃反應18小時。反應結束后，趁熱過濾，濾液蒸去DMF，得到12.0gβ-N，N-二甲基氨基苯丙醇。
3、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽的制備將18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇與22g α-溴代萘溶于180ml的氯苯中，于95℃±1℃反應12小時，反應結束后，用真空泵抽取溴化氫，至溶液中溴化氫濃度在0.5％以下，蒸去氯苯。加入200ml的工業乙醇，攪拌下加入16g酒石酸，回流反應15分鐘，冷至室溫，再滴加40％氫氧化鈉溶液，調節pH＝5～6，冷至0℃過濾，濾餅用95％乙醇洗至中性，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽成品17.2g。
右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物作為延長男性射精時間的藥物，使用時是以口服制劑，包括片劑、膠囊、口服液而被應用的，使用劑量為20～200mg/次。在制備上述制劑時應輔以賦形劑、崩解劑、粘結劑、矯味劑、填充劑，包括淀粉、糊精、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖晶素、甲基纖維素、甘草酸、蛋白糖、果糖等。
應用例1應用以下成分制備片劑(以每萬片計)S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽酸鹽 1kg羥丙基甲基纖維素 1.2kg可溶性淀粉 2.2kg微晶纖維素 1kg糊精 0.3kg蛋白糖 0.01kg乳糖 0.5kg
總計 6.11kg。
應用例2應用以下成分制備膠囊劑(以每萬粒硬膠囊計，1號膠囊裝)S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺鹽草酸 0.5kg淀粉 1.5kg糊精 0.55kg總計 2.55kg。
應用例3應用以下成分制備口服液(每瓶20ml)S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸鹽 30mg乳酸 0.1mg果糖 0.01kg水 15ml總計 20ml。
權利要求
1.一種制備通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法， 式中，R1和R2各自獨立地是甲基或乙基，包括使通式(II)表示的化合物， 式中，R1和R2的定義同上，與α-溴代萘反應，其特征是，使苯甲醛與丙二酸及乙酸銨反應，得到β-氨基苯丙酸，右旋無水酒石酸拆分后，得到右旋β-氨基苯丙酸，再與通式(III)表示的化合物反應， 式中，R1和R2的定義同上，得到通式(IV)表示的化合物， 式中，R1和R2的定義同上；通式(IV)表示的化合物再還原轉化為通式(II)表示的化合物。
2.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是將制備的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物進一步轉化為酸的加成鹽。
3.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是將苯甲醛與丙二酸及乙酸胺按照1∶0.8～1.3∶0.7～1.3的摩爾比，在30～150℃的溫度下反應，制備β-氨基苯丙酸。
4.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是將β-氨基苯丙酸混旋體與右旋無水酒石酸以1∶0.75～1.4的摩爾比在無水溶劑中反應，拆分得到右旋β-氨基苯丙酸。
5.根據權利要求4所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是所述的無水溶劑是異丙醇、甲醇或乙醇，優選異丙醇。
6.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是右旋β-氨基苯丙酸與通式(III)表示的化合物按照1∶0.75～1.35的摩爾比反應制備通式(IV)表示的化合物。
7.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是使通式(IV)表示的化合物與氫化鋁鋰按照1∶0.9～1.1的摩爾比在非極性溶劑中反應，合成通式(II)表示的化合物。
8.根據權利要求7所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是所述的非極性溶劑是二氯苯、氯仿、氯苯、苯、二甲基甲酰胺中的一種。
9.根據權利要求1所述的制備右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是通式(II)表示的化合物與α-溴代萘按照1∶0.85～1.2的摩爾比反應，得到通式(I)表示的化合物。
全文摘要
本發明涉及一種制備右旋α－[2－(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，包括使苯甲醛與丙二酸及乙酸銨反應后，使用右旋無水酒石酸拆分得到右旋β－氨基苯丙酸，經烷基取代并還原轉化為醇后，最后與α－溴代萘反應。本發明從一產生旋光化合物，即β－氨基苯丙酸開始，即對產生的旋光化合物進行了拆分，節省了隨后各步驟反應的原料用量，產生的廢棄左旋物量也大大降低，從而降低了產品成本。
文檔編號C07C217/00GK1709859SQ20051001262
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月22日 優先權日2005年6月22日
發明者陳品崗, 曹麗, 陳天度 申請人:曹麗, 陳品崗