專利名稱：一種制備長春瑞賓的方法
技術領域：
本發明涉及一種抗癌藥長春瑞賓的制備及純化工藝。特別涉及一種利用超聲空化和負壓干柱層析方法合成及純化長春瑞賓的方法。
背景技術：
長春瑞賓(商品名諾維本)是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的藥物，將單制劑的長春瑞賓與順鉑合用成為不可切除的晚期的非小細胞性肺癌患者的一線治療藥物，在治療乳腺癌、淋巴癌、卵巢癌方面也是首選藥物，在歐美許多國家注冊銷售。由于其卡蘭他汀環的結構不同于其它長春堿類生物堿，由原來的9元環變為8元環，而使其比長春堿、長春新堿、長春酰胺等神經毒性小而具有更強的抗腫瘤活性，且其市場價格昂貴。本發明以超聲空化為發應動力，同時進行氮氣保護和避光處理，使反應時間大大縮短，并且轉化率有了很大的提高，易于大規模工業化生產；同時本發明采用快速、簡單、易操作的負壓上行柱層析方法來純化長春瑞賓粗品，可縮短純化周期，節省溶劑用量，可以彌補傳統的正壓下行柱層析周期長、溶劑用量大等不足。因此具有很好的開發前景。
發明內容
本發明目的在于提供一種快速合成和純化長春瑞賓的工藝。
為了達到上述目的，本發明采用的技術方案是將長春花粗提物硫酸長春堿粗品純化后，經分子內脫水反應得到脫水長春堿；脫水長春堿與間氯過氧苯甲酸超聲空化反應得到脫水長春堿-N-氧化物；脫水長春堿-N-氧化物與三氟乙酸酐、四氫呋喃超聲空化反應，得到長春瑞賓；產物通過負壓干柱層析方法進行純化，得到高純度的長春瑞賓。
本發明的優點1、取代了傳統的攪拌反應方式，采用超聲空化為反應動力進行長春瑞賓的合成；2、反應過程采取氮氣保護、避光等措施，使轉化率提高；3、取代了傳統的常壓下行、減壓下行、加壓下行柱層析等純化方法，采用負壓上行干柱層析方法對合成的長春瑞賓粗品進行純化。
4、長春瑞賓純度在98％以上；5、具有生產周期短，提高反應率，溶劑用量少，可進行工業化生產等優點；具體實施方案下面對本發明的實施方案作進一步詳細描述(1)脫水長春堿(b)的制備氮氣保護下將硫酸長春堿(a)溶于N，N-二甲基甲酰胺，0℃滴入氯化亞砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液室溫超聲空化反應 (2)脫水長春堿-N-氧化物(c)的制備將脫水長春堿(b)溶于二氯甲烷，氮氣保護下加入間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室溫超聲空化反應
(3)長春瑞賓的(d)制備氮氣保護下將脫水長春堿-N-氧化物(c)溶于二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸酐超聲空化反應后，溶于四氫呋喃，加水超聲空化反應 (4)長春瑞賓的純化用負壓震蕩灌柱裝置干法制備硅膠柱，將此硅膠柱進行負壓上行展開，從柱底部進樣；展到柱頂后，進行分段切割；所得硅膠段用洗脫劑洗脫，洗脫液過濾后減壓濃縮，濃縮液滴入水中，析出結晶，離心；將沉淀用乙醇水飽和溶液重結晶后得到高純度長春瑞賓。
實施例1硫酸長春堿(a)制備脫水長春堿(b)
稱取硫酸長春堿2g，在氮氣保護下溶于30ml無水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴入氯化亞砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4ml氯化亞砜溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中)，室溫超聲空化反應約80min，TLC跟蹤至無原料點時終止反應，加入冰水160ml，用氨水調PH＝9，乙醚萃取3次，每次120ml，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液40℃減壓濃縮，N2保護下甲醇重結晶得脫水長春堿1.26g，純度82％，收率59.2％。
實施例2脫水長春堿(b)制備脫水長春堿-N-氧化物(c) 稱取脫水長春堿1.25g，溶于37ml無水二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(0.37g間氯過氧苯甲酸溶于18.5ml二氯甲烷中)，室溫超聲空化反應10min，將反應液倒入11ml飽和碳酸鈉溶液中，用185ml氯仿萃取后，用等體積飽和氯化鈉溶液洗滌，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，40℃減壓回收溶劑，得剩余物。
實施例3脫水長春堿-N-氧化物制備長春瑞賓 將上述剩余物在氮氣保護下溶于7.4ml無水二氯甲烷，0℃下加入三氟乙酸酐1ml，保溫超聲空化反應30min，減壓回收溶劑(不加熱)得剩余物，將剩余物溶于29.6ml四氫呋喃，加水0.11ml，室溫超聲空化反應30min，將反應液倒入25ml飽和氯化鈉溶液中，用150ml氯仿萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌至PH＝7，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收溶劑，得剩余物0.73g，純度71％，收率42.2％。
實施例4長春瑞賓的純化取空心PVC管用負壓震蕩灌柱裝置干法灌入活化硅膠，上下震蕩，裝填密實、均勻后，將硅膠柱接入負壓層析裝置。將上述長春瑞賓粗品用少量展開劑溶解，進樣閥進樣，展開劑從柱下端的進樣閥進入，負壓上行展開，當展開劑前沿到達柱頂后，卸掉負壓，停下層析過程，將層析柱從裝置中取下，將柱子切割，無水乙醇超聲洗脫各段，TLC檢測后合并各段洗脫液；洗脫液用0.22μm的中空纖維膜過濾后，40℃減壓濃縮，得濃縮液，將濃縮液滴入二次蒸餾水中，析出白色絮狀沉淀，離心；將沉淀用乙醇水飽和溶液重結晶后得到純度為98％的長春瑞賓304mg，長春瑞賓的總收率為24.8％。
權利要求
1.一種制備長春瑞賓的方法，包括如下步驟(1)脫水長春堿(b)的制備硫酸長春堿(a)與氯化亞砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液超聲空化反應脫水，得到脫水長春堿(b) (2)脫水長春堿-N-氧化物(c)的制備脫水長春堿(b)與間氯過氧苯甲酸超聲空化反應氧化，得到脫水長春堿-N-氧化物(c) (3)長春瑞賓的(d)制備脫水長春堿-N-氧化物(c)與三氟乙酸酐超聲空化反應開環，重排后得到長春瑞賓(d) (4)長春瑞賓(d)的純化長春瑞賓粗品經負壓上行干柱層析進行純化。
2.按照權利要求1所述的步驟(1)、(2)、(3)中的超聲空化反應是指反應動力為超聲波。
3.按照權利要求1所述的步驟(1)的特征在于在干燥的反應瓶中將硫酸長春堿溶于無水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴入氯化亞砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室溫超聲空化反應，致反應完全。
4.按照權利要求1所述的步驟(2)的特征在于在干燥的反應瓶中將脫水長春堿溶于無水二氯甲烷，室溫下加入間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室溫超聲空化反應，致反應完全。
5.按照權利要求1所述的步驟(3)的特征在于在干燥的反應瓶中將脫水長春堿-N-氧化物溶于二氯甲烷中，0℃下滴入三氟乙酸酐，保溫超聲空化反應后，于四氫呋喃中加水重排得到長春瑞賓粗品。
6.按照權利要求1所述的步驟(4)的特征在于取空心PVC管用負壓震蕩灌柱裝置干法灌入活化硅膠，上下震蕩，裝填密實、均勻后，將硅膠柱接入負壓層析裝置。將上述長春瑞賓粗品用少量展開劑溶解，進樣閥進樣，展開劑從柱下端的進樣閥進入，負壓上行展開，當展開劑前沿到達柱頂后，卸掉負壓，停下層析過程，將層析柱從裝置中取下，將柱子切割，無水乙醇超聲洗脫各段，TLC檢測后合并各段洗脫液；洗脫液用0.22μm的中空纖維膜過濾后，40℃減壓濃縮，得濃縮液，將濃縮液滴入二次蒸餾水中，析出白色絮狀沉淀，離心；將沉淀用乙醇水飽和溶液重結晶后得到高純度長春瑞賓。
7.按照權利要求1所述的步驟(1)、(2)、(3)中的反應條件均為氮氣保護，并在避光或節能日光燈下進行。
8.按照權利要求1所述的步驟(1)、(2)、(3)中的各反應產物直接進行下一步反應，各反應物的使用量是理論量。
全文摘要
本發明提供了一種合成和純化長春瑞賓的新方法，該方法以硫酸長春堿為原料，用超聲空化方式取代以往的攪拌方式，并用負壓干柱層析方法對其進行純化得到高純度長春瑞賓，可作為合成臨床用藥酒石酸長春瑞賓的原料。使用該方法得到長春瑞賓的純度和收率都有所提高，并且大大縮短了反應時間，提高了反應效率，生產周期短，更適用于工業化生產，經此方法合成的長春瑞賓經負壓干柱層析方法純化得產品純度達98％以上，總收率在24％以上。
文檔編號C07D471/16GK1763047SQ20051001037
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者祖元剛, 張琳, 付玉杰, 趙修華, 祖柏實, 牛卉穎 申請人:東北林業大學, 祖元剛