用于治療癌癥的包含苯醌的安沙霉素類似物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3556200閱讀：443來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用于治療癌癥的包含苯醌的安沙霉素類似物的制作方法
            
相關申請本申請要求享有下列的優選權美國臨時申請序列號60/532,080，申請日為2003年12月23日；美國臨時申請序列號60/540,142，申請日為2004年1月29日；美國臨時申請序列號60/547,381，申請日為2004年2月23日；美國臨時申請序列號60/561,718，申請日為2004年4月12日；美國臨時申請序列號60/567,565，申請日為2004年5月3日；美國臨時申請序列號60/606,283，申請日為2004年9月1日；美國臨時申請序列號60/626,286，申請日為2004年11月9日；美國臨時申請序列號60/632,858；申請日為2004年12月3日；其說明書在此全部引入作為參考。 
            
背景技術：
             格爾德霉素是一種大環內酰胺，其是天然的包含苯醌的安沙霉素家族成員。格爾德霉素的分離、制備和多種應用描述于美國專利號3,595,955中。與多數天然存在的該分子類型成員一樣，格爾德霉素通常作為Streptomyces hygroscopicus var.geldanus var.nova strain的發酵產物生成(Joumal of Antibiotics Vol.23，Page 442(1970))。已鑒定或合成了其它格爾德霉素的類似物和衍生物，它們作為抗腫瘤藥的應用描述于美國專利號4,261,989和5,387,584以及公開的PCT申請WO 00/03737和WO 03/072794中。已詳細考察的該家族中的一個成員是17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(″17-AAG″)。格爾德霉素及其衍生物已表明連接于HSP90并拮抗該蛋白活性。
            
HSP90是高度豐富的蛋白，其對于細胞活力是必不可少的且顯示了雙重伴隨功能(dual chaperone functions)(J.Cell Biol.(2001)154267-273、Trends Biochem.Sci.(1999)24136-141)。其通過在由多種環境應力如熱激改變它們的天然構象后與多種蛋白相互作用，在細胞應激中起關鍵作用，確保了足夠的蛋白重疊并預防非特異性集合(Pharmacological Rev.(1998)50493-513)。此外，近來結果表明HSP90還可對減緩突變影響起作用，推測是通過校正變異體蛋白質的不合適折疊(Nature(1998)396336-342)。此外，HSP90還在正常生理條件下起重要調節作用，決定著大量特異客戶蛋白(clientprotein)的構象穩定性和突變，其中已知約40種(參見，Expert.Opin.Biol Ther.(2002)2(1)3-24)。這可亞分為三組甾類激素受體、絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸激酶和表面上不相關蛋白的集合，包括p53突變體和端粒末端轉移酶hTERT的催化亞單位。所有這些蛋白在細胞生理和生化過程中起調節作用。
            
目前在大量生物演化關系中研究了HSP90拮抗劑，其中通過抑制HSP90活性的一個或多個方面可獲得對于某一病情或紊亂的療效。盡管主要聚焦于增殖性紊亂比如癌癥，但其它病情正表現出使用HSP90拮抗劑的治療水平。例如，美國專利申請2003/0216369公開了HSP90抑制劑用于治療病毒紊亂。HSP90抑制劑還牽涉許多其它應用，包括用作抗炎藥、治療自身免疫藥、治療中風、局部缺血、心臟紊亂藥以及適用于促進神經再生藥(例如參見，WO 02/09696(PCT/US01/23640)；WO 99/51223(PCT/US99/07242)；美國專利6,210,974 B1；以及美國專利6,174,875)。文獻報道了包括但不限于硬皮病、多肌炎、全身性狼瘡、類風濕性關節炎、慢性間質性肝炎、瘢痕瘤生成、間質性腎炎和肺纖維化的成纖維(fibrogenetic)紊亂可以使用HSP90抑制劑治療。(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。
            
格爾德霉素的納摩爾效力和殺死腫瘤細胞的表觀選擇性以及所發現的其在哺乳動物細胞內的主要靶點是HSP90，激發了開發其為抗腫瘤藥的興趣。但是，這些分子的極低水溶性以及給予格爾德霉素的相關肝毒性導致難以開發供治療應用的可批準藥物。特別地，格爾德霉素水溶性較差，使其難于以治療有效劑量輸送。
            
最近，注意力集中于格爾德霉素的17-氨基衍生物，特別是17-AAG，其表明在維持HSP90結合活性的同時降低了肝毒性。參見美國專利號4,261,989、5,387,584和5,932,566。類似于格爾德霉素，17-AAG的水溶性非常有限。這一性質導致需要使用增溶載體，例如卵磷脂與DMSO，或Cremophore(BASF Aktiengesellschaft)(一種聚乙氧化蓖麻油)；這些載體的存在導致某些患者體內出現嚴重副反應。
            
因此，仍需要開發溶解度更好的包含苯醌的安沙霉素類似物以及產生它們的具體方法和一般方法，特別是格爾德霉素及其類似物，比如17-AAG。
            
發明簡介本發明提供了包含苯醌的安沙霉素的還原形式，其分離形式和藥物制劑中的鹽，使用它們治療或調節與過度增殖相關的疾病比如癌癥的方法。一般地，本發明提供了包含苯醌的安沙霉素的可溶、穩定的藥物形式。本發明提供了含苯醌的安沙霉素的還原類似物，比如分離形式和藥物制劑中的格爾德霉素17-氨基類似物，其中苯醌被還原為氫醌并被俘獲為空氣穩定的分離形式，比如HCl或H2SO4鹽。可供選擇地，該氫醌可被俘獲為氨基酸比如甘氨酸的共鹽。這些類似物具有顯著的水溶性(溶解性較非還原形式高1-3個數量級，例如17-AAG為35μg/mL，而17-AAG氫醌為1-3mg/mL，17-AAG氫醌衍生物的鹽為＞200mg/mL)和穩定性；它們可以分離并可配制用于人類給藥而無與安沙霉素的非還原母體形式以及其它制劑的配制、儲存和不穩定性相關的問題。
            
在一種實施方案中，本發明提供了純凈分離的式1化合物 或其游離堿，其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式1a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基(acylthio)、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；P是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式2所示絕對立體化學的純凈分離的化合物  
            
  或其游離堿；其中各變量獨立為X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
R1是羥基或-OC(O)R8；R3和R4是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；  
            
R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p-R16]；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式3所示絕對立體化學的純凈分離的化合物 其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、和10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
在另一實施方案中，本發明提供了式4化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中各變量獨立為W是氧或硫；Z是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；n等于0、1或2；m等于0、1或2；X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30各自獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；  
            
R4選自H、烷基、芳烷基和式4a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R5和R6均是氫；或R5和R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；  
            
各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；以及式4立體中心的絕對立體化學可以是R或S或其混合，且雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式5所示絕對立體化學的化合物 其中各變量獨立為n等于0、1或2；m等0、1或2X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；R1是羥基或-OC(O)R8；R3是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；  
            
R5或R6均是氫；或R5與R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明提供了選自下面的化合物 在另一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；以及式6化合物  
            
  或其游離堿；其中各變量獨立選自W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團    
            
其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；對于各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式6立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；式6化合物 或其游離堿；和式10化合物，其中所述式10化合物的含量在約0.00001％至約5％(w/v)范圍內 或其可藥用鹽；其中各變量獨立選自  
            
W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；對于各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式6或10立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種治療癌癥的方法，包括給予需要該治療的哺乳動物治療有效量的本發明化合物，或治療有效量的本發明藥物組合物。
            
本發明另一方面涉及制備化合物的方法，包括在反應溶劑中混合式7化合物與還原劑以生成式8化合物， 以及混合所述式8化合物與藥學上可接受的酸以生成所述式1化合物；    
            
其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式1a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；P是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
附圖簡介附
            

            
圖1描繪了根據實施例3中描述方法制備的17-AAG氫醌二甲基氨基乙酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖2描繪了根據實施例3中描述方法制備的17-AAG氫醌二甲基氨基乙酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖3描繪了根據實施例4中描述方法制備的17-AAG氫醌α-氨基異丁酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖4描繪了根據實施例4中描述方法制備的17-AAG氫醌α-氨基異丁酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖5描繪了根據實施例4中描述方法制備的17-AAG氫醌α-氨基異丁酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖6描繪了根據實施例5中描述方法制備的17-AAG氫醌β-丙氨酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖7描繪了根據實施例5中描述方法制備的17-AAG氫醌β-丙氨酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖8描繪了根據實施例5中描述方法制備的17-AAG氫醌β-丙氨酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖9描繪了根據實施例6中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基甘氨酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖10描繪了根據實施例6中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基甘氨酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖11描繪了根據實施例6中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基甘氨酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖12描繪了根據實施例7中描述方法制備的17-AAG氫醌哌啶羧酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖13描繪了根據實施例7中描述方法制備的17-AAG氫醌哌啶羧酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖14描繪了根據實施例7中描述方法制備的17-AAG氫醌哌啶羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖15描繪了根據實施例7中描述方法制備的17-AAG氫醌哌啶羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖16描繪了根據實施例8中描述方法制備的17-AAG氫醌甘氨酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖17描繪了根據實施例8中描述方法制備的17-AAG氫醌甘氨酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖18描繪了根據實施例8中描述方法制備的17-AAG氫醌甘氨酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖19描繪了根據實施例9中描述方法制備的17-AAG氫醌2-氨基-2-乙基-丁酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖20描繪了根據實施例9中描述方法制備的17-AAG氫醌2-氨基-2-乙基-丁酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖21描繪了根據實施例9中描述方法制備的17-AAG氫醌2-氨基-2-乙基-丁酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖22描繪了根據實施例10中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環丙烷羧酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖23描繪了根據實施例10中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環丙烷羧酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖24描繪了根據實施例10中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環丙烷羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖25描繪了根據實施例11中描述方法制備的17-AAG氫醌羧酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖26描繪了根據實施例11中描述方法制備的17-AAG氫醌羧酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖27描繪了根據實施例11中描述方法制備的17-AAG氫醌羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖28描繪了根據實施例12中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環戊烷羧酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖29描繪了根據實施例12中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環戊烷羧酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖30描繪了根據實施例12中描述方法制備的17-AAG氫醌1-氨基-環戊烷羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖31描繪了根據實施例13中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基哌啶羧酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖32描繪了根據實施例13中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基哌啶羧酸共鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖33描繪了根據實施例13中描述方法制備的17-AAG氫醌N-甲基哌啶羧酸共鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖34描繪了根據實施例14中描述方法制備的17-AAG氫醌N，N，N-三甲基銨乙酸共鹽的1H NMR譜。
            
附圖35描繪了根據實施例15中描述方法制備的空氣-穩定的17-AAG氫醌衍生物的1H NMR譜。
            
附圖36描繪了根據實施例17中描述方法制備的17-AAG氫醌衍生物的HCl鹽的1H NMR譜。
            
附圖37描繪了根據實施例17中描述方法制備的17-AAG氫醌HCl鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖38描繪了根據實施例18中描述方法制備的17-AAG氫醌衍生物H2SO4鹽的1H NMR譜。
            
附圖39描繪了根據實施例18中描述方法制備的17-AAG氫醌H2SO4鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖40描繪了根據實施例18中描述方法制備的17-AAG氫醌H2SO4鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖41描繪了根據實施例19中描述方法制備的17-AAG氫醌對甲苯磺酸鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖42描繪了根據實施例19中描述方法制備的17-AAG氫醌對甲苯磺酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖43描繪了根據實施例19中描述方法制備的17-AAG氫醌對甲苯磺酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖44描繪了根據實施例20中描述方法制備的17-AAG氫醌d-樟腦磺酸鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖45描繪了根據實施例20中描述方法制備的17-AAG氫醌d-樟腦磺酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖46描繪了根據實施例20中描述方法制備的17-AAG氫醌d-樟腦磺酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖47描繪了根據實施例20中描述方法制備的17-AAG氫醌d-樟腦磺酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖48描繪了根據實施例21中描述方法制備的17-AAG氫醌H3PO4鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖49描繪了根據實施例21中描述方法制備的17-AAG氫醌H3PO4鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖50描繪了根據實施例22中描述方法制備的17-AAG氫醌MeSO3H鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖51描繪了根據實施例22中描述方法制備的17-AAG氫醌MeSO3H鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖52描繪了根據實施例23中描述方法制備的17-AAG氫醌PhSO3H鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖53描繪了根據實施例23中描述方法制備的17-AAG氫醌PhSO3H鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖54描繪了根據實施例25中描述方法制備的17-AAG氫醌環狀氨基甲酸鹽的1H NMR譜。
            
附圖55描繪了根據實施例25中描述方法制備的17-AAG氫醌環狀氨基甲酸鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖56描繪了根據實施例25中描述方法制備的17-AAG氫醌環狀氨基甲酸鹽的LCMS分析的質譜。
            
附圖57描繪了根據實施例26中描述方法制備的17-AAG氫醌內酰胺的1H NMR譜。
            
附圖58描繪了根據實施例26中描述方法制備的17-AAG氫醌內酰胺的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖59描繪了根據實施例26中描述方法制備的17-AAG氫醌內酰胺的LCMS分析的質譜。
            
附圖60描繪了根據實施例27中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-氨基衍生物的1H NMR譜。
            
附圖61描繪了根據實施例27中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-氨基衍生物的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖62描繪了根據實施例27中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-氨基衍生物的LCMS分析的質譜。
            
附圖63描繪了根據實施例28中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的1H NMR譜。
            
附圖64描繪了根據實施例28中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖65描繪了根據實施例28中描述方法制備的17-AAG氫醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的LCMS分析的質譜。
            
附圖66描繪了根據實施例29中描述方法制備的17-AAG氫醌的BODIPY衍生物的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖67描繪了根據實施例29中描述方法制備的17-AAG氫醌的BODIPY衍生物的LCMS分析的質譜。
            
附圖68描繪了根據實施例31中描述方法制備的17-AAG氫醌HBr鹽的1H NMR譜。
            
附圖69描繪了根據實施例31中描述方法制備的17-AAG氫醌HBr鹽的LCMS分析的色譜圖。
            
附圖70描繪了根據實施例31中描述方法制備的17-AAG氫醌HBr鹽的LCMS分析的質譜。
            
發明詳述概述本發明涉及純凈分離的包含苯醌的安沙霉素的還原形式類似物、其鹽以及中間體。本發明還提供了使用這些化合物治療特征在于不期望的細胞增殖的疾病或病情如癌癥以及與不需要的HSP90活性相關或其中HSP90在涉及引發紊亂的細胞中起效的疾病或病情的方法。本發明提供了包含苯醌安沙霉素的還原類似物，其中苯醌被還原為氫醌，并優選被分離純化為鹽形式。在一種可供選擇的實施方案中，本發明化合物與氨基酸鹽共結晶。這些類似物，具有或不具有氨基酸鹽，都具有顯著的水溶性(較非還原形式高1-3個數量級，例如17-AAG為35μg/mL，而17-AAG氫醌為1-3mg/mL，氫醌鹽為＞200mg/mL)并在室溫下穩定；它們可以分離并可配制用于人類給藥而無與安沙霉素的非還原母體形式以及其它制劑的配制、儲存和不穩定性相關的問題。
            
定義本文所用術語的定義意在包括化學和藥物領域對于各術語公認的目前的本領域定義。適當時，提供了實例。除非在具體例子中另有限制，這些定義單獨地或作為較大基團的部分應用于本說明書全文。
            
當沒有具體指明立體化學時，本發明化合物的所有立體異構體都包括在本發明范圍內，其為純化合物或其混合物。除非另有指明，各對映體、非對映體、幾何異構體以及其組合和混合物均包括在本發明內。多晶型和溶劑化物也包括在本發明范圍內。
            
如本文所用，術語“氨基酸”是指既包含羧酸部分又包含氨基部分的分子。羧酸和氨基部分如下定義。天然存在的和合成衍生的氨基酸均包括在本發明范圍內。
            
如本文所述，術語“苯醌安沙霉素”是指含有大環內酰胺的化合物，進一步地在環內僅含有一個內酰胺并在內酰胺環中含有苯醌部分，其中所述苯醌部分具有至少一個氮取代基，其中所述至少一個氮取代基中的一個是所述內酰胺中僅有的一個酰胺部分的一部分。可用于本發明的天然存在的苯醌安沙霉素的具體例子包括但不限于，格爾德霉素和除莠霉素。術語“格爾德霉素類似物”是指可由格爾德霉素通過例如化學修飾而衍生的苯醌安沙霉素；例如17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17-AAG)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17-DMAG)。
            
如本文所用，與本發明化合物相連的術語“分離的”意指化合物不在細胞或生物體內，而是化合物與通常天然伴隨其的若干或所有組分相分離。
            
如本文所用，與本發明化合物分離的樣品相連的術語“純凈”意指分離的樣品包含至少60％重量的化合物。優選地，分離的樣品包含至少70％重量的化合物。更優選地，分離的樣品包含至少80％重量的化合物。更加優選地，分離的樣品包含至少90％重量的化合物。最優選地，分離的樣品包含至少95％重量的化合物。本發明化合物分離的樣品的純度可通過許多方法或其組合進行評價，例如薄層、制備或快速色譜法、質譜、HPLC、NMR分析等。
            
術語“雜原子”是本領域認知的并指除了碳或氫外的任何元素。例示性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
            
術語“烷基”是本領域認知的并包括飽和的脂肪族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷(脂環)基、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有約30或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C30，支鏈為C3-C30)，以及可供選擇地，約20或更少。同樣地，環烷基在其環結構中具有約3-約10個碳原子，以及可供選擇地在環結構中約5、6或7個碳。
            
除非另有指定碳數，“低級烷基”是指如上定義的烷基，但在其骨架結構中具有1-約10個碳，可供選擇地1-約6個碳。同樣地“低級鏈烯基”和“低級鏈炔基”具有相似的鏈長度。
            
術語“芳烷基”是本領域認知的并指被芳基(例如，芳基或雜芳基)取代的烷基。
            
術語“鏈烯基”和“鏈炔基”是本領域認知的并指長度和可能的取代基類似于上述烷基的不飽和脂肪族基團，但分別包含至少一個雙鍵或三鍵。
            
術語“芳基”是本領域認知的并指5-、6-和7-元單環芳基，其可包括0-4個雜原子，例如，苯、萘、蒽、嵌二萘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶，等等。在環結構中具有雜原子的那些芳基還可被稱為“芳雜環”或“雜芳烴”。芳環可在一個或多個環位置被上述取代基取代，例如鹵原子、疊氮、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸基、亞膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳或雜芳部分、-CF3、-CN，等等。術語“芳基”還包括具有兩個或多個環的多環環系，其中兩個或多個碳為兩個相連環(該環為“稠合環”)共有，其中至少一個環是芳香的，例如其它環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。
            
術語鄰、間和對是本領域認知的并分別指1，2-、1，3-和1，4-二取代苯。例如，1，2-二甲基苯與鄰-二甲苯同義。
            
術語“雜環基”、“雜芳基”或“雜環基團”是本領域認知的并指3-至約10-元環結構，可供選擇地3-至約7-元環，其環結構包括1-4個雜原子。雜環還可以是多環。雜環例如包括，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、氧雜蒽、吩咕噸、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、1.5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、鄰二氮萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、oxolane、thiolane、唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內酰胺比如氮雜環丁烷酮和吡咯烷酮、磺內酰胺、磺內酯，等等。雜環可在一個或多個位置被上述取代基取代，例如鹵原子、疊氮、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸基、亞膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、雜環基、芳或雜芳部分、-CF3、-CN，等等。
            
術語“任選取代”是指化學基團如烷基、環烷基芳基等，其中一個或多個氫被如本文所述取代基例如鹵原子、疊氮、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸基、亞膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳或雜芳部分、-CF3、-CN等替代。
            
術語“多環”或“多環基”是本領域認知的并指兩個或多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，其中兩個或多個碳為兩個相連環共有，如，該環為“稠合環”。通過非相鄰原子連接的環被稱為“橋環”。多環的各環可被上述取代基取代，例如鹵原子、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸基、亞膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、雜環基、芳或雜芳部分、-CF3、-CN，等等。
            
術語“碳環”是本領域認知的，并指其中各環原子是碳的芳香或非芳香環。
            
術語“硝基”是本領域認知的并指-NO2；術語“鹵原子”是本領域認知的并指-F、-Cl、-Br或-I；術語“巰基”是本領域認知的并指-SH；術語“羥基”意指-OH；以及術語“磺酰基”是本領域認知的并指-SO2-。“鹵化物”表示鹵原子的相應陰離子，以及“假鹵化物(pseudohalide)”具有″Advanced InorganicChemistry″by Cotton andWilkinson的560上所述定義。
            
術語“胺”和“氨基”是本領域認知的并指未取代和取代的胺，例如可由以下通式表示的部分 其中R50、R51和R52各自獨立代表氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61或R50和R51，與它們所連的N原子一起構成具有4-8個原子的環結構；R61代表芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m是0或1-8的整數。在其它實施方案中，R50和R51(以及任選的R52)各自獨立代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61。由此，術語“烷基胺”包括如上定義的胺基團，具有與之連接的取代或未取代烷基，即，至少一個R50和R51是烷基。
            
術語“酰基氨基”是本領域認知的并指可由下述通式表示的部分 其中R50如上定義，以及R54代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。
            
術語“酰胺基”是本領域認知的氨基取代的羰基，并包括可由下述通式表示的部分 其中R50和R51如上定義。本發明酰胺的某些實施方案將不包括可能不穩定的酰亞胺。
            
術語“烷硫基(alkylthio)”是指如上定義的烷基，具有硫基團與其相連。在某些實施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-鏈烯基、-S-鏈炔基和-S-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定義。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
            
術語“羧基”是本領域認知的并包括可由下述通式代表的部分    
            
其中X50是鍵或代表氧或硫，以及R55和R56代表氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61或藥學上可接受的鹽，R56代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m、-R61，其中m和R61如上定義。其中X50是氧以及R55或R56不是氫時，該式代表“酯”。其中X50是氧，以及R55如上定義時，該部分在此處指羧基，以及特別地，當R55是氫時，該式代表“羧酸”。其中X50是氧，以及R56是氫，該式代表“甲酸酯”通常，當上式氧原子被硫替代時，該式代表“硫代羰基”。其中X50是硫以及R55或R56不是氫時，該式代表“硫代酯”。其中X50是硫且R55是氫時，該式代表“硫代羧酸”。其中X50是硫且R56是氫時，該式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，其中X50是鍵，以及R55不是氫，上式代表“酮基”。其中X50是鍵，以及R55是氫，上式代表“醛”基。
            
術語“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′獨立是H、脂肪族基團、芳基或雜芳基。
            
術語“氧代”是指羰基氧(＝O)。
            
術語“肟”和“肟醚(oxime ether)”是本領域認知的，并包括可由下述通式代表的部分 其中R75是氫、烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。當R是H時該部分是“肟”；當R是烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61時其是“肟醚”。
            
術語“烷氧基”或“烷氧”是本領域認可的并指如上定義的烷基，具有氧基團與其相連。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基，等等。“醚”是兩個烴與氧共價連接。因此，使得烷基為醚的烷基取代基是或類似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-鏈烯基、-O-鏈炔基、-O--(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定義。
            
術語“磺酸基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分  
            
  其中R57是電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。
            
術語“硫酸基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分 其中R57如上定義。
            
術語“磺酰胺基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分 其中R50和R56如上定義。
            
術語“氨磺酰基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分 其中R50和R51如上定義。
            
術語“磺酰基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分  
            
  其中R58是如下之一氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
            
術語“亞砜基(sulfoxido)”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分 其中R58如上定義。
            
術語“磷酰基”是本領域認可的并指可由下述通式代表的部分 其中Q50代表S或O，以及R59代表氫、低級烷基或芳基。
            
當用于取代例如烷基時，磷酰基烷基的磷酰基可由下述通式代表 其中Q50和R59各自獨立如上定義，以及Q51代表O、S或N。當Q50是S時，該磷酰基部分是“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”。
            
術語“氨基磷酸酯(phosphoramidite)”是本領域認可的并可由下述通式代表 其中Q51、R50、R51和R59如上定義。
            
術語“氨基膦酸酯(phosphonamidite)”是本領域認可的并可由下述通式代表 其中Q51、R50、R51和R59如上定義，以及R60代表低級烷基或芳基。
            
可對鏈烯基和鏈炔基進行類似的取代，以形成例如氨基鏈烯基、氨基鏈炔基、酰氨基鏈烯基、酰氨基鏈炔基、亞氨基鏈烯基、亞氨基鏈炔基、硫代鏈烯基、硫代鏈炔基、羰基-取代的鏈烯基或鏈炔基。
            
當各表達如烷基、m、n等的定義在任何結構中出現多于一次時，其意為與同一結構中其它位置的定義相互獨立。
            
術語“硒代烷基”是本領域認可的并指具有取代的硒基與其相連的烷基。可在烷基上取代的代表性的“硒代醚”選自-Se-烷基、-Se-鏈烯基、-Se-鏈炔基和-Se-(CH2)m-R61，m和R61如上定義。
            
術語triflyl、tosyl、mesyl和nonaflyl是本領域認可的并分別指三氟甲磺酰基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。術語triflate、tosylate、mesylate和nonaflate是本領域認可的并分別指三氟甲磺酰酸酯、對甲苯磺酰酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能團和包含所述基團的分子。
            
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、對甲苯磺酰基和甲磺酰基。有機化學領域技術人員所用縮寫的更加全面的列表示于Journal of OrganicChemistry各卷的第一章；該列表通常為被標名為縮寫標準列表(Standard List of Abbreviations)的表格。
            
包含于本發明組合物中的某些化合物可以以具體的幾何或立體異構體形式存在。此外，本發明的聚合物還可以是光學活性的。本發明認為所有這些化合物，包括順式-和反式-異構體、R-和S-對映體、非對映體(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物以及其其它混合物均落入本發明范圍。其它的不對稱碳原子還可存在于取代基如烷基中。所有這些異構體及其混合物均意在本發明之內。
            
例如，如果需要本發明化合物的某一具體對映體，可通過不對稱合成或經手性輔劑衍生而制備，其中分離所得非對映混合物并斷裂輔劑基團而得到純凈的所需對映體。可供選擇地，當分子包含堿性官能團比如氨基，或酸性官能團比如羧基時，可與適當的光學活性酸或堿形成非對映鹽，隨后經本領域公知的分步結晶或色譜方法拆分形成的非對映體，并隨后回收純凈對映體。
            
應理解為“取代”或“被取代”包括了隱含的條件，即這些取代應與被取代的原子和取代基所允許的化合價相一致，該取代導致形成穩定的化合物，例如其不會自發進行比如重排、環化、消除或其它反應的轉型。
            
術語“取代的”意在包括所有容許的有機化合物的取代基。在一個廣泛的方面，容許的取代基包括有機化合物的非環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳香和非芳香取代基。代表性的取代基例如包括上述的那些。容許的取代基對于適當的有機化合物可能有一種或多種、相同或不同。為了本發明的目的，雜原子如氮可具有氫取代基和/或本文所述的任何容許的、滿足雜原子化合價的有機化合物取代基。本發明并非意在以任何方式被有機化合物容許的取代基所限制。
            
如本文所用，術語“保護基”意指臨時的取代基，其防止潛在的反應官能團進行不需要的化學轉化。這些保護基例如分別包括羧酸的酯、醇的甲硅烷醚、以及醛和酮的縮醛和縮酮。已綜述了保護基化學領域(Greene、T.W.；Wuts、P.G.M.Protective Groups inOrganicSynthesis、2nded.；WileyNew York、1991)。本發明化合物的保護形式包括在本發明范圍內。
            
為了本發明的目的，根據元素周期表、CAS version、Handbook ofChemistry and Physics、67thEd.、1986-87內封面鑒定化學元素。
            
術語“藥學上可接受的鹽”或“鹽”是指一種或多種化合物的鹽。化合物的適當的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其例如可通過混合化合物溶液與藥學上可接受酸的溶液而形成，藥學上可接受酸比如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸，等等。當化合物載有一個或多個酸部分時，藥學上可接受的鹽可通過使用藥學上可接受堿的溶液處理化合物溶液而形成，藥學上可接受堿比如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四烷基銨、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氨、烷基胺，等等。
            
術語“藥學上可接受酸”是指顯示基本上無毒的無機或有機酸。藥學上可接受酸包括但不限于氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸，等等。
            
術語“共鹽”或“共結晶”是指還原的安沙霉素鹽形式與至少一種其它鹽比如氨基酸鹽一起存在的組合物。
            
如本文所用，術語“受試者”是指動物，通常是哺乳動物或人，其將是或已是治療、觀察和/或試驗的對象。當該術語用于與給予化合物或藥物相連時，受試者就是治療、觀察和/或給予化合物或藥物的對象。
            
術語“共給藥”和“共給予”是指同時給藥(同時給予兩種或多種治療藥物)和不同時間給藥(在與給予一種或多種治療藥物的時間不同的時間給予一種或多種其它治療藥物)，只要治療藥物在某種程度上同時存在于患者體內。
            
如本文所用，術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物在細胞培養物、組織系統、動物或人中顯示研究者、獸醫、臨床醫生或醫師所調查的生物或藥物應答的活性化合物或藥物的量，所述應答包括緩解所治療疾病、病情或紊亂的癥狀。
            
術語“組合物”意在包括含有特定量特定成分的產品，以及直接或間接由組合特定量特定成分形成的任何產品，特別是共鹽，比如還原的安沙霉素鹽(如硫酸鹽)與氨基酸(如甘氨酸)鹽。
            
術語“HSP90介導的紊亂”或“由細胞表達HSP90介導的紊亂”是指其中HSP90起作用的病理和疾病情況。該作用可與病理情況直接相關或可與病情間接相關。此類病情的共同特征是該病情可通過抑制HSP90的活性、功能或HSP90與其它蛋白的結合而緩解。
            
術語“藥學上可接受的載體”是指用于制備化合物所需劑型的媒介物。藥學上可接受的載體可包括一種或多種溶劑、稀釋劑或其它液體載體；分散或懸浮輔劑；表面活性劑；等滲劑；增稠劑或乳化劑；防腐劑；固體粘合劑；潤滑劑；等等。Remington′s PharmaceuticalSciences、Fifteenth Edition、E.W.Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1975)和Handbook of Pharmaceutical Excipients、ThirdEdition、A.H.Kibbe′ed.(American Pharmaceutical Assoc.2000)公開用于配制藥物組合物的多種載體和制備其的已知技術。
            
某些優選實施方案的說明本發明說明了需要產生可溶形式的安沙霉素，特別是包含苯醌家族的成員，如格爾德霉素。大環分子的這些類型成員趨向于非常難溶，導致難以成為有潛力的藥物(例如，17-AAG在水溶液中的溶解度僅為100μg/mL)。本發明通過提供一般的反應流程解決了這些問題，其反應流程可用于生成具有改善溶解度的類似物分子。這些反應流程包括還原這些分子的醌以形成氫醌，并俘獲為鹽比如HCl或H2SO4鹽。明顯地，例如，17-AAG的氫醌HCl鹽具有＞約200mg/mL的溶解度。
            
化合物本發明還提供了經分離的包含苯醌的安沙霉素類似物，其中苯醌被還原為氫醌并通過氫醌與適當有機或無機酸的反應而被俘獲為銨鹽。
            
在一種實施方案中，本發明提供了純凈分離的式1化合物  
            
  或其游離堿，其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式1a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O))OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；P是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，條件是當R1是羥基，R2是氫，R3是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R20、R21、R22、R23、R24和R25是甲基，R26是氫，Q是鍵；以及W是氧。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中所述藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10至約4之間。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中所述藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10至約1之間。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中所述藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10至約-3之間。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R2是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R5是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R6和R7一起形成雙鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；以及R5是氫或具有式1a結構    
            
其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R6和R7一起形成雙鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5是氫或具有式1a結構    
            
其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R6和R7一起形成雙鍵；以及R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R6和R7一起形成雙鍵；R27是氫；以及X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5是氫或具有式1a結構  
            
  其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R6和R7一起形成雙鍵；R27是氫；以及X-選自氯和溴。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式2所示絕對立體化學的純凈分離的化合物 或其游離堿；其中各變量獨立為X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
R1是羥基或-OC(O)R8；R3和R4是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5是氫或具有式1a結構  
            
  其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R3是烯丙基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R3具有式9結構 或其游離堿；其中X1-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R4是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R5是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R6和R7一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；以及R4是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3具有式9結構  
            
  或其游離堿；其中X1-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。；以及R4是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R4是氫；以及R5是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3具有式9結構 或其游離堿；其中X1-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。；R4是氫；以及R5是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R4是氫；R5是氫；以及R6和R7一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3具有式9結構    
            
或其游離堿；其中X1-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。；R4是氫；R5是氫；以及R6和R7一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R4是氫；R5是氫；R6和R7一起形成鍵；以及R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3具有式9結構 或其游離堿；其中X1-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。；R4是氫；R5是氫；R6和R7一起形成鍵；以及R27是氫。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式3所示絕對立體化學的純凈分離的化合物    
            
其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中X-是氯。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中X-是溴。
            
在一個實施方案中，本發明涉及含有任一種前述化合物和氨基酸的組合物。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中氨基酸選自 在另一實施方案中，本發明提供了式4化合物  
            
  或其藥學上可接受的鹽，其中各變量獨立為W是氧或硫；Z是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；n等于0、1或2；m等于0、1或2；X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30各自獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；R4選自H、烷基、芳烷基和式4a基團  
            
  其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R5和R6均是氫；或R5和R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；以及式4立體中心的絕對立體化學可以是R或S或其混合，且雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R20、R21、R22、R23、R24、R25是甲基；R26是氫；Q是鍵；以及Z和W是氧。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R2是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R4是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R5和R6一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中X和Y是-CH2-。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中n等于0；以及m等于0或1。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；以及R2是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；以及R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；以及R4是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；以及R4是氫或具有式1a結構  
            
  其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；以及R5和R6一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；以及R4是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R5和R6一起形成鍵；以及X和Y是-CH2-。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基或-OC(O)R8；R2是氫；R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；以及R4是氫或具有式1a結構  
            
  其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R5和R6一起形成鍵；X和Y是-CH2-；n等于0；以及m等于0或1。
            
在另一實施方案中，本發明提供了具有如式5所示絕對立體化學的化合物 其中各變量獨立為n等于0、1或2；m等0、1或2X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；R1是羥基或-OC(O)R8；  
            
R3是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5或R6均是氫；或R5與R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R3是烯丙基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R5和R6一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中X和Y是-CH2-。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中n等于0；以及m等于0或1。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；以及R3是烯丙基。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；以及R5和R6一起形成鍵。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R5和R6一起形成鍵；以及R27是氫。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R5和R6一起形成鍵；R27是氫；以及X和Y是-CH2-。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及附帶定義，其中R1是羥基；R3是烯丙基；R5和R6一起形成鍵；R27是氫；X和Y是-CH2-；n等于0；以及m等于0或1。
            
在一種實施方案中，本發明提供選自下列的化合物 上述實施方案和下面的章節包括格爾德霉素家族分子的氫醌類似物。除了17-AAG還原形式(17-烯丙基氨基-18、21-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素)外，其它優選的本發明化合物涉及18，21-二氫-格爾德霉素家族，包括但不限于17-氨基-4，5-二氫-17-脫甲氧基-格爾德霉素的18，21-二氫類似物；17-甲基氨基-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-環丙基氨基-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-羥基乙基氨基)-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2-甲氧基乙基氨基)-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(S)-(+)-2-羥基丙基氨基-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氮雜環丁烷-1-基-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4，5-二氫-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氮雜環丁烷-1-基-4，5-二氫-11-α-氟-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-氰基乙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(3′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(4′-氯苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(3′、4′-二氯苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(4′-氨基-3′-碘苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-22-(4′-疊氮基-3′-碘苯甲酰甲基)-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氨基-11-α-氟-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-烯丙基氨基-11-α-氟-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-炔丙基氨基-11-α-氟-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-α-氟-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氮雜環丁烷-1-基-11-(4′-疊氮基苯基)氨磺酰羰基-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-酮基-17-脫甲氧基格爾德霉素；17-氮雜環丁烷-1-基-11-酮基-17-脫甲氧基格爾德霉素；以及17-(3′-羥基氮雜環丁烷-1-基)-11-酮基-17-脫甲氧基格爾德霉素。
            
本領域技術員將理解為本文列出的方法可使用于任何氨基取代的苯醌安沙霉素。
            
本發明的組合物作為還原的安沙霉素鹽存在，如HCl或H2SO4鹽。在另一實施方案中，該化合物與另一種鹽比如氨基酸如甘氨酸共結晶。通常，在這些實施方案中，氨基酸與安沙霉素的比例可以變化，但優選2∶1-1∶2的氨基酸∶安沙霉素。
            
組合物和制劑本發明還提供了含有任一種前述化合物與至少一種藥學上可接受的載體的組合物。
            
在一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；和式6化合物  
            
  或其游離堿；其中各變量獨立選自W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團    
            
其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；對于各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；  
            
各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式6立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，條件是當R1是羥基，R2是氫，R5是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有緩沖劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑和緩沖劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有緩沖劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑、緩沖劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗氧劑是抗壞血酸、半胱氨酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁羥基大茴香醚、2，6-二叔丁基對甲酚、卵磷脂、沒食子酸丙酯或α-生育酚。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗氧劑是抗壞血酸。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、延胡索酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述金屬螯合劑是檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、DTPA(二乙撐基-三胺-五-乙酸)及其鹽、EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨醇及其鹽、酒石酸及其鹽、N-羥基亞氨基二乙酸及其鹽、羥基乙基-乙二胺-四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸以及它們的鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸以及它們的鹽、葡糖酸鈉、羥基乙烷二膦酸及其鹽或磷酸及其鹽。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述金屬螯合劑是EDTA。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽，所述抗氧化劑是抗壞血酸，所述金屬螯合劑是EDTA。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述檸檬酸鹽與所述式6化合物的摩爾比在約0.05至約2范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述檸檬酸鹽與所述式6化合物的摩爾比在約0.2至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內；以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內；以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內；所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內；以及所述檸檬酸鹽與所述式6化合物的摩爾比在約0.05至約2范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內；所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內；以及所述檸檬酸鹽與所述式6化合物的摩爾比在約0.2至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述任一種組合物的藥物組合物，進一步含有增溶劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述增溶劑是聚乙二醇山梨聚醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、芐醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精或泊洛沙姆。
            
在一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；式6化合物 或其游離堿；和式10化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式10化合物以約0.00001％至約5％(m/v)范圍存在 其中各變量獨立選自W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團    
            
其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；對于各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式6或10立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，條件是當R1是羥基，R2是氫，R5是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有緩沖劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑和緩沖劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有緩沖劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有抗氧化劑、緩沖劑和金屬螯合劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗氧劑是抗壞血酸、半胱氨酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁羥基大茴香醚、2，6-二叔丁基對甲酚、卵磷脂、沒食子酸丙酯或α-生育酚。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗氧劑是抗壞血酸。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述金屬螯合劑是檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、DTPA(二乙撐基-三胺-五-乙酸)及其鹽、EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨醇及其鹽、酒石酸及其鹽、N-羥基亞氨基二乙酸及其鹽、羥基乙基-乙二胺四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸以及它們的鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸以及它們的鹽、葡糖酸鈉、羥基乙烷二膦酸及其鹽或磷酸及其鹽。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述金屬螯合劑是EDTA。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽，所述抗氧化劑是抗壞血酸，所述金屬螯合劑是EDTA。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05至約2范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內；以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內；以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約0.1范圍內；所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001至約1范圍內；以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05至約2范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約0.05范圍內；所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01至約1范圍內；以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2至約1范圍內。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，進一步含有增溶劑。
            
在某些實施方案中，本發明涉及前述組合物及附帶定義，其中所述增溶劑是聚乙二醇山梨聚醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、芐醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精或泊洛沙姆。
            
在某些實施方案中，本發明涉及任一前述組合物的藥物組合物，其中所述式6化合物以約0.00016M至約0.160M的濃度存在。
            
在某些實施方案中，本發明涉及任一前述組合物的藥物組合物，其中所述式6化合物以約0.00032至約0.080M的濃度存在。
            
制備方法可采用許多方法產生本發明化合物。通常，這些步驟包括(1)將安沙霉素轉化為17-脫甲氧基-17-氨基類似物(如、17-AAG)，(2)還原安沙霉素中的苯醌生成氫醌，以及(3)使用Bronsted酸處理所述氫醌得到本發明化合物。
            
包含苯醌的大環分子，可經由產生化合物的菌株發酵獲得(例如參見WO 03/072794和美國專利3,595,955)。可供選擇地，可經合成或半合成方法生成安沙霉素(參見美國專利5,387,584和WO00/03737)。此外，有商業供應分離的發酵物如格爾德霉素；因此，這些物質易于得到。
            
在優選實施方案中，使用已知方法從生物體分離天然產物，使用合成法制備其類似物。例如，格爾德霉素從適當微生物體的發酵培養物中分離并可使用本領域已知的許多官能團化反應進行衍生。代表性的實例包括金屬催化的偶合反應、氧化反應、還原反應、與親核試劑反應、與親電試劑反應、周環反應、裝配保護基、除去保護基，等等。本領域已知生成多種苯醌安沙霉素類似物的許多方法(例如，參見美國專利號4,261,989、5,387,584和5,932,566以及J Med.Chem.1995、38、3806-3812，本文引為參考)。這些類似物易于經下面列出的方法還原得到本發明的18，21-二氫衍生物。
            
一旦獲得起始物，將苯醌還原為氫醌然后與酸例如HCl反應生成C-17銨氫醌安沙霉素，其為空氣中穩定的鹽形式。在可供替換的實施方案中，氫醌游離堿與氨基酸酰鹵而非Bronsted酸反應，生成空氣穩定的C-17銨氫醌安沙霉素共鹽衍生物。該方法在實施例3中舉例說明。
            
許多方法和反應條件可用于還原安沙霉素的苯醌部分。亞硫酸氫鈉可用作還原劑。可用的其它還原劑包括但不限于鋅粉與乙酸酐或乙酸、抗壞血酸以及電化學還原。
            
安沙霉素衍生物苯醌部分的還原可通過在兩相反應混合物中使用亞硫酸氫鈉而實現。通常，將格爾德霉素溶解于有機溶劑如EtOAc中。可用的其它溶劑包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮、水及其混合物。然后在室溫下向反應容器中加入兩當量或更多亞硫酸氫鈉的水溶液(5-30％(m/v)、優選10％(m/v))。亞硫酸氫鈉水溶液是不穩定的并由此需要恰在使用之前新鮮制備。劇烈攪拌該兩相混合物以確保合理的反應速度。
            
該可反應在這一步驟可通過視覺方便地觀察，由于起始原料17-AAG為紫色，隨著反應進程產生二氫-17AAG，紫色消失，呈現黃色。但是HPLC/UV或其它分析方法也可用于監測該反應。
            
在反應完成時，粗反應混合產物可用于下一步驟無需純化以使得氫醌氧化最小。但是，如果監測條件以維持苯醌的還原形式，則可進行純化，優選重結晶。
            
包含氫醌的安沙霉素不穩定，在少量氧或其它氧化劑存在下，氫醌部分可快速氧化為醌。顯然地，氫醌通過與酸反應或與氨基酸酰鹵反應可轉化為空氣穩定物。在實施例中，C-17烯丙基氨基被質子化以生成多種空氣穩定的C-17銨鹽氫醌格爾德霉素類似物。此外，所形成的C-17銨鹽氫醌具有新的優勢，即在水溶液中的高溶解度(＞200mg/mL)，不同于17-AAG(＜100μg/mL)。
            
銨鹽氫醌通過在氮氣下將酸如HCl在有機溶劑如EtOAc、DCM、IPA或二氧六環中的溶液加入包含氫醌的安沙霉素的有機溶液中而形成；有機溶劑可獨立是丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮。
            
當其中產物從溶液中沉淀時，氫醌的銨鹽經過濾收集。當氫醌的銨鹽不沉淀時，減壓濃縮反應溶液得到產物。
            
許多空氣穩定的氫醌安沙霉素銨鹽可通過使用有機或無機酸合成。可使用的酸包括但不限于HCl、HBr、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、環拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸、草酸，等等。例如參見Berge et al.(1977)″Pharmaceutical Salts″、J.Pharm.Sci.661-19。優選使用的酸的pKa應足以使得苯胺氮質子化。由此，pKa在約-10至約7，優選約-10至約4，更優選約-10至約1，更加優選約-10至約-3的任何酸可用于產生氫醌銨鹽。
            
本發明進一步提供了重結晶本發明化合物的方法。在這些方法中，通過在最小量惰性的極性有機溶劑如MeOH、EtOH或IPA中溶解化合物，并緩慢加入混溶的有機溶劑如脂肪醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿或DCM，使得溶液混濁而實現。然后允許靜置混合物適當時間，并任選冷卻，通過過濾收集所得固體，洗滌并減壓干燥。
            
本發明一方面涉及化合物的制備方法，包括在反應溶劑中混合式7化合物與還原劑生成式8化合物；以及  
            
  混合所述式8化合物與藥學上可接受的酸生成所述式1化合物； 其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；  
            
X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式1a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；P是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述還原劑是亞硫酸氫鈉、鋅、抗壞血酸或電化學還原。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述還原劑是亞硫酸氫鈉。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述反應溶劑是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯代苯、THF、2-甲基THF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、2-丁酮、水或其混合物。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述反應溶劑是乙酸乙酯和水的混合物。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在約-10至約7之間。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在約-10至約4之間。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在約-10至約1之間。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在約-10至約-3之間。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸是HCl、HBr、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、環拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸或草酸。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸是HCl。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸是HBr。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸作為氣體加入。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述酸溶于有機溶劑中。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中所述有機溶劑是EtOAc、DCM、IPA或二氧六環，涉及包含氫醌安沙霉素的有機溶液比如在丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯代苯、THF、2-甲基THF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯或2-丁酮中的溶液。
            
在一種實施方案中，本發明涉及前述方法，其中R1是羥基；R2是氫；R3是烯丙基；R4是氫；R5是H；R6和R7一起形成鍵；R20是甲基；R21是甲基；R22是甲基；R23是甲基；R24是甲基；R25是甲基；R26是氫；R27是氫；W是氧；以及Q是鍵。
            
藥物組合物當式1和3化合物以及它們藥學上可接受的鹽用作抗增殖劑如抗癌藥時，它們可以根據常規的藥學實踐單獨或與藥學上可接受的載體或稀釋劑聯合在藥物組合物中給予哺乳動物受試者。這些化合物可口服或胃腸外給藥，優選胃腸外。胃腸外給藥包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下和局部給藥，優選的方法為靜脈內給藥。
            
因此，本發明提供了藥學上可接受的組合物，其含有治療有效量的一種或多種上述化合物(式1和3)，與一種或多種藥學上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑配制在一起。本發明的藥物組合物可被具體配制為固體或液體形式給藥，包括適于下面的劑型(1)作為例如無菌溶液或懸浮液或緩釋制劑胃腸外給藥，例如經皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射；以及(2)口服給藥，例如，灌服藥(drenches)(含水或非水溶液或懸浮液)，片劑例如目的是用于口腔、舌下和全身吸收的片劑，丸劑，粉劑，粒劑，施用于舌頭的糊劑。給予本發明化合物的優選方法是胃腸外給藥(靜脈內)。
            
如上所述，本發明某些實施方案可包含堿性官能團如氨基或烷基氨基，并由此可與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”在此方面是指本發明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。這些鹽可以在給藥賦形劑中或在劑型制造過程中就地制備，或通過本發明純化合物的游離堿形式與適宜的有機或無機酸單獨反應并在隨后的純化期分離由此形成的鹽而制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、灑石酸鹽、napthylate、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽以及月桂基磺酸鹽等等。(例如參見Berge etal.(1977)″Pharmaceutical Salts″、J.Pharm.Sci.661-19)本發明化合物藥學上可接受的鹽包括化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如來自無毒有機或無機酸。例如，這些常規無毒鹽包括來自無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；來自有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、異硫羰酸等的鹽。
            
在其它情況下，本發明的化合物可以包含一種或多種酸性官能團，并由此能夠與藥學上可接受的堿形成藥學上可接受鹽。術語“藥學上可接受的鹽”在這些情況下是指本發明化合物的相對無毒的、無機和有機堿加成鹽。這些鹽同樣可在給藥賦形劑或制造劑型的過程中就地制備，或通過純化合物的游離酸形式與適宜的堿與氨或與藥學上可接受的有機伯、仲或叔胺單獨反應而制備，適宜的堿比如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。代表性的堿或堿土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等等。適用于形成堿加成鹽的代表性的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪，等等。(例如參見Berge et al.、如上)潤濕劑、乳化劑和潤滑劑比如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂以及著色劑、脫模劑、涂層劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑、增溶劑、緩沖劑和抗氧化劑也可以存在于該組合物中。
            
藥學上可接受的抗氧化劑例如包括但不局限于(1)水溶性抗氧化劑，比如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸鈉以及甲醛合次硫酸氫鈉；(2)油溶性抗氧化劑，比如抗壞血酰棕櫚酸酯、丁羥基大茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、卵磷脂、培酸丙酯、α-生育酚。
            
藥學上可接受的緩沖劑例如包括但不局限于檸檬酸鹽、抗壞血酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽和蘋果酸鹽。
            
藥學上可接受的增溶劑例如包括但不局限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(包括聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯硬脂酸酯、芐醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精以及泊洛沙姆。
            
藥學上可接受的絡合劑例如包括但不局限于，環糊精(α，β，γ)，尤其是取代β環糊精，比如2-羥基丙基-β、二甲基β、2-羥基乙基β、3-羥基丙基β、三甲基β。
            
藥學上可接受的金屬螯合劑例如包括但不局限于，檸檬酸、二乙胺四乙酸(EDTA)及其鹽、DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)及其鹽，EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨糖醇和及其鹽、酒石酸和及其鹽、N-羥基亞胺二乙酸酯及其鹽、羥乙基-乙二胺-四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸及其鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸及其鹽、葡糖酸鈉、羥基乙烷二磷酸及其鹽以及磷酸及其鹽。
            
制備這些制劑或組合物的方法包括使得本發明化合物與載體以及任選的一種或多種助劑相結合的步驟。通常，制備這些制劑時使得本發明化合物與液體載體均勻密切結合(液體制劑)，與液體載體均勻密切結合、隨后凍干處理(用無菌水等再構成的粉劑)或與細粉的固體載體或二者都有均勻密切地結合，隨后如果必要的話，成形或包裝該產品。
            
適于腸胃外給藥的藥物本發明組合物含有一種或多種本發明化合物或其藥學上可接受鹽并聯合了一種或多種藥學上可接受的無菌等滲含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳劑或無菌粉劑，其可以在恰要使用之前重新組成無菌可注射溶液或分散液，其可以包含糖、醇、抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、螯合劑、使得制劑與預定接受者血液等滲的溶質、懸浮劑或增稠劑。在實施例中，活性成分與藥學上可接受的載體在溶液中結合，然后冷凍干燥以得到干粉。將干粉包裝在單位劑型中然后通過向該粉劑加入滅菌溶液比如水或生理鹽水而重新構成原先的劑型。
            
本發明藥物組合物的合適含水和非水載體例如包括水，乙醇，多元醇(比如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)及其合適的混合物，植物油比如橄欖油，以及可注射的有機酯比如油酸乙酯。例如通過使用膜料比如卵磷脂，對于分散劑而言，維持所需的粒徑，以及使用表面活性劑，可以維持適當的流動性。
            
這些組合物還可包含助劑比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑以及分散劑。對于本發明化合物預防微生物的作用可以通過含有各種抗菌和抗真菌劑如對羥苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸等而保障。該組合物中還期望包括等滲劑比如糖、氯化鈉，等等。此外，通過包含延遲吸收的試劑比如單硬脂酸鋁和明膠可導致注射藥物劑型的吸收延長。
            
在一些情況中，為了延長藥物的作用，期望延緩皮下注射或肌肉注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體懸浮液而實現。藥物的吸收速度取決于它的溶解速度，溶解速度又取決于晶體大小和晶型。可供選擇地，在油性介質中溶解或懸浮藥物也可延遲胃腸外給藥藥物的吸收。
            
如本文所用，字句“胃腸外給藥”和“在胃腸外給藥”是指除了腸內和局部給藥之外的給藥方式，通常通過注射，包括但不限于，靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內以及胸骨內注射和輸液。
            
如本文所用，“全身給藥”、“全身地給藥”以及“外周給藥”和“外周地給藥”是指除了直接進入中樞神經系統外給予化合物、藥物或其它物質，由此，其進入患者全身并由此進行新陳代謝以及其它類似的過程，例如皮下注射給藥。
            
本發明的一種優選制劑是包含檸檬酸(約5mM-約250mM，優選約25mM-約150mM)、抗壞血酸(約0.1mM-約250mM，優選約0.1mM-約50mM)和依地酸鹽(乙二胺四乙酸鈣-二鈉，EDTA，約0.2mM-約20mM優選約1mM-約3mM)，pH經氫氧化鈉調節至約3.1的含水緩沖液。制劑的這些成分分別作為緩沖劑、抗氧化劑和金屬螯合劑。
            
對于本發明化合物的制劑為該氫醌鹽提供溶解度和氧化還原穩定性是重要的。當胺被質子化時，本發明化合物在較低pH值明顯增溶。不同形式化合物的分布是重要的，因為電離形式更加可溶，而游離堿(非電離形式)較少溶解。因此，通過控制溶液的pH將使得制劑溶解度最佳化。緩沖劑比如在優選pH范圍內具有高緩沖量的檸檬酸鹽是該制劑的一個優選組分。
            
優選的緩沖劑將使得制劑在pH約1.5-約5.0，更優選pH約1.8-約3.5，更加優選pH約3-約3.3緩沖。
            
本發明的氫醌類似物溶液內長期放置時可以氧化。重金屬，比如鐵和銅，能夠催化氧化反應并發現在普通的試劑和實驗室器皿中存在痕量。
            
防止重金屬氧化的性質通過金屬螯合劑比如EDTA(乙二胺四乙酸)而提供。其它已知的螯合劑比如為檸檬酸、DTPA(二乙撐基-三胺-五乙酸)及其鹽、EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨糖醇和及其鹽、酒石酸和及其鹽、N-羥基亞胺二乙酸酯及其鹽、羥乙基-乙二胺-四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸及其鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸及其鹽、葡糖酸鈉，羥基乙烷二磷酸及其鹽以及磷酸及其鹽。
            
另一種預防氧化的重要手段是添加抗氧化劑。優選的抗氧化劑是抗壞血酸(維生素C)。這些試劑防止化合物受到溶于水媒質的氧分子的氧化作用。在某些實施方案中，維生素C用作本發明氫醌類似物制劑中的組分。
            
本發明的制劑包括可備用儲存的制劑以及用于直接給予患者的制劑。特別地，本發明的藥物組合物/制劑以比適于直接給予患者的濃度更高的形式提供。該組合物通常被稀釋成IV袋(IV bag)以給予患者。
            
在該應用中重要的是，包含于IV袋中的制劑在約5分鐘-約2小時是穩定的，更優選在約1小時-2小時是穩定的，最優選在約2小時是穩定的。需要在給藥全階段維持穩定性。
            
此外，重要的是該稀釋的IV袋制劑的緩沖能力足以實現其穩定性，同時濃度也沒有太高至在患者體內引起有害反應。存在太多的緩沖劑可導致對于患者的許多不希望的作用。
            
治療的方法本發明提供包含水溶性氫醌的化合物，其在體外和體內生理pH下快速氧化為17-氨基取代的苯醌格爾德霉素類似物(例如17-AAG)。由此，本發明的氫醌類似物顯示了類似于17-氨基取代的格爾德霉素類似物的生物活性和療效，并可用于17-氨基取代的格爾德霉素類似物所能治療的所有治療適應癥。17-氨基取代的格爾德霉素類似物，特別是17-AAG，是HSP90的高效且選擇性的抑制劑。
            
本發明進一步提供了治療、緩解增殖性紊亂即癌癥以及其它HSP90介導的紊亂或病情的一種和多種癥狀以及減輕其嚴重程度的方法。由于本發明的組合物較氧化的苯醌形式溶解度更高，該組合物更易于給藥從而導致較使用任一已知的母體分子更佳的臨床效果。
            
本發明的治療方法涉及給予患HSP90介導的紊亂或病情比如癌癥的患者治療有效量的本發明化合物。本文描述了組合物、制劑、劑量、給藥和治療方式的說明。
            
已合成了某些17-氨基取代的格爾德霉素類似物，它們的作為抗腫瘤藥的應用描述于美國專利號4,261,989和5,387,584、5,932,566以及公開的PCT申請WO 00/03737和WO 03/072794(在此引入作為參考)。17-氨基取代的格爾德霉素類似物的構效關系更清楚地表明了抑制HSP90所需的化學特征(例如參見J.Med.Chem.(1995)383806-3812、J.Med.Chem.(1995)383813-3820，以及Clin.Cancer Res.(1999)53781)。
            
17-AAG是最成功的17-氨基取代的格爾德霉素類似物之一，其在體外和體內具有廣泛的抗腫瘤活性并目前用于多個I/II期臨床試驗中。17-AAG在NCI 60腫瘤細胞系組中顯示了對抗許多腫瘤類型的不同細胞毒性。該組所有細胞系的平均IC50為120nM(DevelopmentalTherapeutics Program Websitehttp//dtp.nci.nih.gov/、化合物S330507的平均圖)此外，17-AAG表現了對抗許多細胞系的活性，包括但不限于黑素瘤(Anti-Cancer Drugs(2004)15377-388)、前列腺癌(Clin.CancerRes.(2002)8986-993)、乳腺癌(Cancer.Res.(2001)612945-2952)、非小細胞肺癌(Ann.Thorac.SuYg.(2000)701853-1860)、白血病(Cancer Res.(2001)611799-1804)和結腸癌(J.Natl.CancerInst.(2003)951624-1633)。
            
在一種實施方案中，本發明提供治療癌癥的方法，包括給予需要該治療的哺乳動物治療有效量的任一前述化合物，或治療有效量的任一前述藥物組合物。
            
在一種實施方案中，本發明涉及該上述方法，其中所述癌癥是造血系統、免疫系統、內分泌系統、肺系統、胃腸系統、骨骼肌系統、生殖系統、中樞神經系統或泌尿系統的癌癥。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中癌癥位于哺乳動物的骨髓組織、淋巴組織、胰腺組織、甲狀腺組織、肺、結腸組織、直腸組織、肛門組織、肝組織、皮、骨、卵巢組織、子宮組織、子宮頸組織、乳房、前列腺、睪丸組織、大腦、腦干、髓膜炎(meningial)組織、腎或膀胱中。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中癌癥位于哺乳動物的骨髓組織、淋巴組織、乳房、肺、卵巢或前列腺中。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述癌癥是乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌癥、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、結腸癌、結腸癌、大腦癌癥、腎癌癥、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌癥、卵巢癌癥、子宮頸的癌癥或骨髓發育異常綜合征。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述的哺乳動物癌癥是乳腺癌、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、肺癌、卵巢癌癥或前列腺癌癥。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述的哺乳動物是靈長目動物，馬、犬、貓或牛。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述的哺乳動物是人類。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物的給藥方式是吸入、口服、靜脈內、舌下、眼睛、透皮、直腸、陰道、局部、肌肉內、動脈內、鞘內、皮下、口腔或經鼻給藥。
            
在一種實施方案中，本發明涉及上述方法，其中給藥方式是靜脈注射。
            
聯合療法在另一種實施方案中，本發明提供了治療方法，其中本發明化合物和組合物以亞細胞毒水平使用并聯合至少一種其它藥物以在治療癌癥中實現選擇性活性。在某些實施方案中，本發明化合物用于減少適當折疊的HSP90客戶蛋白質的細胞水平，然后通過第二種藥物有效地抑制或使用蛋白酶體抑制劑如VelcadeTM抑制其在蛋白酶體中的降解。客戶蛋白與HSP90的結合穩定了該客戶蛋白質并將它們維持為可溶的失活形式以備應答激活刺激。本發明的苯醌安沙霉素與HSP90的結合導致客戶蛋白瞄向蛋白酶體，并隨后降解。使用瞄向并抑制蛋白酶體的藥物阻滯了蛋白酶體降解引起細胞凋亡和細胞死亡的增加。
            
可用于與本發明方法相聯合的抗腫瘤藥的實例通常包括烷化劑；抗血管生成劑；抗代謝產物；表葉毒素；抗腫瘤藥酶；拓撲異構酶抑制劑；普魯芐肼；米托蒽醌；鉑配位復合物；抗-有絲分裂劑；生物反應調節劑和生長抑制劑；激素/抗激素藥物和造血生長因子。
            
抗腫瘤藥的例示性類型還包括蒽環類抗生素家族藥物、長春花藥物、絲裂霉素、博來霉素、細胞毒核苷、epothilones、discodermolide、蝶啶家族藥物、diynenes和鬼臼霉素。
            
那些類型的特別有用的成員例如包括canninomycin、柔紅霉素、氨喋呤、氨甲喋呤、甲基葉酸、二氯甲氨喋呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-，6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼霉素或鬼臼霉素衍生物比如鬼臼亞乙苷、鬼臼亞乙苷磷酸根或表鬼臼毒噻吩糖苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、velcade、亞德利亞霉素、去乙酰長春酰胺、環氧長春堿、甲磺酸伊馬替尼、紫杉醇、紫杉酚，等等。在優選實施方案中，抗腫瘤劑是velcade、亞德利亞霉素、泰索帝、多西紫杉醇、紫杉醇、順-普拉廷、甲磺酸伊馬替尼或吉西他濱。在優選實施方案中，抗腫瘤劑是velcade或亞德利亞霉素。
            
其它有用的抗腫瘤劑包括雌氮芥、卡鉑、環磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、ifosamide，美法侖、六甲基三聚氰胺、硫替派、胞嘧啶阿拉伯糖苷、idatrexate、曲美沙特、氮烯唑胺、左旋天冬酰胺、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、胞嘧啶阿拉伯糖苷，比卡魯胺、氟他米特、醋酸亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干擾素和白細胞介素。
            
可以根據本領域公知的治療方案給予化療藥和/或放療。本領域技術人員顯然已知，取決于所治療的疾病和化療藥和/或放療對于這些疾病的已知影響可以改變給予化療藥和/或放療。此外，根據熟練臨床醫師的知識，根據所觀察到的給藥(即，抗腫瘤藥或輻射)對于患者的影響以及所觀察到的疾病對于所給予藥物的應答而改變治療方案(例如，給藥劑量和時間)。
            
此外，通常，本發明化合物和化療藥不必在同一藥物組合物中給予，并且由于不同的物理和化學特性，可能不得不通過不同途徑給藥。例如，本發明化合物可以靜脈內給藥以產生和維持良好的血液水平，而化療藥可以口服給藥。在熟練臨床醫師的知識范圍內可以確定在同一藥物組合物中(如果可能)的給藥方式和給藥合理性。可根據本領域已知的確定方案進行初始給藥，然后基于所觀察到的影響，熟練臨床醫師可改變劑量、給藥方式和給藥時間。
            
化療藥或輻射的具體選擇將取決于主治醫師的診斷和它們對于患者病情的判斷以及適當的治療方案。
            
本發明化合物和化療藥和/或輻射可以是同時給予(例如，同時地、基本上同時地或在相同治療方案內)或相繼給予，這取決于增生病原的性質、患者的病情以及該實際選擇的與本發明化合物相聯合(即，在單一治療方案內)的化療藥/或輻射。
            
如果本發明化合物和化療藥和/或輻射不是同時地或基本上同時地給予，那么本發明化合物和化療藥和/或輻射的最佳給藥順序可以針對不同的腫瘤而不同。因此，在某些情況中，本發明化合物可以首先給藥，接著給予化療藥和/或輻射；在其它情況中，首先可以給予化療藥和/或輻射，接著給予本發明化合物。這些可供選擇的給藥可以在單一治療方案期間重復。熟練醫師評價所治療的疾病和患者的病情后在其知識范圍內可確定治療期間給藥順序和重復給予各藥物的次數。例如，可以首先給予化療藥和/或輻射，尤其其是細胞毒藥物時，然后給予本發明化合物繼續治療，這里被確定是有利地，接著給予化療藥和/或輻射，諸如此類，直至完成該治療方案。
            
因此，根據實踐和知識，隨著治療的進行，從業醫師根據個體患者的需要可改變各方案所給予的組分(藥物，即，本發明化合物、化療藥或輻射)。
            
劑量當本發明化合物作為藥物給予人或動物時，它們自身可以給予或作為包含例如0.1-99％(更優選地，10-30％)活性成分并聯合有藥學上可接受載體的藥物組合物給予。
            
對于具體的患者、組合物和給藥方式，本發明藥物組合物中活性成分的實際計量可以變化以使得活性成分的量可有效地產生患者所需的治療應答而對于患者無毒。
            
所選的劑量水平將取決于各種因素包括本發明所用具體化合物或其鹽的活性、給藥途徑、給藥時間、所使用的具體化合物的排泄或新陳代謝速率、吸收的速率和程度、治療的持續時間、與所用的具體化合物聯合使用的其它藥物、化合物和/或物質、年齡、性別、體重、病情、所治療患者的總體健康和先前病史以及醫學領域公知的類似因素。
            
具有本領域普通技術的醫師或獸醫可以容易地確定所需藥物組合物的有效量并開處方。例如，醫師或獸醫可以以低于為了實現期望的療效所需劑量的水平開始給予本發明化合物的藥物組合物，然后逐漸提高劑量直至實現預期效果。
            
通常，本發明化合物的合適劑量是該化合物能夠產生療效的最低安全有效劑量。該有效劑量通常將取決于上述因素。通常，本發明化合物給予患者的靜脈注射劑量將約為10mg-約1000mg每平米、每周給藥兩次，優選約75mg-750mg每平米、每周給藥兩次，更加優選100mg-500mg每平米、每周給藥兩次。
            
盡管本發明化合物可以單獨給藥，優選該化合物作為藥物制劑(組合物)給藥。
            
接受該治療的患者是任何需要其的動物，包括靈長目動物特別人類，以及其它哺乳動物比如馬、牛、豬和羊；以及普通的家禽和寵物。
            
一種或多種其它活性化合物可以被被加到上述制劑中以提供用于聯合癌癥療法的制劑。
            
實施例現在一般性地描述了本發明，參照下面的實施例將更容易理解，包括這些實施例僅是為了舉例說明本發明的某些方面和實施方案的目的，而非意在限制本發明。此外，氨基酸被表示為兩性離子的形式存在，還可以進一步被質子化并作為鹽存在。
            
實施例1空氣穩定的格爾德霉素家族分子的氫醌衍生物的制備    
            
反應流程1將式(1a)(1.0當量)化合物溶解于二氯甲烷(0.02M)中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1∶1；DCM∶水溶液)攪拌30分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌然后直接加入到酰氯(1.0當量)的二氯甲烷溶液(0.001M)中。攪拌該反應混合物12h，傾入二氯甲烷溶液中。然后再使用水(2.0mL)洗滌有機層，合并的水層經凍干后得到產物。
            
實施例2空氣穩定的格爾德霉素家族分子的氫醌衍生物的制備 將式(1a)化合物(0.25mmol，1.0當量)溶解于二氯甲烷(3mL)并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌30分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經3mL的EtOAc稀釋，鹽水洗滌，并在減壓下進一步經共沸干燥除去殘留的水和EtOAc(減壓下共除去3mL溶劑)。向該溶液加入酸在有機溶劑中的溶液。所得溶液冷卻至-5℃并加入酸(0.25mmol)的甲苯溶液(0.2ml)。固體緩慢地從溶液中析出。然后加入MT BE(3mL)，允許所得混合物升至RT并于該溫度攪拌50分鐘。然后真空過濾收集固體，經MTBE(2×3mL)洗滌，減壓干燥得到產物。
            
實施例317-AAG氫醌二甲基氨基乙酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(9.1mg，0.016mmol，1.0當量)溶解于1.0mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.0mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到二甲基氨基乙酰氯氫氯酸鹽(2.5mg，0.016mmol，1.0當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到2，為白色蓬松粉末(7.1mg，0.011mmol，66％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例417-AAG氫醌α-氨基異丁酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(16.7mg，0.0285mmol，1.0當量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(4.4mg，0.0314mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到3，為白色蓬松粉末(15.1mg，0.0224mmol，79％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例517-AAG氫醌β-丙氨酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(16.7mg，0.0285mmol，1.0當量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(4.52mg，0.0314mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到4，為白色蓬松粉末(12mg，0.0237mmol，83％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例617-AAG氫醌N-甲基甘氨酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(15.1mg，0.0258mmol，1.0當量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(3.7mg，0.0258mmol，1.0當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到5，為白色蓬松粉末(15.4mg，0.0234mmol，91％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例717-AAG氫醌哌啶羧酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(16mg，0.027mmol，1.0當量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.25mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(5.5mg，0.03mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到6，為白色蓬松粉末(11.4mg，0.019mmol，60％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例817-AAG氫醌甘氨酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(16.2mg，0.028mmol，1.0當量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(1.5mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.25mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(3.4mg，0.03mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到7，為白色蓬松粉末(3.1mg，0.0051mmol，19％收率，3∶1的苯酚區域異構體混合物)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例917-AAG氫醌2-氨基-2-乙基-丁酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0當量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(4.8mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經1mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(16.8mg，0.09mmol，1.1當量)的1mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到8，為白色蓬松粉末(24.7mg，0.034mmol，41％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例1017-AAG氫醌1-氨基-環丙烷羧酸共鹽的制備    
            
將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0當量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(4.8mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經1mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(14.1mg，0.09mmol，1.1當量)的1mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到9，為白色蓬松粉末(36.2mg，0.051mmol，62％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例1117-AAG氫醌羧酸共鹽的制備 將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(24mg，0.041mmol，1.0當量)溶解于2.4mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(2.4mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(7.8mg，0.045mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到10，為白色蓬松粉末(25.8mg，0.038mmol，92％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例1217-AAG氫醌1-氨基-環戊烷羧酸共鹽的制備 將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0當量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(4.8mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(17mg，0.09mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到11，為白色蓬松粉末(34.3mg，0.049mmol，60％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例1317-AAG氫醌N-甲基哌啶羧酸共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(21.8mg，0.038mmol，1.0當量)溶解于2mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(2mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(8.1mg，0.041mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到11，為白色蓬松粉末(15.2mg，0.0213mmol，56％收率)。該物質在D2O中經1H NMR并經LC-MS分析。
            
實施例1417-AAG氫醌N，N，N-三甲基乙酸銨共鹽的制備  
            
  將17-烯丙基氨基格爾德霉素(1)(113mg，0.19mmol，1.0當量)溶解于2mL二氯甲烷中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(2mL)攪拌。5分鐘后深紫色溶液變為黃色，繼續攪拌該混合物25分鐘。然后經由注射器除去有機層，水層再次經0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有機溶液經鹽水洗滌(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氫氯酸鹽(33mg，0.21mmol，1.1當量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。攪拌該反應混合物2h，傾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有機層并再經2.0mL水洗滌。合并的水層經凍干后得到13，為白色蓬松粉末(78mg，0.11mmol，57％收率)。該物質在CDCl3/氘代DMSO(6∶1)中經1HNMR并經LC-MS分析。
            
實施例15由格爾德霉素制備空氣穩定的17-AAG氫醌衍生物  
            
  向10mL燒瓶中加入格爾德霉素(28)(0.14g，0.25mmol，1.0當量)，然后加入烯丙基胺(0.075mL，1.0mmol，4當量)的MeTHF(0.625mL)溶液。于氮氣中加熱所得淤漿至40℃10小時。然后反應混合物冷至室溫，使用1.0mL的MeTHF稀釋，使用飽和NH4Cl溶液(1.5mL)和飽和NaCl(1.5mL)洗滌。收集有機層，使用新鮮制備的亞硫酸氫鈉水溶液(1mL，20％(m/m))處理，在氮氣中劇烈攪拌45分鐘。然后除去水溶液，有機層經1.5mL脫氣水洗滌。使用MeTHF共沸干燥有機溶液除去水。這通過加入2mL的MeTHF然后減壓于70℃濃縮(約2mL)所得溶液而實現。然后在冰浴中將所得溶液冷卻至0℃并在氮氣中加入α-氨基異丁酰氯氫氯酸鹽(0.04g，0.25mmol，1.0當量)。攪拌反應混合物3小時后過濾收集固體并經MeTHF(2×2mL)洗滌。減壓干燥固體得到產物，為黃色粉末(171mg，0.2425mmol，97％總收率)。
            
實施例1617-AAG氫醌共鹽形式的結晶將化合物7溶解于最小量的MeOH中，然后緩慢地逐滴加入EtOAc直至持續混濁。然后允許該混合物靜置14小時并經過濾收集固體，經EtOAc洗滌，減壓干燥。
            
實施例17  
            
空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 將式(1)化合物(0.450g，0.768mmol，1.0當量)溶解于二氯甲烷(50mL)中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(50mL)攪拌。攪拌該溶液30分鐘。收集有機層，經Na2SO4干燥，過濾并轉移至圓底燒瓶。向該溶液中加入HCl的二氧六環溶液(4N，0.211mL，1.1當量)。允許所得混合物在氮氣中攪拌30分鐘。黃色固體緩慢從溶液中析出。該黃色固體在MeOH/EtOAc中重結晶得到0.386g的IPI-504(15)。
            
實施例18空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 將式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0當量)溶解于MTBE(3mL)中并與20％亞硫酸氫鈉水溶液(2mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，過濾并轉移至圓底燒瓶。將該溶液冷至-5℃并置于氮氣中。向該溶液中逐滴加入H2SO4的變性乙醇(0.50mmol的H2SO4在0.5mL的EtOH中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌并升至RT。于RT再攪拌該黃色淤漿30分鐘然后濃縮。加入MTBE(7mL)并過濾懸浮液。收集黃色固體，經MTBE洗滌，減壓干燥得到0.30g所需產物。
            
實施例19空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 將式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0當量)溶解于DCM(6mL)中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(3.5mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，將1.2mL(經計算為0.1mmol的氫醌)轉移至圓底燒瓶。將該溶液置于氮氣中。向該溶液中逐滴加入對甲苯磺酸的變性IPA(0.100mmol的對甲苯磺酸在0.25mL的IPA中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌1小時，此時濃縮混合物，粗品從EtOAc/MTBE中重淤漿。經過濾收集固體并減壓干燥得到0.068g所需產物。
            
實施例20空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備  
            
  將式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0當量)溶解于DCM(6mL)中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(3.5mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，將1.2mL(經計算為0.1mmol的氫醌)轉移至圓底燒瓶。向該溶液中逐滴加入d-樟腦磺酸的變性IPA(0.100mmol的d-樟腦磺酸在0.25mL的IPA中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌1小時，此時濃縮混合物，粗品從EtOAc/MTBE中重淤漿。經過濾收集固體并減壓干燥得到0.051g所需產物。
            
實施例21空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 將式(1)化合物(030g，0.5mmol，1.0當量)溶解于DCM(6mL)中并與10％亞硫酸氫鈉水溶液(3.5mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，將1.2mL(經計算為0.1mmol的氫醌)轉移至圓底燒瓶。向該溶液中逐滴加入H3PO4的變性IPA(0.100mmol的H3PO4在0.25mL的IPA中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌1小時，此時濃縮混合物，粗品從EtOAc/MTBE中重淤漿。經過濾收集固體并減壓干燥得到0.050g所需產物。
            
實施例22空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 將式(1)化合物(0.50g，0.8mmol，1.0當量)溶解于DCM(8mL)中并與15％亞硫酸氫鈉水溶液(4mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，將2mL(經計算為0.2mmol的氫醌)轉移至圓底燒瓶。將該溶液置于氮氣中。向該溶液中逐滴加入MeSO3H的變性IPA(0.200mmol的MeSO3H在0.4mL的IPA中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌1小時，此時濃縮混合物，粗品從EtOAc中重淤漿。經過濾收集固體并減壓干燥得到0.112g所需產物。
            
實施例23空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備  
            
  將式(1)化合物(0.50g，0.8mmol，1.0當量)溶解于DCM(8mL)中并與15％亞硫酸氫鈉水溶液(4mL)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。收集有機層，經鹽水洗滌，將2mL(經計算為0.2mmol的氫醌)轉移至圓底燒瓶。將該溶液置于氮氣中。向該溶液中逐滴加入PhSO3H的變性IPA(0.200mmol的PhSO3H在0.4mL的IPA中)溶液。允許所得混合物在氮氣中攪拌1小時，此時濃縮混合物，粗品從EtOAc中重淤漿。經過濾收集固體并減壓干燥得到0.118g所需產物。
            
實施例24空氣穩定的格爾德霉素家族分子氫醌衍生物的制備 室溫下，17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(10.0g，17.1mmol)的乙酸乙酯溶液(200mL)與新鮮制備的10％亞硫酸氫鈉(200mL)水溶液劇烈攪拌2h。顏色由深紫色變為亮黃色，說明反應完成。分離各層并使用硫酸鎂(15g)干燥有機相。干燥劑經乙酸乙酯(50mL)洗滌。在20分鐘內，合并的濾液經1.5M氫氯酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH 2。所得淤漿于室溫攪拌1.5h。固體經過濾分離，經乙酸乙酯(50mL)洗滌并于40℃，1mm Hg，干燥16h以得到9.9g(91％)灰白色固體。將粗氫醌氫氯酸鹽(2.5g)加入攪拌的5％0.01N含水氫氯酸甲醇溶液(5mL)。通過過濾使得所得溶液澄清，然后用丙酮(70mL)稀釋。2-3分鐘后出現固體。于環境溫度攪拌所得淤漿3h，然后于0-5℃攪拌1h。通過過濾分離固體，經丙酮(15mL)洗滌并干燥。
            
實施例25 室溫下，17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(0.350g，0.598mmol)的乙酸乙酯溶液(7mL)與新鮮制備的10％亞硫酸氫鈉(7mL)水溶液劇烈攪拌1h。顏色由深紫色變為亮黃色，說明反應完成。分離各層并使用硫酸鎂(1g)干燥有機相。干燥劑經乙酸乙酯(1mL)洗滌。合并的有機層于室溫攪拌并向其中加入三光氣(0.079g，0.239mmol)。形成沉淀并允許所得混合物攪拌2h。此時濾除固體并濃縮有機溶液。粗產物經柱色譜法純化得到17mg所需產物。
            
實施例26  
            
  室溫下，17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(0.825g，0.141mmol)的乙酸乙酯溶液(17.5mL)與新鮮制備的10％亞硫酸氫鈉(17.5mL)水溶液劇烈攪拌1h。顏色由深紫色變為亮黃色，說明反應完成。分離各層并使用硫酸鎂(1g)干燥有機相。干燥劑經乙酸乙酯(1mL)洗滌。合并的有機層于室溫攪拌并向其中加入溴乙酰氯(0.222g，1.41mmol)。形成沉淀并允許所得混合物攪拌12h。此時濾除固體并濃縮有機溶液。將粗產物溶解于1∶1的THF/水混合物(16mL)中。加入Na2CO3(10當量)并劇烈震動所得混合物1hr。使用飽和NaHCO3猝滅該反應，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥并濃縮得到1.1mg所需產物。
            
實施例27    
            
將格爾德霉素(1.12g，2mmol，1當量)加入無水DCM(5mL)中。將NH3的MeOH溶液加入該溶液中(9mL，100mmol，50當量)并允許攪拌24小時。此時，使反應溶液經DCM稀釋，經水、隨后經稀HCl萃取。收集有機層，經鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮得到紫色固體。該固體在丙酮/庚烷中經兩次重結晶得到0.239的17-氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素。
            
將17-氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(0.55g，1mmol，1當量)溶解于EtOAc(100mL)中。加入新鮮制備的10％亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)并于環境溫度攪拌1h。顏色由深紫色變為亮黃色，表明反應完成。分離各層并經硫酸鎂干燥。干燥劑經乙酸乙酯洗滌(2×10mL)。合并的濾液經1.5M氫氯酸的乙酸乙酯(1mL)溶液在20min內酸化至pH 2。所得淤漿于環境溫度攪拌1.5h。固體經過濾分離，乙酸乙酯(10mL)洗滌，真空干燥得到產物(0.524g，87％收率)。
            
實施例28 將格爾德霉素(0.500g，0.892mmol，1當量)溶解于THF(10mL)3-氨基-1，2-丙二醇(0.813g，8.92mmol，10當量)。攪拌該反應64小時。然后使用HCl猝滅反應并經EtOAc萃取。收集有機層，經MgSO4干燥并減壓濃縮。粗物質經柱層析純化得到27mg的17-氨基取代的格爾德霉素。
            
將17-氨基格爾德霉素(.200g，0.323mmol，1當量)溶解于EtOAc(4mL)中并使用新鮮制備的10％的Na2S2O4水溶液(4mL)處理。劇烈攪拌該混合物1小時。然后收集有機層。水層經2×5mL的EtOAc萃取。合并有機層，經水洗滌，Na2SO4干燥。然后使用HCl的EtOAc(1.6M，0.6mL)溶液處理有機層并攪拌20分鐘。減壓濃縮反應溶液得到產物(0.009g)。
            
實施例29 將格爾德霉素(0.022g，0.04mmol，1.5當量)和BODIPY-FL-EDA-HCl(0.010g，0.026mmol，1當量)加入無水DCM(2mL)中。加入DIPEA(30μL，0.16mmol，6當量)并于氮氣中攪拌反應溶液72小時。然后使用DCM稀釋反應液，經水萃取，Na2SO4干燥并減壓濃縮。粗品經柱層析純化得到17-氨基取代的苯醌。將該物質溶解于EtOAc(20mL)中并使用新鮮制備的10％的Na2S2O4水溶液(5mL)處理。劇烈攪拌該混合物1小時。然后收集有機層。水層經2×5mL的EtOAc萃取。合并有機層，經水洗滌，Na2SO4干燥。然后使用HCl的EtOAc(1.6M，0.6mL)溶液處理有機層并攪拌20分鐘。然后減壓濃縮反應溶液至干。粗品從EtOAc/MTBE中重淤漿。固體經MTBE洗滌，減壓干燥得到產品(0.04g)。
            
實施例30  
            
  將無水乙酸乙酯(170mL)加入燒瓶中，隨后加入17-AAG(8.41g，1.44mmol，1當量)。在氮氣下劇烈攪拌所得紫色混合物。加入新鮮制備的10％Na2S2O4(aq)(1.682g于170mL去離子水中，10.1mmol，7當量)并劇烈攪拌混合物70min。顏色由紫色變為橙色，表明反應完成。允許分離各層并使用分液漏斗除去底部的水層。有機層經MgSO4干燥。干燥劑經過濾除去。將濾液轉移至旋轉蒸發燒瓶。使用乙酸乙酯(50mL)分份洗滌MgSO4濾餅，洗滌的濾液也加入旋轉蒸發燒瓶。
            
在旋轉蒸發儀上濃縮橙棕色混合物得到油狀物。
            
濃縮該混合物時，制備5.3M HCl的乙酸乙酯溶液。將乙酸乙酯加入Erlenmeyer燒瓶中并向攪拌的混合物中吹入HCl氣體1h(經丙酮/干冰冷卻)以實現飽和。在氮氣頂空(head space)下將該溶液升至室溫。
            
將油狀物溶解于丙酮中(252mL)并轉移至裝備了加液漏斗，攪拌子，溫度計和氮氣的反應燒瓶中。合并的濾液和洗滌液在5min內酸化至pH 2.5。所得淤漿于環境溫度攪拌18min，然后經過濾分離固體并經丙酮洗滌兩次(84mL)。所得固體經減壓干燥得到產物。
            
實施例31  
            
  環境溫度下，劇烈攪拌17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(1.0g，1.71mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)與新鮮制備的10％亞硫酸氫鈉(2g于20mL水中)水溶液30分鐘。顏色由深紫色變為亮黃色，表明反應完成。分離各層，有機層經硫酸鎂(1g)干燥。收集反應溶劑，干燥劑經乙酸乙酯(1mL)洗滌。將合并的濾液冷至0℃，使用1.5M氫溴酸的乙酸乙酯溶液酸化直至形成沉淀。所得淤漿于環境溫度攪拌30分鐘。該固體經過濾分離，乙酸乙酯(1mL)洗滌并于40℃，1mm Hg干燥16h得到0.352g(31％)灰白色固體。
            
實施例32作為本發明化合物制劑緩沖液的50mM檸檬酸、50mM抗壞血酸、pH3.1、2.44mM EDTA的制備制劑制備的實施例為了制備1L制劑緩沖液，將9.6g檸檬酸(USP)、8.8g抗壞血酸(USP)和1.0g EDTA(乙二胺-四乙酸，二鈉-鈣鹽，二水合物，USP)與聚四氟乙烯-涂層的磁力攪拌棒一起加入1L容積燒瓶中。
            
加入無菌注射用水至燒瓶終容積的90-95％。劇烈攪拌溶液以溶解所有固體。使用NaOH溶液將緩沖液的pH調至3.1。加入WFI至終體積。該緩沖液通過0.2微米過濾單位真空過濾。在使用之前，溶液經氮氣沖洗1-2h。該制劑緩沖液于封閉容器中、4℃、在氮氣下儲存。
            
配制藥品的制備  
            
在氮氣頂空下，水冷套管容器中，使用預冷的氮氣沖洗的制劑緩沖液控制溶解固體化合物15于4℃配制藥品。配制的化合物15溶液于4℃在氮氣頂空下儲存。
            
下面給出了配制液體藥品的實施例。
            
向10mL容量瓶填充固體化合物15(500mg)并用氮氣沖洗。制劑緩沖液經(50mM檸檬酸、50mM抗壞血酸、2.44mM EDTA、pH 3.1)經氮氣沖洗直至溶解的氧含量＜0.5mg/L，并于冰上冷卻。將一部分緩沖液(約5-7mL)加入容量瓶中并劇烈振動直至所有固體溶解。然后加入緩沖液至容量瓶的10mL刻度。將溶液置于冰上盡可能保持冷卻。使用具有注射過濾器的10mL注射器(Millipore，Durapore membrane，0.2微米)將澄清、淺褐色溶液過濾至玻璃瓶中(USP Type I)。所配制的化合物15溶液4℃在氮氣頂空下儲存。
            
下面給出了配制固體形式藥品的實施例。
            
將52.50g無菌水加入100mL裝有磁力攪拌棒的燒瓶中。向100mL燒瓶內加入6.305g檸檬酸單水合物并攪拌所得混合物直至所有檸檬酸溶解于溶液中。然后向該100mL燒瓶中加入5.284g L-抗壞血酸并攪拌直至所有抗壞血酸溶于溶液。然后將0.600g乙二胺四乙酸鈣二鈉加入該100mL燒瓶中并攪拌所得混合物直至所有乙二胺四乙酸鈣二鈉溶于溶液。然后通過緩慢加入5M氫氧化鈉水溶液調節溶液的pH值至3.1。然后該溶液經過濾的(Millipak 20，0.22微米durapore)氮氣沖洗2小時。然后在攪拌中，氮氣下冷卻52.04g經沖洗的溶液至0℃。加入2.80g化合物15，攪拌所得混合物直至溶解所有化合物15。該溶液經0.22微米孔徑Durapore Millipak 200過濾器于0℃無菌過濾。用經過濾的(Millipak 20，0.22微米durapore)氮氣充滿存儲容器的頂空。
            
然后將存儲容器置于凍干機中，其預冷至-40℃。凍干室在-40℃，1atm維持3小時。冷凍室的壓力在1小時內勻變至100微(micron)。然后將該室的溫度在2小時內勻變至-20℃并保持100微的真空。然后將該室的溫度在2小時內勻變至0℃并保持100微的真空。然后將該室的溫度在2小時內勻變至0℃并保持100微的真空。然后將該室的溫度在2小時內勻變至+10℃并保持100微的真空。然后將該室的溫度在2小時內勻變至+20℃并保持100微的真空。該室的溫度于+20℃維持48小時并保持100微的真空。然后使用氮氣沖洗該室并用塞子塞住包含制劑的容器。該制劑于-20℃儲存。
            
實施例3375mM檸檬酸、170mM抗壞血酸、pH 3.0、2.44mM EDTA、1％(W/Vγ-環糊精作為本發明化合物的制劑緩沖液的制備制劑制備實施例為了制備1L制劑緩沖液，將14.4g檸檬酸，30g抗壞血酸，10gγ-環糊精(環辛烷直鏈淀粉)和1.0g EDTA與聚四氟乙烯包裹的磁力攪拌棒一起加入1L容量瓶中。加入注射用無菌水至燒瓶終容積的90-95％。劇烈攪拌該溶液至溶解所有固體。使用氫氧化鈉溶液(NF級)調節該緩沖液pH值至3.0。加入WFI至終容積。緩沖液通過0.2微米過濾單元真空過濾。在使用之前，溶液經氮氣沖洗1-2h。在封閉容器中、4℃、氮氣下存儲制劑緩沖液。
            
配制藥品的制備在氮氣頂空下，使用預冷的氮氣沖洗的制劑緩沖液控制溶解固體化合物15于4℃配制藥品。配制的化合物15溶液于4℃在氮氣頂空下儲存。
            
實施例3450mM檸檬酸、25mM抗壞血酸、1％(v/v)聚山梨酯-80、0.1％(w/v)EDTA，pH 3.0作為本發明化合物的制劑緩沖液的制備制劑制備實施例為了制備1L制劑緩沖液，將9.6g檸檬酸、4.4g抗壞血酸、10mL聚山梨酯-80和1.0g EDTA(乙二胺四乙酸，二鈉-鈣鹽，二水合物)與聚四氟乙烯包裹的磁力攪拌棒一起加入1L容量瓶中。加入注射用無菌水(WFI)至燒瓶終容積的90-95％。劇烈攪拌該溶液至溶解所有固體。使用氫氧化鈉溶液調節該緩沖液pH值至3.0。加入WFI至終容積。緩沖液通過0.2微米過濾單元真空過濾。在使用之前，溶液經氮氣沖洗1-2h。在封閉容器中，4℃，氮氣下存儲制劑緩沖液。
            
配制藥品的制備使用氮氣沖洗的制劑緩沖液控制溶解固體化合物15配制藥品。配制的化合物15溶液于4℃在氮氣頂空下儲存。
            
實施例35體外分析的材料和方法細胞培養人癌細胞系SKBR3，MV4-11，K562，SK-MEL-28，LnCAP和MDA-MB-468得自the American Type Culture Colleetion(Manassas，VA)。多種黑素瘤RPMI-8226和MM1.s細胞來自Dr.Teru Hideshima(Jerome Lipper Multiple Myeloma Center，Dana Farber CancerInstitute，Boston，MA，USA.)。所有細胞系均被確定為不含支原體。細胞維持于補充有10％熱滅活FBS，50單位/mL鏈霉素和50單位/mL青霉素的RPMI-1640培養基中，在5％CO2中于37℃孵育。在鋪板用于試驗之前，使用含0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA而不含鈣和鎂的磷酸鹽緩沖液(PBS)分離粘連細胞。
            
體外分析MM1.s細胞毒性Alamar藍測定。使用增加濃度的測試化合物孵育MM1.s細胞(50,000/孔)72h。向各孔中加入Alamar藍并于37℃孵育4h后測量熒光。
            
SKBR3細胞毒性使用增加濃度的測試化合物孵育SKBR3細胞72h。為了進行生存力研究，加入Alamar藍并孵育6h后對各孔計數。
            
MDA-MB-468細胞毒性使用增加濃度的測試化合物孵育MDA-MB-468細胞72h。為了進行生存力研究，加入Alamar藍并孵育6h后對各孔計數。
            
MV4-11細胞毒性使用增加濃度的測試化合物孵育MV4-11細胞3天。使用Alamar藍計數評價細胞生存力。
            
K562細胞毒性使用增加濃度的測試化合物孵育K562細胞。使用Alamar藍計數評價細胞生存力。
            
SK-MEL-28細胞毒性向培養基的SK-MEL-28細胞中加入增加濃度的測試化合物2、3或4天，使用Alamar藍評價細胞生存力。
            
LnCAP細胞毒性向培養基的LnCAP細胞中加入增加濃度的測試化合物4天，使用Alamar藍評價細胞生存力。
            
實施例3617-AAG和化合物15對于HSP90的競爭結合測定材料分離自HeLa細胞(SPP-770)的天然人類Hsp90蛋白、重組犬Grp94(SPP-766)以及重組人類Hsp70(ESP-555)購自StressgenBiotechnologies(Victoria，BC)。完整的蛋白酶抑制劑表得自RocheDiagnostics(Indianapolis，IN)。所有其它化合物和試劑購自Sigma-Aldrich且為分析級或更高級。
            
FP結合測定--BODIPY-GDM結合于純化蛋白基于Llauger-Bufi etal.(Llauger-Bufi L，Felts SJ，Huezo H，RosenN，Chiosis G.Synthesis of novel fluoreseent probes for the molecularchaperone Hsp90.Bioorg Med Chem Lett(2003)133975-3978)和Kim et al.(Kim J，Felts S，Llauger L，He H，Huezo H，Rosen N，Chiosis G.Development of a fluorescence polarization assay for themolecular chaperone Hsp90.J Biomol Screening(2004)9375-381)修改了方法。在來自20μM的DMSO儲備液的FP結合測定緩沖液[20mM HEPES-KOH，pH 7.3、1.0mM EDTA、100mM氯化鉀、5.0mM氯化鎂、0.01％NP-40、0.1mg/mL牛γ-球蛋白(BGG)、1.0mM DTT和CompleteTM蛋白酶抑制劑]中新鮮制備20nM BODIPY-GDM溶液。將10微升該溶液分散于黑圓底384-孔微板(Corning#；3676)的各孔中。然后加入等體積在FP結合測定緩沖液中逐次稀釋的人類Hsp90溶液得到終濃度10nM BODIPY-GDM和濃度在6.25μM-0.10μM變化的Hsp90。最終DMSO的濃度為0.05％。于30℃孵育3h后，在裝備了485nm激發濾光片和535nm P/S發射濾光片(Perkin Elmer，Boston，MA)的EnVision 2100多標記板計數器上測量熒光各向異性。
            
17-AAG和類似物的競爭首先將17-AAG和化合物15溶解于DMSO中以形成5.0和1.0mM濃度的儲備液。在FP結合測定緩沖液中新鮮制備從20μM-0.20μM的各化合物系列稀釋液。還在FP結合測定緩沖液中制備包含20nMBODIPY-GDM和80nM Hsp90的溶液(0.10％DMSO)。在384-孔微板中，10μL包含BODIPY-GDM和Hsp90的溶液與等體積化合物系列稀釋液混合以形成終濃度10nM BODIPY-GDM，40nM Hsp90和10μM-0.10μM不同濃度的具體化合物。在最終測定混合物中最大DMSO濃度為0.25％。于30℃孵育3h后，在EnVision 2100多標記板計數器上測量熒光各向異性。
            
在LabMaster手套箱(M.Braun，Stratham，NH)中、氮氣下進行測定。典型地，50mL的FP結合測定緩沖液通過重復循環抽真空和用氬氣沖洗而脫氧。將蛋白溶液和DMSO中的化合物儲備液的冷凍液輸入手套箱。如上所述在手套箱內進行所有稀釋和隨后的混合測定組分。于30℃孵育3h后，從手套箱中取出微板，并在EnVision2100多標記板計數器上立即測量熒光各向異性。
            
數據分析BODIPY-GDM與Hsp90的結合導致同時增加熒光各向異性(FA)和強度(FI)。為了計算Kd，用四參數的數理邏輯函數匹配FI相對于Hsp90(單體)濃度的結合曲線。
            
FI=FImin+(FImax-FImin)1+(EC50/[E]total)Hill]]>為了簡便，規定Hill參數為1。根據FImax(結合配體)和FImin(游離配體)的值，如下計算Q因子Q=FImaxFImin]]>隨后使用SCIENTIST程序和如下等式匹配FA相對于Hsp90濃度的結合曲線  
            
Kd=[E]free×[L]free[EL]]]>=([E]total-[EL])×([L]total-[EL])[EL]]]>FA表示為游離和結合形式配體貢獻的權重和FA=FAmin×[L]free+FAmax×Q×[EL][L]free+Q×[EL]]]>=FAmin×([L]total-[EL])+FAmax×Q×[EL]([L]total-[EL])+Q×[EL]]]>以相似的方式分析競爭結合曲線。作為增加抑制劑濃度的函數的FI的降低描述于數理邏輯函數FI=FImin+(FImax-FImin)1+([I]total/EC50)Hill]]>隨后使用競爭結合平衡的隱函數匹配FA相對于抑制劑濃度的曲線以給出Ki[E]total=[E]free+[EL]+[EI]]]>=[E]free+[E]free×[L]total[E]free+Kd+[E]free×[I]total[E]free+Ki]]>給出了[E]total、[L]total和Kd已知值。
            
概述該試驗證明了醌和氫醌安沙霉素(如17-AAG和化合物15)均是活性的HSP90抑制劑。
            
實施例37體內分析多黑素瘤模型在雄性SCID/NOD小鼠體內的人類多黑素瘤細胞系RPMI-8226中研究了測試化合物的作用。在該研究中，對雄性小鼠皮下移植RPMI-8226細胞(1×107個細胞)。當平均腫瘤大小達到100mm3時，將動物隨機分為治療組(N＝10-15/組)從而在每周連續三天接受載體(50mM檸檬酸、50mM抗壞血酸、2.4mM EDTA，調節pH值至3.0)或100mg/kg(300mg/m2)測試化合物。經尾靜脈靜脈內(IV)給予測試物或載體，約20秒內給予0.2mL。45天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
乳腺癌模型在MDA-MB-468乳腺癌模型中進行研究以評價測試化合物降低皮下腫瘤負荷的能力。在該研究中，雌性nu/nu無胸腺小鼠被皮下移植MDA-MB-468細胞(1×107個細胞)。當平均腫瘤大小達到100mm3時，動物被隨機分為(N＝10-15/組)下列的治療組每周兩次的載體或100mg/kg(300mg/m2)測試化合物。經尾靜脈靜脈內(IV)給予測試物或載體，約20秒內給予0.2mL。120天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
卵巢癌模型在SKOV-3卵巢小鼠異體移植模型中進行研究以評價測試化合物降低皮下腫瘤負荷的能力。在該研究中，雌性nu/nu無胸腺小鼠被皮下移植SKOV-3細胞(1×107個細胞)。當平均腫瘤大小達到100mm3時，動物被隨機分為(N＝10-15/組)治療組以接受載體或每周兩次的100mg/kg(300mg/m2)測試化合物。經尾靜脈靜脈內(IV)給予測試物或載體，約10秒內給予0.1mL。88天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
鼠路易士肺癌模型在小鼠路易士肺癌模型中進行研究以評價測試化合物降低皮下腫瘤負荷以及肺轉移發生率的能力。在該研究中，C57B1/6小鼠被皮下移植路易士肺癌細胞(1×106個細胞)。當平均腫瘤大小達到71mm3時，動物被隨機分為(N＝10-15/組)下列的治療組周一、周三和周五(MWF)接受載體或75mg/m2化合物15，持續三周。經尾靜脈靜脈內(IV)給予測試物或載體，約20秒內給予0.2mL。25天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
前列腺癌在小鼠PC-3前列腺癌異體移植模型中進行兩項研究以評價測試化合物作為單一藥物或與目前標準治療藥物聯合時降低皮下腫瘤負荷的能力。在兩個研究中，雄性nu/nu無胸腺小鼠均被皮下移植PC-3細胞(1×107個細胞)。當平均腫瘤大小達到100mm3時，動物被隨機分為(N＝10-15/組)治療組。在第一項研究中，小鼠每周兩次接受載體、100mg/kg(300mg/m2)測試化合物。經尾靜脈靜脈內(IV)給予測試物或載體，約20秒內給予0.2mL。64天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
在該模型中進行第二項研究以評價測試化合物與其它標準治療藥物泰索帝的聯合。在該研究中，隨機安排10-15只小鼠的不同組接受載體、每周兩次100mg/kg(300mg/m2)測試化合物、每周一次泰索帝5mg/kg(15mg/m2)或測試化合物與泰索帝的聯合。64天后處死動物并比較腫瘤體積。
            
實施例38生物學結果下面顯示了本發明氫醌的生物學活性分析結果。所有的值表示為平均值±SEM。數據分析由方差的單向分析組成，適當時，隨后經Dnnets測試評價載體和治療組之間的差異。p＜0.05的差異被認為是顯著的。
            
體外結果細胞系  化合物15(EC50) 17-AAG(EC50)MM1.s307nM306nMSKBr332nM 34nMMDA-MB-468   335nM356nMMV4-11   25nM 38nMK562 29nM 50nMSK-MEL-28200nM------LnCAP73nM ------體內結果細胞系   ％與載體對比的腫廇增長化合物15  化合物15+泰索帝RPMI-822671％ -------MDA-MB-468   76％ -------SKOV-3   59％ -------Lewis肺細胞  60％ -------PC-3 50％ 84％化合物15和17-AAG對HSP90的結合化合物   Kj化合物15 28nM17-AAG   67nM  
            
等價變化和參考引入應理解為本文所述的實施例和實施方案僅是為了舉例說明的目的，并將提示本領域技術人員關于其的許多變化或改變，這些變化或改變包括在本申請和所附權利要求的精神和范圍內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請以各種目的在此全文引入作為參考。
            
權利要求
            
1.純凈分離的式1化合物 或其游離堿，其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式1a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基(acylthio)、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R9)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，組合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
2.根據權利要求1的化合物，其中R20、R21、R22、R23、R24和R25是甲基，R26是氫，Q是鍵，以及W是氧。
            
3.根據權利要求2的化合物，其中藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10-約7。
            
4.根據權利要求2的化合物，其中藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10-約4。
            
5.根據權利要求2的化合物，其中藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10-約1。
            
6.根據權利要求2的化合物，其中藥學上可接受的酸在水中的pKa約為-10-約-3。
            
7.根據權利要求2的化合物，其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
8.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8。
            
9.根據權利要求2的化合物，其中R2是氫。
            
10.根據權利要求2的化合物，其中R3和R4獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
11.根據權利要求2的化合物，其中R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
12.根據權利要求2的化合物，其中R6和R7一起形成雙鍵。
            
13.根據權利要求2的化合物，其中R27是氫。
            
14.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，以及R2是氫。
            
15.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，以及R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
16.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，以及R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
17.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R6和R7一起形成雙鍵。
            
18.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，R6和R7一起形成雙鍵，以及R27是氫。
            
19.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫，以及X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
20.根據權利要求2的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3和R4獨立是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，R5是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫，以及X-選自氯和溴。
            
21.具有如式2所示絕對立體化學的純凈分離的化合物 或其游離堿；其中各變量獨立為X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根；R1是羥基或-OC(O)R8；R3和R4是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5是氫或具有式1a結構 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R6和R7一起形成雙鍵，R27是氫時；R3和R4不全是氫，結合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
22.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基。
            
23.根據權利要求21的化合物，其中R3是烯丙基。
            
24.根據權利要求21的化合物，其中R3為式9 或其游離堿；其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
25.根據權利要求21的化合物，其中R4是氫。
            
26.根據權利要求21的化合物，其中R5是氫。
            
27.根據權利要求21的化合物，其中R6和R7一起形成鍵。
            
28.根據權利要求21的化合物，其中R27是氫。
            
29.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，以及R4是氫。
            
30.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3為式9 或其游離堿；其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根，以及R4是氫。
            
31.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R4是氫，以及R5是氫。
            
32.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3為式9 或其游離堿；其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根，R4是氫，以及R5是氫。
            
33.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R4是氫，R5是氫，以及R6和R7一起形成鍵。
            
34.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3為式9 或其游離堿；其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根，R4是氫，R5是氫，以及R6和R7一起形成鍵。
            
35.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R4是氫，R5是氫，R6和R7一起形成鍵，以及R27是氫。
            
36.根據權利要求21的化合物，其中R1是羥基，R3為式9 或其游離堿；其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根，R4是氫，R5是氫，R6和R7一起形成鍵，以及R27是氫。
            
37.具有如式3所示絕對立體化學的純凈分離的化合物 其中X-選自氯、溴、碘、H2PO4-、HSO4-、甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、環拉酸鹽、硫氰酸鹽、萘-2-磺酸根和草酸根。
            
38.根據權利要求37的化合物，其中X-是氯。
            
39.根據權利要求37的化合物，其中X-是溴。
            
40.一種組合物，含有權利要求1-39任一項的化合物，以及氨基酸。
            
41.根據權利要求40的組合物，其中氨基酸選自
            
42.式4化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中各變量獨立為W是氧或硫；Z是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；n等于0、1或2；m等于0、1或2；X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30各自獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；R4選自H、烷基、芳烷基和式4a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R5和R6均是氫；或R5和R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR5)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；以及式4立體中心的絕對立體化學可以是R或S或其混合，且雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
43.根據權利要求42的化合物，其中R20、R21、R22、R23、R24、R25是甲基，R26是氫，Q是鍵，以及Z和W是氧。
            
44.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8。
            
45.根據權利要求43的化合物，其中R2是氫。
            
46.根據權利要求43的化合物，其中R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16。
            
47.根據權利要求43的化合物，其中R4是氫或為式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
48.根據權利要求43的化合物，其中R5和R6一起形成鍵。
            
49.根據權利要求43的化合物，其中X和Y是-CH2-。
            
50.根據權利要求43的化合物，其中n等于0，以及m等于0或1。
            
51.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，以及R2是氫。
            
52.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，以及R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)]p]-R16。
            
53.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，以及R4是氫或式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基。
            
54.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，以及R4是氫或式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，以及R5和R6一起形成鍵。
            
55.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，以及R4是氫或式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，R5和R6一起形成鍵，以及X和Y是-CH2-。
            
56.根據權利要求43的化合物，其中R1是羥基或-OC(O)R8，R2是氫，R3是氫、烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16，以及R4是氫或式1a 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基，R5和R6一起形成鍵，X和Y是-CH2-，n等于0，以及m等于0或1。
            
57.具有如式5所示絕對立體化學的化合物 其中各變量獨立為n等于0、1或2；m等于0、1或2X和Y獨立是C(R30)2；其中各次出現的R30獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或-[(CR2)p]-R16；R1是羥基或-OC(O)R8；R3是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R5或R6均是氫；或R5與R6一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；R27是氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
58.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基。
            
59.根據權利要求57的化合物，其中R3是烯丙基。
            
60.根據權利要求57的化合物，其中R5和R6一起形成鍵。
            
61.根據權利要求57的化合物，其中R27是氫。
            
62.根據權利要求57的化合物，其中X和Y是-CH2-。
            
63.根據權利要求57的化合物，其中n等于0，以及m等于0或1。
            
64.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基，以及R3是烯丙基。
            
65.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，以及R5和R6一起形成鍵。
            
66.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R5和R6一起形成鍵，以及R27是氫。
            
67.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R5和R6一起形成鍵，R27是氫，以及X和Y是-CH2-。
            
68.根據權利要求57的化合物，其中R1是羥基，R3是烯丙基，R5和R6一起形成鍵，R27是氫，X和Y是-CH2-，n等于0，以及m等于0或1。
            
69.選自下列的化合物
            
70.一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；以及式6化合物 或其游離堿；其中各變量獨立選自W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；對于各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，結合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式6立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
71.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑。
            
72.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有緩沖劑。
            
73.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有金屬螯合劑。
            
74.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑以及緩沖劑。
            
75.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑以及金屬螯合劑。
            
76.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有緩沖劑以及金屬螯合劑。
            
77.根據權利要求70的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑、緩沖劑以及金屬螯合劑。
            
78.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸、半胱氨酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁羥基大茴香醚(又名叔丁對甲氧酚)、2，6-二叔丁基對甲酚、卵磷脂、沒食子酸丙酯或α-生育酚。
            
79.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸。
            
80.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、延胡索酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。
            
81.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽。
            
82.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述金屬螯合劑是檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、DTPA(二乙撐基-三胺-五-乙酸)及其鹽、EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨醇及其鹽、酒石酸及其鹽、N-羥基亞氨基二乙酸及其鹽、羥基乙基-乙二胺四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸以及它們的鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸以及它們的鹽、葡糖酸鈉、羥基乙烷二膦酸及其鹽或磷酸及其鹽。
            
83.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述金屬螯合劑是EDTA。
            
84.根據權利要求77的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸、所述抗氧化劑是抗壞血酸以及所述金屬螯合劑是EDTA。
            
85.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內。
            
86.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內。
            
87.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內。
            
88.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內。
            
89.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05-約2范圍內。
            
90.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2-約1范圍內。
            
91.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內，以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內。
            
92.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內，以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內。
            
93.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內，所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內，以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05-約2范圍內。
            
94.根據權利要求84的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內，所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內，以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2-約1范圍內。
            
95.根據權利要求70-94任一項的藥物組合物，進一步含有增溶劑。
            
96.根據權利要求95的藥物組合物，其中所述增溶劑是聚乙二醇山梨聚醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、芐醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精或泊洛沙姆。
            
97.一種藥物組合物，含有至少一種藥學上可接受的賦形劑；式6化合物 或其游離堿；以及式10化合物，其中所述式10化合物約存在0.00001％-約5％(m/v) 或其藥學上可接受的鹽；其中各變量獨立選自W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和具有式6a結構的基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13或R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，結合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
98.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑。
            
99.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有緩沖劑。
            
100.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有金屬螯合劑。
            
101.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑以及緩沖劑。
            
102.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑以及金屬螯合劑。
            
103.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有緩沖劑以及金屬螯合劑。
            
104.根據權利要求97的藥物組合物，進一步含有抗氧化劑、緩沖劑以及金屬螯合劑。
            
105.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸、半胱氨酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁羥基大茴香醚(又名叔丁對甲氧酚)、2，6-二叔丁基對甲酚、卵磷脂、沒食子酸丙酯或α-生育酚。
            
106.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸。
            
107.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、延胡索酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。
            
108.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽。
            
109.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述金屬螯合劑是檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、DTPA(二乙撐基-三胺-五-乙酸)及其鹽、EGTA及其鹽、NTA(氮川三乙酸)及其鹽、山梨醇及其鹽、酒石酸及其鹽、N-羥基亞氨基二乙酸及其鹽、羥基乙基-乙二胺四乙酸及其鹽、1-和3-丙二胺四乙酸以及它們的鹽、1-和3-二氨基-2-羥基丙烷四-乙酸以及它們的鹽、葡糖酸鈉、羥基乙烷二膦酸及其鹽或磷酸及其鹽。
            
110.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述金屬螯合劑是EDTA。
            
111.根據權利要求104的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、所述抗氧化劑是抗壞血酸以及所述金屬螯合劑是EDTA。
            
112.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內。
            
113.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內。
            
114.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內。
            
115.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內。
            
116.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05-約2范圍內。
            
117.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2-約1范圍內。
            
118.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內，以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內。
            
119.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內，以及所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內。
            
120.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約0.1范圍內，所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.001-約1范圍內，以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.05-約2范圍內。
            
121.根據權利要求111的藥物組合物，其中所述EDTA與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約0.05范圍內，所述抗壞血酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.01-約1范圍內，以及所述檸檬酸與所述式6化合物的摩爾比在約0.2-約1范圍內。
            
122.根據權利要求97-121任一項的藥物組合物，進一步含有增溶劑。
            
123.根據權利要求122的藥物組合物，其中所述增溶劑是聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、芐醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精或泊洛沙姆。
            
124.根據權利要求70-94或97-121任一項的藥物組合物，其中存在所述式6化合物的濃度約為0.00016M-約0.160M。
            
125.根據權利要求70-94或97-121任一項的藥物組合物，其中存在所述式6化合物的濃度約為0.00032M-約0.080M。
            
126.一種治療癌癥的方法，包括給予需要該治療的哺乳動物質料有效量的權利要求1-69任一項的化合物，或治療有效量的權利要求70-125任一項的藥物組合物。
            
127.根據權利要求126的方法，其中所述癌癥是造血系統、免疫系統、內分泌系統、肺系統、胃腸系統、骨骼肌系統、生殖系統、中樞神經系統或泌尿系統的癌癥。
            
128.根據權利要求126的方法，其中所述癌癥位于哺乳動物的骨髓組織、淋巴組織、胰腺組織、甲狀腺組織、肺、結腸組織、直腸組織、肛門組織、肝組織、皮、骨、卵巢組織、子宮組織、子宮頸組織、乳房、前列腺、睪丸組織、大腦、腦干、髓膜炎組織、腎或膀胱中。
            
129.根據權利要求126的方法，其中所述癌癥位于哺乳動物的骨髓組織、淋巴組織、乳房、肺、卵巢或前列腺中。
            
130.根據權利要求126的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌癥、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、結腸癌、結腸癌、大腦癌癥、腎癌癥、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌癥、卵巢癌癥、子宮頸的癌癥或骨髓發育異常綜合征。
            
131.根據權利要求126的方法，其中的哺乳動物癌癥是乳腺癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、卵巢癌癥或前列腺癌癥。
            
132.根據權利要求126的方法，其中所述的哺乳動物是靈長目動物，馬、犬、貓或牛。
            
133.根據權利要求126的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
            
134.根據權利要求126的方法，其中所述化合物的給藥方式是吸入、口服、靜脈內、舌下、眼睛、透皮、直腸、陰道、局部、肌肉內、動脈內、鞘內、皮下、口腔或經鼻給藥。
            
135.根據權利要求126的方法，其中給藥方式是靜脈注射。
            
136.一種式1化合物的制備方法，包括在反應溶劑中混合式7化合物與還原劑，生成式8化合物； 以及混合所述式8化合物與藥學上可接受的酸，生成所述式1化合物； 其中各變量獨立為W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或鍵；X-是藥學上可接受酸的共軛堿；各次出現的R獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R1是羥基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或鹵素；以及R2是氫、烷基或芳烷基；或R1和R2與它們所鍵連的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R3與R4一起代表4-8元任選取代的雜環；R5選自H、烷基、芳烷基和式6a基團 其中R17獨立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-雜環基；R6和R7均是氫；或R6和R7一起形成鍵；R8是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R9是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R10和R11各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R10和R11與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；R12是烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[(CR2)p]-R16；R13和R14各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-[(CR2)p]-R16；或R13和R14與它們所鍵連的氮一起代表4-8元任選取代的雜環；各次出現的R16獨立選自氫、羥基、酰基氨基、-N(R18)COR19，-N(R18)C(O)OR19，-N(R18)SO2(R19)，-CON(R18)(R19)，-OC(O)N(R18)(R19)，-SO2N(R18)(R19)，-N(R18)(R19)，-OC(O)OR18，-COOR18，-C(O)N(OH)(R18)，-OS(O)2OR18，-S(O)2OR18，-OP(O)(OR18)(OR19)，-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)，和-P(O)(OR18)(OR19)；p是1、2、3、4、5或6；各次出現的R18獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；各次出現的R19獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R18與R19一起代表4-8元任選取代的環；各次出現的R20、R21、R22、R24和R25獨立是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；各次出現的R26和R27獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；條件是當R1是羥基，R2是氫，R6和R7一起形成雙鍵，R20是甲基，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是甲基，R25是甲基，R26是氫，R27是氫，Q是鍵，以及W是氧時；R3和R4不全是氫，結合一起時也不代表未取代的氮雜環丁烷；以及式1立體中心處的絕對立體化學可以是R或S或其混合，以及雙鍵的立體化學可以是E或Z或其混合。
            
137.根據權利要求136的方法，其中所述還原劑是亞硫酸氫鈉、鋅、抗壞血酸、或電化學還原。
            
138.根據權利要求136的方法，其中所述還原劑是亞硫酸氫鈉。
            
139.根據權利要求136的方法，其中所述反應溶劑是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、2-MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、2-丁酮、水及其混合物。
            
140.根據權利要求136的方法，其中所述反應溶劑是乙酸乙酯與水的混合物。
            
141.根據權利要求136的方法，其中所述酸在水中的pKa約為-10-約7。
            
142.根據權利要求136的方法，其中所述酸在水中的pKa約為-10-約4。
            
143.根據權利要求136的方法，其中所述酸在水中的pKa約為-10-約1。
            
144.根據權利要求136的方法，其中所述酸在水中的pKa約為-10-約-3。
            
145.根據權利要求136的方法，其中所述酸是HCl、HBr、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、環拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸或草酸。
            
146.根據權利要求136的方法，其中所述酸是HCl。
            
147.根據權利要求136的方法，其中所述酸是HBr。
            
148.根據權利要求136的方法，其中所述酸作為氣體加入。
            
149.根據權利要求136的方法，其中所述酸溶于有機溶劑中。
            
150.根據權利要求149的方法，其中所述有機溶劑是EtOAc、DCM、IPA或二氧六環，涉及包含氫醌安沙霉素的有機溶液，比如丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯代苯、THF、2-甲基THF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六環、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮中。
            
151.根據權利要求144-150任一項的方法，其中R1是羥基；R2是氫；R3是烯丙基；R4是氫；R5是H；R6和R7一起形成鍵；R20是甲基；R21是甲基；R22是甲基；R23是甲基；R24是甲基；R25是甲基；R26是氫；R27是氫；W是氧；以及Q是鍵。
            
全文摘要
            
本發明提供了包含苯醌的安沙霉素類似物以及其用于治療或調節與過度增殖相關紊亂比如癌癥的應用(式(I)和(IV))。本發明提供了包含苯醌的安沙霉素類似物，其中苯醌被還原為氫醌并通過與適宜的酸反應而被俘獲，優選增加所得(17)－銨氫醌安沙霉素類似物的水溶性和空氣穩定性的酸。
            
文檔編號C07D211/60GK1898212SQ200480038652 
            
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月23日 優先權日2003年12月23日
            
發明者J·亞當斯, Y·高, A·T·喬治斯埃文格利諾斯, L·格雷尼爾, R·H·樸, J·R·波特, J·L·賴特 申請人:無限藥品公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品