可抑制膽堿酯酶和釋放藥理學活性試劑的氨基甲酸酯的制作方法

專利名稱：可抑制膽堿酯酶和釋放藥理學活性試劑的氨基甲酸酯的制作方法
相關申請本發明申請要求了2003年10月21日美國臨時申請US60/512,971的權利。上述臨時申請的全部內容通過在此引述并入本文。
背景技術：
一些人類病癥和疾病的發生都伴隨著細胞信號分子的破裂或者是細胞信號分子破裂的結果。例如，疾病或者其它癥狀的發生是不恰當的細胞信號分子的合成、釋放或再攝取或者是不恰當的受體或非受體機制調節的分子細胞信號發送破裂的結果。許多情況下，臨床治療策略和目前可以使用的藥物常有不利的副作用，必須謹慎監察病人。目前開發治療與細胞信號分子破裂同時發生的或細胞信號分子破裂導致的病癥和疾病藥物的策略要求有意義的化合物構效關系的修飾。另外，目前使用的藥物一般不能將使藥物作用于特定的細胞或組織，并且不能釋放長效藥物。在許多情況下，單個細胞信號分子的破裂的修正不能有效治療疾病或病癥的癥狀。因此，現在需要開發新的、有所提高的并且有效的治療方法來治療與細胞信號分子的破裂有關或伴隨著細胞信號分子破裂發生的疾病或病癥。
發明概述本發明涉及具有膽堿酯酶抑制活性的氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯包括有氨基基團，通過水解可至少成為一種藥理學活性試劑的成分。本發明還涉及該氨基甲酸酯的使用方法和含有該氨基甲酸酯的藥物組合物。
在一個實施方案中，本發明涉及一種氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯能夠抑制膽堿酯酶，并且包括有氨基基團，其能夠水解成為一種作為藥理學活性試劑的成分。
在另一個實施方案中，本發明涉及具有如下結構的氨基甲酸酯 其中，取代基A為選自未取代的芳基、取代芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基；并且，R1和R2可分別為或與它們所連接的原子共同形成為氫、未取代的烷基、取代烷基、未取代的芳烷基、取代芳烷基、未取代的雜烷基、取代的雜烷基、未取代的雜芳烷基、取代雜芳烷基、未取代的雜芳基、取代雜芳基、未取代的環烷基、取代環烷基、未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
本發明涉及的氨基甲酸酯不包括(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，4-吡啶氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，(2-苯基)乙基氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯，7-溴-(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，正庚烷基氨基甲酸酯或者一種四氫異喹啉基氨基甲酸酯。
另外，本發明涉及的氨基甲酸酯選自
其中，R3，R4和R5各自獨立地為或與它們所連接的原子共同形成氫、未取代的烷基、取代烷基、未取代的芳烷基、取代芳烷基、未取代的雜烷基、取代雜烷基、未取代的雜芳烷基、取代雜芳烷基、未取代的芳基、取代芳基、為取代的雜芳基，取代雜芳基、未取代的環烷基、取代環烷基、未取代的雜環烷基和取代雜環烷基。
另外，本發明涉及的氨基甲酸酯選自

本發明還涉及一種治療個體的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，并且其包含一個水解成為至少一個治療個體病癥的藥理學活性試劑組分的氨基。
本發明還涉及一種治療個體神經系統病癥的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，從而治療個體神經系統病癥，并且其中氨基甲酸酯包括一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑進一步治療個體神經系統病癥。
本發明還涉及一種治療個體中樞神經系統病癥的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，從而治療個體中樞神經系統病癥，并且其中氨基甲酸酯包括一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑選自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物，該藥理學活性試劑進一步治療個體中樞神經系統病癥。
本發明還涉及一種增加個體乙酰膽堿的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，從而增加個體乙酰膽堿，并且氨基甲酸酯包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑進一步增加個體乙酰膽堿。
本發明還涉及一種增加個體乙酰膽堿的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶，從而增加個體乙酰膽堿，并且其中氨基甲酸酯包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑選自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物。
本發明還涉及一種治療個體膽堿缺乏的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，從而治療個體膽堿缺乏，并且其中氨基甲酸酯包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑進一步治療個體膽堿缺乏。
另外，本發明涉及一種治療個體記憶缺陷的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，從而治療個體記憶缺陷，并且其中氨基甲酸酯包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑進一步治療個體記憶缺陷。
再者，本發明涉及一種治療個體記憶缺陷的方法，包含向個體給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶，并且其中氨基甲酸酯包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，該藥理學活性試劑進一步治療個體記憶缺陷。
另一方面，本發明涉及一種傳遞藥理學活性試劑到組織中的方法，包含向組織中給藥氨基甲酸酯的步驟，其中，氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶并且包含一個水解成為至少一個藥理學活性試劑組分的氨基，從而傳遞藥理學活性試劑到組織中。
再者，本發明涉及一種含有抑制膽堿酯酶的氨基甲酸酯的藥理學組合物，其中，氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解至少成為一種藥理學活性試劑的組分。
本發明提供了一種膽堿酯酶活性的氨基甲酸酯，通過水解，氨基甲酸酯至少形成一種藥理學活性試劑成分。使用氨基甲酸酯的方法可以例如治療神經學上的病癥、增加突觸裂隙中胺的數量、治療擬膽堿缺乏和增加神經元間的傳遞、傳遞胺到突觸裂隙和增加藥理學活性試劑到中樞神經系統的傳遞。例如，本發明的優點包括釋放藥理學活性試劑如神經遞質調節劑到突觸中，而沒有有意義的藥理學活性試劑的結構改造，傳遞導致神經遞質缺乏或減少從而治療與神經遞質失調有關的疾病或病癥。本發明涉及應用氨基甲酸酯的方法可以增加藥理學活性試劑如神經遞質的數量，從而補償與神經遞質缺乏有關的疾病或者病癥。
所以，本發明涉及的氨基甲酸酯聯合藥理學活性試劑可以用于治療疾病或其它病癥，從而中斷、轉換或減小疾病或其它病癥的進程，或者促進用藥理學活性試劑治療的生理學過程，如聯合突觸傳遞治療病癥的藥理學活性試劑。


附圖描述了本發明涉及氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶的作用機理。
發明詳細內容本發明的特點和其它細節，發明步驟或是發明各部分的結合，在這里將在權利要求中被特別地描述和指出。下面是對本發明的特別體現的描述，但不限制本發明。本發明的原理特點可以在本發明的范圍內用于許多方面。
一方面，本發明涉及一種抑制膽堿酯酶的氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解可以至少成為一種藥理學活性試劑組分。本發明使用的名詞“氨基甲酸酯”指的是一種具有下述結構的氨基甲酸化合物。
其中，R1和R2單獨為或者結合形成氫、烴基，R3為烴基。特別，氨基甲酸酯通過與連接到膽堿酯酶的化合物(例如乙酰膽堿酯酶(ACh))的競爭來抑制膽堿酯酶。如圖所示，氨基甲酸酯與膽堿酯酶連接形成氨基甲酰酶。當膽堿酯酶被阻止與失活化合物接觸，如神經遞質ACh，膽堿酯酶被抑制在任何程度，在此程度上在氨基甲酸酯存在下膽堿酯酶將作用于神經遞質。氨基甲酰酶的水解比如乙酰酶水解慢的多，乙酰酶內生的酶解物乙酰膽堿水解形成乙酰酶。當氨基甲酰酯酶水解時，通過氨基甲酸酯分子對膽堿酯酶的抑制就停止了。通過氨基甲酰酶的水解，至少作為一種藥理學活性試劑組分的化合物如胺被釋放出來。
為了至少得到一種藥理學活性試劑組分而進行的含有一個氨基基團的氨基甲酸酯的水解可以是被一種酶(例如膽堿酯酶)水解或者是被其它的酶(例如胃酸)水解。一方面，抑制膽堿酯酶的氨基甲酸酯包含一個氨基基團，該氨基甲酸酯通過水解可以至少成為一種藥理學活性試劑的組分。
本發明中使用的短語“與酶反應而經歷的水解”是指氨基是指氨基甲酸酯與酶反應形成氨基甲酰化的酶和氨基甲酰化的酶與水反應進行分解的兩步反應。
同樣地，本發明中使用的短語“與膽堿酯酶反應而經歷的水解”是指氨基甲酸酯與酶膽堿酯酶反應形成氨基甲酰化的酶和氨基甲酰化的酶與水反應進行分解的兩步反應。
例如，本發明涉及的氨基甲酸酯抑制的膽堿酯酶能夠至少成為一種選自含有乙酰膽堿酯酶(AChE)或者丁酰膽堿酯酶(BuChE)的膽堿酯酶。氨基甲酸酯能夠相同或不同程度的單獨抑制AChE、單獨抑制BuChE或者抑制AChE和BuChE。
AChE位于可興奮膜上，并且能夠使ACh失活。可興奮膜可以為神經突觸前的神經元或者為神經突觸后的神經元。AChE也可以指特定的膽堿酯酶。BuChE位于應激薄膜和非神經元組織如血液細胞上(參見Darvesh，S.et al.，Nature Reviews4131-138(2003)，the teachings of which are hereby incorporated byreference in its entirety)。BuChE也可以指擬膽堿酯酶或非特異性膽堿酯酶。AChE和BuChE為中樞神經系統(腦和脊髓)、末梢神經系統和植物神經系統(副交感神經系統和交感神經系統)的類膽堿功能神經傳遞調節劑。
通過氨基甲酰化的酶的氨基甲酸酯鍵水解釋放的化合物，如含有胺的化合物，至少成為一種藥理學活性試劑的組分。這里使用的名詞“至少成為一種藥理學活性試劑的組分”是指化合物的釋放，如含有氨基的化合物，這種釋放是氨基甲酰化的酶水解的結果。通過氨基甲酰化的酶水解釋放的化合物至少是藥理學活性試劑的一部分。一方面，氨基甲酰化的酶水解釋放的化合物可以是前藥。本發明中的名詞“前藥”是指一種化合物如本發明涉及的氨基甲酸酯，它可以作為藥物給藥，但是它并不是在治療用藥方法中實際想得到的藥物，它可以通過代謝過程轉換為治療中實際想得到的藥物。而且，前藥可以被修飾以釋放出藥理學活性試劑。另一方面，通過氨基甲酰化的酶水解釋放出的化合物本身能夠作為藥理學活性試劑。所以，本發明涉及的氨基甲酸酯起到了作為膽堿酯酶抑制劑和藥理學活性試劑釋放載體的雙重作用。
本發明中名詞“藥理學活性試劑”是指一種通過改變分子活性、分子定位和/或分子表達(如神經遞質、酞、蛋白質)影響生物學過程的化合物，這些改變直接或間接地參與生物學過程。
本發明涉及的藥理學活性試劑可以是苯乙胺，例如苯丙胺化合物(l-苯丙胺，d-苯丙胺，l-甲基苯丙胺，d-甲基苯丙胺，或者d-和l-型苯丙胺異構體和甲基苯丙胺異構體的混合物)。本發明涉及的藥理學活性試劑可以為前藥或者前體，這里的所述的前藥或者前體能夠代謝成為含有具有藥理學活性的伯胺或者亞胺的化合物，例如丙炔苯丙胺，它可以代謝成為去甲基司來吉蘭(desmethylselegline)、l-苯丙胺和l-甲基苯丙胺。
在某種意義上，本發明涉及的藥理學活性試劑較好地改變生物學過程，導致良好的效果，例如，改善生物學過程、減輕損傷或疾病癥狀、或者減慢和/或逆轉疾病過程。例如，通過氨基甲酸酯水解釋放的胺可以至少成為一種藥理學活性試劑組分，它可以通過減少或者停止神經遞質的衰變、通過參加導致額外的神經遞質釋放的細胞性活動、抑制神經遞質的再攝取、和/或通過被提高的神經遞質的合成來增加突觸中的神經遞質的數量。
例如，本發明涉及的藥理學活性試劑能夠導致中樞神經系統神經元突觸中ACh的增加，這種ACh的增加能夠補償如阿爾茨海默(氏)病人類膽堿能的缺乏，從而加速神經元傳遞最后減輕或者改善阿爾茨海默(氏)病癥狀。阿爾茨海默(氏)病伴隨著認知缺失、定向障礙行為、人格改變、講話和理解困難和步態和行動受損。人們提出類膽堿能功能的降低是造成阿爾茨海默(氏)病癥狀的原因(參見Benzi，G.，et al.，European J.Pharmacol.3461-13(1998)；Korczyn，A.D.，Exp.Opin.Invest.Drugs92259-2267(2000))。
類膽堿能功能的降低能夠造成合成的或者釋放的ACh數量減少，無法響應Ach或者AchE失活。目前阿爾茨海默(氏)病的治療方法包括服用增強類膽堿能發送信號的化合物(參見Jann，M.W.，Pharmacotherapy 201-12(2000))。但是，這些化合物有效性適中，反應率低(代表性地30％-50％)，并且有許多的副反應如惡心、腸胃問題和疲勞。一方面，本發明涉及的氨基甲酸酯抑制AchE，并且能夠通過水解得到一種藥理學活性試劑，其中含有至少一種增加中樞神經系統神經元突觸中的神經遞質如ACh的組分。所以，例如，本發明涉及的氨基甲酸酯能夠抑制AchE(AChE能夠降低阿爾茨海默(氏)病患者神經元突觸中的ACh)并且釋放出多種藥理學活性試劑，該藥理學活性試劑能夠單獨或者共同作用增加突觸中的神經遞質。
類膽堿能缺乏也表現為其它的機能紊亂，如帕金森綜合癥、遞增的核上性麻痹、血管性癡呆和唐氏綜合癥(Korczyn，A.D.，Exp.Opin.Invest.Drugs 92259-2267(2000))。因此，在這些機能紊亂疾病的治療中，本發明涉及的氨基甲酸酯也可以用于增加ACh。
同樣的，這種藥理學活性試劑能夠導致帕金森綜合癥患者中樞神經系統中的神經遞質多巴胺的增加，籍此促進神經元的傳輸以減輕帕金森綜合癥的癥狀。氨基甲酰化的酶水解釋放出多巴胺作為藥理學活性試劑，從而直接導致多巴胺的增加；或者是氨基甲酰化的酶水解釋放出的另一種藥理學活性試劑，該藥理學活性試劑通過例如抑制多巴胺的再攝取、阻止多巴胺分解、增加多巴胺的釋放等方法增加突觸中的多巴胺來增加多巴胺，或者是產生多巴胺合成的前體(如L-DOPA)。
因此，本發明涉及的藥理學活性試劑能夠作為中樞神經系統(腦、脊髓)型藥理學活性試劑。這里使用的名詞“中樞神經系統型”是指對中樞神經系統有效的藥理學活性試劑。
這種藥理學活性試劑也能夠作為末梢神經系統型藥理學活性試劑或者植物神經系統型(副交感神經系統和交感神經系統)藥理學活性試劑。這里使用的技術名詞“末梢神經系統型”和“植物神經系統型”是指分別對末梢神經系統和植物神經系統有效果的藥理學活性試劑。
這種藥理學活性試劑包括前藥、其它結構(例如同分異構體、立體異構體，例如d、l、dl、R、S和RS型的立體異構體)和功能的衍生物，優選能夠置換得到伯胺或者亞胺的上述衍生物。
另一方面，本發明涉及的氨基甲酸酯具有下式所示的結構
其中，A選自未被取代的芳基、取代芳基、未被取代的雜芳基、取代雜芳基；并且，R1和R2分別選自或R1和R2共同形成氫、未被取代的烷基、取代烷基、未被取代的芳烷基、取代芳烷基、未被取代的雜烷基、取代雜烷基、未被取代的雜芳烷基、取代雜芳烷基、未被取代的芳基、取代芳基、未被取代的雜芳基、取代雜芳基、未被取代的環烷基、取代環烷基、未被取代的雜環烷基、和取代雜環烷基。
名詞“烷基”，單獨使用或作為大的結構的一部分，包括僅含有1至12個碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴或環烷烴。
這里所述的雜烷基指得是含有一個或多個雜原子的烷基取代基。
名詞“芳基”，單獨使用或作為大的結構的一部分例如“芳烷基”或“芳烷氧基”中使用的“芳基”，表示具有5至14個碳原子的碳環芳香環體系(例如苯基)、芳環稠和的芳香環體系(例如萘基和蒽基)以及碳環和非芳環稠和的體系(例如1，2，3，4-四氫萘基和茚滿基)。
名詞“雜芳基”，單獨使用或作為大的結構的一部分例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”中使用的“雜芳基”，表示5至14元的、至少含有一個雜原子的芳香環體系。優選含有1至4個雜原子的雜芳基。優選含有氧、硫、氮、磷和鹵素雜原子的的雜芳基。雜芳環的例子包括吡唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、噻吩基、4，6-二氫-噻吩[3，4-c]吡唑基，5，5-二氧-4，6-二氫-噻吩[3，4-c]吡唑基，硫茚基、1，4，5，6-四氫環戊吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、異氮(雜)茚基，吖啶基和benzoisazolyl。優選的雜芳基包括吡唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、吲哚基和咪唑基。
本文中所述的芳烷基指通過1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接到化合物的芳基取代基。
本文中所述的雜環烷基指通過1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接到化合物的雜環取代基。
本文中所述的雜芳烷基指通過1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接到化合物的雜芳基取代基。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基和類似物)或者雜芳基(包括雜芳烷基、雜芳烷氧基和類似物)可以含有一個或多個取代基。這些合適的取代基包括脂肪族取代基、芳基、鹵代烷氧基、雜芳基、鹵素和羥基。
另外，本文所述的氨基甲酸酯不包括(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，4-吡啶氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，(2-苯基)乙基氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯，7-溴-(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，正庚烷基氨基甲酸酯或者一種四氫異喹啉基氨基甲酸酯。
Brossi，A.，et al，Aust.J.chem.49171-181(1996)；Trabace，L.，etal.，CNS Drug Reviews 853-69(2992)；DeSarno，P.，et al.，Neurochem.Res 14971-977(1989)，美國專利4,791,107；4,948,807；5,187,165；5,302,721；5,409,948；5,455,354；5,602,176；5,665,880；5,677,457；WO 97/14694和WO 97/23484都記載了芳基氨基甲酸酯，上述所有的文獻作為整體的參考文獻并入本發明申請。芳基氨基甲酸酯中氨基甲酸酯的N可以被其它基團取代。所述的芳基氨基甲酸酯特別是乏效生物素甲、毒扁豆堿、氧化毒扁豆堿、甲基硫酸新斯的明、膽堿酯酶抑制劑(phenserine)(參見Brossi，A.，et al，Aust.J.chem.49171-181(1996)，該文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)，CHF2819(Trabace，L.，et al.，CNS Drug Reviews 853-69(2992)，該文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)和庚基毒扁豆堿(DeSarno，P.，et al.，Neurochem.Res 14971-977(1989)，上述所有的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。一方面，已知的芳香族的氨基甲酸酯化合物，例如斯的明(stigmine)，都已經進行了修飾。例如，在氨基甲酸酯鍵上N上取代基的修飾。這些化合物在這里共同被稱作“取代的斯的明”。另一方面，本發明所涉及的氨基甲酸酯包括同分異構體或者立體異構體(例如d，l，dl，R，S，或RS)。本發明中涉及的所有結構中，不管該化合物表示為(+，-)、(±)、dl(DL)或者(R)(S)，本發明的目的包括外消旋混合物，或者化合物形式的純組合物如“d”或“l”、“R”或“S”，除非另外說明。
本發明涉及的制備氨基甲酸酯的方法，例如芳香族的氨基甲酸酯，是成熟的技術(參見，如U.S.Patents Nos.5,677,457；和WO97/14694，上述所有的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
一方面，可以通過激活化合物的氨基基團形成一種活化的胺來合成芳香族的氨基甲酸酯。活化的胺能夠被分離并與另一個化合物的苯酚基團反應得到氨基甲酸酯。例如，伯胺能夠轉化為異氰酸酯。可選擇地，胺能夠轉化為氨基甲酰氯。胺也能夠被活化和在原處被用于形成氨基甲酸酯，如通過胺與含有酰氯(如光氣、三光氣)活化試劑反應、通過胺與含有硝基苯氧基羰基基團(如二-4-硝基苯基碳酸鹽、4-硝基苯基氯甲酸酯)活化試劑反應、或者通過胺與羰基二咪唑反應。胺活化和氨基甲酸酯形成的單獨的步驟可以被多種試劑催化，如酸、堿和親核試劑，它們可以分別使用或者結合使用。
另一方面，可以通過活化化合物的苯酚基團形成一種活化的苯酚來合成氨基甲酸酯。活化的苯酚能夠與另一個化合物的氨基反應。可以通過多種路線來活化苯酚，如通過苯酚與含有酰氯(如光氣、三光氣)的活化試劑反應、通過苯酚與含有硝基苯氧基羰基基團(如二-4-硝基苯基碳酸鹽、4-硝基苯基氯甲酸酯)活化試劑反應、或者通過苯酚與羰基二咪唑反應。苯酚活化和氨基甲酸酯形成的單獨的步驟可以被多種試劑催化，如酸、堿和親核試劑，它們可以分別使用或者結合使用。
本發明涉及的氨基甲酸酯可以通過一般的分析方法進行分析，包括NMR。
氨基甲酸酯可以通過例如如下的方法合成，毒扁豆酚堿(16g)的酚羥基與羰基二咪唑(CDI)(15g)(94mmol)在100mL乙酸乙酯中反應，然后加入14.8mL乙酸和90mmol胺，最后得到芳香族的氨基甲酸酯(Gao et al.，J.Heterocyclic Chem 37331-333(2000)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
毒扁豆酚堿與氨基甲酰氯反應制備芳香族的氨基甲酸酯的方法已經有所記載了(Marta，et al.，Bichimica et Biophysica Acta1120262-266(1992)；Marta，et al.，Biomed Biochem Acta47285-288(1998)；Marta，et al.，Life Sci.431921-1928(1988)，上述所有的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
酚羥基與氨基甲酰氯反應合成芳香族的氨基甲酸酯也已經有所記載(Toda，et al.，Bioorg Med Chem 111935-1955(2003)，Kogen，et al.，Org Lett 43359-3362(2002)，Mustazza，et al.，Eur J.Med Chem 3791-109(2002)和Sterling，et al.，J Med Chem455260-5279(2002)，上述所有的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
毒扁豆次酚與異氰酸烷基酯在干燥的乙醚中和微量的鈉存在下反應制備毒扁豆次堿類似物(Yu，et al.，Helvetica ChimicaActa，74761-766(1991)，上述的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
毒扁豆酚堿與異氰酸酯(U.S.Patent No.6,495,700，上述的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)反應制備膽堿酯酶抑制劑(phenserine)和其類似物，反應條件為二甲氧基乙烷做溶劑、一個大氣壓氬氣下和溶于己烷中的催化劑量的正叔丁基鋰存在下進行反應。
Mustazza，et al.，Eur J Med Chem 3791-109(2002)和Yuv et al.，J Med Chem 444062-4071(2001)中頁采用異氰酸酯作為反應物，上述所有的文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文。
另一方面，氨基甲酸酯選自下式所示的化合物

其中，R3，R4和R5每個取代基單獨為或結合形成氫、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳烷基、取代的芳烷基、未取代的雜烷基、取代的雜烷基、未取代的雜芳烷基、取代的雜芳烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的環烷基、取代的環烷基、未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
另外一方面，本發明涉及的氨基甲酸酯選自下式所示的化合物
再一方面，本發明涉及的氨基甲酸酯選自下式所示的化合物

更進一方面，本發明涉及的氨基甲酸酯選自下式所示的化合物
一方面，本發明涉及的藥理學活性試劑可以作為記憶促進劑(memory-facilitating agent)。另一方面，本發明涉及的藥理學活性試劑可以作為認知促進劑(cognition-facilitating agent)。
這里使用的名詞“記憶促進劑”是指一種化合物，它能夠提高個體的記憶力、阻止或最大程度地減少個體的記憶力的下降、或者參與記憶功能有關的生物學過程。優選的記憶促進劑是一類苯丙胺化合物。這類苯丙胺化合物可以為d-苯丙胺、l-苯丙胺、或者為混合物例如d-苯丙胺和l-苯丙胺組成的外消旋混合物。記憶促進劑更優選為甲基苯丙胺化合物。這類甲基苯丙胺化合物可以為d-甲基苯丙胺、l-甲基苯并胺、或者為混合物例如d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺組成的外消旋混合物。
由記憶促進劑促進的記憶過程可以為記憶強化(memoryconsolidation)，在長時期的記憶中存貯新的信息的過程(“NeuroscienceExploring The Brain，”Bear，M.F.et al.，Williams& Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)；短時期的記憶(也稱作“工作記憶”)，為何在短時期內維持最新獲得的信息和為何能夠利用最新獲得的信息進行進一步處理的過程(“NeuroscienceExploring The Brain，”Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)；Becker，J.T.，et al.，Brain andCognition 411-8(1999)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)；陳述記憶，陳述記憶是事實和事件記憶(“NeuroscienceExploring The Brain，”Bear，M.F.et al.，Williams& Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)；Tulving，E.，et al.，Science 247301-306(1990)；Squire，L.R.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.9313515-13522(1996)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)；程序記憶也稱作默會知識(“tacitknowledge”或者隱性知識“implicit knowledge”)，程序記憶是技能或者行為的記憶(“NeuroscienceExploring The Brain，”Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)；或者注意、采集、提取或者留滯。本領域技術人員能夠鑒別和評估適合作為記憶促進劑的試劑。
另一方面，本發明涉及的藥理學活性試劑為認知促進劑(cognition-facilitating agent)。這里使用的名詞“認知促進劑”是指一種化合物，該化合物提高伴隨著思考、學習和獲得知識的個體的活動、阻止或者最大程度的減少個體思考、學習和獲得知識能力的下降、或者參與與思考、學習和獲得知識有關的生物學過程。思考、學習和獲得知識能力的下降(認知障礙)可以是另一種疾病或癥狀的結果或者伴隨著另一種疾病或者癥狀而發生，這里的疾病或癥狀是指中樞神經系統的疾病或癥狀或者末梢神經系統的疾病或癥狀或者植物神經系統的疾病或者癥狀(如，阿爾茨海默(氏)病)。能夠被認知促進劑促進的認知過程能夠通過行為標準和行為測定來評價，它能夠依次進一步限定在思考、學習和獲得知識的過程中認知促進劑的作用點。本領域技術人員鑒別和評估適合作為認知促進劑的試劑。
優選的，認知促進劑是苯丙胺化合物。本發明涉及的苯丙胺化合物可以是苯丙胺或者氨基苯丙胺。苯丙胺可以是d-苯丙胺和l-苯丙胺、或者d-苯丙胺和l-苯丙胺的外消旋混合物、或者d-苯丙胺和l-苯丙胺的任何混合物。另一方面，認知促進劑是甲基苯丙胺。甲基苯丙胺可以是d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺、或者d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺的外消旋混合物、或者d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺的任何混合物。
本發明中的名詞“苯丙胺”，如被用做指“l-苯丙胺”和“d-苯丙胺”，表示式XXII化合物，包括前藥和其它構造衍生物和官能衍生物，其中的伯胺劑可以被取代。優選的，本發明涉及的苯丙胺表示為式XXII化合物。
苯丙胺的右旋對映異構體指的是d、(+)、D或者S型的同分異構體，表示為式XXIII所示結構的化合物。

苯丙胺的左旋對映異構體指的是l、(-)、L或者R型的同分異構體，表示為式XXIV所示結構的化合物。
d-苯丙胺和l-苯并胺的外消旋混合物指的是dl、(+，-)、(±)、或者DL或著(R)(S)型。
下述結構式表示的(R)-(-)-苯丙胺被用于本發明涉及的方法中。
式XXV也可以被稱作左旋-苯丙胺硫酸鹽或者1-苯丙胺硫酸鹽。式XXV表示化合物的分子式為C18H28N2O4S，分子量為368.50。式XXV化合物的IUPAC化學命名為(-)-1-甲基-2-苯乙基胺硫酸鹽(2∶1)，CAS化學命名為(-)-α-甲基苯乙基胺硫酸鹽(2∶1)。
名詞“甲基苯丙胺”被用作指“l-甲基苯丙胺”和“d-甲基苯丙胺”時，表示為式XXVI化合物。
式XXVII化合物表示(R)-(-)-甲基苯丙胺。
式XXVII化合物也可以稱為左旋-甲基苯丙胺HCl、l-甲基苯丙胺HCl或者左旋甲基苯丙胺HCl。式XXVII化合物的分子式為C10H16NCl。
式XXVIII化合物表示(R)-(-)-甲基苯丙胺。
式XXVIII化合物也可以稱為左旋-甲基苯丙胺、左旋-去氧麻黃堿、l-去氧麻黃堿或者左旋甲基苯丙胺。式XXVIII化合物的分子式為C10H15N。
更進一步，本發明涉及的藥理學活性試劑至少含有一種選自擬膽堿(也稱作ACh)劑、腎上腺素能(也稱作腎上腺素)藥、去甲腎上腺素能(也稱作去甲腎上腺素)藥、多巴胺能藥、5-羥色胺能(也稱作5-羥色胺)藥、谷氨酸能劑(glutamatergic agent)、γ-氨基丁酸能(γ-氨基丁酸)藥，組氨酸能劑(histaminergic agent)(例如HTMT、組胺H2受體激動劑(amthamine)、組胺H3受體激動劑(immepip)、α-甲基組胺(Tocris，Ellisville，MO))、單胺氧化酶抑制劑、鄰苯二酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、鉀通道阻滯劑、鈣通道阻滯劑(例如尼莫地平)、腺甙受體調節劑、大麻素受體調節劑(例如新型內源性大麻素(virodhamine))、益智藥(即認知提高劑)(例如，safinamide、苯噠嗎啉、茚洛秦)、神經肽路徑調節劑、神經營養藥(即一種誘導神經元細胞生長的藥劑)、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑、磷酸酶/鈣調節神經磷酸酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑(例如，布林唑胺、多佐胺)，運輸調劑劑的受體、痕量胺受體調節劑、σ受體調節劑、咪唑啉受體調節劑、鈉/鈣交換阻滯劑(也稱作Na+Ca+2交換劑或者NCX)、ACE(血管緊張素轉換酶)抑制劑、抗氧化劑和NSAIDs(非類固醇類抗炎癥藥物)。
藥理學活性試劑也可以為痕量胺神經遞質，例如苯乙胺、去甲對羥福林、酪胺和色胺。苯乙胺也稱作天然苯丙胺(Janssen，P.A.J.，et.al.，Int.J.Neuropsychopharmacol.2229-240(1999)，所述文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。苯乙胺可以被單胺氧化酶脫胺(Yang，H.-Y.T.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，187365-371(1973)，上述文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。通過水解，例如與乙酰膽堿酯酶反應，得到苯乙胺的氨基甲酸酯能夠更小程度地受到初期的單胺氧化作用的影響，從而促進對個體神經系統苯乙胺的釋放。
本發明中“試劑”指的是一種化合物，它能引起物理的、化學的或者生物學的刺激作用(例如活化劑)或者抑制作用(例如阻滯劑)。刺激試劑可以為激動劑。抑制試劑可以為拮抗劑或者反激動劑。反激動劑是化合物或者分子，它激活下調(down-regulate)受體的活性，在某種意義上對受體起激動劑相反的作用。所以，與接觸激動劑或者給藥激動劑相比，接觸反激動劑或者給藥反激動劑能夠導致減小的響應。
例如，擬膽堿劑可以為一種化合物，它刺激ACh的活動，調節兩個細胞間的介導ACh細胞信號發送(擬膽堿激動劑)。例如促進ACh與細胞表面受體的結合、ACh分解作用的干擾、釋放ACh的刺激、合成ACh的刺激、第二信使的激活作用(例如磷脂酶C、肌醇1，4，5-三磷酸鹽、蛋白激酶C、蛋白激酶A)，這些刺激調節的ACh細胞信號發送、目標細胞離子(例如鈉、鉀)通道的變更。試劑也可以抑制或者阻止任何一種或者多種上述作用(例如擬膽堿能拮抗劑)。
本發明涉及的氨基甲酸酯可以成為一種藥理學活性試劑，該藥理學活性試劑能夠特別影響兩個ACh受體亞型、毒蕈堿膽堿能受體和煙堿樣膽堿受體，從而靶向一個特殊的調節一個特殊的生物學過程的受體亞型。一方面，擬膽堿劑選自毒蕈堿膽堿能受體激動劑、(Cutler，N.R.，et al.，CNS Drugs 3467-481(1995)；Korczyn，A.D.，Drugs 92259-2267(2000)，上述文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)、毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑、煙堿樣膽堿受體激動劑、煙堿樣膽堿受體拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、擬膽堿能拮抗劑、膽堿能受體變構調節劑和開路通道阻滯劑(open channel blocker)。
毒蕈堿膽堿能受體激動劑或者拮抗劑能夠調節許多組織的效應，包括個體的平滑肌、心肌、外分泌腺和神經系統。煙堿樣膽堿受體激動劑或者拮抗劑也能夠通過改變植物神經系統、末梢神經系統或者植物神經系統的肌神經接點和中樞神經系統中的神經節的生物學成分、物理成分或者化學成分來調節效應。
另一方面，氨基甲酸酯的水解，如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自RJR2403(甲基-(4-吡啶-3-基-丁-3-巴比妥基)-胺)(也稱作TC2403)、A85380(3-(氮雜環二丁烯-2-基甲氧基)-吡啶)、TC 1734([4-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丁-3-巴比妥基]-甲基-胺)(Obinu，M.C.et al.，Progess inNeuropsychopharmacol.& Biol.Psychiatry 26913-918(2002)；Obinu，M.C.et al.，Soc.Neruosci.Abstr 2488(Part 1)(1998)；Gatto，G.，CNS Deug Reviews.10147-166(2004))的擬膽堿激動劑。
另外，氨基甲酸酯的水解，如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自α(例如α1，α2)受體激動劑、β(例如β1，β2，β3)受體激動劑、α受體拮抗劑和β受體拮抗劑的腎上腺素能藥。腎上腺素能藥能夠調節與腎上腺素活動和神經元機能或者激素機能活動有關神經元和受體，腎上腺素能夠調節或者影響這些神經元和受體。由于去甲腎上腺素也能夠通過α受體和β受體起作用，藥理學活性試劑能影響與去甲腎上腺素有關的生物學過程、物理過程或者化學過程。優選地，腎上腺素能藥是伯胺或者仲胺。腎上腺素能藥至少選自羥甲唑啉、西拉唑啉、可樂定、A61603、胍丁胺、苯氧胺、倍他洛爾、比索洛爾、BRL37344、BRL44408、西馬特羅、多巴酚丁胺、依法克生、福莫特羅、HEAT、ICI118551、ICI 189406、ICL215001、咪唑克生、吲哚洛爾、普拉洛爾、異丙喹喘寧、萘乙醇異丙胺、萘氧丙醇安、RX 801002、SB206606、SR59230A、甲磺胺心定、WB4101、扎莫特羅、ZD7114、依法克生和雙氯醇氨(Tocris，Ellisville，MO)；腎上腺素、溴莫尼定、dipifevrin和美替洛爾。
再一方面，氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自去甲腎上腺素再攝取抑制劑和去甲腎上腺素釋放劑的去甲腎上腺素能藥。去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠阻止或者最大程度地減小去甲腎上腺素從突觸的移動，從而增加突觸中去甲腎上腺素的數量。阻止去甲腎上腺素的移動可以是主動的(例如阻斷與再攝取有關的細胞病變)，也可以是被動的(例如通過去甲腎上腺素穩定過程)。去甲腎上腺素能藥能夠導致細胞(例如神經細胞、分泌細胞、上皮細胞)釋放去甲腎上腺素。這里所說的“再攝取抑制劑”和“釋放劑”指的是其它能夠有類似行為作用的化合物，但是特指特定的藥理學活性試劑，如神經遞質。去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠為例如乙氧苯氧甲基嗎啉和/或愈苯丙胺(Tocris，Ellisville，MO)；馬普替林、阿托西汀、MCI225(4-(2-氟-苯基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基-噻吩[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽)、羥丙替林、瑞波西汀、甲苯酞胺、苯噻丙胺、硫代愈苯丙胺；阿莫沙平、去甲丙咪嗪、苯哌啶醋酸甲酯、氨苯甲異喹、去甲替林、丙氮環庚烯(Sigma Chemical Co.，St.，Louis，MO)。
再者，氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自5-羥色胺能激動劑、5-羥色胺能再攝取抑制劑和5-羥色胺釋放劑的5-羥色胺能藥。例如，5-羥色胺能藥能夠影響內分泌腺釋放的神經遞質或者荷爾蒙。5-羥色胺能藥可以至少包括選自吲哚洛爾、quipazin、氟西汀、安吡托林、N-(4-溴芐基)-5-甲氧基色胺、BW723C86、5-羧氨基色胺、m-CPP、N-去甲基氯扎平、去甲基西酞普蘭、isamoltane、L-694247、MDL 72832、MDL 73005EF、α-甲基-5-羥色胺、2-甲基-5-羥色胺、米安色林、MK212、5-壬氧基色胺、6-硝基喹哌嗪、諾氟西汀、氟苯哌苯醚、RS 67333、RS 67506、RS 23597-190、RS 39604、RU24969、舍曲林、去甲基舍曲林、SR 57227、TFMPP、三氟戊肟胺(Tocris，Ellisville，MO)；MMAI、RS17017(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-哌啶-1-基-戊-1-酮鹽酸鹽)、RS66331、SB271046(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-胺)、SB399885和SL65.0155((5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧(雜)芑-5-基)-3-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮鹽酸鹽))中的一種。
另外，氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體激動劑NMDA受體拮抗劑、NMDA甘氨酸位點激動劑、NMDA甘氨酸位點拮抗劑、AMPA受體拮抗劑、紅藻氨酸鹽受體激動劑和紅藻氨酸鹽受體拮抗劑的谷氨酸能劑。此外地或者可選擇地，谷氨酸能劑可以包括NMDA離子通道調節劑、NMDA聚胺位點激動劑，NMDA聚胺位點拮抗劑、AMPA/紅藻氨酸鹽激動劑、AMPA/紅藻氨酸鹽拮抗劑、Group I親代謝性谷氨酸鹽受體激動劑，Group I親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑、Group II親代謝性谷氨酸鹽受體激動劑、Group II親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑、Group III親代謝性谷氨酸鹽受體激動劑、Group III親代謝性谷氨酸鹽受體拮抗劑、使君子氨酸易感AP6位點激動劑、使君子氨酸易感AP6位點拮抗劑和興奮性氨基酸攝取抑制劑。代謝性谷氨酸鹽受體包括2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶(MPEP)、轉-ACPD、ACPT-I、ACPT-II、ACPT-III、tADA、AIDA、AP3、AP4、AP5、AP6、(2R，4R)-APDC、APICA、3-羧基-4-羥苯基甘氨酸、4-羧苯基-3-羥甲基甘氨酸、4-羧苯基甘氨酸、L-CCG-I、CHPG、CPPG、1-半光氨酸亞磺酸、DCGIV、3，4-DCPG、3，5-DHPG、EGLU、L-3`F2CCG-I、1-谷氨酸、homoAMPA、3-羥苯基甘氨酸、鵝膏蕈氨酸、LY307452、LY341495、LY367385、MAP4、MCCG、MCPG、MSOP、MSPG、MTPG、α-磷酸-1-絲氨酸、PPG、使君子氨酸、s-硫代-1-半光氨酸、UBP1112和醋天谷氨酸(Tocris，Ellisville，MO)。其它的谷氨酸受體化合物包括拉莫三嗪、利魯唑、豬毛菜酚-1-羧酸(Tocris，Ellisville，MO)。
NMDA試劑包括門冬氨酸、D-環絲氨酸、ACBC、轉-ACBC、cis-ACPD、AP4、AP5、AP7、門冬氨酸、4-羧苯基甘氨酸、CGP37849、CGP39551、CGS19755、CGP78608、chlorpheg、CPP、L-半胱氨酸亞磺酸、谷氨酸、甘氨酸、HA-996、N-(4-羥苯基乙酰基)精胺、N-(4-羥苯基丙醇)精胺、鵝膏蕈氨酸、L689560、LY235959、MK801、NMDA、SDZ220-040、SDZ220-581、d-絲氨酸、(四唑-5-基)甘氨酸、二甲金剛胺、精胺和精脒(Tocris，Ellisville，MO)；金剛烷胺(Sigma Chemical Co.，St.，Louis，MO)。AMPA/紅藻氨酸鹽藥可以包括L-使君子氨酸、軟骨藻酸、紅藻氨酸、AMPA、ATPA、CFM-2、(S)-CPW399、5-氟willardiine、5-碘willardiine、willardiine、GAMS、GYKI、52466、IDRA21、SYM2081、和SYM2206(Tocris，Ellisville，MO)。
興奮性氨基酸攝取抑制劑可以是二氫卡英酸、cis-ACBD、L-CCG-II、chlorpheg、二氫卡英酸、蘇式-3-羥基門冬氨酸、蘇式-3-甲基谷氨酸、MPDC、trans-2，4-PDC、SYM2081、和TBOA(Tocris，Ellisville，MO)。
NMDA受體拮抗劑可以是二甲金剛胺(Tocris，Ellisville，MO)(Parsons，C.F.，et al.，Neuropharmacol.，38735-767(1999)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。NMDA甘氨酸受體激動劑可以是D-環絲氨酸(Sigma Chemical Co.，St.，Louis，MO)(Land，C.，et al.，Neurobiol.Learning Mem.，72158-168(1999)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自γ-氨基丁酸能受體拮抗劑、γ-氨基丁酸能受體激動劑、苯(并)二氮卓類位點激動劑、苯(并)二氮卓類位點拮抗劑、苯(并)二氮卓類位點反激動劑和GABA攝取抑制劑的γ-氨基丁酸能藥。γ-氨基丁酸能藥可以包括例如蠅蕈醇、巴氯芬、薩氯酚(saclofen)、1-氨基-5-溴尿嘧啶、CACA、CGP35348((3-氨基-丙基)-二乙氧基甲基-次膦酸)、CGP46381((3-氨基-丙基)-環己基甲基-次膦酸)、CGP52432、CGP54626、CGP55845、GABA、GBLD345、2-羥基薩氯酚、異四氫煙酸、法克羅芬、SB205384、SCH50911、SKF97541、TACA THIP、TPMPA和曲卡唑酯(Tocris，Ellisville，MO)；SR95531和SGS742((3-氨基-丙基)-丁基-次膦酸)(Kerr，D.I.B.et al.，J Ong.Pharmac.Ther.67187-246(1995)；Froestl，W.，et al.，Biochem.Pharmacol.，681479-1487(2004))。
氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成選自多巴胺能激動劑、多巴胺能拮抗劑、多巴胺能再攝取抑制劑、多巴胺能釋放劑、多巴胺和L-DOPA(左旋多巴)(3，4-二羥基苯基丙氨酸、3-羥基酪氨酸)的多巴胺能藥。由于多巴胺是合成去甲腎上腺素、腎上腺素和黑(色)素的中間體，所以任何能夠影響多巴胺的試劑都能夠產生一種對與去甲腎上腺素、腎上腺素和黑(色)素有關的或者被去甲腎上腺素、腎上腺素和黑(色)素調節的生物學過程的物理的、化學的或者生物學的影響。多巴胺能藥能夠影響作為促皮質素的多巴胺和作為神經遞質的多巴胺。多巴胺能藥可以包括例如D 1受體激動劑、A68930(1-氨甲基-3-苯基-異色滿-5，6-二醇)、SKF38393、AJ76、4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉、和林卡唑(Tocris，Ellisville，MO)；A77636(3-金剛烷-1-基-1-氨甲基-異色滿-5，6-二醇)、阿屈高萊、SKF81297(6-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓-7，8-二醇)；培高利特(Sigma Chemical Co.，St.，Louis，MO)和普拉克索(也可以稱作MIRAPEXTM)。
本發明中使用的“調節劑”指的是一種化合物，該化合物調節、調整或者使適應一個生物學路徑或者受體調節信號發送轉換路徑。調節劑能夠刺激或者抑制生物學路徑或受體調節信號發送轉化路徑。例如，阿糖腺苷受體調節劑能夠增強阿糖腺苷與受體連接的能力、降低阿糖腺苷與受體連接的能力、直接連接受體(例如激動劑或反激動劑)和影響或者其它受體的相互作用調節、調整或者使適應與阿糖腺苷受體調節信號轉換路徑有關的生物學路徑。
氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成至少一種選自單氨氧化酶抑制劑、COMT抑制劑、β分泌酶抑制劑或者γ分泌酶抑制劑的抑制劑。
抑制劑可以阻止酶參議生物學過程或者減小生物學過程中酶的活性。例如，β分泌酶抑制劑或者γ分泌酶抑制劑能夠阻止人腦中β淀粉樣前蛋白形成β淀粉狀蛋白質。β淀粉狀蛋白質的積聚伴隨著人類阿爾茨海默(氏)病。所以，β淀粉狀蛋白質的減少可以改善、阻止或者減小阿爾茨海默(氏)病的發病或者進展。
特別地，單胺氧化酶抑制劑至少選自去甲基司來吉蘭(Heinonen，E.H.，et al.，J.Clin.Pharmacol.37602-609(1997)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)、雷沙吉蘭(Kupsch，A.，Curr.Opin.Investig.Drugs 3794-979(2002)，上述所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙胺基戊烷、5-苯氧基-2-吲哚甲基胺、拉扎貝胺、CHF3381(2-(茚滿-2-基氨基)-乙酰胺)、米拉醋胺、mofegeline、溴法羅明、Ro-41-1049、RS-1636；二苯美侖和tetrindol(Tocris，Ellisville，MO)。
另一方面，氨基甲酸酯的水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，能夠形成鉀離子通道阻滯劑，例如4-氨基吡啶。由于鉀通道選擇通透性對于檢驗細胞膜電位是很重要的，因此鉀離子通道的阻滯能夠加強或者延長膜的去極化，從而增進細胞信號發送，例如神經元細胞信號發送。
藥理學活性試劑能夠影響中樞神經系統細胞、末梢神經系統細胞、植物神經細胞和其它組織細胞(例如平滑肌、心肌、骨骼肌)和器官(例如內分泌腺、外分泌腺)。
一方面，藥理學活性試劑可以為外源性試劑(引起或者產生于個體外部)。另一方面，藥理學活性試劑可以為內源性(引起或者產生于個體內部)試劑，它已經從個體中獲得的生物源中被純化分離。
本發明涉及的氨基甲酸酯和本發明涉及的藥理學活性試劑可以刺激或者抑制物理的、化學的或者生物學的效應，這些效應在兩個或者多個細胞之間。一方面，兩個或者多個細胞指的是兩個或者多個神經細胞(突觸前神經元、突觸后神經元)。神經細胞可以為中樞神經系統、末梢神經系統或者植物神經系統中的神經細胞。另一方面，兩個或者多個細胞可以為至少一個肌細胞(平滑肌、骨骼肌、心肌)和至少一個神經細胞(突觸前神經元、突觸后神經元)。再一方面，兩個或者多個細胞可以為至少一個神經細胞和至少一個非神經細胞(例如腎上腺髓質分泌細胞、外分泌腺或者內分泌腺細胞、器官或者組織上皮細胞)。兩個或者多個細胞可以為體外細胞(例如細胞培養)或者體內細胞(例如個體內)。
藥理學活性試劑可以是益智藥(即認知提高劑(cognitionenhancing agent))、神經營養劑(劑一種誘導神經元細胞生長的試劑)和/或者神經保護劑。
再者，本發明為一種治療個體的方法。該方法包括個體給藥氨基甲酸酯。氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶和含有一個氨基，該氨基水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，生成至少一種藥理學活性試劑組分可用于治療個體癥狀。
氨基甲酸酯釋放的藥理學活性試劑至少選自擬膽堿劑、腎上腺素能藥、去甲腎上腺素能藥、多巴胺能藥、γ-氨基丁酸能藥、組胺能藥、單胺氧化酶抑制劑、COMT抑制劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、鉀通道阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腺苷受體調節劑、大麻素受體調節劑、益智藥、神經肽路徑調節劑、神經營養藥、PDEIV抑制劑、磷酸酶/鈣調神經磷酸酶抑制劑、受體運輸調節劑和痕量胺受體調節劑中的一種。
本發明涉及的氨基甲酸酯可以抑制膽堿酯酶活性，這種抑制作用可以通過IC50表達。這里使用的名詞“IC50”指的是藥物、化合物、分子或者氨基甲酸酯的濃度，在此濃度下抑制50％的活性或者效應，例如通過減少癥狀發生的頻率，如50％記憶或者認知喪失；通過減少50％競爭分子與蛋白質(如受體)的連接；減少50％活性(例如膽堿酯酶活性)水平。
本發明中使用的“個體”指的是任何哺乳動物。哺乳動物可以是嚙齒目動物(如老鼠、小白鼠或者天竺鼠)、家養的動物(如狗或者貓)、反芻動物(如馬或者牛)、或者靈長類動物(如猴子或者人類)。優選為人類。
采用藥理學活性試劑治療的個體癥狀至少為選自中樞神經系統癥狀、末梢神經系統癥狀和植物神經系統癥狀中的一種癥狀。
特別地，用氨基甲酸酯治療的個體具有中樞神經系統癥狀。本發明中使用的“中樞神經系統癥狀”指的是任何影響個體腦或者脊髓的病或者疾病。采用本發明中涉及的氨基甲酸酯治療的中樞神經系統癥狀可以是例如遺傳疾病導致的、接觸化學品導致的或某種疾病的從屬病狀。中樞神經系統癥狀具有不充分神經遞質釋放、合成、處理、再攝取或者細胞信號發送的結果的特征。中樞神經系統癥狀可以額外地或者可選擇地具有離子通道的阻斷而導致的神經傳導失敗或失調的特征。
特別地，氨基甲酸酯包括取代的斯的明可以治療中樞神經系統癥狀。本發明涉及的氨基甲酸酯可以用于治療抑郁癥、焦慮癥和智力低下等癥狀。采用本發明涉及的氨基甲酸酯治療的個體中樞神經系統癥狀可以為帕金森(氏)病、記憶缺陷、和認知缺陷。
記憶缺陷可以為人類的記憶缺陷。采用本發明涉及的氨基甲酸酯治療的記憶缺損包括阿爾茨海默(氏)病、與年齡有關的記憶喪失、記憶實變缺損、短時記憶缺損、輕微的認知缺損、陳述記憶缺損、和與軸周性硬化性腦炎或者帕金森(氏)病有關的記憶缺損、或者是性硬化性腦炎或者帕金森(氏)病導致的記憶缺損。
采用本發明涉及的氨基甲酸酯治療的記憶缺陷可能是與草毒堿膽堿能受體拮抗劑接觸的結果。一方面，草毒堿膽堿能受體拮抗劑為阿托品。另一方面，草毒堿膽堿能受體拮抗劑為東莨菪堿。再者，草毒堿膽堿能受體拮抗劑為后馬托品。
草毒堿膽堿能受體拮抗劑包括任何阻斷、減小、減弱、抑制、妨礙、限制、降低、減少、約束或者干預ACh的活動從而中斷突觸前神經元和突觸后神經元之間Ach調節的細胞信號發送的物質。拮抗劑可以通過一些方式來反抗ACh的活動，例如，阻止ACh與草毒堿膽堿能受體突觸前神經元的連接、阻止ACh調節突觸后的活動接著連接ACh與草毒堿膽堿能受體、通過突觸裂隙中的乙酰膽堿酯酶干涉ACh降結、或者干涉突觸前神經元ACh的釋放。
再者，本發明中涉及的氨基甲酸酯能夠用于治療個體末梢神經系統癥狀。末梢神經系統癥狀可以為例如向骨骼肌提供神經支配的神經元導致的疾病或者病癥或者與向骨骼肌提供神經支配的神經元有關的疾病或者病癥(例如重癥肌無力癥)。末梢神經系統癥狀可以為例如骨骼肌、平滑肌或者心肌肌神經接點神經元釋放乙酰膽堿的缺損。
本發明涉及的氨基甲酸酯能夠用于治療個體植物神經系統癥狀(交感神經系統、副交感神經系統)。植物神經系統癥狀可以是影響內臟平滑肌、腺體(內分泌腺、外分泌腺)、血管或者心肌的癥狀。采用本發明涉及的氨基甲酸酯治療的植物神經系統癥狀可以為術后擴張(post-operative distension)和尿潴留。植物神經系統癥狀可以為與植物神經系統有關的功能缺陷，例如，交感神經元釋放去甲腎上腺素的缺陷或者突觸上副交感神經元和器官、血管或者腺體中細胞(如上皮細胞、神經細胞，肌肉細胞、結締組織細胞)釋放ACh的缺陷。本領域的技術人員能夠診斷有中樞神經系統癥狀、末梢神經系統癥狀和植物神經系統癥狀的個體。
通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，用于治療有癥狀(中樞神經系統、末梢神經系統、植物神經系統)的個體的氨基甲酸酯為苯并胺化合物(l-苯丙胺、d-苯丙胺)和/或甲基苯丙胺化合物(d-甲基苯丙胺、l-甲基苯丙胺)。
本發明中使用的“記憶缺陷或者認知缺陷”指的是人類記憶過程和/或者認知過程中減小的能力。認知過程和/或者記憶過程和認知缺陷和/或記憶缺陷能夠采用已有的技術進行評定或者測定。例如，可以在使用本發明涉及的氨基甲酸酯治療前、治療中或者治療后采用一種或集中為本領域技術人員所公知的已經建立起來的測試方法來測定記憶力。這些測定方法包括被動回避測試(神經精神藥理學原理)(R.S.Feldman，et al.，Sinauer Assoc.，Inc.，Sunderland，MA(1997)，上述的所有文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)；Rey聽力言語學習測試(RAVLT)；韋克斯勒記憶量表；韋克斯勒記憶量校正表(Wechsler，D.，WechslerMemory Scale-Revised Manual，NY，NY，The Psychological Corp.(1987))；California言語學習測試-第二版(Delis，D.C.，et al.，TheCalifornian Verbal Learning Test，Second Edition，Adult Version，Manual，San Antonio，TXThe Psychological Corporation(2000))；Cognitive Drug Research(CDR)Computerized AssessmentBattery-Wesnes；Buschke’s Selective Reminder測試(Buschke，H.，er al.，Neurology 241019-1025(1974))；Brief Visuospatial MemoryTest-Revised；和每日注意測試(Perry，R.J.，et al.，Neuropsychologia 38252-271(2000))。
特別地，在給藥本發明涉及的氨基甲酸酯之前、同時或者之后，人的記憶力可以通過詞語回憶測試(word recall test)如RAVLT進行評定或者測定。
另一方面，本發明提供了一種治療個體神經系統癥狀的方法。該方法包括個體給藥氨基甲酸酯。所述氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而治療個體神經系統癥狀。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為促進治療個體神經系統癥狀的藥理學活性試劑的一種組分。例如，藥理學活性試劑能夠維持抑制膽堿酯酶，膽堿酯酶被氨基甲酸酯所抑制。藥理學活性試劑能夠促進治療神經系統癥狀，如通過傳遞化合物到神經元或者突觸、維持神經元的極化、阻止神經遞質的再攝取、刺激或維持神經遞質的合成或釋放。
特別地，給藥氨基甲酸酯治療個體中樞神經系統癥狀。氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶從而治療個體中樞神經系統癥狀。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與乙酰膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為促進治療個體中樞神經系統癥狀的藥理學活性試劑的一種組分。藥理學活性試劑選自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物。
更進一步，本發明為一種提高體外樣本中乙酰膽堿地方法。該方法包括對體外樣本給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而增加體外樣本中的乙酰膽堿。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步增加體外樣本中乙酰膽堿的的藥理學活性試劑的一種組分。
體外樣本可以為無細胞樣本或者含細胞樣本。使用的細胞可以為哺乳動物細胞(例如CHO細胞)、昆蟲細胞或者細菌細胞。本發明涉及的方法可以在用于個體之前用來評定氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶的能力和藥理學活性試劑影響生物過程、化學過程或者物理過程的能力。這種方法可以體現為測試盒的形式，用于篩選氨基甲酸酯的抑制膽堿酯酶的能力以及當被水解時氨基甲酸酯制劑的藥學活性。
本發明還提供了一種增加組織中乙酰膽堿的方法。該方法包括對組織給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而增加組織中的乙酰膽堿。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步增加組織中乙酰膽堿的的藥理學活性試劑的一種組分。
所述的組織可以為神經組織、肌肉組織(心肌、骨骼肌、平滑肌)或者任何一個或多個選自神經組織、肌肉組織、上皮組織和結締組織的組織類型的標本。所述組織是可以分離的(與個體分離開)。
本發明還提供了一種增加個體中乙酰膽堿的方法。該方法包括對個體給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶(例如AchE、BuChE)從而增加乙酰膽堿。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步增加個體中乙酰膽堿的的藥理學活性試劑的一種組分。
一方面，藥理學活性試劑增加了個體中樞神經系統中的乙酰膽堿。另一方面，藥理學活性試劑增加了個體末梢神經系統中的乙酰膽堿。再者，氨基甲酸酯增加了個體植物神經系統中的乙酰膽堿。測定體外樣本、組織和個體中的ACh增加的技術已為本領域技術人員所公知(參見Day，J.C.，et al.Methods2321-39(2001)，所述文獻的全部內容都通過在此引述而合并于本文)。
優選地，本發明涉及的方法中所涉及的藥理學活性試劑為苯丙胺化合物和/或甲基苯丙胺化合物。
乙酰膽堿的進一步增加可以是與氨基甲酸酯調節的增加(抑制AchE)相類似的方式來調節的增加，或者是通過例如增加ACh的釋放、增加ACh的合成或其它阻止ACh失活造成的ACh增加。
再者，本發明為一種增加兩個或者多個神經元之間的傳遞的方法。該方法包括將神經元與氨基甲酸酯接觸。氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而增加兩個或多個神經元之間的傳遞。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步增加兩個或多個神經元之間的傳遞的藥理學活性試劑的一種組分。
傳遞的進一步增加可以是例如與氨基甲酸酯(抑制膽堿酯酶)相類似的方式，或者是通過其它任何由藥理學活性試劑調劑的方式，例如刺激神經遞質的釋放或者合成、抑制神經遞質的再攝取、改變神經元的離子通道。
兩個或者多個體外或體內神經元之間的傳遞是可以增強的。測定體內或體外傳遞增強的技術已為本領域技術人員所公知。例如，突觸前神經元的去極化的改變可以通過電生理學方法來記錄。
氨基甲酸酯可以通過例如增加神經遞質數量(如膽堿能藥、腎上腺素能藥、去甲腎上腺素能藥、多巴胺能藥、5-羥色胺能藥、谷氨酸能的、γ-氨基丁酸能的、組氨酸能的)或者減小或阻止突觸中神經遞質的降解(例如通過抑制單胺氧化酶，COMT)來增強兩個或多個神經元之間的傳遞。另外地，或可替換地，氨基甲酸酯能夠通過調節神經元中神經遞質受體(例如腺甙受體、大麻素受體、痕量胺受體)或者阻滯神經元中的離子通道(例如鉀離子通道、鈉離子通道)增強兩個或多個神經元之間的傳遞。更進一步，氨基甲酸酯能夠通過抑制PDE IV、磷酸酯酶/鈣調神經磷酸酶抑制劑、或者調節受體運輸分子，通過抑制磷酸二酯酶或磷酸酯酶，或者調節受體運輸分子(例如BARK、(視紫紅質)抑制蛋白、泛激素E3連接酶)，來增強兩個或多個神經元之間的傳遞。
個體中傳遞的增強可以最大程度地減小或者緩和中樞神經系統或末梢神經系統癥狀，例如記憶缺陷和認知缺陷。例如，個體中膽堿能傳遞(例如突觸后的)的增強能夠最大程度地減小或緩和與阿爾茨海默(氏)病有關的癥狀。個體多巴胺能性傳遞(例如突觸后的)的增強能夠最大程度地減小或緩和與帕金森(氏)病有關的癥狀。與膽堿酯酶水解，氨基甲酸酯可以成為例如多巴胺或者多巴胺能藥，它能夠增強帕金森(氏)病人中樞神經系統中的傳遞(突觸前的或突觸后的)，從而向L-DOPA(左旋多巴)提供一個選擇。例如，氨基甲酸酯中的親脂性苯基氨基甲酸酯能夠促進氨基甲酸酯滲透血腦屏障從而允許藥理學活性試劑特別是多巴胺向中樞神經系統的傳送。本領域的技術人員可以用公知的技術來測定藥理學活性試劑對具有中樞神經系統癥狀或者末梢神經系統癥狀的患者的作用。
本發明還涉及一種治療個體膽堿缺乏的方法。該方法包括對個體給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而治療個體膽堿缺乏癥。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步治療個體膽堿缺乏的藥理學活性試劑的一種組分。例如，進一步的治療可以為通過抑制AchE和或BuChE、或者增加ACh的釋放或合成進行的治療。
膽堿缺乏可以是一種神經系統缺乏。例如，本發明涉及的氨基甲酸酯可以用于治療阿爾茨海默(氏)病。阿爾茨海默(氏)病人的突觸前神經元迅速退化，限制了疾病過程中ChE抑制的效能(Cutler，N.R.，et.al.CNS Drugs 3467-481(1995))。為了水解可能出現在突觸中的少量AchE，ChE連續出現在阿爾茨海默(氏)病人神經元突觸中。所以，本發明涉及的氨基甲酸酯可以為擬膽堿能激動劑從而通過增強患有阿爾茨海默(氏)病、輕微的認知缺陷、與年齡有關的記憶缺陷、與年齡有關的記憶喪失、自然時效、血管性癡呆、Lewis體癡呆和帕金森(氏)病個體中樞神經系統中ACh調節的突觸傳遞，改善膽堿缺乏。
另外，本發明涉及一種治療個體記憶缺陷的方法。該方法包括對個體給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶從而治療個體記憶缺陷。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步治療個體記憶缺陷的藥理學活性試劑的一種組分。進一步治療記憶缺陷可以采用與氨基甲酸酯相似的治療，或者采用藥理學活性試劑這種與氨基甲酸酯不同的方式。
記憶缺陷可以為一種選自記憶實變缺陷、長期記憶缺損和短期記憶缺損的記憶缺陷。本領域的技術人員能夠鑒別患有記憶缺陷的個體和測定這種缺陷。
特別地，患有記憶缺陷的病人常患有阿爾茨海默(氏)病、帕金森(氏)病、與年齡有關的記憶喪失、輕微的認知缺陷和軸周性硬化性腦炎。
另一方面，采用本發明涉及的氨基甲酸酯治療的病患患有與年齡有關的認知下降。
本發明還涉及一種向組織中傳遞藥理學活性試劑的方法。該方法包括對個體給藥氨基甲酸酯。該氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶。該氨基甲酸酯含有一個氨基，通過水解例如與膽堿酯酶反應進行的水解，該氨基甲酸酯可以至少成為進一步治療個體記憶缺陷的藥理學活性試劑的一種組分，從而向組織中傳遞藥理學活性試劑。
所述的組織可以為體外組織樣本，或為體內組織樣本(個體內)。所述組織可以是肌肉組織、神經組織或者任何肌肉組織、神經組織、結締組織或上皮組織的結合。氨基甲酸酯可以用于釋放一種藥理學活性試劑到組織中，該組織可以是位于帶有被氨基甲酸酯抑制的膽堿酯酶的組織的近端或者遠端處。例如，氨基甲酸酯可以用于釋放一種藥理學活性試劑。氨基甲酰酯可以與膽堿酯酶結合(乙酰膽堿酯酶，丁酰膽堿酯酶)從而抑制了膽堿酯酶的活性，并通過水解(與，例如，一個膽堿酯酶)，轉化為一種膽堿能藥。該藥學活性制劑可以被輸送到與膽堿酯酶結合最近的氨基甲酰酯的位置處或者該結合處的末梢細胞。相似地，氨基甲酰酯可以與神經系統中的神經元細胞的膽堿酯酶結合并將膽堿能藥輸送到結合處的最近位置或末梢。
氨基甲酰酯可以與膽堿酯酶結合并，通過水解，例如與膽堿酯酶反應，輸送例如腎上腺素能藥，去腎上腺素能藥，多巴胺能藥，血清素能藥，谷氨酸能藥，gama-氨基丁酸藥，組氨酸能劑，單氨氧化酶抑制劑，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，β分泌酶抑制劑，gama分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調節酶，大麻類物質受體調節酶，促智藥，神經肽途徑調節酶，神經營養藥，PDE IV抑制劑，磷酸酶，鈣調磷酸酶，受體連通調節子(receptor trafficking regulator)，酪胺受體調節酶，鈉/鈣交換阻滯劑，sigma受體調節酶，咪唑啉受體調節酶，血管緊縮素轉化酶抑制劑，抗氧化劑和非甾體類消炎藥。這樣，本發明中的氨基甲酰酯提供了一種向中樞神經系統輸送藥學活性制劑的方法。該藥學活性制劑可以擴散到大腦中的不同區域并起調解作用。
在一個具體的實施例中，本發明提供一種將苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物施加給一個個體的方法，該方法是通過給該個體施加氨基甲酰酯。氨基甲酰酯抑制膽堿酯酶并包含一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應，轉化成苯丙胺化合物，從而將苯丙胺化合物輸送給生物組織。
在另一個實施例中，本發明提供了治療個體中的青光眼的方法，包含了給該個體施加氨基甲酰酯的步驟。該氨基甲酰酯抑制膽堿酯酶，從而治療了個體中的青光眼，并包含一個氨基，通過水解，例如與膽堿酯酶反應，轉化為藥理學活性試劑的一種組分，進一步治療個體中的青光眼。
在另一個實施例中，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的氨基甲酰酯。該藥物組合物包含氨基甲酰酯，該氨基甲酰酯能抑制膽堿酯酶，并包含一個氨基，經水解例如與膽堿酯酶反應，可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分。
在一個具體的實施例中，該藥物組合物中的氨基甲酰酯具有以下結構 其中A選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基；和R1和R2每一個，單獨或結合地，選自下述基團，氫，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳烷基，取代的芳烷基，未取代的雜烷基，取代的雜烷基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的環烷基，取代的環烷基，未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
在另一個實施例中，該藥物組合物中的氨基甲酰酯不是(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，4-吡啶氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，(2-苯基)乙基氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯，7-溴-(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，正庚烷基氨基甲酸酯或四氫異喹啉基氨基甲酸酯本發明的氨基甲酰酯可以以單劑量或多劑量被用于本發明名的方法、藥學組合物，試劑盒和測定法。多劑量可以作為多劑量給藥一日，可以作為一日量給藥一日以上，作為多劑量給藥一日以上，或者作為一次劑量在任何需要的時候給藥。多劑量可以被給藥一日，多日，一周，數周，一月，數月，一年，數年。
本發明的氨基甲酰酯可以可以通過本發明的方式給藥于某些急性(暫時的或短期的)患者或者慢性(持續的或長期的)患者。例如，本發明的氨基甲酰酯可以采用以下治療方式給予患者氨基甲酰酯每日一次，每日多次(如2，3，4)，持續給藥一日，數日，一周，數周，一月，數月或數年。
在一個具體的實施中，氨基甲酰酯的劑量可以為約0.1mg，約1mg，約2.5mg，約5mg，約10mg，約15mg，約20mg，約25mg，約40mg，約50mg，約75mg，約90mg，約100mg，約150mg，約200mg，約250mg，約500mg，約750mg或約1000mg。
在另一個具體的實施中，氨基甲酰酯的劑量可以為約1mg-約100mg，約2mg-約50mg，約5mg-約25mg。
在另一個具體的實施中，多劑量的每次量可以為約0.1mg，約1mg，約2.5mg，約5mg，約10mg，約20mg，約25mg，約40mg，約50mg，約75mg，約90mg，約100mg，約150mg，約200mg，約250mg，約500mg，約750mg或約1000mg。
在進一步的具體實施中，多劑量的每次量可以為約1mg-約100mg，約2mg-約50mg，約5mg-約25mg。
本發明的氨基甲酰酯和藥學活性劑可以在有效劑量下通過本發明的方法給藥或者被用于本發明的測定法和試劑盒。當指氨基甲酰酯或者具有藥理學活性的物質時，術語“有效量”或“治療的有效量”被定義為對治療有效的充足量的氨基甲酰酯和藥學活性劑的數量，劑量(如，對于治療神經系統疾病有效的用量；在活體外的樣本中，在組織或者人體中增加ACh；增加在兩個或者更多神經元之間的傳遞；治療膽堿能缺乏癥；治療記憶減退；治療認知缺乏癥，將藥學活性劑遞送到組織或人體)。
氨基甲酰酯可以通過一種可接受的載體被隨意地用于本發明的方法，測定法和試劑盒中。可接受的載體的選擇依據該方法，測定法和試劑盒。例如，在活體方法中，測定法和試劑盒中可接受的載體可以是鹽，一種適合的緩沖液或者細胞培養基。
本發明的氨基甲酰酯可以被單獨或者作為具有常規輔料的混合物給藥，例如，具有藥學活性或生物活性的，可接受的有機的，或無機的適合于腸內或注射應用載體物質，它們不會與方法中使用的化學成分發生有害的反應。適合的具有藥學活性的可接受的載體包括水，鹽溶液(例如，格林氏溶液)，乙醇，油，明膠劑和糖類，如乳糖，多糖或淀粉，脂肪酸酯，羥甲基纖維素，和聚乙烯吡咯烷。該制備方法在需要的情況下可以在無菌環境下混合輔料，如潤滑劑，防腐劑，穩定劑，濕潤劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖液，著色劑，和/或香味物質，它們都不會與本發明的方法所采用的化學成分發生有害反應。該制備方法還可以在需要的情況下結合其它活性成分來降低代謝性降解。
優選的氨基甲酰酯的給藥方法是口服給藥(如片劑或膠囊)。根據所要達到的效果，氨基甲酰酯可以單獨，或者與某種混合物結合作為單劑量或者多劑量給藥一定的時間(如，改善神經系統的狀況；增加乙酰膽堿，增加在兩個或者更多神經元之間的傳遞；治療膽堿能缺乏癥；治療記憶減退；治療認知缺乏癥，遞送藥學活性劑)。
氨基甲酰酯可以被給藥于人體中的靶位置。靶位置的選擇是依據治療的情況。例如，在骨骼肌肉(靶點位置)中的局部注射可以用于治療外周神經系統疾病，或者在腦脊髓液，腦竇或者腦室(靶點位置)的局部注射可以用于治療中央神經系統的疾病。另一個實施例是包含氨基甲酰酯的滴眼劑，軟膏(劑)，凝膠或者一種眼部注射液，可以被用于治療青光眼。
當需要采用注射的方式時，對于氨基甲酰酯而言最適合的混合物是可注射的，無菌的溶液，優選油或者水溶液，例如混懸液，乳液，或植入片，包括栓劑。特別地，注射給藥的載體包括葡萄糖水溶液，鹽溶液，純水，乙醇，甘油，丙二醇，花生油，芝麻油，聚氧乙烯聚合物，以及類似的物質。安瓿是便捷的單位劑量。應用于本發明的方法，分析法或試劑盒的氨基甲酰酯還可以被摻合到脂質體當中或者通過透皮的方式給藥。適合本發明采用的藥學的混合物是本領域公知的，例如，在藥學科學(17th Ed.，MackPub.Co.，Easton，PA)和WO96/05309，它們所給出的全部教導都通過在此引述而合并于本文。
給藥的劑量和頻率(單劑量或多劑量)依據各種因素，包括，例如，被治療的神經系統的狀況，患者膽堿能缺乏癥的類型，神經系統疾病的持續時間，記憶力減退的程度(例如，記憶加強的減退，短期記憶的減退)，認知減退的程度(例如，注意力，機警，執行功能，失眠，喚醒，驚醒癥，反應時間)，具有藥學活性的物質被遞送或認識；身高，年齡，性別，健康狀況，體重，身體的大多數指標和個人的飲食；疾病癥狀的性質和范圍或者記憶力或認知的減退，同步治療的種類，疾病或退化癥的并發癥，或者其他與人類健康有關的問題。
其他的治療方法或藥劑可以與本發明采用的方法和氨基甲酰酯結合使用。已制定的劑量(例如，頻率和持續時間)的調整和控制最好在本領域技術人員的能力范圍內。
本發明在隨后的實施例中被進一步說明，它們并不是對本發明的限制。
實施例實施例1，路徑I，氨基甲酰酯的合成73毫克(73mg)的NaH(60％分散在液狀石蠟中)加入到0.3g(1.82mmol)(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)15ml甲苯溶液中。溶液在室溫下攪拌30分鐘后加入0.33g羰二咪唑(CDI)(2.0mmol)加熱到80℃持續2小時。然后加入dl-苯丙胺(2)硫酸鹽(0.335g，1.82mmol)，將混合物在室溫下攪拌2天。然后在反應溶液中加入蒸餾水(20ml)和15ml的1M HCL溶液，于是水和有機層分離。水層用三氯甲烷沖洗，用1M NaOH堿化到PH為11同時用乙醚萃取。乙醚層吸收硫酸鈉，采用硅凝膠柱法蒸發和純化(用含3％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成0.27g氨基甲酰酯(3)(0.83mmol，產率46％)。
氨基甲酰酯(3)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.146(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.132(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.153(s，6H，2Xch3)，2.721(dd，1H，J＝13.4和7.2Hz，CHH)，2.866(dd，1H，J＝13.4和5.9Hz，CHH)，3.218(q，1H，J＝6.6Hz，CH)，3.960-4.936(m，1H，CH)，4.870(bd，1H，J＝7.7Hz，NH)，6.943(bd，1H，J＝7.2Hz，CH，arom.)，6.993(bs，1H，CH，arom.)7.078(bd，1H，J＝7.7Hz，CH arom.)7.156-7.291(m，6H，CH arom.)。
路徑I實施例2，路徑II，氨基甲酰酯的合成(S)-(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(96mg，0.58mmol)溶解于4ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(283mg，1.74mmol)，在室溫下攪拌混合物20小時。然后在混合物中加入乙酸(313mg，5.22mmol)，再加入162mg(-)-阿托西汀(4，0.63mmol)。所得到的混合物在室溫下攪拌一夜。將飽和的碳酸氫鈉溶液加入混合物，于是水和有機層分離。水層用乙醚萃取兩次。有機層結合在一起，吸收NaHCO3，采用硅凝膠柱法蒸發和純化(用含25％乙酸乙酯的己烷和1％三乙胺)生成101mg氨基甲酰酯(5)(0.23mmol，產率39.0％)。經過實施例14描述的制備過程，游離堿5被修改成鹽酸鹽。
氨基甲酰酯(5)通過NMR被確認。1H-NMR的鹽酸鹽(CDCL3，400MHz)δ1.808和1.852(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.090-2.320(m，2H)，2.262(ma)和2.352(mi(s，3H，CH3)，2.506-2.541(m，3H，CH3)，2.658-2.698(m，3H，CH3)，3.002(mi)和3.082(mi)(s，3H，CH3)，3.520-3.575(m，1H，CH)，3.662-3.700和3.892-3.961(m，1H，CH)，4.048-4.123(m，1H，CH)，5.180-5.252(m，1H，CH)，6.535-6.582(m，1H，CH，arom.)，6.729-6.787和6.902-6.957(m，3H，3xCH，arom.)，7.007-7.086(m，2H，2xCH，arom.)，7.224-7.428(m，7H，7xCH，arom.)，12.620(bs，1H，Hcl)。
路徑II實施例3，路徑III，氨基甲酰酯的合成4-硝基苯基氯甲酸鹽粉末(0.179g，0.86mmol)在0℃加入到0.12g(0.72mmol)(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)和0.22(2.17mmol)三乙胺溶液在10ml無水乙酸乙酯(0.86mmol)中。溶液在0℃攪拌5分鐘后再在室溫下繼續攪拌30分鐘。然后加入含0.107gl-甲基苯丙胺(6)的2ml無水二氯甲烷溶液，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。溶液被蒸發同時殘余用于硅凝膠柱法。氨基甲酰酯(7)用包含1％三乙胺，3％丙酮的乙醚萃取。包含氨基甲酰酯(7)的成分被混合并濃縮到生成0.15g氨基甲酰酯(7)(0.44mmol，產率61％)。
氨基甲酰酯(7)通過NMR被確認。1H-NMR的鹽酸鹽(CDCL3，300MHz)δ1.192(mi)和1.275(ma)(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，1.305和1.362(d，3H，J＝3.0Hz，CH3)，2.162和2.167(s，6H，2Xch)，2.746(dd，1H，J＝13.7和6.8Hz，CHH)，2.850(dd，1H，J＝13.7和6.8Hz，CHH)，2.868和2.886(s，3H，CH3)，3.165-3.217(m，1H，CH)，4.558-4.633(m，1H，CH)，6.665和6.855(bd，1H，J＝7.9Hz，CHarom.)，6.723和6.928(bs，1H，CH，arom.)7.065(bd，1H，J＝7.2Hz，CH arom.)7.176-7.305(m，6H，CH arom.)。
路徑III實施例4，路徑IV，氨基甲酰酯的合成室溫下，將二異丙基乙胺(5.16g，40mmol)和CDI粉末(6.48g，40mmol)加入含7.34gl-苯丙胺硫酸鹽(8)(40mmol)的140ml二氯甲烷混懸液中。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。將(-)-α-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(3.3g，20mmol)與0.8g氫化鈉(60％分散在礦物油中)在無水甲苯中混合放置30分鐘，二氯甲烷在減小的壓力下被除去。將混懸液加熱到85℃攪拌一夜。反應混合物用0.5M HCL(20ml)萃取。水層用乙酸乙酯沖洗，在0℃用碳酸氫鈉和0.5N NaOH堿化到PH為11，之后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機層結合在一起，吸收硫酸鈉并蒸發。殘余物用硅凝膠柱法純化。用20-30％的乙酸乙酯和1％三乙胺混合物在己烷中洗提，得到1.53g氨基甲酰酯(9)(4.7mmol，產率23.4％)。
氨基甲酰酯(9)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.179(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.331(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.174(s，6H，2xCH3)，2.789(dd，1H，J＝13.4和7.2Hz，CHH)，2.832(dd，1H，J＝13.4和5.9Hz，CHH)，3.228(q，1H，J＝6.7Hz，CH)，3.980-4.062(m，1H，CH)，4.856(bd，1H，J＝7.2Hz，NH)，6.955(bd，1H，J＝7.4Hz，CH arom.)，7.018(bs，1H，CH，arom.)7.095(bd，1H，J＝7.7Hz，CH arom.)7.186-7.303(m，6H，CH arom.)。
路徑IV實施例5路徑V，氨基甲酰酯的合成(S)-(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(1.2g，7.3mmol)溶解于20ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(2.37g，14.6mmol)并在85℃下攪拌一夜。冷卻到0℃，加入3.3g乙酸(55.0mmol)，隨后加入2.8g 1-苯丙胺硫酸鹽(8)(20.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌36小時。然后加入水(20ml)和1M HCL溶液(20ml)，于是水和有機層分離。水層用乙醚沖洗兩次，用NaHCO3和0.5N NaOH堿化到PH為11同時用乙醚萃取。乙醚層吸收了NaHCO3，采用硅凝膠柱色譜儀蒸發和純化。用含25％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提，生成0.93g氨基甲酰酯(9)(2.85mmol，產率39％)。
路徑V
實施例6路徑VI，氨基甲酰酯的合成三光氣(85.5mg，0.28mmol)溶解于2ml無水二氯甲烷中。0℃下在此溶液中加入145mg的去甲基司來吉蘭(10)(0.84mmol)和110mg的二異丙基乙胺(DIEA)(0.85mol)在1ml無水二氯甲烷中的混合物，反應10分鐘。將混合物在室溫下攪拌60小時，再順序加入(-)-α-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(92mg，0.55mmol)與氫化鈉(68mg，60％分散在礦物油中)的無水乙腈，在室溫下攪拌1小時。將所得的混合物在室溫下攪拌一夜。上述混合物的溶液在減小的壓力下被除去。殘余物溶解在0.5M HCL溶液中并用乙醚沖洗。水層用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有機層用0.5N NaOH(200ml)沖洗，吸收硫酸鈉并蒸發。殘余物用硅凝膠柱法純化(用30-60％的乙酸乙酯和1％三乙胺混合物在己烷中洗提)得到185mg氨基甲酰酯(11)(0.508mmol，產率92.3％)。
氨基甲酰酯(11)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.339(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.372-1.415(m，3H，CH3)，2.187(s，6H，2xCH3)，2.215-2.258(m，1H，CH)，2.843-2.870(m，1H，CH)，3.036(dd，1H，J＝13.5和7.5Hz，CHH)，3.230(q，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.043-4.118(m，2H，2xCH3)，4.372-4.411(m，1H，CH)，6.846-7.024(m，2H，2xCH3，arom.)，7.108(bs，1H，J＝7.7Hz，CH，arom.)，7.202-7.313(m，6H，CH arom.)。

路徑VI實施例7路徑VII，氨基甲酰酯的合成三光氣(140mg，0.47mmol)溶解于6ml無水二氯甲烷中。0℃下在此溶液中加入204.5mg的1-甲基苯丙胺(6，1.37mmol)和177mg的二異丙基乙胺(DIEA)(1.37mol)在2ml無水二氯甲烷中的混合物，反應10分鐘。將混合物在室溫下攪拌2天，再順序加入氧化毒扁豆堿溶液(12)(153mg，0.70mmol)與4-二甲氨基吡啶(268mg)5ml的無水乙腈。將所得的混合物在室溫下攪拌一夜。上述混合物的溶液在減小的壓力下被除去。殘余物溶解在碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有機層吸收硫酸鈉并蒸發。殘余物用硅凝膠柱法純化(用30-60％的乙酸乙酯和1％三乙胺混合物在己烷中洗提)得到40mg氨基甲酰酯(13)(0.10mmol，產率14％)。
氨基甲酰酯(11)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.177(mi)和1.261(ma)(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，1.386(ma)和1.397(mi)(s，3H，CH3)，1.866-1.932(m，2H)，2.505(s，3H，CH3)，2.542-2.767(m，3H)，2.803-2.870(m，1H)，2.860(s，6H，2xCH3)，4.078(s，1H)，4.050-4.610(m，1H，CH)，6.254(ma)和6.285(mi)(d，1H，J＝8.4Hz，CH arom.)，6.359(ma)和6.591(mi)(d，1H，J＝2.2Hz，CH arom.)，6.460(ma)和6.666(mi)(dd，1H，J＝8.4Hz和2.2Hz，CH arom.)，7.170-7.300(m，5H，CH，arom.)。

路徑VII實施例8路徑VIII，氨基甲酰酯的合成將氧化毒扁豆堿(12)(57mg，0.26mmol)溶解到4ml無水乙酸乙酯當中。加入CDI(106mg，0.65mmol)并在室溫下攪拌2小時。隨后加入85mg(0.57mmol)1-甲基苯丙胺(6)和乙酸(117mg，1.95mmol)。將所得到的混合溶液在室溫下攪拌24小時。用水沖洗略帶紅色的反應混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液，用0.5NNaOH中和該溶液到PH為8并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。所有的有機層結合在一起，吸收硫酸鈉，用硅凝膠柱法濃縮和純化(用30％的乙酸乙酯和1％三乙胺混合物在己烷中洗提)得到38.4mg氨基甲酰酯(13)(0.01mmol，產率38.5％)。產品與實施例7所獲得的氨基甲酰酯(13)相同。
路徑VIII實施例9路徑IX，氨基甲酰酯的合成將氧化毒扁豆堿(12)(1.14g，5.2mmol)溶解到30ml無水乙酸乙酯當中。加入CDI(1.7g，10.5mmol)并在室溫下攪拌2小時。隨后加入1.46g(7.5mmol)1-苯丙胺(8)和乙酸(1.26g，21mmol)。將所得到的混合溶液在室溫下攪拌24小時。用0.5N NaOH堿化該溶液到PH為11，并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。所有的有機層結合在一起，吸收硫酸鈉，用硅凝膠柱法濃縮和純化(用30％的乙酸乙酯和1％三乙胺混合物在己烷中洗提)得到1.0g氨基甲酰酯(14)(2.64mmol，產率50.6％)。
所得到的氨基甲酰酯(14)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.156(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.400(s，3H，CH3)，1.892-1.939(m，2H)，2.513(s，3H，CH3)，2.568-2.767(m，3H)，2.853-2.890(m，1H)，2.885(s，3H，CH3)，3.990-4.064(m，1H，CH)，4.085(s，1H)，4.847(bd，1H，J＝7.4Hz，NH)，6.298(d，1H，J＝8.3Hz，CH arom.)，6.699(bs，1H，CHarom.)，6.740(bd，1H，J＝8.3Hz，CH arom.)，7.178-7.317(m，5H，CH，arom.)。
實施例10路徑X，氨基甲酰酯的合成(R)-(+)-3’-羥苯基乙基二甲胺(15)(95mg，0.57mmol)溶解于4ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(250mg，1.54mmol)并在85℃下攪拌一夜。冷卻到0℃，加入250mg乙酸(4.17mmol)，隨后加入158mg 1-甲基苯丙胺(6)(1.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌36小時。然后加入水(20ml)和1M HCL溶液(20ml)，于是水和有機層分離。有機層用0.5M HCL萃取。水層結合在一起，用乙醚沖洗兩次并用NaHCO3和0.5N NaOH堿化到PH為11，然后用乙醚萃取。乙醚層吸收NaHCO3，采用硅凝膠柱色譜儀蒸發和純化(用含25％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成80mg氨基甲酰酯(16)(0.23mmol，產率41.2％)。
氨基甲酰酯(16)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.197和1.276(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，1.314和1.328(d，3H，J＝3.0Hz，CH3)，2.162和2.167(s，6H，2xCH3)，2.752(dd，1H，J＝13.6和6.4Hz，CHH)，2.845(dd，1H，J＝13.6和8.8Hz，CHH)，2.869和2.887(s，3H，CH3)，3.170-3.240(m，1H，CH)，4.562-4.626(m，1H，CH)，6.617和6.854(bd，1H，J＝7.8Hz，CH arom.)，6.751和6.932(bs，1H，CH arom.)，7.068(bs，1H，J＝7.2Hz，CH arom.)，7.184-7.301(m，6H，CH arom.)。
路徑X實施例11路徑XI，氨基甲酰酯的合成(S)-(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(145mg，0.88mmol)溶解于4ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(356mg，2.20mmol)并在室溫下攪拌20小時。加入乙酸(395mg，6.58mmol)，隨后加入283mg 2-苯乙胺(17，2.34mmol)。將混合物在室溫下攪拌一夜。然后加入水(10ml)和1M HCL溶液(10ml)，于是水和有機層分離。有機層用0.5M HCL萃取。水層結合在一起，用乙醚沖洗兩次并用NaHCO3和0.5N NaOH堿化到PH為11，然后用乙醚萃取。乙醚層吸收NaHCO3，采用硅凝膠柱色譜儀蒸發和純化。用含25％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成90mg氨基甲酰酯(18)(0.29mmol，產率32.7％)。
氨基甲酰酯(18)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.328(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.169(s，6H，2xCH3)，2.860(t，2H，J＝6.8Hz，CH2)，3.231(q，1H，J＝6.7Hz，CH)，3.466-3.532(m，2H，CH2)，5.002(bs，1H，NH)，6.966(dd，1H，J＝8.0和1.4Hz，CH arom.)，7.030(bs，1H，CHarom.)，7.092(bd，1H，J＝7.7Hz，CH arom.)，7.183-7.334(m，6H，CH，arom.)。
路徑XI實施例12路徑XII，氨基甲酰酯的合成(S)-(-)-3’-羥苯基乙基二甲胺(1)(81mg，0.49mmol)溶解于4ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(199mg，1.23mmol)并在室溫下攪拌20小時。加入乙酸(184mg，3.07mmol)，隨后加入186mg d-苯丙胺(19)醋酸鹽(0.96mmol)。將混合物在室溫下攪拌一夜。然后加入水(5ml)和1M HCL溶液(5ml)，于是水和有機層分離。有機層用0.5M HCL萃取。水層結合在一起，用乙醚沖洗兩次并用NaHCO3和0.5N NaOH堿化到PH為11，然后用乙醚萃取。乙醚層吸收NaHCO3，采用硅凝膠柱色譜儀蒸發和純化。用含25％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成95mg氨基甲酰酯(20)(0.29mmol，產率59.4％)。
氨基甲酰酯(20)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，300MHz)δ1.192(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.367(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.205(s，6H，2xCH3)，2.759(dd，1H，J＝13.4和7.2Hz，CHH)，2.896(dd，1H，J＝13.4和5.9Hz，CHH)，3.295(q，1H，J＝6.6Hz，CH)，3.990-4.044(m，1H，CH)，4.847(bd，1H，J＝7.2Hz，NH)，6.966(bd，1H，J＝7.4Hz，CH arom.)，6.976(bs，1H，CHarom.)，7.114(bd，1H，J＝7.7Hz，CH arom.)，7.191-7.324(m，6H，CH，arom.)。
路徑XII實施例13路徑XIII，氨基甲酰酯的合成(R)-(+)-3’-羥苯基乙基二甲胺(15)(195mg，1.18mmol)溶解于7ml無水乙酸乙酯中。加入N，N’-羰二咪唑粉末(250mg，1.54mmol)并在85℃下攪拌一夜。冷卻到0℃，加入177mg乙酸(2.95mmol)，隨后加入276mg 1-苯丙胺硫酸鹽(8)(1.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌36小時。然后加入水(10ml)和1M HCL溶液(10ml)，于是水和有機層分離。有機層用0.5M HCL萃取。水層結合在一起，用乙醚沖洗兩次并用NaHCO3和0.5N NaOH堿化到PH為11，然后用乙醚萃取。乙醚層吸收NaHCO3，采用硅凝膠柱色譜儀蒸發和純化(用含25％甲醇和1％三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成100mg氨基甲酰酯(21)(0.31mmol，產率26。0％)。
氨基甲酰酯(21)通過NMR被確認。1H-NMR(CDCL3，400MHz)δ1.179(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.342(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.183(s，6H，2xCH3)，2.755(dd，1H，J＝13.5和7.2Hz，CHH)，2.896(dd，1H，J＝13.5和5.6Hz，CHH)，3.249(q，1H，J＝6.7Hz，CH)，3.960-4.936(m，1H，CH)，4.890(bd，1H，J＝7.9Hz，NH)，6.974(bd，1H，J＝7.9Hz，CH arom.)，7.021(bs，1H，CHarom.)，7.102(bd，1H，J＝7.7Hz，CH arom.)，7.190-7.322(m，6H，CH，arom.)。
路徑XIII實施例14氨基甲酰酯鹽酸鹽的制備將氨基甲酰酯溶解在三氯甲烷(3ml每mmol)中。在0℃下滴入含1M HCL的乙醚溶液(相當于1.5-2molar)。再加入鹽酸，將混合物在室溫下加熱。溶液經蒸發除去同時殘余物在真空中干燥獲得白色，灰白色的固體氨基甲酰酯鹽酸鹽。
實施例15氨基甲酰酯抑制活體中的乙酰膽堿酯酶本試驗采用的所有試劑均為分析等級。
乙酰膽堿酯酶碘化物和5，5’-二硫代-(2-硝基)苯甲酸(DTNB)和人類重組體乙酰膽堿酯酶(C1682)由Sigma Chemical公司購得(St.Louis，MO)。
氨基甲酰酯的乙酰膽堿酯酶活性在25℃下由Ellmann，etal.(Biochem.pharmacol.，788-95(1961))色度法的修改而決定。將酶，氨基甲酰酯或者斯的明和緩沖液預培養30分鐘。在預培養結束時加入硫代乙酰膽堿基質。最終測定混合物含有10mM氨基丁三醇緩沖液(PH8)，0.3mM硫代乙酰膽堿和0.33mMDTNB和0.08U/ml酶。至少5種不同濃度的氨基甲酰酯或者斯的明根據IC50試驗被測定。
乙酰硫代膽堿的水解作用通過硫代膽堿和二硫硝基苯的結合方式被間接地測量出。405納米的光密度經微分光光度計(Polarstar，BMG Labtech)在五分鐘內被記錄同時隨時間被描繪。抑止劑濃度范圍起始率的反涵數隨濃度被描繪以提供作為x軸截距相對值的IC50數值(在此濃度下50％酶的活性被抑止)(Burlingham，et al，J.Chem.Ed.，80214-218(2003))。
以下為結果描述成分 IC50利凡斯的明2,615nM5 460nM7 302nM9 404nM135,440nM14253nM20449nM數據顯示本發明的氨基甲酰酯抑止了硫代膽堿在體內的活性。氨基甲酰酯對硫代膽堿的抑止作用強于斯的明(例如利凡斯的明)對硫代膽堿的抑止作用，氨基甲酰酯從斯的明的合成比斯的明具有相似或增強的活性。例如，氨基甲酰酯(14)與利凡斯的明相比酶的活性增強了10倍。因此，斯的明結構的改變，具有已知的酶的活性的氨基甲酰酯，都沒有降低或抑止斯的明酶的活性。
實施例16氨基甲酰酯抑止腦部的乙酰膽堿酯酶給雄性Wistar鼠的腹腔內注射(i.p.)利凡斯的明或氨基甲酰酯7和9。利凡斯的明或氨基甲酰酯的劑量取決于具有最小的副作用的膽堿能的作用效果以及動物的耐受性。動物在注射3小時后解剖同時腦部被立即摘除。腦部組織被切分成小塊，至于冰上并立即用Polytron PT1200(Kinematic AG)在10ml冰冷卻的Tris和0.1％Triton-X蛋白酶抑制劑進行處理。在提取的緩沖液當中的蛋白酶抑制劑是抗痛素(1μM)，抑肽酶(5TIU/mg蛋白質)，苯丁抑制素(60nm)，亮肽酶素(10μM)和胃酶抑素(1μM)。在最終的測定混合物中的最終的組織勻漿稀釋了120倍。
總體的乙酰膽堿酯酶活性導致了以上所述的Ellmann色度法的修正，et al.(Biochem.Pharmacol.，788-95(1961))。乙酰硫代膽堿的水解作用通過硫代膽堿和二硫硝基苯的結合方式被間接地測量出。405納米的光密度經微分光光度計(Polarstar，BMGLabtech)在五分鐘內被記錄同時隨時間被描繪。初始率通過曲線圖中直線的斜率來計算。
乙酰膽堿酯酶活性對組織勻漿的蛋白質含量而言是標準化的。相對的乙酰膽堿酯酶活性作為乙酰膽堿酯酶活性標準化率通過一種可控的組分在鼠體內治療或者氨基甲酰酯通過標準化乙酰膽堿酯酶活性以鹽的形式治療小鼠。
數據描述如下成分劑量 效果對的ChE活性 ChE抑止利凡斯的明 2mg/kg85％15％7 2mg/kg62％38％9 6mg/kg59％41％數據顯示本發明組分的系統給藥決定了總體的乙酰膽堿酯酶活性在哺乳動物腦部的抑止作用。與具有最小的副作用的利凡斯的明相比，氨基甲酰酯致使乙酰膽堿酯酶活性在腦部顯著增加的抑止作用。因此，本發明的氨基甲酰酯可被作為抑止乙酰膽堿酯酶的方法，其與當前有效的乙酰膽堿酯酶抑止劑相比具有較小的副作用。
實施例17氨基甲酰酯減輕東莨菪堿誘發的記憶減退在多個被動逃避試驗中的測定抑止性逃避作為認知過程的屏障被應用，由于學習的個別性質考慮到精確的藥理學的操作和選擇性地研究的采集，鞏固，或者回憶或學習信息的能力。此項學習已經被廣泛用于中央臨時藥物作用的評價，用于普通的，未馴化的動物，以及通過使用東莨菪堿引起記憶減退的動物，毒蕈堿的膽堿能的受體對抗物產生了明顯的記憶減退。
在這些試驗當中采用的抑止性逃避裝置組成了一個明室和一個暗室，通過一個滑動的環狀刀的門連接。將一只小鼠置于明室內并使它的頭背向門。10秒之后，滑動門打開，記錄等待小鼠進入暗室的時間(最多100秒)。當小鼠進入暗室后，通過金屬的格網地板對它施以足部電擊(0.4mA)直到它返回明室。繼續這一過程直至小鼠留在明室持續100秒或者直至施以最大5次電擊。
記憶測試，或者小鼠記憶先前發生在抑止性逃避裝置中的事件的能力，在最初測試24小時后進行。將小鼠置于明室內并使它的頭背向門。10秒之后，滑動門打開，允許穿過門進入暗室。在記憶測試中不施加電擊。記錄等待小鼠進入暗室的時間(最多900秒)并且將它作為記憶測試方式。
評價氨基甲酰酯關于東莨菪堿誘發記憶減退的作用，給小鼠注射鹽或者東莨菪堿的鹽酸化物(0.75mg/kg)，30分鐘后作抑止性逃避學習。在訓練試驗后立即給小鼠注射鹽或者氨基甲酰酯。
關于受訓小鼠的東莨菪堿或者鹽的學習記憶，如之前所述的，在24小時后進行。記憶測試之前不給小鼠施藥同時在記憶測試當中不施以電擊。為了記憶測試的目的，小鼠被置于明室當中。十五秒鐘之后，門自動打開并測量等待進入暗室的時間。等待進入暗室是此試驗最主要的記憶方式。氨基甲酰酯在此實驗設計中被評估。氨基甲酰酯和利凡斯的明被腹腔注射到小鼠體內。下表描述了每種組分的有效劑量(增加最大等待時間的劑量)，相對健全(鹽的)控制組的特性與相對受損(東莨菪堿)組的在有效劑量下的特性相同。

這些數據顯示本發明氨基甲酰酯的系統給藥增加了在動物試驗中記憶減退的特性。
等同物雖然本發明特別顯示和描述了可參考的優選實施例，本領域技術人員能夠獲知在不脫離所附權利要求包含的發明范圍內的各種形式和細節上的變化。
權利要求
1.一種抑制膽堿酯酶的氨基甲酰酯，包括氨基，其經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分。
2.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中水解是通過與一種酶反應產生。
3.如權利要求2所述的氨基甲酰酯，其中的酶是一種膽堿酯酶。
4.如權利要求3所述的氨基甲酰酯，其中的膽堿酯酶是乙酰膽堿酯酶。
5.如權利要求3所述的氨基甲酰酯，其中的膽堿酯酶是丁酰膽堿酯酶。
6.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中的水解通過與一種酸反應產生。
7.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中的氨基甲酰酯具有下面的結構 其中A選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基；和R1和R2每一個，單獨或結合地，選自下述基團，氫，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳烷基，取代的芳烷基，未取代的雜烷基，取代的雜烷基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的環烷基，取代的環烷基，未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
8.如權利要求7所述的氨基甲酰酯，該氨基甲酰不是(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，4-吡啶氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，(2-苯基)乙基氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯，7-溴-(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，正庚烷基氨基甲酸酯或四氫異喹啉基氨基甲酸酯
9.如權利要求8所述的氨基甲酰酯，其中的氨基甲酰酯選自下述化合物 其中R3，R4和R5分別或結合選自，氫，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳烷基，取代的芳烷基，未取代的雜芳烷基，取代的雜芳烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的環烷基，取代的環烷基，未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
10.如權利要求9所述的氨基甲酰酯，其中的氨基甲酰酯選自下述化合物
11.如權利要求10所述的氨基甲酰酯，其中的氨基甲酰酯選自下述化合物
12.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中具備藥理學上活性的制劑是一種中樞神經系統型-藥理學活性制劑。
13.如權利要求2所述的氨基甲酰酯，其中的中樞神經系統型-藥理學活性制劑選自促進記憶制劑和促進認知制劑。
14.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中具備藥理學上活性的制劑是一種苯丙胺化合物。
15.如權利要求14所述的氨基甲酰酯，其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
16.如權利要求14所述的氨基甲酰酯，其中的苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
17.如權利要求1所述的氨基甲酰酯，其中具備藥理學上活性的制劑選自下述至少一種，膽堿能藥，類腎上腺素能藥，去腎上腺素能藥，多巴胺能藥，血清素能藥，谷氨酸能藥，gama-氨基丁酸藥，組氨酸能劑，單氨氧化酶抑制劑，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，β分泌酶抑制劑，gama分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調節酶，大麻類物質受體調節酶，促智藥，神經肽途徑調節酶，神經營養藥，PDE IV抑制劑，磷酸酶，鈣調磷酸酶，受體連通調節劑，酪胺受體調節酶，鈉/鈣交換阻滯劑，sigma受體調節酶，咪唑啉受體調節酶，血管緊縮素轉化酶抑制劑，抗氧化劑和非甾體類消炎藥。
18.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的膽堿能藥選自乙酰膽堿酯酶抑制劑，丁酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能拮抗劑，膽堿能激動劑，膽堿能受體別構調節酶和開通道阻斷劑。
19.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的類腎上腺素能藥選自α受體激動劑，β受體激動劑，α受體拮抗劑和β受體拮抗劑。
20.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的去腎上腺素能藥選自腎上腺素再吸收抑制劑和去甲腎上腺素釋放抑制劑。
21.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的血清素能藥選自血清素能拮抗劑，血清素能激動劑，血清素能再吸收抑制劑和血清胺釋放抑制劑。
22.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的谷氨酸能藥選自NMDA受體激動劑，NMDA受體拮抗劑，NMDA甘氨酸位激動劑，NMDA甘氨酸位拮抗劑，AMPA受體激動劑和AMPA受體拮抗劑。
23.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的gama-氨基丁酸藥選自GABA受體拮抗劑，GABA受體激動劑，苯二氮位激動劑和苯二氮位拮抗劑。
24.如權利要求17所述的氨基甲酰酯，其中的多巴胺能藥選自多巴胺能拮抗劑，多巴胺能激動劑，多巴胺能再吸收抑制劑，多巴胺能釋放劑，多巴胺和L-DOPA。
25.一種治療個體的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制膽堿酯酶并包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，該活性制劑能治療個體的疾病之一。
26.如權利要求25所述的方法，其中的具備藥理學上活性的制劑選自下述至少一種，膽堿能藥，類腎上腺素能藥，去腎上腺素能藥，多巴胺能藥，血清素能藥，谷氨酸能藥，gama-氨基丁酸藥，組氨酸能藥，單氨氧化酶抑制劑，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，β分泌酶抑制劑，gama分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調節酶，大麻類物質受體調節酶，促智藥，神經肽途徑調節酶，神經營養藥，PDE IV抑制劑，磷酸酶，鈣調磷酸酶，受體連通調節劑，酪胺受體調節酶，鈉/鈣交換阻滯劑，sigma受體調節酶，咪唑啉受體調節酶，血管緊縮素轉化酶抑制劑，抗氧化劑和非甾體類消炎藥。
27.如權利要求25所述的方法，其中由藥學活性制劑治療的個體的至少一種疾病選自中樞神經系統疾病，周圍神經系統疾病和自主神經系統疾病。
28.如權利要求27所述的方法，其中的中樞神經系統疾病之一至少選自帕金森癥，記憶障礙和認知障礙。
29.如權利要求28所述的方法，其中的出現在人身上的記憶障礙至少與下述一種疾病有關，阿爾茨海默病，與年齡相關的記憶損失，記憶鞏固障礙，短期記憶障礙，輕度認知障礙和多發性硬化。
30.一種治療人體神經系統疾病的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制膽堿酯酶從而治療個體的神經系統疾病，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，該活性制劑能進一步治療個體的神經系統疾病。
31.一種治療人體神經系統疾病的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶從而治療個體的神經系統疾病，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，所述的活性制劑選自苯丙胺，甲基苯丙胺，該活性制劑能進一步治療個體的神經系統疾病。
32.如權利要求31的方法，其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
33.如權利要求31的方法，其中的甲基苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
34.一種有提高人體內乙酰膽堿的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶從而提高乙酰膽堿，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，該活性制劑能進一步提高該個體體內的乙酰膽堿。
35.一種有提高人體內乙酰膽堿的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶從而提高乙酰膽堿，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，所述的活性制劑選自苯丙胺化合物，甲基苯丙胺化合物。
36.一種治療個體體內膽堿能缺乏的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶從而治療個體體內膽堿能缺乏，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，該活性制劑能進一步治療個體體內膽堿能缺乏。
37.如權利要求36的方法，其中體內的膽堿能缺乏是阿爾茨海默病。
38.一種治療個體記憶損失的方法，包括向該個體施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶從而治療個體的記憶損失，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，該活性制劑能進一步治療個體的記憶損失。
39.如權利要求38的方法，其中個體的記憶損失至少選自下述之一，記憶鞏固障礙，長期記憶障礙，短期記憶障礙。
40.如權利要求38所述的方法，其中的個體是人。
41.如權利要求40所述的方法，其中的記憶障礙與下述之一的疾病相關，阿爾茨海默病，與年齡相關的記憶損失，輕度認知障礙和多發性硬化。
42.如權利要求38所述的方法，其中的藥理學活性制劑是苯丙胺化合物。
43.如權利要求42所述的方法，其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
44.如權利要求42所述的方法，其中的甲基苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
45.一種向一種生物組織輸送藥學活性制劑的方法，包括向該組織施加氨基甲酰酯的步驟，所述氨基甲酰酯抑制乙酰膽堿酯酶，所述的氨基甲酰酯包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分，從而向該生物組織輸送藥學活性制劑。
46.如權利要求45的方法，其中的組織位于人體內。
47.如權利要求45的方法，其中的藥學活性制劑是苯丙胺化合物。
48.如權利要求45的方法，其中的藥學活性制劑是記憶促進藥。
49.如權利要求45的方法，其中的藥學活性制劑是認知促進藥。
50.如權利要求45的方法，其中的藥學活性制劑選自下述至少一種，膽堿能藥，類腎上腺素能藥，去腎上腺素能藥，多巴胺能藥，血清素能藥，谷氨酸能藥，gama-氨基丁酸藥，組氨酸能藥，單氨氧化酶抑制劑，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，β分泌酶抑制劑，gama分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調節酶，大麻類物質受體調節酶，促智藥，神經肽途徑調節酶，神經營養藥，PDE IV抑制劑，磷酸酶，鈣調磷酸酶，受體連通調節劑，酪胺受體調節酶。
51.一種包含能抑制膽堿酯酶的氨基甲酰酯的藥物組合物，其中的氨基甲酰酯，包含一個氨基，經水解可變為具備藥理學上活性的制劑的至少一種組分
52.如權利要求51所述的藥物組合物，其中的氨基甲酰酯具有以下結構 其中A選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基；且R1和R2每一個，單獨或結合地，選自下述基團，氫，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳烷基，取代的芳烷基，未取代的雜烷基，取代的雜烷基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的環烷基，取代的環烷基，未取代的雜環烷基和取代的雜環烷基。
53.如權利要求52所述的藥物組合物，其中的氨基甲酰不是(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，4-吡啶氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，(2-苯基)乙基氨基甲酸酯，(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯，7-溴-(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氫，-1，3a，8-三甲基吡咯[2，3-b]-吲哚-5-醇，正庚烷基氨基甲酸酯或四氫異喹啉基氨基甲酸酯。
全文摘要
氨基甲酸酯抑制膽堿酯酶活性和通過水解釋放一種藥理學活性試劑。具體地說，該氨基甲酸酯具有如分子式(I)所示的結構，其中A選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基。所述氨基甲酸酯應用于治療個體疾病的方法。例如，通過水解該氨基甲酸酯所得的藥理學活性試劑能夠用于治療神經系統疾病、膽堿功能缺乏和與缺乏一種藥理學活性試劑有關的疾病如乙酰膽堿缺乏。
文檔編號C07C271/44GK1898201SQ200480038259
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月19日 優先權日2003年10月21日
發明者杰羅恩·C·維赫艾詹, 杜壽成 申請人:森蒂有限公司