用作由因子Ⅶa誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制劑的N－(4－脒基芐基)－2...的制作方法

專利名稱：用作由因子Ⅶa誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制劑的N－(4－脒基芐基)－2 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的新的雜環基取代的1-烷氧基乙酰胺和其可藥用鹽 其中A是選自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基的雜環基，所述雜環基任選地被1-3個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、三-低級烷基-硅烷基-低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-SO2-NH、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低級烷基-CO-NH、芳基-低級烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH、芳基-低級烷基-O-低級烷基、雜環基和雜芳基-NH，R1是低級烷基，R2是H或低級烷基，R3，R4和R5彼此獨立地選自氫、鹵素、氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、羧基-低級烷基-NH、低級烷氧基-CO-低級烷氧基、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH、氨基甲酰基-低級烷基-NH、低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、芳基-NH-CO-低級烷氧基、芳基-NH-CO-低級烷基-NH、羧基-低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、羧基-低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-低級烷氧基、芳基-低級烷基-NH、芳基-低級烷基-NH-CO-NH、芳基-低級烷氧基-CO-NH、雜芳氧基、雜芳基-NH、雜芳基-NH-CO-NH、雜芳基-O-CO-NH、雜芳基-低級烷氧基、雜芳基-低級烷基-NH、雜芳基-低級烷基-NH-CO-NH、雜芳基-低級烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、雜芳基-CO-NH、芳基-低級烷基-CO-NH、低級烷基-NH和雜芳基-低級烷基-CO-NH，R6是氫、羥基、芳基-低級烷氧基-羰基、芳基-羰基或芳氧基-羰基，或R5和R6鍵結在一起形成環并且-R5-R6-是-O-或-NH-。
此外，本發明涉及制備上述化合物、包含該化合物的藥物制劑的方法，以及這些化合物用于生產藥物制劑的用途。
式(I)化合物是活性化合物并且抑制由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是可以在生理條件下轉化為這類活性化合物的衍生物。這些化合物因此影響由這些因子誘發的血小板凝固和胞質血液凝固(plasmatic blood coagulation)。它們因此抑制血栓形成并用于治療和/或預防疾病，例如動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風(stroke due to atrialfibrillation)、炎癥和動脈硬化。而且，這些化合物對腫瘤細胞有影響并防止轉移。因此，它們還可以用作抗腫瘤劑。
因子VIIa的抑制劑先前已經建議用于抑制血栓形成并治療相關疾病(WO 00/35858和WO 01/90051)。但是，仍然需要顯示改進的藥學性能的新的因子VIIa抑制劑。
本發明提供新類別的式(I)化合物，其出乎意料地為因子VIIa抑制劑。而且，與已知化合物相比，本發明化合物顯示出改進的藥學性能。
除非另有說明，下面闡述的定義用于說明和規定本說明中描述的各種術語的意義和范圍。
在本說明書中，術語“低級”用于指由1-7個、優選1-4個碳原子組成的基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴為優選。
術語“烷基”，單獨或與其它基團組合，指具有1-20個碳原子、優選1-16個碳原子、更優選1-10個碳原子的支化或直鏈單價飽和脂族烴基。下文中描述的低級烷基基團也是優選的烷基。
術語“低級烷基”，單獨或與其它基團組合，指具有1-7個碳原子、優選1-4個碳原子的支化或直鏈單價烷基。該術語進一步以例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基為實例。低級烷基基團可任選地被取代，例如被羥基取代。這種取代的低級烷基-基團被稱為″羥基-低級烷基″。其他可能的可選取代基為例如鹵素。未取代的低級烷基基團是優選的。
術語“氟代-低級烷基”指用氟單或多重取代的低級烷基基團。氟代-低級烷基基團的實例為，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術語“烷氧基”指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語“低級烷氧基”指基團R’-O-，其中R’是低級烷基。
術語“氟代-低級烷氧基”指基團R”-O-，其中R”是氟代-低級烷基。氟代-低級烷氧基基團的實例為，例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
術語“硫代-烷氧基”指基團R’-S-，其中R’是烷基。術語“硫代-低級烷氧基”指基團R’-S-，其中R’是低級烷基。
術語“烯基”，單獨或與其它基團組合，代表包含烯鍵和2-20、優選2-16個碳原子、更優選2-10個碳原子的直鏈或支化烴基。下文中描述的低級烯基也是優選的烯基。術語″低級烯基″指包含烯鍵和2-7、優選2-4個碳原子的直鏈或支化烴基，例如例如2-丙烯基。
術語“炔基”，單獨或與其它基團組合，代表包含三鍵和最多20、優選最多16個碳原子的直鏈或支化烴基。術語″低級炔基″指包含三鍵和2-7、優選2-4個碳原子的直鏈或支化烴基，例如2-丙炔基。低級炔基基團還可以是取代的，例如被羥基取代。
術語″亞烷基″指具有1-20個碳原子、優選1-16個碳原子、更優選最多10個碳原子的直鏈或支化二價飽和的脂族烴基。下文中描述的低級亞烷基基團也是優選的亞烷基基團。術語″低級亞烷基″指具有1-7、優選1-6或3-6個碳原子的直鏈或支化二價飽和脂族烴基。直鏈亞烷基或低級亞烷基基團是優選的。
術語“芳基”涉及苯基或萘基基團，優選苯基基團，其可任選地被1-5，優選1-3個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代低級烯基、低級炔基、二氧代-低級亞烷基(形成例如苯并二氧基基團)、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，低級烷基)，N(低級烷基)2、氨羰基、羧基、NO2、低級烷氧基、硫代-低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基碳酰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基-CO-NH、低級烷基-SO2-NH、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、低級烷氧基-羰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、NH2-低級烷氧基、N(H，低級烷基)-低級烷氧基、N(低級烷基)2-低級烷氧基、芐氧基、芐氧基-低級烷氧基和低級烷基，所述低級烷基可任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，低級烷基)或N(低級烷基)2取代。優選的取代基是鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、NH2、低級烷基-CO-NH、低級烷基-SO2-NH、低級烷氧基-羰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基。
術語“芳氧基”指基團芳基-O-。
這里使用的術語“雜環基”表示芳族或非芳族的具有5-6個環元素的單環雜環或具有9-10個環元素的雙環雜環，其中包含1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。優選的雜環為吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基。雜環基團可以是被取代的，例如前面關于術語″芳基″所作的描述。其它優選的取代基是，例如低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、三-低級烷基-硅烷基-低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-SO2-NH、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低級烷基-CO-NH、芳基-低級烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和雜芳基-NH。
術語“雜芳基”指芳族5-6元的單環或9-10元的雙環，其中可包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的雜原子，例如呋喃基、吡啶基、氧代-吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基。優選的雜芳基基團是吡啶基、氧代-吡啶基、噻吩基、呋喃基、二唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、更優選吡啶基。雜芳基基團可以是被取代的，例如前文關于術語“芳基”所作的描述。未取代的雜芳基基團是優選的。
術語“雜芳氧基”指基團雜芳基-O-。
式(I)化合物可形成可藥用的酸加成鹽。這種可藥用鹽的實例為式(I)化合物與生理相容的無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸的鹽，或與有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術語″可藥用鹽″就指這樣的鹽。其中存在COOH基團的式(I)化合物可進一步與堿形成鹽。這類鹽的實例是堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術語″可藥用鹽″也指這樣的鹽。上述酸加成鹽是優選的。
雖然前文描述了本發明的廣義定義，但是優選的是這樣的式(I)化合物及其可藥用鹽
其中A是選自下述基團的雜環基吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基，所述雜環基任選地用1-3個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜芳基、三-低級烷基-硅烷基-低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-SO2-NH、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低級烷基-CO-NH、芳基-低級烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和雜芳基-NH，R1是低級烷基，R2是H或低級烷基，R3，R4和R5彼此獨立地選自下述基團氫、鹵素、氨基甲酰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、羧基-低級烷基-NH、低級烷氧基-CO-低級烷氧基、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH、氨基甲酰基-低級烷基-NH、低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、芳基-NH-CO-低級烷氧基、芳基-NH-CO-低級烷基-NH、羧基-低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、羧基-低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH-CO-低級烷氧基、低級烷氧基-CO-低級烷基-NH-CO-低級烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-低級烷氧基、芳基-低級烷基-NH、芳基-低級烷基-NH-CO-NH、芳基-低級烷氧基-CO-NH、雜芳氧基、雜芳基-NH、雜芳基-NH-CO-NH、雜芳基-O-CO-NH、雜芳基-低級烷氧基、雜芳基-低級烷基-NH、雜芳基-低級烷基-NH-CO-NH、雜芳基-低級烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、雜芳基-CO-NH、芳基-低級烷基-CO-NH和雜芳基-低級烷基-CO-NH，R6是氫、羥基、芳基-低級烷氧基-羰基、芳基-羰基，或芳氧基-羰基或R5與R6鍵結在一起形成環且-R5-R6-是-O-或-NH-。
式(I)化合物具有至少一個不對稱C原子，因此可作為對映異構混合物、非對映異構混合物或光學純化合物存在。式(I)化合物可以互變異構形式存在，而且本發明包含所有的這種互變異構形式。特別地，取代基R6可以與和脒基(carbamimidoyl)基團的另一氮原子鍵結的氫原子交換。
式(I)化合物是單獨優選的，因此其生理可接受鹽也是單獨優選的，其中式(I)化合物是特別優選的。
本發明的優選實施方案涉及前文所述的式(I)化合物，其中A是選自下述的基團的雜環基吡唑基、三唑基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基、和2-氧代-2H-吡啶基，其中雜環基任選地被1-3個選自下述基團的取代基取代低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、三-低級烷基-硅烷基-低級烷氧基-低級烷基、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH和雜芳基-NH。
本發明的更優選的實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中A是被1-2個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代的吡唑基低級烷基、芳基、芳基-低級烷基和雜芳基，或A是被1-2個彼此獨立地選自低級烷基和芳基的取代基取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基，或A是芳基取代的唑基，或A是任選地被低級烷基或三-低級烷基-硅烷基-低級烷氧基-低級烷基取代的苯并咪唑基，或A是被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH或雜芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
更優選如上所述的式(I)化合物，其中A是被1-2個彼此獨立地選自低級烷基、芳基和雜芳基的取代基取代的吡唑基，或A是被芳基取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基，或A是被芳基、芳基-低級烷基-SO2-NH、芳基-NH、或雜芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基，在這些化合物中，其中A是3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基、3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基、2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基或2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基的那些是特別優選的。
優選的式(I)化合物是其中R1為甲基或乙基的那些，優選其中R1是乙基的那些。本發明另一種優選實施方案涉及如上所述式(I)化合物，其中R2為氫。
在其他優選實施方案中，本發明涉及如上所述的式(I)化合物，其中R3、R4和R5彼此獨立地選自下述基團氫、鹵素和氨基甲酰基-低級烷氧基。優選地，R3為氫或鹵素，更優選氫。其中R4是氫、鹵素或氨基甲酰基-低級烷氧基的化合物也是優選的，其中R4是氫、氟或氨基甲酰基-甲氧基的那些化合物為特別優選。
本發明尤其包含符合上述定義的化合物，其中R5是氫或鹵素，優選其中R5是氫的那些。
在另一種優選實施方案中，R6是氫、羥基或芳基-低級烷氧基-羰基，更優選R6是氫。此外，本發明特別涉及如上所述的其中R5和R6鍵結在一起并且-R5-R6-是-O-或-NH-的式(I)化合物。這類化合物分別以式(Ia)和式(Ib)表征。
特別地，優選的化合物為在實施例中描述的作為單獨的化合物及其可藥用鹽的式(I)化合物。
優選的式(I)化合物是選自下述的那些化合物(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-[3-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲磺酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐基酯，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，
(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羥基脒基)-芐基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯，(RS)-(2-{1-[(4-脒基芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸鹽，(RS)-(2-{1-[(4-脒基芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸鹽，(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-苯基-唑-4-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，
(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯，(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯，(RS)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-(3-苯磺酰氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[2-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，
(RS)-N-[3-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-3-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2-氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-乙氧基-N-[3-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-3-氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[2，6-二氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(3-氨基-苯并[d]異唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-[2-氨基甲酰基甲氧基-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物，
(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(4，7-二氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(4，7-二氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(2-氨基-4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯乙酸鹽，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺二鹽酸化物，和它們的可藥用鹽。
特別優選的式(I)化合物是選自下述的那些(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯，(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，以及(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物，和它們的可藥用鹽。
令人贊賞的是，本發明中通式(I)化合物可以在官能團發生衍化以提供能夠在體內轉化為母體化合物的衍生物。
本發明進一步提供一種制備上述式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物中的腈基轉化為脒基基團或轉化為N-羥基-脒基基團 其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有上述給定的意義，或者，該方法包括使式(III)化合物與式(IV)化合物偶聯 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和A具有上述給定的意義，并且，如果期望的話，將獲得的式(I)化合物轉化為可藥用鹽。
如上所述的優選方法包括將腈基轉化為脒基基團，或轉化為N-羥基-脒基基團。
式II化合物中腈基向脒基基團-C(NH)NH2或N-羥基-脒基基團-C(NOH)NH2的轉化可以依照本身公知的方法進行。例如，轉化為N-羥基-脒基基團可通過下述步驟進行將式II化合物溶于溶劑如DMF、乙醇或甲醇中，用羥胺或羥胺與無機酸的鹽如羥胺基鹽酸鹽處理該溶液，然后用堿如二異丙基乙基胺或三乙胺、氫化鈉或甲醇鈉處理，便利地在最高80℃的溫度下進行。
腈基轉化為脒基基團可通過例如在溶劑如乙醇或甲醇或溶劑混合物如氯仿與甲醇或氯仿與乙醇的混合物中用無水鹵化氫物流處理式II化合物進行，便利地在低于10℃的溫度下。包含亞氨醚的溶液可以蒸發，并且剩余物可以用氣態氨或銨鹽在甲醇或乙醇中處理。在這樣做的過程中，存在于式I化合物并且對使用氯化氫或氣態氨或氯化銨或羥胺處理活潑的其他活性基團可得到修飾。例如，在用氯化氫處理的情況下，芐氧基基團可轉化為羥基基團。在用氣態氨在甲醇或乙醇中處理的情況下，低級烷氧基-羰基-低級烷氧基基團可轉化為氨基甲酰基-低級烷氧基基團。
式(I)化合物可進一步通過使式(III)化合物與式(IV)化合物偶聯獲得。式(III)化合物與式(IV)化合物的偶聯可通過技術上公知的用于偶聯酸與胺的一般方法進行，例如通過在偶聯劑如BOP或EDCI/HOBt和有機堿如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑如THF或DMF中偶聯。
如果式(I)的脒基化合物是由式(II)腈通過用氯化氫處理并且然后與氣態氨或氯化銨反應獲得的，那么脒基產物作為鹽酸鹽獲得。這種鹽可通過色譜法在充分填充的堿性離子交換樹脂上轉化為任何其它的可藥用鹽。作為選擇，式(I)脒基化合物的鹽酸鹽可通過用乙醇鈉在乙醇中處理轉化為相應的游離堿隨后用過量的適當酸處理以產生任何可藥用鹽。
當式(I)的N-羥基-脒基化合物在溶劑如乙醇、甲醇、二烷或THF中用氫和催化劑如鈀、鉑或鎳在適當酸存在下氫化時，可進一步獲得式(I)脒基化合物的任何可藥用鹽。
式(I)化合物中的官能團可得到修飾。關于式I化合物中官能團的修飾，尤其可考慮N-羥基-脒基基團轉化為脒基基團、羧基基團的酯化、酯基基團的皂化和醚基如芳基烷基醚基團的裂解，例如芐基醚基團的裂解。所有這些反應都可以依照本身公知的方法進行。
其中R6代表羥基基團的式(I)化合物可通過在溶劑如乙醇、甲醇、二烷、THF或冰醋酸中，或溶劑混合物如乙醇和冰醋酸的混合物中用氫和催化劑如鈀、鉑或鎳氫化轉化為其中R6代表氫的式(I)化合物。在該過程中中，存在于式I化合物中并且對還原劑活潑的其他基團可得到修飾。
其中R6代表芐氧基-羰基的式(I)化合物可通過在溶劑如乙醇、甲醇、二烷、THF或冰醋酸中，或溶劑混合物如乙醇和冰醋酸的混合物中用氫和催化劑如鈀氫化轉化為其中R6代表氫的式(I)化合物。該反應可任選在酸如HCl存在下在溶劑如EtOH或MeOH中進行。在該過程中，存在于式I化合物中并且對還原劑活潑的其他基團可得到修飾。
其中R6代表低級烷氧基-羰基或芳基-低級烷氧基-羰基的式(I)化合物通過其中R6代表氫的式(I)化合物與氯甲酸低級烷基酯或氯甲酸芳基-低級烷基酯在溶劑中，例如二氯甲烷、二烷或DMF，或溶劑混合物中，例如二氯甲烷與水或乙酸乙酯與水混合物，在有機堿如吡啶或三乙胺或無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鉀存在下反應獲得。
其中R6代表芐氧基-羰基的式(I)化合物可依照本身公知的方法制備，例如通過在偶聯劑如BOP或EDCI/HOBt和有機堿如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑如THF中偶聯式IIIa或IIIb的酸與[(4-氨基甲基-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐基酯二鹽酸化物而制備。
其中R6代表低級烷基-羰基或芳基-羰基的式(I)化合物通過其中R6代表氫的式(I)化合物與酰基氯在有機堿如吡啶或三乙胺或無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉或重碳酸鉀存在下，在溶劑如二氯甲烷、二烷或DMF中或溶劑混合物如二氯甲烷與水或乙酸乙酯與水的混合物中反應獲得。
其中存在酚羥基基團的式(II)化合物可與烷基化試劑如適當取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯(alkyl mesylate)在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下在溶劑如DMF或丙酮中反應。
其中存在苯胺基團的式(II)化合物可以與酰基或磺酰基氯或氯甲酸酯在有機堿如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑如DMF、THF或乙腈中反應。
式(II)化合物依照本身公知的一般方法制備，例如通過在偶聯劑如BOP或EDCI/HOBt和有機堿如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下在溶劑如THF或DMS中偶聯式(IIIa)或式(IIIb)的酸與適當取代的4-氨基甲基芐腈(VII)。
式(IIIa)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制備，例如按照下文描述和/或按照實施例描述或與這些方法類似的方法制備。
例如，式(IIIa)化合物可通過用2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯在作為溶劑的DMF中使用叔丁酸鉀或氫化鈉作為堿，烷基化含氮雜環(V)，然后水解酯制備。
式(V)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制備，例如按照下文描述和/或按照實施例描述或與這些方法類似的方法制備。
式(IIIb)化合物可例如按照下述制備-通過式(VI)的醛與三溴甲烷或三氯甲烷在溶劑混合物如二烷/甲醇或二烷/乙醇中在無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下反應，或-通過式(VI)的醛與三甲代甲硅烷基氰化物在ZnI2存在下在溶劑如二氯甲烷中反應。由此獲得的三甲代甲硅烷基羥腈隨后在濃鹽酸中能夠水解為相應的α-羥基羧酸，后者然后用適當取代的烷基鹵化物在銀氧化物存在下于溶劑如甲苯中烷基化生成式(IIIb)化合物。

式(VI)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制備，例如按照下文描述和/或按照實施例描述或與這些方法類似的方法制備。
式(VII)可依照技術上公知的一般方法制備，例如按照下文描述和/或按照實施例描述或與這些方法類似的方法制備。
其中A是1，2，4-二唑-5-基環且R2是H的式(II)化合物可由式(VIII)化合物通過下述步驟制備用堿如LiOH在溶劑混合物如THF/MeOH/H2O中皂化，所后與式(IX)化合物在偶聯劑如1，1’-羰基二咪唑存在下于溶劑如THF中反應，接著用微波輻射在溶劑如DMF中加熱中間產物。
式(VIII)化合物可通過式(VII)化合物和式(X)化合物在偶聯劑如BOP和有機堿如二異丙基乙基胺存在下在溶劑如THF中反應制備。
其中R5與R6鍵結在一起形成環且-R5-R6-為-O-或-NH-的如上所述式(I)化合物，可通過使式(III)化合物與適當的其中R5與R6鍵結在一起的式(IV)化合物偶聯獲得。式(IV)化合物的適當起始材料在技術上是公知的或可以通過技術上公知或這里描述的方法或類似方法制備。
在實施例中沒有描述它們的制備的情況下，上述涉及的化合物、中間體和起始材料可依照類似方法或依照上述闡明的方法制備。
此外，當通過上述方法制備時，本發明涉及如上所述式(I)化合物。在另一種實施方案中，本發明涉及中間體，式(II)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有上述給定的意義。
正如以上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶的形成，或者是可以在生理條件下轉化為這類活性化合物的衍生物。這些化合物因此影響由這些因子誘發的血小板凝結和胞質血液凝固。它們因此抑制血栓形成并用于治療和/或預防疾病，例如動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風，炎癥和動脈硬化。而且，這些化合物對腫瘤細胞有影響并防止轉移。因此，它們還可以用作抗腫瘤劑。預防和/或治療血栓，特別是動脈或深靜脈血栓形成是優選的適應癥。
本發明因此涉及包含上述定義的化合物和可藥用載體和/或輔助劑的藥物組合物。
本發明同樣包括上述化合物用作治療活性物質、尤其作為治療和/或預防與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有關的疾病的治療活性物質，特別是作為治療和/或預防動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤治療活性物質。
在另一種優選實施方案中，本發明涉及治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有關的疾病，特別是治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤的方法，該方法包括給人類或動物施用上述化合物。
本發明還包括上述化合物用于治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有關的疾病，特別是治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤的用途。
本發明還涉及上述化合物用于制備治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有關的疾病，特別是治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤的藥物。這類藥物包含上述化合物。
本發明化合物對因子VIIa/組織因子復合體酰胺分解活性(amidolyticactivity)的抑制作用可借助下文描述的顯色肽底物論證。
測量在室溫下利用自動化的機器人試驗在微量滴定板上進行。為此，將100μl26nM組織因子、9nM可溶因子VIIa和8mM氯化鈣的溶液加入所述板的每個加樣孔中的抑制劑在緩沖液[pH 7.5，100mM，包含0.14M NaCl，0.1M N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)，0.5mg/l不含脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3]的25μl溶液中。在15分鐘培養期后，通過加入50μl顯色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilide)啟動反應并且在動態微量滴定板讀取器上以分光光度測定方式追蹤底物水解10分鐘。利用抑制作用曲線圖，按照Biochem.J.55，1953，第170-171頁描述的方法確定Ki值。
而且，本發明化合物的活性可以“凝血酶原時間”(″prothrombintime″)(PT)凝結試驗表征。在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中以10mM溶液制備試樣并且然后用相同的溶劑制備達到期望的稀釋度。之后，將0.25ml人類血漿(由使用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝的全血獲得)置于特定設備的樣品容器內。在各種情況下，將5μl各稀釋度的連續稀釋試樣與所提供的血漿混合。該血漿/抑制劑混合物在37℃下培養2分鐘。之后，使用移液管將50μl測量容器中的血漿/抑制劑混合物轉移到半自動儀器(ACL，Automated Coagulation Laboratory(InstrumentLaboratory))中。通過加入0.1ml Innovin(與該緩沖劑與合成磷脂(Dade Behring，Inc.)合并的重組人類組織因子)引發凝結反應。由ACL光學(photooptically)確定達到血纖蛋白交聯的時間。利用曲線確定使PT凝結時間延長約一倍的抑制劑的濃度。
本發明活性化合物的Ki值優選達到約0.001-50μM，尤其約0.001-1μM。PT值優選達到約1-100μM，尤其約1-10μM。
式I化合物和/或它們的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式腸道、非腸道或局部給藥。它們可以例如口服給藥，例如以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式；直腸給藥，例如以栓劑形式；腸胃外給藥，例如以注射溶液或懸浮液或灌輸溶液形式；或局部給藥，例如以藥膏、乳劑或油的形式。優選口服給藥。
所述藥物制劑的制備可以本領域熟練技術人員共知的方式通過將所述的式I化合物和/或它們的可藥用鹽，任選與其它有治療價值的物質與合適的、非毒性的、惰性、治療相容的固體或液體載體材料，以及，如果期望的話，常規的藥物輔助劑一起形成蓋侖氏給藥形式進行。
合適的載體材料不僅僅是無機載體材料，而且還包括有機載體材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊的載體材料。適合軟明膠膠囊的載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(但是，在軟明膠膠囊的情況下，根據活性成分的特性，可能不需要載體)。適合生產溶液和糖漿的合適載體材料是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉化糖等。適合注射液的載體材料是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合栓劑的載體材料是，例如，天然和硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。適合局部制劑載體材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
常用的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、一致性改進劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑和遮蔽劑以及抗氧化劑都考慮作為藥物輔助劑。
根據欲控制的疾病、病人的年齡和個體情況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以寬范圍內變化，當然要適合各特定情況的個別要求。成年病人的每日劑量考慮為約1-1000mg，特別為約1-100mg。根據疾病的嚴重程度和所述化合物的精確的藥物代謝動力學特性，所述化合物可以一個或多個日劑量單位給藥，例如以1-3劑量單位。
所述藥物制劑便利地包含約1-500mg、優選1-100mg的式I化合物。
下述實施例用于更詳細地闡述本發明，但是，它們不以任何方式限制本發明的范圍。
實施例縮寫詞BOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)--，CAS＝化學文摘服務，DEAD＝二乙基偶氮二羧基酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，HOBT＝1-羥基苯并三唑，MS＝質譜，MeOH＝甲醇，r.t.＝室溫，THF＝四氫呋喃通用方法通用方法A用2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯N-烷基化吡唑或三唑在氬氣下，向攪拌且冷卻的(0℃)的含氮雜環(吡唑或三唑)起始原料在DMF中的溶液中滴加叔丁酸鉀并在0℃下連續攪拌1小時。然后加入2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯的DMF溶液(1當量)并連續攪拌2-8小時。將水加入該混合物并用EtOAc萃取產物。合并的有機相用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。粗產物通過柱色譜法(硅膠)離析。
通用方法B雜芳基-α-烷氧基乙酸酯的水解將固體NaOH(3當量)加入攪拌的室溫下的起始酯在1∶1乙醇/水中的溶液中。在攪拌1-8小時后，濃縮該混合物留下白色固體。將該剩余物溶于水并用EtOAc洗滌所獲得的溶液。通過滴加1.0N HCl將水相酸化到pH～1。然后用EtOAc萃取產物。合并的有機相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮留下白色固體狀的粗產物，該粗產物一般直接使用無需進一步提純。
通用方法C使用BOP作為偶聯劑使芳基-α-烷氧基乙酸與伯胺偶聯。
在胺(1當量)于THF中的攪拌溶液中加入酸(1.5當量)、N-二異丙基胺(1.5當量)和BOP-試劑(1.5當量)。然后在室溫氬氣氛下攪拌該混合物16-24小時。該混合物用EtOAc稀釋，用水、1.0N NaOH和鹽水洗滌；干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產物可通過色譜(硅膠)或結晶提純。通用方法D芳族腈轉化為脒(Pinner反應)在冷卻(-10℃)且攪拌的起始材料在5∶1的CHCl3/EtOH(或MeOH)中的溶液上通入無水HCl氣體15分鐘。塞住燒瓶并在4℃下隔夜放置。如果轉化不完全，允許將反應混合物加熱到室溫。在室溫下濃縮該混合物(旋轉蒸發和高度真空)。將剩余物溶于EtOH并用2.0M NH3在EtOH中的溶液處理。所獲得的混合物在室溫(敏感化合物)或60℃下攪拌2-18小時。然后濃縮該混合物(旋轉蒸發)并通過色譜(硅膠)提純。
通用方法E芐氧基羰基保護的脒的氫解作用在氬氣氛下，向處于攪拌下的鈀催化劑在乙醇中的懸浮液中(10w％)加入幾滴乙酸和起始材料。然后在室溫氫氣氛下攪拌該混合物18小時。通過硅藻土墊過濾催化劑并用乙醇洗滌濾餅。濃縮濾液。通過用EtOAc/CH2Cl2沉淀或通過色譜(硅膠)離析產物。
通用方法F腈轉化為偕胺肟在室溫氬氣氛下向處于攪拌下的起始材料在乙醇中的溶液中加入三乙胺(5當量)和羥胺鹽酸鹽(5當量)。持續攪拌18小時。濃縮混合物。通過色譜(硅膠)離析粗產物。
通用方法G偕胺肟轉化為脒在室溫氬氣氛下向處于攪拌下的催化量阮內鎳在乙醇中的懸浮液中加入幾滴乙酸和起始材料。在氫氣氛下持續攪拌6-24小時。濾除催化劑并濃縮濾液留下固體狀產物。如果必要，通過柱色譜法(硅膠)提純產物。
通用方法H用2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯N-烷基化1-氧代-1，3-二氫-異吲哚或1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚在氬氣下，向攪拌且冷卻的(0℃)的含氮雜環(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚或1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚)起始原料在DMF中的溶液中加入氫化鈉(1當量，以在礦物油的50％分散液形式)并且在環境溫度下連續攪拌直到停止產生H2。然后在0℃加入溶于微量DMF的2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯(1.05當量)，并且一般連續攪拌30分鐘。小心地將水和NH4Cl-溶液加入該反應混合物并且用EtOAc萃取產物。合并的有機層用水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。最后，通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt)離析產物。
實施例11.13-(4-甲氧基苯基)吡唑(CAS 27069-17-6)與2-氯-2-乙氧基-乙酸乙基酯依照通用方法A反應生成(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯。無色油。MS 305.1([M+H]+)1.2(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯按照通用方法B水解以生成(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸。白色固體。MS 275.1([M-H]-)1.3(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸與4-氨基甲基芐腈按照通用方法C偶聯以生成(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。白色非晶態固體。MS 391.2([M+H]+)1.4(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺按照通用方法D轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺鹽酸化物。白色固體。MS 408.3([M+H]+)實施例2按照與實施例1類似的方法，將3-苯基吡唑(CAS 2458-26-6)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙酰胺鹽酸化物。白色固體。MS 378.3([M+H]+)實施例3按照與實施例1類似的方法，將3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(CAS19959-72-9)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。MS 393.2([M+H]+)實施例44.1在室溫氬氣氛下，向處于攪拌下的4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-苯酚(1g，CAS18704-67-1)在丙酮(20ml)中的溶液中加入K2CO3(746mg)和芐基溴(0.61ml)。在室溫下攪拌該反應混合物21小時。濾除固體并用丙酮洗滌。濃縮濾液留下淡橙色油。粗產物通過色譜(硅膠，環己烷/乙酸乙酯2∶1)提純生成灰白色固體狀的3-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑。MS 284.8([M+H]+)4.2使用與實施例1描述相似的方法，將3-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑轉化為(RS)-2-[3-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物。MS 518.2([M+H]+)4.3在室溫下向Pd/C(10mg)在乙醇(2ml)的10％懸浮液中加入(RS)-2-[3-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物(100mg)。在室溫氫氣氛下連續攪拌3小時。通過硅藻土墊濾除催化劑并用乙醇洗滌。濃縮濾液以生成灰白色固體狀的(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物(48mg)。MS 428.2([M+H]+)實施例55.1使用與實施例1.1-1.3所述類似的方法，將3-(3-硝基苯基)吡唑(CAS59843-77-5)轉化為(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。MS 404.2([M-H]-)5.2在室溫氬氣氛下，向Pd/C(214mg)在乙醇(4ml)的10％懸浮液中加入(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺(2.1g)。該混合物在室溫氫氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土墊過濾催化劑并用乙醇洗滌濾餅。濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞EtOAc)提純以生成灰白色固體狀的(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(1.0g)。MS 376.5([M+H]+)5.3按照通用方法D，將(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉化為(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物。灰白色固體。MS 393.2([M+H]+)
實施例66.1在氬氣氛下，向攪拌且冷卻的(0℃)(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(117mg，實施例5.2)在二氯甲烷(5ml)中加入三乙胺(0.06ml)和乙酰氯(0.02ml)。在0℃下持續攪拌3小時。該混合物用EtOAc稀釋，用1.0N HCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產物通過色譜(硅膠，梯度CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH 9∶1)離析以生成灰白色固體狀的2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(115mg)。MS 418.2([M+H]+)6.2按照通用方法D，將2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉化為(RS)-2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物。灰白色固體。MS 435.3([M+H]+)實施例7使用與實施例6所述相似的方法，將(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(實施例5.2)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲磺酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺鹽酸化物。灰白色固體。MS 469.3([M+H]+)實施例88.1使用與實施例1.1和1.2所述相似的方法，將4-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(CAS 17784-60-0)轉化為乙氧基-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酸。淡黃色固體。MS 246.3([M-H]-)8.2按照通用方法C，將乙氧基-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酸與[(4-氨基甲基-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐基酯二鹽酸化物(CAS 172348-75-3)反應以生成(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐基酯。白色粉末。MS 513.3([M+H]+)
8.3按照通用方法E，將(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色粉末。MS 379.3([M+H]+)實施例99.1使用與實施例1.1-1.3所述相似的方法，將3-苯基-1H-[1，2，4]三唑(CAS 3357-42-4)轉化為(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺。白色非晶態固體。MS 362.2([M+H]+)9.2按照通用方法F，將(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺轉化為(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺。白色固體。MS 395.1([M+H]+)9.3按照通用方法G，將(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淡黃色固體。MS 379.3([M+H]+)實施例1010.1使用J.Agric.Food Chem.(1977)，25(5)，第1039頁描述的方法，將1-(2-芐氧基-苯基)-丙-1-酮(CAS 64686-65-3)轉化為3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑。橙色膠。MS 264.2([M]+)10.2使用與實施例1.1-1.3所述類似的方法，將3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑轉化為(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色非晶態固體。MS 481.5([M+H]+)10.3
按照通用方法F，將(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉化為(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺。灰白色固體。MS 512.3([M-H]-)10.4在室溫下，向處于攪拌下的(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-乙酰胺(90mg)在乙醇中溶液中加入乙酸(3滴)和10％Pd/C(9mg)。在室溫氫氣氛下連續攪拌18小時。濾除催化劑并用乙醇洗滌濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)提純以生成灰白色固體狀的(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸鹽(28mg)。MS408.5([M+H]+)實施例1111.1在室溫氬氣氛下，向處于攪拌下的(RS)-2-[3-(2-芐氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(1.2g，實施例10.2)在乙醇(20ml)中的懸浮液中加入10％Pd/C(60mg)。然后在氫氣氛下攪拌該混合物18小時。濾除催化劑并用乙醇洗滌濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞環己烷/EtOAc 2∶3)離析以生成白色固體狀的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺(428mg)。MS 389.5([M-H]-)11.2在室溫氬氣氛下，向處于攪拌下的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺(200mg)在DMF(4ml)中溶液中加入碳酸銫(200mg)，接著加入碘代乙酰胺(114mg)。然后攪拌該混合物2小時。用EtOAc和水稀釋該混合物。用EtOAc萃取水相。合并的有機相用水洗滌。在分液漏斗中固體開始從有機相沉淀。通過過濾收集該固體并用環己烷洗滌以生成白色粉末狀的(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(153mg)。分離濾液的有機層并用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、濃縮以留下黃色固體。該固體置于Et2O(5ml)并加入5滴甲醇。在室溫下攪拌該懸浮液30分鐘并通過過濾收集第二批產物，用Et2O洗滌并干燥以再生成灰白色粉末狀的(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺(31mg)。MS 448.5([M+H]+)11.3按照通用方法F和G，將(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-乙酰胺轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 465.5([M+H]+)實施例1212.1使用與實施例11.2所述類似的方法，使(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺與碘代乙酸乙酯反應以生成(RS)-(2-{1-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯。白色非晶態固體。MS 477.5([M+H]+)12.2按照通用方法F，將(RS)-(2-{1-[(4-氰基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯轉化為(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羥基脒基)-芐基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯。灰白色固體。MS 510.5([M+H]+)12.3按照通用方法G，將(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羥基脒基)-芐基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯轉化為(RS)-(2-{1-[(4-脒基芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸鹽。灰白色固體。MS 494.4([M+H]+)12.4
在室溫下，向處于攪拌下的(RS)-(2-{1-[(4-脒基芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸鹽(82mg)在乙醇/H2O 1∶1(2ml)中的混合物中加入氫氧化鈉(20mg)。連續攪拌2小時。濃縮該混合物以留下灰白色糊。粗產物通過色譜(硅膠，EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)離析以生成灰白色固體狀的(RS)-(2-{1-[(4-脒基芐基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙酸鹽(58mg)。MS 466.4([M+H]+)實施例1313.1按照通用方法A，使苯鄰二甲酰亞胺鉀鹽與2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯二鹽酸化物(CAS 172348-75-3)反應以生成(RS)-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸乙基酯。淡黃色半固體。MS 278.0([M+H]+)13.2按照通用方法B，使(RS)-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸乙基酯水解以生成(RS)-N-(羧基-乙氧基-甲基)-鄰氨甲酰苯甲酸。灰白色固體。MS 266.0([M-H]-)13.3按照通用方法C，但是使用2.2當量BOP偶聯劑使(RS)-N-(羧基-乙氧基-甲基)-鄰氨甲酰苯甲酸與[(4-氨基甲基-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐基酯反應以生成(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯二鹽酸化物(CAS 172348-75-3)。白色固體。MS 515.3([M+H]+)13.4按照通用方法E，將(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 381.3([M+H]+)
實施例1414.1在氬氣氛下，將1-芐基-1H-吡唑-3-甲醛(1.55g，CAS 321405-31-6)和三溴甲烷(0.94ml)溶于1∶1的二烷/MeOH(40ml)中并冷卻到0℃。在20分鐘的時間內加入KOH(2.31g)在MeOH(20ml)中溶液。該反應混合物被加熱到室溫并通宵攪拌。將該反應混合物濃縮到1/3體積，然后置于水中并用EtOAc洗滌。使用HCl將水相層調整到pH 1，然后用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌并濃縮以生成粗(RS)-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-甲氧基-乙酸(1.41g)。黃色油。MS 245.1([M-H]-)14.2使用與實施例1.3和1.4所述相似的方法，將(RS)-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-甲氧基-乙酸轉化為(RS)-2-(1-芐基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-乙酰胺鹽酸化物。白色固體。MS 378.2([M+H]+)實施例15使用與實施例14所述相似的方法，將2-苯基-唑-4-甲醛(CAS20771-08-8)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-苯基-唑-4-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 379.2([M+H]+)實施例1616.1將5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(6.81g，CAS 1016-57-5)在亞硫酰氯(48.6ml)中的懸浮液加熱到80℃(回流)并在該溫度下連續攪拌2.5小時。加熱過程中該混合物變為密實的團塊。濃縮該混合物，剩余物(黑棕色固體)置于EtOH(75ml)并回流2.5小時。混合物緩慢地變為暗紅色溶液。在冷卻到室溫后，濃縮該混合物。粗產物通過色譜(硅膠，在EtOAc中的5％TEA)離析以棕色油狀生成(RS)-5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯(7.14g)。MS 232.2([M+H]+)16.2在氬氣氛下，向攪拌且冷卻的(0℃)(RS)-5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯(7.14g)在室溫THF(200ml)中的溶液中滴加LiAlH4在THF(30.9ml)中的1M溶液10分鐘。當滴加完成后，在0℃下連續攪拌2.5小時。將水(2.4ml)、15％NaOH(2.4ml)和水(9.6ml)滴加到冷卻的(0℃)混合物中。在攪拌15分鐘后，濾除鋁鹽并用EtOAc洗滌。濾液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，用脫色炭處理，通過硅藻土墊過濾并濃縮。粗產物通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞EtOAc)離析以生成灰白色固體狀的(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(1.35g，MS 190.4([M+H]+))和黃色固體狀的(RS)-(5-甲基-1-苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.29g，MS 191.1([M]+))。
16.3向處于攪拌下的(RS)-(5-甲基-1-苯基-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.28g)在室溫二氯甲烷(75ml)中的懸浮液中加入MnO2(8.06g)。將該黑色懸浮液加熱到回流并連續攪拌24小時。濾除固體并用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，環己烷＝＞環己烷/EtOAc 1∶4)提純以生成淡黃色固體狀的5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(0.78g)。MS188.3([M+H]+)按照相同程序，將(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇也轉化為5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛。
16.4在氬氣氛下，向處于攪拌下的5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.66g)在室溫CH2Cl2(50ml)中的溶液中加入碘化鋅(II)(65mg)和三甲代甲硅烷基氰化物(1.23g)。然后在室溫下攪拌該黃色透明溶液20小時并用水洗滌。水相用CH2Cl2萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以生成棕色油狀的(RS)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-三甲基硅烷氧基-乙腈(2.48g)。MS 287([M+H]+)向處于攪拌下的粗(RS)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-三甲基硅烷基氧基-乙腈(2.47g)于EtOH(20ml)的溶液中加入濃硫酸(1.73ml)。將該混合物加熱到回流并連續攪拌17小時。在冷卻到室溫后，將該混合物(淺紅色透明溶液)倒入50ml水中。通過添加飽和Na2CO3將該溶液調節到pH～8。用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞EtOAc)離析產物以生成灰白色固體狀的(RS)-羥基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(1.17g)。MS 262.2([M+H]+)16.5在氬氣氛下，向處于攪拌下的(RS)-羥基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(1.12g)于室溫甲苯(30ml)的溶液中加入氧化銀(I)(2.99g)和乙基碘(1.74ml)。將該混合物加熱到回流并連續攪拌16小時。濾除固體并用EtOAc洗滌。濃縮濾液。通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞EtOAc)離析產物以生成橙色油狀的(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(0.87g)。MS 290.1([M+H]+)16.6按照通用方法B，將(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯轉化為(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸。淡黃色固體。MS 260.0([M-H]-)16.7使用與實施例9.1-9.3所述類似的方法，將(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸經(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺(MS 409.5([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 393.3([M+H]+)實施例17使用與實施例14所述類似的方法，將1-甲基-2-甲酰基-苯并咪唑(CAS 3012-80-4)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 352.3([M+H]+)實施例1818.1
使用與實施例14.1所述類似的方法，將1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(CAS 154028-50-9)轉化為(RS)-甲氧基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸。橙色固體。MS 337.3([M+H]+)18.2按照通用方法C，使(RS)-甲氧基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸與[(4-氨基甲基-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐基酯二鹽酸化物(CAS 172348-75-3)反應以生成(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯。淡黃色固體。MS 602.3([M+H]+)18.3在5N HCl(20ml)中將(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯(0.5g)加熱到50℃并在該溫度下連續攪拌4小時。在冷卻到室溫后，用EtOAc洗滌該混合物并冷卻到0℃。通過滴加4NNaOH將pH調節到～12。該混合物用EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以生成淡黃色固體狀的(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯(0.258g)。MS 472.3([M+H]+)18.4按照通用方法E，將(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 338.1([M+H]+)實施例1919.1在氬氣氛下，將氫化鈉(在礦物油中的60％懸浮液，1.228g＝0.74gNaH)懸浮于DMF(45ml)中。攪拌該懸浮液同時冷卻到0℃并在45分鐘的時間內分批加入2-羥基-3-硝基吡啶(4g)。該包含密實黃色沉淀的混合物在室溫下攪拌30分鐘并再冷卻到0℃。然后加入2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯(4.99g)于DMF(5ml)的溶液并在室溫下連續攪拌2.5小時。用EtOAc稀釋該混合物并用水洗滌。用EtOAc萃取水相。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產物通過色譜(硅膠，梯度環己烷＝＞環己烷/EtOAc 3∶2)提純以生成黃色固體狀的(RS)-乙氧基-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(4.32g)。MS 270.1([M]+)19.2在氬氣氛下，向處于攪拌下的(RS)-乙氧基-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(3.91g)在室溫乙醇(25ml)中的溶液中加入10％Pd/C(215mg)。然后在室溫氫氣氛下攪拌該反應混合物16小時。通過硅藻土墊濾除催化劑并用乙醇洗滌。濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，環己烷＝＞環己烷/EtOAc 2∶3)提純以生成黃色油狀的(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯。MS 241.2([M+H]+)19.3在氬氣氛下，向攪拌且冷卻的(0℃)(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(428mg)和2，4，6-三甲基吡啶(0.47ml)于THF(3ml)的溶液中滴加α-甲苯磺酰氯(340mg)于THF(2ml)的溶液10分鐘。當添加完成后，在0℃下連續攪拌2小時。該混合物用EtOAc稀釋，用1.0N HCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以生成淺棕色固體狀的(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(592mg)。MS 393.0([M-H]-)19.4按照通用方法B，將(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯轉化為(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸。MS 365.1([M-H]-)19.5
使用與實施例1.3和1.4所述類似的方法，將(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 496.3([M-H]-)實施例20使用與實施例19.3-19.5所述類似的方法，將(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(實施例19.2)轉化為(RS)-2-(3-苯磺酰氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 484.4([M+H]+)實施例2121.1在100ml的燒瓶中依次加入分子篩4(200mg)、苯硼酸(418mg)、CH2Cl2(10ml)、三乙胺(0.48ml)、(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(412mg，實施例19.2)于CH2Cl2的溶液(10ml)、乙酸銅(31mg)和TEMPO(295mg)。將CaCl2阱放在燒瓶上。然后在空氣下攪拌該反應3天。濾除固體并用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液。粗產物通過色譜(硅膠，梯度環己烷/EtOAc)提純以生成綠色油狀的(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(258mg)。MS 317.2([M+H]+)21.2使用與實施例19.4和19.5所述類似的方法，將(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色。MS 420.1([M+H]+)實施例2222.1使用與實施例21.1所述類似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(實施例19.2)與3-甲氧基苯硼酸反應以生成(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙基酯。淺綠色膠。MS 347.4([M+H]+)22.2按照通用方法B，將(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙基酯轉化為(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸。灰白色粉末。
22.3使用與實施例8.2和8.3所述類似的方法，將(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸經(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯(MS 583.3([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色固體。MS 450.2([M+H]+)實施例23使用與實施例22所述類似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(實施例19.2)與3-氟苯硼酸反應，然后經由(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯(MS 572.3([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽。灰白色固體。MS 438.2([M+H]+)實施例24使用與實施例22所述類似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(實施例19.2)與3-吡啶基硼酸反應，然后經由(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯(MS 555.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色固體。MS 421.2([M+H]+)實施例2525.1
按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照常規方法與4-氨基甲基-3-氯-芐腈(CAS 202521-97-9)反應以生成(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。淺綠色固體。MS 437.1([M+H]+)25.2使用與實施例9.2和9.3所述相似的方法，將(RS)-N-(2-氯-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺經由(RS)-N-[2-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 470.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色粉末。MS454.2([M+H]+)實施例26使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與4-氨基甲基-2-氯-芐腈(CAS 202522-15-4)反應并經由(RS)-N-[3-氯-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 470.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-3-氯-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色固體。MS 454.2([M+H]+)實施例27使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與4-氨基甲基-3-氟代芐腈(按照與US 5,914,319所述類似的方法制備)反應并經由(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 454.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色固體。MS 438.2([M+H]+)
實施例28使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與4-氨基甲基-2-氟代芐腈(CAS 368426-73-7)反應，然后經由(RS)-2-乙氧基-N-[3-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 454.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-3-氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。灰白色粉末。MS 438.2([M+H]+)實施例29使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與4-氨基甲基-2，6-二氟代芐腈(通過與US 5,914,319所述類似的方法制備)反應，然后經由(RS)-N-[2，6-二氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 472.2([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟代芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色粉末。MS 456.2([M+H]+)實施例30使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與6-氨基甲基-苯并[d]異唑-3-基胺(CAS368426-78-2)反應以生成(RS)-N-(3-氨基-苯并[d]異唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。淺綠色粉末。MS 434.2([M+H]+)實施例31使用與實施例25所述類似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與6-氨基甲基-1H-吲唑-3-基胺(CAS 368426-75-9)反應以生成(RS)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。灰白色固體。MS 433.3([M+H]+)實施例3232.1向4-甲酰基-3-羥基-芐腈(CAS 84102-89-6)(6.90g)在無水乙醇(165ml)中的溶液中加入乙酸鈉(4.23g)和羥胺鹽酸鹽(3.58g)。該混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑并通過快速色譜(環己烷/EtOAc 8∶2＝＞1∶1)提純產物以生成3-羥基-4-(羥基亞氨基-甲基)-芐腈(4.70g)。淡黃色固體。MS 162.0([M]+)32.2在65℃下攪拌3-羥基-4-(羥基亞氨基-甲基)-芐腈(1.79g)于乙酸(16.6ml)中的溶液。在30分鐘內分批加入鋅粉末(6.59g)。在進一步攪拌1.5小時后，過濾反應混合物并濃縮濾液至干燥。加入1N HCl(55.3ml)并蒸發溶劑。用水(2次)、EtOH(2次)和甲苯(2次)重復相同的程序。將所獲得的無色固體溶于乙醚，過濾并濃縮濾液以生成4-氨基甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(無色固體，2.5g)，后者可不經提純用于下面的步驟。MS 149.2([M+H]+)32.3向4-氨基甲基-3-羥基-芐腈鹽酸鹽(2.0g)和三乙胺(2.19g)于二氯甲烷(20ml)的溶液中加入二叔丁基碳酸氫酯(2.41g)。該混合物在室溫下攪拌3.5小時。用水洗滌該混合物(3次)，干燥，過濾并濃縮。將粗產物溶于DMF(15.5ml)。加入碳酸銫(4.00g)和碘代乙酰胺(2.27g)并在室溫下攪拌該混合物3天。加水并用EtOAc萃取混合物。用水洗滌有機相，干燥，過濾并濃縮。將粗產物溶于MeOH，然后濃縮以獲得濃稠懸浮液。濾除固體并用少量的MeOH洗滌。使用母液重復該程序以生成無色固體狀的(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯(總計1.88g)。MS304.2([M-H]-)32.4
使用在二烷中的HCl除去(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯的BOC保護基團以生成灰白色粉末狀2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸化物。MS 206.1([M+H]+)32.5按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(實施例21.1)。將相應的酸按照通用方法C與2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸化物反應，然后經由(RS)-N-[2-氨基甲酰基甲氧基-4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 509.65([M+H]+))轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽。淺綠色粉末。MS 493.5([M+H]+)實施例33使用與實施例1.2-1.4所述類似的方法，將乙氧基-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酸乙基酯(CAS 78440-92-3)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物。MS343.2([M+H]+)實施例34使用與實施例1.2-1.4所述類似的方法，將乙氧基-(6-苯基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酸乙基酯(依照J.Heterocycl.Chem.(1981)，第367頁描述的方法由2-氧代-6-苯基-2，3-二氫-吡啶-3-腈(CAS 43083-13-2)制備)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物。灰白色固體。MS 405.3([M+H]+)實施例3535.1按照通用方法H，使4-氟代-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(CAS51108-29-3)與2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯反應以生成(RS)-乙氧基-(4-氟代-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙基酯，MS 296.3([M+H]+)。
35.2
按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙基酯以生成(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代鄰氨甲酰苯甲酸與其區域異構體(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代鄰氨甲酰苯甲酸的混合物。
35.3按照通用方法C，但是使用2.2當量BOP偶聯劑并在延遲時間1小時后增加胺組分，將(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代鄰氨甲酰苯甲酸和其區域異構體(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代鄰氨甲酰苯甲酸與[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亞基-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯反應以生成(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯，MS 533.4([M+H]+).
35.4按照通用方法E，將(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色晶體，MS 399.3([M+H]+)。
實施例36使用與實施例35所述類似的方法，將5-甲基-異吲哚-1，3-二酮(CAS40314-06-5)轉變為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺；白色晶體，MS 395.3([M+H]+)。
實施例37使用與實施例35所述類似的方法，將4-甲基-異吲哚-1，3-二酮(CAS7251-82-3)轉變為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺；灰白色晶體，MS 395.3([M+H]+).
實施例38使用與實施例35所述類似的方法，將4，7-二氟代異吲哚-1，3-二酮(CAS 196956-23-7)轉變為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(4，7-二氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺棕色固體，MS 417.3([M+H]+).
實施例39使用與實施例35所述類似的方法，將5-叔丁基-異吲哚-1，3-二酮(CAS 50727-07-6)轉化為(RS)-2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-乙酰胺，淺棕色泡沫，MS 437.4([M+H]+)。
實施例4040.1按照通用方法H，使6-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 58083-55-9)和其區域異構體5-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 65399-03-3)一起與2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯反應以在色譜分離異構體之后提供(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙基酯，MS 232.0([M-EtO]+)。
40.2按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙基酯以生成(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸，MS 248.0([M-H]-)。
40.3按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸與[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯反應以生成淺黃色泡沫狀的(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯，MS 515.5([M+H]+)。
40.4按照通用方法E，將(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 381.3([M+H]+)。
實施例41
使用與實施例40所述類似的方法，將5-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 65399-03-3)轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 381.3([M+H]+).
實施例42使用與實施例40所述相似的方法，將4-氟代2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 366452-96-2)轉變為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色晶體，MS 385.2([M+H]+)。
實施例43使用與實施例40所述相似的方法，將4，7-二氟代2，3-二氫-異吲哚-1-酮轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(4，7-二氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺棕色固體，MS 403.4([M+H]+).
起始材料的制備如下向4，7-二氟代異吲哚-1，3-二酮(CAS 196956-23-7，0.253g)于6.9ml乙醇的溶液中加入NaBH4(0.052g)并且在環境溫度下攪拌該混合物。傾倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，并在硫酸鈉上干燥留下0.219g黃色蠟(MS 183.9([M-H]-))，其進一步按照下述過程還原。
將其中的0.216g溶于三氟乙酸(5.6ml)中并用10當量Et3SiH處理。在TLC顯示起始材料消失時，混合物保持在環境溫度3小時。倒入碎冰/NaHCO3溶液中，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發溶劑，接著快速色譜(SiO2，AcOEt)層析，收獲0.128g白色固體狀4，7-二氟代2，3-二氫-異吲哚-1-酮，MS 196.0([M]+)。
實施例44使用與實施例40所述類似的方法，將4-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 65399-01-1)經由(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉化為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色晶體，MS 381.3([M+H]+)。
實施例45使用與實施例40所述類似的方法，將7-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 65399-02-2)加工處理為(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色晶體，MS 381.3([M+H]+)。
實施例4646.1按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例44的中間體)與4-氨基甲基-3-硝基芐腈(CAS701269-65-0)偶聯以生成(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，為灰白色晶體，MS 409.4([M+H]+)。
46.2向(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.382g)于乙酸乙酯(9ml)的溶液中加入10％Pd/C(190mg)并且在室溫氫氣氛下強烈攪拌該混合物16小時。通過硅藻土墊過濾催化劑并用乙酸乙酯小心地洗滌濾餅。蒸發濾液以收獲灰白色泡沫狀的(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.354g)，MS 379.4([M+H]+)。
46.3將(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.101g)在MeOH(2ml)中連續用2-氟代苯甲醛(99mg)和1ml包含完全干燥的ZnCl2(145mg)和NaCNBH3(50mg)的MeOH-溶液處理。該反應混合物在50-55℃下攪拌16小時，傾倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用水和鹽水洗滌并通過硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并且通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝1/1)提純剩余物以生成無色油狀的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(111mg)，MS 487.4([M+H]+)。
46.4按照通用方法F和略微調整的方法G(用10％Pd/C替代阮內鎳作為催化劑)，將(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺轉化為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色晶體，MS 562.4([M+OAc]+)。
實施例47使用與實施例46所述類似的步驟，將(RS)-乙氧基-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例45的中間體)加工為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色固體，MS 504.5([M+H]+)。
實施例48使用與實施例46所述類似的步驟，將(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例42的中間體)轉變為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 508.6([M+H]+)。
實施例49使用與實施例48所述類似的步驟，但是使用還原胺化的醛替代2-氟苯甲醛，將(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例42的中間體)轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺棕色固體，MS428.4([M+H]+)。
實施例5050.1使用與實施例48所述類似的步驟，但是使用還原胺化的甲基4-甲酰基苯甲酸酯替代2-氟苯甲醛，將(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例42的中間體)轉變為(RS)-4-[(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，淺黃色油，MS 531.3([M+H]+)。
50.2按照通用方法D，但是使用1∶1的CHCl3/MeOH作為溶劑混合物，將(RS)-4-[(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯轉化為(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，以乙酸鹽離析；淺棕色固體，MS 534.5([M+H]+)。請注意的是在Pinner條件下，乙氧基基團被甲氧基取代！實施例51使用與實施例49和50所述類似的方法，將(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例44的中間體)轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淡棕色泡沫，MS 424.4([M+H]+)。對于最后的步驟，腈轉化為脒，再次選擇在Pinner條件下，但是這次是在乙醇中而不是甲醇中！實施例52使用與實施例48所述類似的方法，將6-氯-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 58083-59-3)經由(RS)-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸轉變為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸鹽離析；白色晶體，MS 524.4([M+H]+)。
實施例53使用與實施例49所述類似的方法，將(RS)-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸(實施例52的中間體)轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺棕色蠟質固體，MS 444.4([M+H]+)。
實施例54使用與實施例49所述類似的方法，將5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)經由(RS)-乙氧基-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉變為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以鹽酸鹽離析；白色粉末，MS 440.5([M+H]+)。
實施例55使用與實施例55所述類似的方法，但是省略還原胺化步驟，將5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)轉化為(RS)-N-(2-氨基-4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以二乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 412.4([M+H]+)。
實施例56使用與實施例54所述類似的方法，將6-哌啶-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮經由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉變為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色泡沫，MS 493.6([M+H]+)。
起始材料的制備如下將6-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(0.810g，CAS 675109-45-2)溶于12ml乙腈中并依次用碘化鈉(2.458g，3當量)，1，5-二溴戊烷(1.11ml，1.5當量)和N-乙基-二異丙基胺(2.88ml，3.1當量)處理，并在75℃下攪拌混合物20小時。傾倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且蒸發溶劑，接著通過從己烷/乙酸乙酯結晶收獲淺棕色晶體狀的6-哌啶-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(0.669g)，MS 217.3([M+H]+)。
實施例57依靠與實施例56所述相似的方法，但是用還原胺化2-氟苯甲醛替代乙醛，將6-哌啶-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮經由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉化為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 573.5([M+H]+)。
實施例58
使用與實施例56所述相似的方法，將6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮經由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-芐基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以鹽酸鹽離析；淺黃色晶體，MS 479.5([M+H]+).
起始材料6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮是由6-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 675109-45-2)和1，4-二溴丁烷按照與實施例56所述相似的方法制備的。
實施例59依靠與實施例58所述相似的方法，但是用還原胺化2-氟苯甲醛替代乙醛，將6-吡咯烷-1-基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮經由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸轉化為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 559.6([M+H]+)。
實施例6060.1按照通用方法C，但是使用2.2當量BOP偶聯劑并在延遲時間1小時后增加胺組分，使(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代鄰氨甲酰苯甲酸和其區域異構體(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代鄰氨甲酰苯甲酸(實施例35.2)與4-氨基甲基-3-硝基芐腈(CAS 701269-65-0)反應以生成黃色粘稠油狀的(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，其進一步按照下述處理，MS 427.3([M+H]+).
60.2向(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.310g)于乙酸乙酯(7.3ml)的溶液中加入10％Pd/C(60mg)并且在室溫氫氣氛下強烈攪拌該混合物24小時。通過硅藻土墊過濾催化劑并小心地用乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸發濾液以收獲黃色粘稠油狀的(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.293g)，MS 397.2([M+H]+)。
60.3將(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(0.060g)在MeOH(1ml)中連續用2-氟代苯甲醛(56mg)和1ml含完全干燥的ZnCl2(83mg)和NaCNBH3(29mg)MeOH-溶液處理。該反應混合物在50-55℃下攪拌6小時，傾倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用水和鹽水洗滌并通過硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝6/4)提純剩余物以收獲黃色油狀的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(58mg)，MS 505.4([M+H]+)。
60.4按照下述使用經調整的Pinner-程序在冷卻(-10℃)且攪拌的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(57mg)于5∶1的CHCl3/EtOH溶液上通入干燥的HCl氣體10分鐘。塞住燒瓶并在4℃下隔夜放置。然后所述反應混合物分布在AcOEt和冷的水層之間，其中所述水層的pH用NaHCO3調整到7。有機相通過硫酸鈉干燥并蒸發至干燥。剩余的中間體溶于MeOH(3.5ml)并用NH4Cl(75mg)于水中的溶液(0.75ml)處理。該混合物在65℃下攪拌3.5小時，用丙酮稀釋以沉淀NH4Cl并且過濾。由此獲得的粗產物通過色譜(硅膠，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)提純以提供(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(23mg)，以乙酸鹽離析；淺黃色固體，MS 522.4([M+H]+)。
實施例61使用與實施例60相似的方法，將5-甲基-異吲哚-1，3-二酮(CAS40314-06-5)轉化為(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代芐基氨基)-芐基]-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺黃色晶體，MS 518.3([M+H]+)。
實施例62依靠與實施例61所述相似的方法，但是用還原胺化4-甲酰基-苯甲酸甲基酯替代2-氟苯甲醛，將5-甲基-異吲哚-1，3-二酮(CAS 40314-06-5)轉化為(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，以乙酸鹽離析；淺黃色晶體，MS 558.4([M+H]+)。
實施例6363.1按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸(實施例44的中間體)與4-甲酰基-3-羥基-芐腈(CAS 84102-89-6)偶聯以生產(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，灰白色固體，MS 380.4([M+H]+)。
63.2將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(300mg)溶于乙腈(10ml)并在環境溫度強烈攪拌下用碘代乙酰胺(223mg)和碳酸銫(411mg)處理一整夜。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發溶劑，接著通過快速柱色譜法(硅膠，AcOEt/MeOH＝10/1)層析，提供75mg白色固體狀的(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，MS 437.4([M+H]+)。
63.3按照通用方法D，將(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺轉變為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 454.5([M+H]+)。
實施例64
64.1使用與實施例63所述類似的方法，將5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)經由(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺轉化為(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，白色固體，MS 453.4([M+H]+)。
64.2依照通用方法F和略微調整的方法G(10％Pd/C替代阮內鎳作為催化劑)，將(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺轉變為(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；淺棕色固體，MS 470.4([M+H]+)。
實施例6565.1將(RS)-N-(4-氰基-2-羥基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(實施例64的中間體，101mg)溶于乙腈(2.2ml)并且在40℃強烈攪拌下用2-氯-N-甲基乙酰胺(29mg)、碘化鉀(42mg)和碳酸銫處理一整夜。傾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發溶劑，接著通過快速柱色譜法(硅膠，AcOEt)層析，收獲(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(113mg)，灰白色固體，MS467.4([M+H]+)。
65.2依照通用方法D，將(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺轉化為(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸鹽離析；灰白色固體，MS 484.5([M+H]+)。
實施例6666.1在N2下將iPr2NH(1.53g)于THF(37ml)的0.1M溶液冷卻到-78℃。加入nBuLi(9.46ml，在己烷中為1.6M)并且攪拌該溶液5分鐘。加入乙氧基-乙酸乙基酯(2.0g)并在-78℃下攪拌混合物30分鐘。然后，在THF蒸發之前靜置溶液以達到室溫，添加EtOAc并用1N HCl水溶液、水和鹽水洗滌。在通過MgSO4干燥溶劑被蒸發后，通過快速色譜提純粗產物。獲得黃色粘稠油狀的0.690g(26％)(RS)-2-乙氧基-丙二酸單乙基酯。MS194.1(100，[M+NH4]+)，177.3(11，[M+H]+)。
66.2在N2下制備(RS)-2-乙氧基-丙二酸單乙基酯(666mg，1.0)于THF(37ml)中的溶液。在0℃下加入BOP(2.17g)、4-氨基甲基-芐腈鹽酸鹽(555mg)和N-乙基二異丙基胺(733mg)。除去冰浴并允許攪拌反應24小時。蒸發THF并用EtOAc稀釋混合物。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機相。水相多次用EtOAc萃取并通過MgSO4干燥。蒸發溶劑。粗產物通過快速色譜(庚烷/EtOAc 3∶1至2∶1)提純。750mg(68％)的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺酸乙酯作為黃色油離析。MS 308.4(100，[M+NH4]+，291.1(88，[M+H]+)。
66.3(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺酸乙酯(1.97g)和LiOH(285mg)于MeOH(14ml)、H2O(7ml)和THF(14ml)中的混合物在60℃下攪拌3小時。蒸發溶劑，加入EtOAc并用HCl 0.1N、水和鹽水洗滌。水相再次用更多的EtOAc萃取。干燥合并有機相(MgSO4)并除去溶劑以收獲白色固體狀的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺酸，1.53g(86％)。MS 260.2(100，[M+H]+)，277.2(13，[M+NH4]+)。
66.4在N2下向1，1’-羰基二咪唑(272mg)于THF(10ml)的溶液中加入(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-丙酰胺酸(400mg)于THF(10ml)的溶液。在加入芐胺肟(228mg)于THF(20ml)的溶液之前攪拌該混合物30分鐘。在攪拌18小時后蒸發溶劑。將粗產物溶于EtOAc并用HCl 0.1N、NaHCO3和鹽水萃取。干燥(MgSO4)后溶劑被蒸發。所獲得的白色粉末再溶于DMF(15ml)并且在密封的管中使用微波輻射在140℃下加熱該溶液5分鐘。除去DMF，剩余物用EtOAc稀釋并用水洗滌兩次。水相用更多的EtOAc萃取。合并的有機相通過MgSO4干燥并蒸發溶劑。快速色譜(MeCl2/Et2O，從100∶0至95∶5)層析收獲淺黃色油狀的(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺，305mg(55％)；MS363.1(100，[M+H]+)，380(53，[M+NH4]+)。
66.5按照通用方法D以MeOH為溶劑由(RS)-N-(4-氰基-芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺(100mg)制備(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺二鹽酸化物。通過結晶離析產物，125mg(100％)；白色固體。MS 380.4(100，[M+H]+)。
實施例6767.1在氬氣氛下，在5分鐘內向攪拌且冷卻的(0℃)3.0g苯并咪唑于20ml DMF的咖啡色溶液中分次加入1.02g NaH(于礦物油中的60％分散液)。該反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后冷卻到0℃并用4.22ml芐基-2-溴乙基醚處理。在于0℃攪拌5分鐘后，除去冰浴并在室溫下連續攪拌2.5小時。
該混合物用EtOAc稀釋并用H2O洗滌。水相用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。粗產物通過在使用由環己烷向EtOAc梯度變化的硅膠上的色譜提純以生成淡黃色固體狀的3.8g 1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑。MS 253.3([M+H]+)67.2在氬氣氛下，向冷卻的(-75℃)3.79g 1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑于80ml THF的淺橙色溶液中滴加9.4ml正丁基鋰溶液(1.6M，在己烷中)15分鐘(添加過程中溶液溫度低于-71℃；反應混合物變為橙色)。添加完成后，在-75℃下連續攪拌1.5小時。然后在5分鐘內用1.44ml DMF處理并在-75℃下連續攪拌4小時。然后將40ml飽和NH4Cl溶液加入該反應混合物，該反應混合物允許隨后加熱到室溫。用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產物通過在使用由環己烷向65∶35的環己烷/EtOAc梯度過渡的硅膠上的色譜提純以生成粘稠黃色油狀的1.09g 1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛。MS 281.0([M+H]+)67.3使用與實施例14.1所述類似的方法，將1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛轉化為(RS)-[1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲氧基-乙酸。黃色固體。
67.4按照通用方法C，使(RS)-[1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲氧基-乙酸與[(4-氨基甲基-苯基)-亞氨基-甲基]-氨基甲酸芐基酯二鹽酸化物(CAS 172348-75-3)反應以生成(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-[1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯。灰白色膠。
67.5按照通用方法E，將(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-[1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲-(Z)-基]-氨基甲酸芐基酯轉化為(RS)-2-[1-(2-芐氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-N-(4-脒基芐基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸鹽(1∶1)。灰白色固體。MS 472.1([M+H]實施例A包含下述成分的膜包衣片劑可以按照常規方式制備成分每片核
式(I)化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg含水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg篩分活性成分并與微晶纖維素混合，并將該混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成顆粒。將這些顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并加壓以形成分別重120或350mg的核。用上述膜包衣的水溶液/懸浮液包被所述核。
實施例B包含下述組分的膠囊可以按照常規方式制備成分每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分這些組分并混合，然后裝填入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有下述組分式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸 足量添加至pH 5.0用于注射液的水 添加至1.0ml所述活性成分溶于聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。利用乙酸將pH調整為5.0。通過加入剩余量的水將體積調整到1.0ml。過濾該溶液，裝填入體積適當過量且已滅菌的小瓶。
實施例D包含下述成分的軟明膠膠囊可按照常規方式制備膠囊內容物式(I)化合物5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內容物的重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質)二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶于其他成分的熱溶體中，并且將混合物裝入適當尺寸的軟明膠膠囊中。填充后的軟明膠膠囊按照常規程序處理。
實施例E包含下述成分的小袋(Sachets)可按照常規方式制備
式(I)化合物50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成顆粒。將這些顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合并裝入小袋。
權利要求
1.式(I)的化合物及其可藥用鹽 其中A是選自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基的雜環基，其中所述雜環基任選地用1-3個彼此獨立地選自C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵素、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基-C1-7烷基、雜芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-NH、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、C1-7烷基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH、芳基-C1-7烷基-O-C1-7烷基、雜環基和雜芳基-NH的取代基取代，R1是C1-7烷基，R2是H或C1-7烷基，R3、R4和R5彼此獨立地選自下述基團氫、鹵素、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH、氨基甲酰基-C1-7烷基-NH、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳基-NH-CO-C1-7烷氧基、芳基-NH-CO-C1-7烷基-NH、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基、芳基-C1-7烷基-NH、芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、雜芳氧基、雜芳基-NH、雜芳基-NH-CO-NH、雜芳基-O-CO-NH、雜芳基-C1-7烷氧基、雜芳基-C1-7烷基-NH、雜芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、雜芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、雜芳基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-NH和雜芳基-C1-7烷基-CO-NH，R6是氫、羥基、芳基-C1-7烷氧基-羰基、芳基-羰基、或芳氧基-羰基，或R5和R6鍵結在一起形成環且-R5-R6-是-O-或-NH-，其中術語“芳基”意指苯基或萘基基團，其可任選地被1-5個彼此獨立地選自下述的取代基取代C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亞烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、芐氧基、芐氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；術語“雜芳基”意指芳族5-6元的單環或9-10元的雙環，其中包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的雜原子，并且所述雜芳基可任選地被1-5個彼此獨立地選自下述的取代基取代C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亞烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、芐氧基、芐氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；術語“雜環基”意指芳族或非芳族的具有5-6個環元素的單環雜環或具有9-10個環元素的雙環雜環，其中包含1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且所述雜環基可任選地被1-5個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亞烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、芐氧基、芐氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A是選自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基的雜環基，其中雜環基任選地用1-3個彼此獨立地選自下述的取代基取代C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵素、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基-C1-7烷基、雜芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-NH、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、C1-7烷基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和雜芳基-NH，R3、R4和R5彼此獨立地選自下述基團氫、鹵素、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH、氨基甲酰基-C1-7烷基-NH、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳基-NH-CO-C1-7烷氧基、芳基-NH-CO-C1-7烷基-NH、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基、芳基-C1-7烷基-NH、芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、雜芳氧基、雜芳基-NH、雜芳基-NH-CO-NH、雜芳基-O-CO-NH、雜芳基-C1-7烷氧基、雜芳基-C1-7烷基-NH、雜芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、雜芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、雜芳基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH和雜芳基-C1-7烷基-CO-NH。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中A是選自吡唑基、三唑基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基的雜環基，其中所述雜環基任選地用1-3個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH和雜芳基-NH。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中A是被1-2個彼此獨立地選自C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基和雜芳基的取代基取代的吡唑基，或A是被1-2個彼此獨立地選自C1-7烷基和芳基的基團取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基，或A是芳基取代的唑基，或A是任選地被C1-7烷基或三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基取代的苯并咪唑基，或A是用C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH或雜芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中A是被1-2個彼此獨立地選自C1-7烷基、芳基和雜芳基的取代基取代的吡唑基，或A是芳基取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基，或A是芳基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-NH或雜芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中A是3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基、3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基、2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基或2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基。
7.如權利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
8.如權利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中R1是乙基。
9.如權利要求1-8中任意一項所述的化合物，其中R2是氫。
10.如權利要求1-9中任意一項所述的化合物，其中R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、鹵素和氨基甲酰基-C1-7烷氧基。
11.如權利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中R3是氫或鹵素。
12.如權利要求1-11中任意一項所述的化合物，其中R3是氫。
13.如權利要求1-12中任意一項所述的化合物，其中R4是氫、鹵素、或氨基甲酰基-C1-7烷氧基。
14.如權利要求1-13中任意一項所述的化合物，其中R4是氫、氟或氨基甲酰基-甲氧基。
15.如權利要求1-14中任意一項所述的化合物，其中R5是氫或鹵素。
16.如權利要求1-15中任意一項所述的化合物，其中R5是氫。
17.如權利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中R6是氫、羥基、或芳基-C1-7烷氧基-羰基。
18.如權利要求1-17中任意一項所述的化合物，其中R6是氫。
19.如權利要求1-9中任意一項所述的化合物，其中R5和R6鍵接在一起并且-R5-R6-是-O-或-NH-。
20.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物，其選自(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-[3-(5-氯-2-羥基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺鹽酸化物，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羥基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亞甲基}-氨基甲酸芐基酯，(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羥基脒基)-芐基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸鹽，和(RS)-N-(4-脒基芐基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸化物，和它們的可藥用鹽。
21.一種制備如權利要求1-20中任意一項定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括將式(II)化合物的腈基 其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有權利要求1-20中任意一項給定的意義，轉化為脒基基團或N-羥基-脒基基團，或者，所述方法包括偶聯式(III)化合物與式(IV)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和A具有權利要求1-20中任意一項給定的意義，并且，如果期望的話，將獲得的式(I)化合物轉化為可藥用鹽。
22.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物，其根據權利要求21所述的方法制備。
23.式(II)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有權利要求1-20中任意一項給定的意義。
24.藥物組合物，其包含如權利要求1-20中任意一項所述的化合物和可藥用載體和/或輔助劑。
25.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
26.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物，其用作治療和/或預防與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有關的疾病的治療活性物質。
27.治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有關的疾病的方法，特別是治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤的方法，該方法包括向人類或動物施用如權利要求1-20中任意一項所述的化合物。
28.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物的用途，用于治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有關的疾病。
29.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物的用途，用于治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤。
30.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物的用途，用于制備治療性和/或預防性治療與由因子VIIa和組織因子誘導的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有關的疾病的藥物。
31.如權利要求1-20中任意一項所述的化合物的用途，用于制備治療性和/或預防性治療動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺部栓塞、不穩定心絞痛、心肌梗塞、心房纖顫所致中風、炎癥、動脈硬化和/或腫瘤的藥物。
32.如上所述的發明。
全文摘要
本發明涉及新型的雜環基取代的式(I)的扁桃酸衍生物及其生理可接受鹽，其中R
文檔編號C07D213/76GK1894235SQ200480037931
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月13日 優先權日2003年12月19日
發明者L·C·戈比, K·格勒布克斯賓登, P·莫爾, U·奧布斯特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司