作為甘氨酸攝取抑制劑、用于治療精神病的1－苯甲酰基哌嗪衍生物的制作方法

專利名稱：作為甘氨酸攝取抑制劑、用于治療精神病的1－苯甲酰基哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一個、兩個或三個氮原子的6-元雜芳基，其中該芳基和該雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氫或(C1-C6)-烷基；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、-(CH2)n-芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的-(CH2)n-5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R5是NO2，CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地是氫，或者與它們所連接的N-原子一起構成5-元雜芳基；n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽，其條件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
這些所排除的化合物是市售可得的產品。
本發明涉及通式I化合物、含有它們的藥物組合物和它們在治療神經病學與神經精神病學障礙中的用途。已經驚人地發現，通式I化合物是甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑，并且它們對甘氨酸轉運蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
精神分裂癥是一種進行性和破壞性神經病學疾病，以偶發性正性癥狀和持續性負性癥狀為特征，前者例如妄想、幻覺、思維障礙和精神病，后者例如情感低沉、注意力減損和社會退縮，以及認知減損(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數十年的研究集中在“多巴胺能機能亢進”假說，該假說已導致牽涉阻滯多巴胺能系統的治療性干預(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學方案無力對付負性和認知癥狀，而它們是功能性結果的最佳指標(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)44-51，1999)。
在二十世紀六十年代中期，基于非競爭性NMDA受體拮抗劑化合物如苯環利定(PCP)和相關藥物(氯胺酮)阻滯谷氨酸系統所致的擬精神病作用，提出了精神分裂癥的補償模型。有趣的是在健康志愿者中，PCP-誘發的擬精神病作用摻有正性和負性癥狀以及認知功能障礙，因而非常類似患者中的精神分裂癥(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，NMDAR1亞單位表達水平降低的轉基因小鼠顯示與在藥理學誘發的精神分裂癥模型中所觀察到的相似的行為異常，支持了這樣一種模型，其中NMDA受體活性減低導致精神分裂癥樣行為(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神經傳遞、特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學習和記憶中扮演決定性角色，例如NMDA受體似乎充當控制突觸可塑性和記憶形成閾值的分級開關(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過度表達NMDA NR2B亞單位的轉基因小鼠表現突觸可塑性增強和優異的學習與記憶能力(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因而，如果谷氨酸缺陷在精神分裂癥的病理生理學中有牽連，增強谷氨酸傳遞、特別是經由NMDA受體活化，將預期產生抗精神病和認知增強效果。
甘氨酸這種氨基酸已知在CNS中具有至少兩種重要的功能。它充當抑制性氨基酸，與馬錢子堿敏感性甘氨酸受體結合，它也影響興奮性活性，為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能充當谷氨酸的必需輔激動劑。盡管谷氨酸以活性-依賴性方式從突觸末梢釋放，不過甘氨酸顯然以更恒定的水平存在，似乎根據其對谷氨酸的反應調控/控制受體。
最有效的控制神經遞質的突觸濃度的方式之一是影響它們在突觸的再攝取。神經遞質轉運蛋白通過從細胞外空間除去神經遞質，能夠控制它們的細胞外壽命，由此調控突觸傳遞的幅度(Gainetdinov RR等人，Trends inPharm.Sci，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉運蛋白構成鈉與氯家族神經遞質轉運蛋白的一部分，通過再攝取甘氨酸進入突觸前神經末梢和周圍微細神經膠質過程，在突觸后甘氨酸能作用的終止和低細胞外甘氨酸濃度的維持中扮演重要角色。
已經從哺乳動物腦克隆了兩種不同的甘氨酸轉運蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產生兩種轉運蛋白，氨基酸序列同源性為～50％。GlyT-1呈現四種同工型，來自可變剪接和可變啟動子利用(1a、1b、1c和1d)。這些同工型在嚙齒動物腦中僅發現兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也呈現一定程度的異質性。在嚙齒動物腦中已經鑒別了兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知位于CNS和外周組織中，而GlyT-2是CNS特異性的。GlyT-1主要分布于神經膠質，不僅見于對應于馬錢子堿敏感性甘氨酸受體的區域，而且見于這些區域以外，在那里已假定它牽涉NMDA受體功能的調控(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol，1813-20，2001)。因而，一種增強NMDA受體活性的策略是通過抑制GlyT-1轉運蛋白，升高突觸NMDA受體局部微環境中的甘氨酸濃度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸轉運蛋白抑制劑適合于治療神經病學和神經精神病學障礙。大多數所牽連的疾病狀態是精神病、精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神病性心境障礙如嚴重的重癥抑郁、與精神病性障礙有關的心境障礙如急性躁狂或抑郁、與兩極性精神障礙有關的心境障礙和與精神分裂癥有關的心境障礙(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67173-202，2002)、我向性障礙(autisticdisorder)(Carlsson ML，J.Neural Trans.，105525-535，1998)、認知障礙如癡呆，包括年齡相關性癡呆和阿爾茨海默型老年性癡呆、哺乳動物、包括人類的記憶障礙、注意缺陷性障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因而，經由GlyT-1抑制來增加NMDA受體活化，可以獲得治療精神病、精神分裂癥、癡呆和其他認知過程減損的疾病如注意缺陷性障礙或阿爾茨海默病的藥物。
本發明的目的是式I化合物本身；式I化合物和它們藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物經由GlyT-1抑制來治療涉及NMDA受體活化的疾病；它們的制備；基于根據本發明的化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在疾病控制或預防中的用途，所述疾病例如精神病、記憶與學習功能障礙、精神分裂癥、癡呆和其他認知過程減損的疾病，例如注意缺陷性障礙或阿爾茨海默病。
使用本發明化合物所優選的適應癥是精神分裂癥、認知減損和阿爾茨海默病。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有它們對應的對映體和/或旋光異構體。
本文所用的術語“烷基”表示含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。
本文所用的術語“鏈烯基”表示含有2至6個碳原子和至少一條雙鍵的不飽和直鏈或支鏈基團，術語“炔基”表示含有2至6個碳原子和至少一條叁鍵的不飽和直鏈或支鏈基團。
術語“環烴基”表示含有3至7個碳原子的飽和或部分飽和環，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基或環庚烯基。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“芳基”表示由一個或多個稠合環組成的一價環狀芳族烴基，其中至少一個環在屬性上是芳族的，例如苯基或萘基。
術語“含有一個、兩個或三個氮原子的6-元雜芳基”表示一價芳族碳環基團，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或三嗪基。
術語“雜環烴基”表示非芳族烴基，例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基。
術語“含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基”表示一價芳族碳環基團，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異噻唑基或異唑基。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”涵蓋與無機酸和有機酸的鹽，所述酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
優選的式I化合物是下式那些 其中R是羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；p是1、2或3；R1是氫；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氫；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；
n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
一組優選的式I-1化合物是這樣的，其中R2是芳基，未取代或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如上所述，例如下列化合物1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲基酰胺，3-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-芐腈，或者3-氟-4-[4-(2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-芐腈。
另一組優選的式I-1化合物是這樣的，其中R2是(C3-C7)-環烴基，例如下列化合物1-{4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-環戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
另一組優選的式I-1化合物是這樣的，其中R2是雜環烴基，例如下列化合物[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，或者4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈。
另一組優選的式I-1化合物是這樣的，其中R2是含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，未取代或者被(C1-C6)-烷基取代，例如下列化合物(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮，或者1-{4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
另一組優選的式I-1化合物是這樣的，其中R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或-C(O)-R9，例如下列化合物2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
優選的式I化合物進一步是下式那些 其中
R是羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；o是0、1、2或3；R1是氫；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氫；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
進一步優選的式I-2化合物是這樣的，其中R2是芳基，未取代或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如上所述，例如下列化合物[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，或者[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮。
進一步優選的式I-2化合物是這樣的，其中R2是含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，例如下列化合物-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
本發明的一種實施方式是下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一個、兩個或三個氮原子的6-元雜芳基，其中該芳基和雜芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氫或(C1-C6)-烷基；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烴基、雜環烴基、(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環烴基、(C1-C6)-烷基-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地是氫、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基或者與N-原子一起構成5-元雜芳基，可選地被鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烴基取代；及其藥學上可接受的酸加成鹽，
其條件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
本發明的另一種實施方式是式Ia化合物 其中Ar是被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或C(O)R9；R1是氫；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烴基、雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫或鹵素；R5是NO2、CN、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；
R9是(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R10是(C1-C6)-烷基或NR7R8；R11和R12與N-原子一起構成四唑環，及其藥學上可接受的酸加成鹽，其條件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
另一種實施方式是這樣的式Ia化合物，其中Ar是被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、甲基、乙基、CF3或C(O)CH3；R1是氫；R2是鹵素、甲基、異丙基、異丙烯基、CF3、環丙基、環己基、環己烯基、環戊烯基、環庚烯基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、-COOCH3、苯基或者含有一個或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中苯基、環丙基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、甲基、CF3或甲氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫或氯；R5是NO2、CN、SO2CH3、SO2NHCH3或四唑；及其藥學上可接受的酸加成鹽，其條件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，
1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是鹵素，例如下列化合物1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，或者3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺。
本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是可選被氟取代的苯基，例如下列化合物1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(3′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2′，4′-二氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(3′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲基酰胺。
本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是環烴基，例如下列化合物1-{4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是-C(O)OCH3，例如下列化合物2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是可選被甲基取代的含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，例如下列化合物(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
本發明的實施方式進一步是這樣的化合物，其中R2是雜環烴基，例如下列化合物[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者1-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
本發明式I化合物和它們藥學上可接受的鹽可以借助本領域已知的方法制備，例如下述方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物 其中Z是羥基或鹵素，其他取代基如上所定義，或者b)在鈀催化劑存在下，使下式化合物 與下式化合物反應，R2B(OH)2或R2B(OR)2得到下式化合物
其中X是鹵素，其他取代基如上所定義，或者c)在鈀催化劑存在下，使下式化合物 與R2SnBu3或R2SnMe3反應，得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如上所定義，或者d)在鈀催化劑和堿存在下，使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物
其中X是鹵素，其他取代基如上所定義，或者e)氫化下式化合物 其中R是(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，得到下式化合物 其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，f)在堿存在下，使下式化合物 與碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)反應，得到下式化合物 g)在銅存在下，使下式化合物 與式TMSCF3化合物反應，
得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如上所述，如果需要，將所得化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
式I化合物可以按照方法變體a)至g)和下列流程1至8加以制備。
原料是商業上可獲得的或者可以按照已知方法制備。
流程1 Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制備在活化劑如CDI(N，N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽)存在下，使式II哌嗪與式III(Z＝Cl)或III(Z＝OH)化合物反應。式II哌嗪可以如下制備加熱對應的哌嗪與ArX或者在鈀催化劑存在下使對應的N-保護的哌嗪與ArX反應、繼之以裂解保護基團。保護基團通常是叔丁氧羰基(Boc)。
流程2 X是Cl、Br或I，Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制備在鈀催化劑(例如四(三苯膦)鈀、乙酸鈀、三叔丁基膦)和堿(例如碳酸銫、碳酸鈉、氟化鉀)存在下，使對應的式Ib芳基鹵與代硼酸或酯在Suzuki條件下反應。
流程3 X是Cl、Br或I，Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制備在鈀催化劑(例如三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿配合物)、配體(例如三苯基胂)和碘化銅存在下，使式Ib芳基鹵與有機錫烷在Stille條件下反應。
流程4 X是Cl、Br或I，Ar和R1和R3-R6如上所述。
通式Ic化合物可以如下制備在鈀催化劑(例如四(三苯膦)鈀)、碘化銅和堿(例如三乙胺)存在下，使式Ib芳基鹵與乙炔基三甲基硅烷在Sonagashira條件下反應，繼之以堿處理，得到化合物Ic。
流程5 其中R是(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，Ar、R1和R3-R6如上所述。
不含有不飽和度的通式Ie化合物可以如下制備在氫和催化劑(例如披鈀碳或阮內鎳)存在下，氫化其中R含有不飽和度的式Id衍生物。
流程6 Ar和R1和R3-R6如上所述。
式Ig的甲基-環丙基化合物可以如下制備在三甲基氧化锍和堿(例如叔丁醇鉀)存在下，使式If的異丙烯基化合物在Corey條件下反應。
流程7 X是Cl、Br或I，Ar和R1和R3-R6如上所述。
通式Ih化合物可以如下制備在銅催化劑(例如CuI)和氟化鉀存在下，使式Ib芳基鹵與(三氟甲基)三甲基硅烷反應。
流程8 X是Cl、Br或I，Z是OH，Ar和R2-R6如上所述。
其中Z是羥基的式III中間體化合物可以如下制備在鈀催化劑(例如四(三苯膦)鈀、乙酸鈀、三叔丁基膦、PdCl2(dppf)2)和堿(例如碳酸銫、碳酸鈉、氟化鉀、氫氧化鉀)存在下，使式IIIa芳基鹵與代硼酸或酯在Suzuki條件下反應。
用至少為化學計量當量的適合的堿如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理，可以將堿性式I化合物的酸加成鹽轉化為對應的游離堿。
式I化合物和它們藥學上可用的加成鹽具備有價值的藥理學性質。具體而言，已經發現本發明化合物是甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑。
按照下文給出的試驗研究這些化合物。
溶液和材料DMEM完全培養基營養混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)。
攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris pH 7.4、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA穩定轉染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)細胞。
甘氨酸攝取抑制測定法(mGlyT-1b)第1天，在96-孔培養平板中，將用mGlyT-1b cDNA轉染的哺乳動物細胞(Flp-inTM-CHO)按照40,000細胞/孔的密度平板接種在不含潮霉素的完全F-12培養基中。第2天，抽吸培養基，將細胞用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細胞與下列試劑在22℃溫育20min(i)沒有潛在的競爭劑，(ii)10mM非放射性甘氨酸，(iii)一定濃度的潛在抑制劑。利用一定范圍濃度的潛在抑制劑生成數據，以計算導致50％效應的抑制劑濃度(例如IC50，也就是抑制50％甘氨酸攝取的競爭劑濃度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。溫育平板，同時輕微搖動，通過抽吸混合物并用冰冷的UB洗滌(三次)終止反應。將細胞用閃爍液體溶解，搖動3小時，利用閃爍計數器計數細胞中的放射性。
優選的化合物對GlyT-1顯示＜0.04的IC50(μM)。
式I化合物和式I化合物的藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如藥物制劑的形式。藥物制劑可以被口服施用，例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳液或懸液的形式。不過，施用也可以是直腸方式，例如栓劑的形式；腸胃外方式，例如注射溶液的形式。
可以將式I化合物用藥學惰性無機或有機載體加工，以制備藥物制劑。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的這類載體。適合于軟明膠膠囊劑的載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇等。不過根據活性物質的屬性，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。適合于制備溶液和糖漿劑的載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療上有價值的物質。
含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽和治療惰性載體的藥物也是本發明的目的，還有它們的制備方法，包括將一種或多種式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和(如果需要)一種或以上其他治療上有價值的物質與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖施用形式。
根據本發明最優選的適應癥是包括中樞神經系統障礙的那些，例如精神分裂癥、認知減損和阿爾茨海默病的治療或預防。
劑量可以在寬泛的限度內變化，當然在每種特定情況下將根據個體需要加以調節。在口服施用的情況下，成人劑量可以為約0.01mg至約1000mg每天的通式I化合物或者相應量的其藥學上可接受的鹽。每日劑量可以作為單一劑量或分開劑量施用，另外當發現需要時，也可以超過上限。
下列實施例闡述本發明而不限制之。所有溫度均以攝氏度給出。
中間體實施例A2-溴-5-氰基-苯甲酸 在0℃、2分鐘內向溴化銅(II)(1.6g，7.1mmol)的乙腈(30ml)懸液滴加亞硝酸叔丁酯(1.15ml，8.63mmol)。在0℃、10分鐘內分批加入2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS99767-45-0；WO9518097)(1.0g，6.17mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌過夜。在真空中除去一半溶劑。將殘余物溶于HCl 1N(15ml)和乙酸乙酯(30ml)。有機層用NaOH 1N萃取(3×10ml)。水層用HCl 2N酸化。將所得固體過濾，用水洗滌，干燥(高真空，50℃)，得到2-溴-5-氰基-苯甲酸(0.92g，66％)黃色固體，M+H+＝227.1。
實施例B2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸 將2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(CAS51546-12-4；2.5g，11.8mmol)溶于甲醇(50ml)，冷卻至0℃。在5分鐘內分批加入Oxone(過硫酸氫鉀)(21.9g，35.5mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌22小時。將混合物過濾。將濾液倒在水(200ml)上。水層用二氯甲烷萃取(5×50ml)。合并萃取液，經Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。將固體在醚(30ml)中攪拌，過濾，干燥(高真空，50℃)，得到2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(1.96g，70％)，為米色固體，M-H232.9。
實施例C2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸 (a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(見實施例K，步驟1)、0.39mmol銅粉與10ml氫氧化銨25％的混合物在125-130℃加熱、同時攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，過濾。將固體用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液。將殘余物用HCl 1N酸化至pH＝2。將所得固體用水洗滌，干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸 向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸與1.7ml水混合物中的懸液滴加3.92mmol亞硝酸鈉的1.7ml水溶液，滴加速率使溫度不超過3℃。將混合物在0℃攪拌1小時。在0℃滴加3.0mmol KI的1.7ml水溶液。使褐色懸液升溫至室溫，攪拌30分鐘。加入幾滴亞硫酸氫鈉溶液破壞過量的碘。將固體過濾，用水洗滌，干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
實施例D外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.3mmol)與1-溴-4-三氟甲基-苯(1.0g，4.4mmol)的甲苯(10ml)溶液加入叔丁醇鈉(0.6g，6.2mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(31.mg，89mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿配合物(23mg，22mmol)。然后將反應混合物在80℃攪拌16小時。冷卻至室溫后，在真空中濃縮反應混合物，經過柱色譜純化(SiO2，70g，庚烷/乙酸乙酯0-30％)，得到標題化合物，為淺褐色固體(0.47g)；MS(m/e)345.2(M+H+，100％)。
實施例E4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將5g(20mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6g(24.7mmol)n-Boc-哌嗪、106mg(0.1mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿配合物、2.77g(28.8mmol)叔丁醇鈉與144mg(0.4mmol)2-(二環己基膦基)聯苯在50ml甲苯中的混合物在80℃加熱16小時。冷卻至室溫后，將混合物用15g Isolute HM-N處理，在真空下除去所有揮發物。殘余物經過二氧化硅純化，用庚烷/EtOAc梯度洗脫，蒸發后得到4.54g(63％)標題化合物，為白色無定形固體；MS(m/e)349.2(MH+，100％)。
實施例F1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 將3.11g(9mmol)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在20ml二烷中的混合物用8.93ml含4N HCl的二烷在80℃處理2小時。將混合物濃縮，用20ml水、20ml 2M Na2CO3處理，用50ml EtOAc萃取。有機相用30ml飽和NaCl洗滌。合并所有水相，用50ml EtOAc萃取。合并有機相，用MgSO4干燥，蒸發，得到2.1g(95％)標題化合物，為褐色晶體；MS(m/e)249.2(MH+，100％)。
工藝ASuzuki-Miyaura偶聯實施例G2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 類似于Masuda等所述工藝[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]，將攪拌著的1eq.2-環己-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷(dioxaborolane)、0.8eq.2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸、2eq.3M KOH水溶液與0.03eq PdCl2(dPPf)2·CHCl3在二烷(0.2ml/mmol)中的混合物加熱至80℃達5小時。然后將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，水相用2N H2SO4酸化，用EtOAc萃取，匯集有機萃取液，經Na2SO4干燥，過濾，蒸發。粗產物經過硅膠快速色譜純化，用庚烷/EtOAc作為洗脫劑，得到標題化合物；MS(ISN)279.8 M-H-。
實施例H2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工藝A，從2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-環戊-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷制備2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)264.8 M-H-。
實施例I2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工藝A，從2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-環庚-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷制備2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)292.9 M-H-。
實施例J2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工藝A，從2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-環庚-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷制備2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)280.8 M-H-。
實施例K5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸
遵照Aeberli等所述工藝[P.Aeberli，P.Eden，J.H.Gogerty，W.J.Houlihan，C.Penberthy，J.Med.Chem.18，177(1975)]，由已知的2-甲基-4-硝基-1-三氟甲基-苯、在乙酸/水/硫酸混合物中用三氧化鉻氧化，制備5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸無色固體，MS(ISN)233.9 M-H-。
實施例L工藝BSonoghashira反應(5-甲磺酰基-2-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 將(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例9)(100mg，0.186mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.0093mmol)、CuI(1.8mg，0.0093mmol)與乙炔基三甲基硅烷(32μl，0.223mmol)在三乙胺(0.4ml)中的混合物加熱至80℃達4小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾，在真空中除去溶劑。粗褐色油經過SiO2純化(庚烷/AcOEt 0％-40％，15分鐘)，得到標題化合物(50mg，53％，黃色泡沫)；M+H＝590.2。
實施例M4-氯-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺 遵照工藝E，從1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-氯-5-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(CAS＝[68901-09-7])合成標題化合物；M-H＝460.1。
實施例N[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工藝E，從1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(實施例F)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝556.9。
實施例O5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸 (a)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯 遵照工藝D，從2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)和甲醇制備2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯。86％收率，白色固體，MS(m/e)357.8(M+NH4+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯 遵照工藝I，從2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯和2-三丁基甲錫烷基-噻唑(CAS121359-48-6)制備5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯。無色的油，65％收率，MS(m/e)(MH+，100％)。
(c)5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸在氫氧化鈉(2N)存在下、在二烷與乙醇的混合物中，在80℃下，將5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯皂化30分鐘，制備5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸。褐色固體，50％收率，MS(m/e)282.2(M-H，100％)。
實施例P1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 (a)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向叔丁醇鈉(0.68g，6.9mmol)、乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯苯(149mg，0.49mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.1g，5.9mmol)與4-氯-2-氟三氟甲苯(1g，4.94mmol)的混合物加入脫氣甲苯(10ml)。將混合物加熱至80℃過夜。將混合物冷卻至室溫，用醚稀釋，過濾，在真空中濃縮濾液。殘余物經過硅膠色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯0-10％歷經15分鐘，得到標題化合物(1.05g，61％)，為白色固體，MS(m/e)349.2(M+H，100％)。
(b)1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 按照實施例F所述工藝，從4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制備標題化合物(98％，褐色固體，MS(m/e)249.2(M+H，100％)。
實施例Q1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 該化合物市售可得。
實施例R[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工藝E，從1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(從Peakdale市售可得)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝567.0(100％)。
實施例S3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈 遵照工藝E，從3-氟-4-哌嗪-1-基-芐腈(WO9625414，[182181-38-0])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝514.0。
實施例T(5-甲磺酰基-2-三甲基甲錫烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 將(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例9，2.62g，4.87mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(248mg，0.21mmol)、乙酸鈀(II)(77mg，0.34mmol)與六甲基二錫烷(1.72ml，8.27mmol)在四氫呋喃(15ml)與三乙胺(0.75ml)中的混合物在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/庚烷/三乙胺0/98/2至18/80/2)，得到標題化合物(990mg，35％)，為灰白色固體。
實施例U2-碘-5-甲基-噻唑 向二異丙胺(6.78ml，21.7mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液滴加2M氯化丁基鎂的四氫呋喃溶液(9.83ml，19.7mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。然后加入5-甲基噻唑(1.00g，10.1mmol)，繼續攪拌另外1小時，然后滴加碘(6.53g，25.7mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。攪拌另外1小時后，將反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液(20％，100ml)猝滅，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/庚烷1/1)，得到標題化合物(1.95g，86％)，為褐色的油。
實施例V4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸
(a)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯向2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C，10.0g，30.7mmol)的250ml THF溶液加入CDI(5.50g，33.7mmol)，將混合物在70℃加熱1小時。然后加入甲醇(12.4ml，307mmol)，將混合物在70℃加熱另外1小時。然后將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1)，得到標題化合物(8.95g，86％)，為白色結晶性固體。
(b)4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸甲基酯將2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯(1.20g，3.53mmol)、苯基三正丁基錫(1.27ml，3.88mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(226mg，0.25mmol)、三苯基胂(108mg，0.35mmol)與碘化銅(309mg，1.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在90℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標題化合物(1.02g，99％)，為灰白色結晶性固體。MS(ISP)291.0 MH+。
(c)4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸向4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸甲基酯(1.00g，3.44mmol)的5ml THF溶液加入5M NaOH水溶液(7.58ml，37.9mmol)，將混合物在60℃加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用Na2SO4干燥。在真空中蒸發，得到標題化合物(903mg，95％)，為灰白色結晶性固體。MS(ISN)275.1 M-H-。
實施例W1-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪 (a)3，4-二氟-苯亞磺酸在室溫下，歷經20分鐘向含亞硫酸鈉(22.2g，176mmol)的80ml水滴加3，4-二氟-苯磺酰氯(5.00g，23.5mmol)的40ml二烷溶液。然后滴加1MNaOH水溶液(40ml)，直至反應混合物為pH 14，然后將混合物在室溫攪拌另外16小時。然后將混合物冷卻至0℃，加入濃H2SO4，直至反應混合物為pH 1。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥。在真空中蒸發，得到標題化合物(4.21g，97％)，為白色結晶性固體。MS(ISN)177.1 M-H-。
(b)4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯向含3，4-二氟-苯亞磺酸(500mg，2.81mmol)與三乙胺(0.43ml，3.10mmol)的10ml DMF加入1-氯-3-碘丙烷(1.43g，7.00mmol)，將混合物在65℃加熱3小時。然后將反應混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，然后用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/庚烷1∶50)，得到標題化合物(300mg，42％)，為灰白色結晶性固體。MS(ISP)257.2{37Cl}MH+，255.1{35Cl}MH+。
(c)4-環丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯向-78℃的含4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯(300mg，1.18mmol)的10ml THF滴加0.9M雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀的THF溶液(3.65ml，3.32mmol)。然后使反應混合物升溫至室溫，繼續在室溫下攪拌另外30分鐘。加入1M HCl水溶液(2ml)和水(10ml)猝滅混合物，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮。殘余物經過SiO2色譜處理(乙酸乙酯/庚烷1∶10)，得到標題化合物(90mg，37％)，為灰白色無定形固體。MS(ISP)219.2 MH+。
(d)1-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪向含4-環丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯(40mg，0.18mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺加入哌嗪(47mg，0.55mmol)，將混合物在80℃加熱90分鐘。然后在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(27mg，52％)，為褐色固體。MS(ISP)285.0 MH+。
實施例X二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺 (a)4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯將11mmol 2，4-二氯三嗪(WO 02/083654)的20ml乙腈溶液冷卻，用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪處理。將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌2小時。加入100ml鹽水，用乙酸乙酯萃取，得到粗產物，在乙酸乙酯中研制純化。MS(m/e)300.3(MH+，100％)。
(b)4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯將2mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在15ml 2M二甲胺的甲醇溶液中的溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮，經過色譜純化(SiO2；乙酸乙酯/環己烷1∶1)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)309.1(MH+，100％)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺將1mmol 4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的10ml二氯甲烷溶液冷卻，用14mmol三氟乙酸處理。將反應混合物加熱至40℃達30分鐘。冷卻后，加入50ml 2M氫氧化鈉水溶液。分離有機層，干燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色的油。MS(m/e)267.0(M+CH3COO+，100％)。
實施例Y[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工藝E，從1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪([132834-59-4])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝574。
實施例Z[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工藝E，從1-(2-氟苯基)哌嗪([1011-15-0])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝489。
實施例AA1-{3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮 遵照工藝E，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[189763-57-3]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝531。
實施例AB3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈 遵照工藝E，從3-氟-4-哌嗪-1-基-芐腈[182181-38-0]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝514。
實施例AC1-{4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮 遵照工藝E，從1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[51639-48-6]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝513。
實施例AD[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工藝E，從1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪[115761-79-0]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝507。
實施例AE2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶 (a)2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶向(3-二甲氨基-2-三氟甲基-亞丙烯基)-二甲基-氯化銨([176214-18-9]，0.60g)的乙腈(10mL)溶液加入4-芐基-哌嗪-1-甲脒鹽酸鹽([7773-69-5]，0.66g)和三乙胺(0.87mL)，將反應混合物在室溫攪拌3小時。然后在真空中濃縮反應混合物，經過柱色譜純化，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.79g)。MS(m/e)323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶向2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)的甲醇溶液加入鈀-C(Degussa E101N；5％)，將反應混合物在60℃氫氣氛下加熱。然后使反應混合物冷卻至室溫，濾出催化劑，在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為無色固體(0.41g)。MS(m/e)233.1(M+H+)。
實施例AF2-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈 遵照工藝E，從2-哌嗪-1-基-芐腈[111373-03-6]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝496。
實施例AG4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈 遵照工藝E，從4-哌嗪-1-基-芐腈[68104-63-2]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C)合成標題化合物；M+H＝496。
實施例11-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪已知化合物，CAS編號[313377-35-4]工藝C實施例2
1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮將2-氟-5-硝基-苯甲酰氯(CAS7304-32-7；Feng，Y.；Burgess，K.；Chem.Europ.J.；EN；5；11；1999；3261-3272)(0.054g，0.261mmol)的二烷(1ml)溶液用三乙胺(0.073ml，0.522mmol)處理，然后用1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS189763-57-3；WO9714690)(58mg，0.261mmol)的二烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑。將粗油溶于水。水層用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，經Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。粗膠經過SiO2純化(庚烷/AcOEt 0％-20％，10分鐘，然后20％5分鐘)，得到1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(69mg，68％)，為淺黃色固體(M+H+390.2)。
工藝D實施例33-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴芐腈向2-溴-5-氰基-苯甲酸(200mg，0.885mmol)的DMF(3ml)溶液滴加1，1’-羰基二咪唑(148mg，0.885mmol)。在CO2逸出停止后，將混合物加熱至50℃達15分鐘。將混合物冷卻至室溫。分批加入1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(198mg，0.885mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯。將溶液用水洗滌兩次，經Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。粗油經過SiO2純化(庚烷/AcOEt 0％-30％(10分鐘))，得到3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴芐腈(185mg，49％)，為白色固體(M+430.3)。
實施例41-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照實施例2所述工藝C，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-溴-5-硝基-苯甲酰氯(CAS80887-01-0；Grohmann，Chem.Ber.；24；1891；3814)制備標題化合物(81％收率，黃色固體，M+450.0)。
實施例51-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照實施例2所述工藝D，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例B)制備標題化合物(72％，白色固體，M+H+439.1)。
實施例63-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺按照實施例2所述工藝D，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS97-04-1；Basu；D.-G.；J.Indian Chem.Soc.；16；1939；100，106)制備標題化合物(42％，白色固體，M-H438.1)。
實施例73-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺按照實施例2所述工藝D，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS68901-09-7；BE 620741)制備標題化合物(69％，淺黃色泡沫，M-H452.1)。
實施例81-{4-[4-(2-氯-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照實施例2所述工藝D，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-硝基-苯甲酸(CAS2516-96-3)制備標題化合物；MS(ISP)406.2 MH+。
工藝E實施例9(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C，3.0g，9.2mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液連續加入TBTU(3.8g，11.5mmol)、N-乙基二異丙胺(8.0ml，46.0mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7]，2.5g，11.0mmol)。然后將反應在室溫攪拌2小時，然后在真空中濃縮，經過柱色譜純化(SiO2，50g，CH2Cl2/MeOH/NH3＝100/0/0至95/4.5/0.5)，得到標題化合物，為淡褐色泡沫；MS(m/e)539.1(M+H+)。
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽實施例10(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7]和2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸(CAS89938-62-5)制備標題化合物；MS(m/e)464.3(M+NH4+)。
實施例111-{4-[4-(2-氯-5-四唑-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照實施例2所述工藝E，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-四唑-1-基-苯甲酸(CAS190270-10-1；商購)制備標題化合物(50％，白色固體，M+H429.2)。
實施例121-{4-[4-(2，6-二氯-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照實施例9所述工藝E，從2，6-二氯-3-硝基-苯甲酸(CAS55775-97-8；商購)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備標題化合物無色固體，m.p.209-211℃，MS(ISP)440.1 MH+。
實施例822-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈按照實施例9所述工藝E，從2-氟-4-哌嗪-1-基-芐腈[204192-45-0]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)471.0MH+。
實施例834-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈按照實施例9所述工藝E，從4-哌嗪-1-基-芐腈[68104-63-2]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)453.5MH+。
實施例843-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈按照實施例9所述工藝E，從3-氟-4-哌嗪-1-基-芐腈[182181-38-0]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)471.4MH+。
實施例851-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例9所述工藝E，從1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[189763-57-3]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)488.5 MH+。
實施例86[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(實施例P)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)514.5 MH+。
實施例87[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(實施例F)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)514.3 MH+。
實施例88[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(實施例Q)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(實施例O)制備標題化合物。MS(ISP)524.3 MH+。
實施例98(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從苯基哌嗪[189457-54-3]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)421.3 MH+。
實施例99[4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(4-羥基苯基)-哌嗪[56621-48-8]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)437.4 MH+。
實施例100(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪[38212-30-5]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)451.1 MH+。
實施例101(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶[179756-91-3]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)491.1MH+。
實施例102[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(實施例W)和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)543.3 MH+。
實施例103(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪[187669-62-1]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)505.4MH+。
實施例104[4-(4-二甲氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從二甲基-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[91703-23-0]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)464.3MH+。
實施例105[4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺(實施例X)和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)467.4 MH+。
實施例106(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪[59215-45-1]和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)454.5 MH+。
實施例108[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮按照實施例9所述工藝E，從1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(實施例F)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例F)制備標題化合物。MS(ISP)556.9MH+。
實施例134(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照實施例9所述工藝E，從2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(實施例AE)和4-甲磺酰基-聯苯-2-甲酸(實施例V)制備標題化合物。MS(ISP)431.1MH+。
工藝F實施例13外消旋-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪1-基]-甲酮向外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(實施例D，95mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)，將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。然后在真空中濃縮反應混合物，將殘余物溶于二甲基甲酰胺(3ml)。向該溶液加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例C，81mg，0.25mmol)、N-乙基二異丙胺(0.29ml，1.7mmol)和TBTU(99mg，0.3mmol)。然后將反應混合物在室溫攪拌2小時。然后在真空中濃縮反應混合物，殘余物經過柱色譜純化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc 0-100％)，得到標題化合物，為淺褐色固體(135mg)；MS(m/e)553.1(M+H+)。
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽工藝GSuzuki偶聯實施例17(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例13；70mg，0.130mmol)的二烷(2ml)溶液加入苯基代硼酸(31mg，0.260mmol)，繼之以碳酸銫(85mg)和四(三苯膦)鈀(0)。然后將反應混合物在100℃攪拌24小時。然后將反應混合物經過硅藻土過濾，在真空中濃縮，殘余物經過制備型HPLC純化(MeCN，H2O+0.005N HCOOH)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例9)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例17-27、38-42、45-55、65和107(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和三甲基環硼氧烷(boroxine)(實施例14)或苯基代硼酸(實施例15)合成其他衍生物(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例N)和代硼酸合成其他衍生物(實施例62-64)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例Y)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例108-116(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例Z)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例117-121(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從1-{3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(實施例AA)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例122-124(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈(實施例AB)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例125和126(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從1-{4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(實施例AC)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例127(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例AD)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例128-133(表2)。
按照上述對實施例17的合成所述的工藝G，從2-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈(實施例AF)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含實施例135-138(表2)。
工藝HLeadbeater Suzuki變體實施例291-{3-氟-4-[4-(4′-甲基-4-硝基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮類似于Leadbeater等所述工藝[N.E.Leadbeater，M.Marco，Org.Lett.4，2973(2002)]，將攪拌著的1eq.1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(實施例4)、1.05eq.4-甲基苯基代硼酸、1eq.四丁基溴化銨、2.5eq.碳酸鈉與0.01eq Pd(OAc)2在水(20ml/mmol)中的混合物在密封試管中用微波輻射加熱至150℃達1分鐘。然后將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，匯集有機萃取液，經Na2SO4干燥，過濾，蒸發。粗產物經過制備型YMC Combiprep ODS-AQ柱HPLC純化，用乙腈/水+0.1％甲酸梯度洗脫，得到標題化合物(表2)。
按照上述對實施例29的合成所述的工藝H，從1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和代硼酸合成其他衍生物(實施例29-32)。
工藝IStille偶聯實施例44(2-異丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮將(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例9；100mg，0.186mmol)、三丁基-異丙烯基-錫烷(CAS100073-15-2；74mg，0.223mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿配合物(15.4mg，0.0149mmol)、三苯基胂(27mg，0.0856mmol)、碘化銅(3.2mg，0.0167mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在90℃加熱75分鐘。將混合物冷卻至室溫，在高真空下蒸發DMF。將殘余物溶于乙酸乙酯，加入4mL 30％氟化鉀溶液。將混合物攪拌30分鐘。然后分離水相，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發至干。所得殘余物經過SiO2色譜處理(庚烷/EtOAc 0％至30％歷經15分鐘)，得到標題化合物(59mg，70％)，為黃色固體。
按照上述對實施例44的合成所述的工藝I，從(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和錫烷合成其他衍生物(實施例28、34-37、57-60)。
按照上述對實施例44的合成所述的工藝I，從1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮合成實施例16。
工藝J實施例33(2-乙炔基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(5-甲磺酰基-2-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例L，45mg，0.0885mmol)的甲醇(0.5ml)溶液加入K2CO3(4mg，0.0289mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。在真空中除去溶劑。殘余物經過SiO2純化，洗脫劑庚烷/AcOEt 0％-40％(10分鐘)，然后40％(5分鐘)，得到標題化合物(16mg，42％，黃色泡沫)，M+H＝437.1。
工藝K氫化實施例56(2-異丙基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(2-異丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例44，20mg，0.0442mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液加入Pd/C 10％(1mg)。將混合物在室溫氫化1小時。然后加入Pd/C 10％(10mg)和乙酸乙酯(5mL)，將混合物在回流溫度氫化1小時。將混合物用MeCl2稀釋，過濾，在真空中濃縮濾液。粗產物經過SiO2純化，洗脫劑庚烷/AcOEt 0％至40％(20分鐘)，得到標題化合物(14mg，70％，黃色固體)；M+H＝455.2。
工藝L氫化實施例67[5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮將[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例60，30mg，0.0607mmol)的甲醇(1.5ml)懸液用HCl的醚溶液酸化至pH＝1。將混合物蒸發至干，將殘余物溶于甲醇(5mL)。然后加入Pd/C 10％(15mg)，將混合物在回流溫度氫化20小時。將混合物用MeOH稀釋，過濾，在真空中濃縮濾液。所得混合物經過SiO2純化，洗脫劑庚烷/EtOAc 0％至70％(20分鐘)，然后70％(10分鐘)，得到標題化合物(19mg，白色固體；固體；M+H＝497.2)。
按照上述對實施例67的合成所述的工藝L，從實施例89合成實施例92。
按照上述對實施例67的合成所述的工藝L，從實施例91合成實施例93。
工藝M環丙烷化，Corey反應實施例61[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-環丙基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向碘化三甲基氧化锍(21.9mg，0.1mmol)的無水DMSO(300μL)懸液分批加入叔丁醇鉀(11.3mg，0.101mmol)。單獨制備(2-異丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例44，20mg，0.0442mmol)的無水THF(200μL)溶液，然后在室溫滴加到上述懸液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然后在60℃攪拌20小時。然后冷卻至室溫，緩慢加入碘化三甲基氧化锍(21.9mg，0.1mmol)與叔丁醇鉀(11.3mg，0.101mmol)的無水DMSO(300μL)溶液。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，用水洗滌(三次)，經Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物經過SiO2色譜處理，洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，得到標題化合物(4.2mg，20％，白色固體；固體；M+H＝467.2)。
工藝N三氟甲基化實施例66(5-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在密封的試管中，將(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例9，50mg，0.0929mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(27μl，0.186mmol)、氟化鉀(7.5mg，0.13mmol)、碘化銅(28mg，0.149mmol)與1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)在N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)中的混合物在室溫和氬下攪拌17小時。向溶液加入水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經Na2SO4干燥，過濾，蒸發至干。該油經過SiO2純化，洗脫劑庚烷/EtOAc 0％至100％(10分鐘)，得到標題化合物(40mg，90％收率，褐色泡沫，M+H＝481.1)。
實施例432-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯遵照工藝D，借助4-硝基鄰苯二甲酸甲基酯[90072-77-8]與1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的反應制備標題化合物(m.p.189-191℃，MS(ISP)429.4 M+H+)。
實施例681-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工藝E，從2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例G)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮淺黃色膠，MS(ISP)485.3 MH+。
實施例701-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮遵照工藝E，從5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸(實施例K)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮無色固體，MS(ISP)440.2(M+H+)。
實施例77(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝E，從2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例G)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮無色固體，MS(ISP)493.2(M+H+)。
實施例711-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工藝E，從2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例H)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮無色泡沫，MS(ISP)471.4(M+H+)。
實施例74(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝E，從2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例H)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮無色泡沫，MS(ISP)479.5(M+H+)。
實施例721-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮遵照工藝E，從2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例J)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備1-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮淺黃色晶體，MS(ISP)487.4(M+H+)。
實施例75(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝E，從2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(實施例I)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮無色晶體，MS(ISP)507.5(M+H+)。
實施例731-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工藝E，從2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮無色泡沫，MS(ISP)499.4(M+H+)。
實施例69(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝K，使用甲醇作為溶劑代替乙酸乙酯，從1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(實施例68)制備(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮無色固體，MS(ISP)474.0 MH+。
實施例78(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝K，使用甲醇作為溶劑代替乙酸乙酯，從(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例77)制備(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮無色固體，MS(ISP)495.9 MH+，537.0(M+H+MeCN)+。
工藝O實施例762-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲基酰胺向4-氯-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(實施例M；30mg，0.065mmol)的二烷(2ml)溶液加入苯基代硼酸(12mg，0.098mmol)，繼之以氟化鉀(12mg)和雙(三叔丁基膦)鈀。然后將反應混合物在90℃攪拌19小時。然后再次加入(每24小時)等量的苯基代硼酸、氟化鉀和雙(三叔丁基膦)鈀。3天后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，在真空中濃縮。殘余物經過制備型HPLC純化(MeCN，H2O+0.005NHCOOH)，得到標題化合物(7.4mg)。(M+H+504.4)。
工藝P實施例79(2-環戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在10％Pd/C的存在下、在50bar氫壓、50℃，將(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例74)在MeOH中氫化18小時。過濾，蒸發溶劑，殘余物經過制備型C-18柱HPLC純化，用H2O/MeCN梯度洗脫，得到(2-環戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，收率94％，為無色泡沫(M+H+481.5)。
工藝Q實施例80[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-甲酮在阮內鎳的存在下、在100bar氫壓、100℃，將1-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮(實施例72)在EtOH中氫化18小時。過濾，蒸發溶劑，殘余物經過制備型C-18柱HPLC純化，用H2O/MeCN梯度洗脫，得到[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-甲酮，收率41％，為無色晶體(M+H+475.5)。
工藝R實施例81(2-環庚基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在10％Pd/C的存在下、在100bar氫壓、100℃，將(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例75)在MeOH中氫化18小時。過濾，蒸發溶劑，殘余物經過制備型C-18柱HPLC純化，用H2O/MeCN梯度洗脫，得到(2-環庚基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，收率73％，為無色的膠(M+H+509.6)。
工藝S實施例89[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝I，從[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例R)和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷(CAS535924-69-7)制備[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。42％收率，淺黃色泡沫(M+NH4+540.3)。
實施例904-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈遵照工藝I，從3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈(實施例S)和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷(CAS535924-69-7)制備4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈。36％收率，白色泡沫(M+H+470.1)。
實施例91[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝I，從[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(實施例N)和三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷(CAS535924-69-7)制備[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。40％收率，白色泡沫(M+H+513.2)。
工藝T實施例94[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮將(5-甲磺酰基-2-三甲基甲錫烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例T，100mg，0.17mmol)、2-碘-4-甲基-噻唑(CAS34203-25-3；43mg，0.19mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(8mg，0.01mmol)、三苯基胂(25mg，0.08mmol)與碘化銅(3mg，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發至干。殘余物經過SiO2色譜處理(甲醇/二氯甲烷0％至0.5％)，得到標題化合物(22mg，25％)，為淺黃色固體。MS(ISP)510.5 MH+。
實施例95[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝T，從(5-甲磺酰基-2-三甲基甲錫烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例T)和2-碘-5-甲基-噻唑(實施例U)制備[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮灰白色固體，MS(ISP)510.3(M+H+)。
實施例96[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝T，從(5-甲磺酰基-2-三甲基甲錫烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例T)和4-溴-2-甲基-吡啶(CAS22282-99-1)制備[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮灰白色固體，MS(ISP)504.0(M+H+)。
實施例97[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工藝T，從(5-甲磺酰基-2-三甲基甲錫烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例T)和4-碘-1-甲基-1H-咪唑(CAS71759-87-0)制備[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮淺黃色固體，MS(ISP)493.3(M+H+)。
工藝U實施例1394-{4-[2-((E)-2-氰基-乙烯基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈將0.5mmol 4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈(實施例AG)、6.3mmol丙烯腈、9.0mmol三乙胺與0.2mmol雙-(三苯膦)-二氯化鈀(II)在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在80℃、氬下保持2小時。濃縮反應混合物。色譜處理(SiO2；環己烷/乙酸乙酯9∶1)得到標題化合物，為淺黃色固體(105mg)。(M+H+421.2)。
實施例140(E)-3-{2-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲磺酰基-苯基}-丙烯酸甲基酯類似于實施例139，從4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈(實施例AG)和丙烯酸甲酯制備。色譜處理(SiO2；環己烷/乙酸乙酯3∶7)得到標題化合物，為淺黃色固體(105mg)。(M+H+454.3)。
表1
表2
















片劑(濕法制粒)
制備方法1.混和1、2、3和4項，用純化水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過適合的研磨設備。
4.加入5項，混合三分鐘；在適合的壓片機上壓制。
膠囊劑
制備方法1.在適合的混合機中混和1、2和3項達30分鐘。
2.加入4和5項，混合3分鐘。
3.填充在適合的膠囊中。
權利要求
1.下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一個、兩個或三個氮原子的6-元雜芳基，其中該芳基和該雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氫或(C1-C6)-烷基；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、-(CH2)n-芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的-(CH2)n-5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地是氫或者與它們所連接的N-原子一起構成5-元雜芳基；n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽，其條件是，以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
2.下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一個、兩個或三個氮原子的6-元雜芳基，其中該芳基和雜芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氫或(C1-C6)-烷基；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烴基、雜環烴基、(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環烴基、(C1-C6)-烷基-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地是氫、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基或者與N-原子一起構成5-元雜芳基，可選地被鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烴基取代；及其藥學上可接受的酸加成鹽，其條件是，以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
3.根據權利要求1的式I-1化合物 其中R是羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；p是1、2或3；R1是氫；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氫；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
4.根據權利要求3的式I-1化合物，其中R2是芳基，它是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如權利要求1所述。
5.根據權利要求4的式I-1化合物，這些化合物是1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲基酰胺，3-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-芐腈，或者3-氟-4-[4-(2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-芐腈。
6.根據權利要求3的式I-1化合物，其中R2是(C3-C7)-環烴基。
7.根據權利要求6的式I-1化合物，這些化合物是1-{4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-環庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-環戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
8.根據權利要求3的式I-1化合物，其中R2是雜環烴基。
9.根據權利要求8的式I-1化合物，這些化合物是[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-(4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，或者4-{4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈。
10.根據權利要求3的式I-1化合物，其中R2是含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，未取代或者被(C1-C6)-烷基取代。
11.根據權利要求10的式I-1化合物，這些化合物是(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮，或者1-{4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
12.根據權利要求3的式I-1化合物，其中R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或-C(O)-R9。
13.根據權利要求12的式I-1化合物，該化合物是2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
14.根據權利要求1的式I-2化合物 其中R是羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；o是0、1、2或3；R1是氫；R2是鹵素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基，其中氫原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-環烴基、-(CH2)n-雜環烴基、-C(O)-R9、芳基或者含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基，其中芳基、環烴基、雜環烴基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氫；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烴基或NR7R8；n是0、1或2；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
15.根據權利要求14的式I-2化合物，其中R2是芳基，未取代或者被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如權利要求1所述。
16.根據權利要求15的式I-2化合物，這些化合物是[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2′-氟-4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮，或者[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-聯苯-2-基)-甲酮。
17.根據權利要求14的式I-2化合物，其中R2是含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基。
18.根據權利要求17的式I-2化合物，該化合物是[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
19.制備式I化合物和它們藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物 其中Z是羥基或鹵素，其他取代基如權利要求1所定義，或者b)在鈀催化劑的存在下，使下式化合物 與下式化合物反應，R2B(OH)2或R2B(OR)2得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如權利要求1所定義，或者c)在鈀催化劑的存在下，使下式化合物 與R2SnBu3或R2SnMe3反應，得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如權利要求1所定義，或者d)在鈀催化劑和堿的存在下，使下式化合物 與下式化合物反應， 得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如權利要求1所定義，或者e)氫化下式化合物 其中R是(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，得到下式化合物 其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，f)在堿的存在下，使下式化合物 與碘化三甲基氧化锍反應，得到下式化合物 g)在銅的存在下，使下式化合物 與式TMSCF3化合物反應，得到下式化合物 其中X是鹵素，其他取代基如權利要求1所述，如果需要，將所得化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
20.借助如權利要求19所要求保護的方法或等價方法制備的根據權利要求1的化合物。
21.藥物，含有一種或多種如權利要求1所要求保護的化合物或者含有1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪和藥學上可接受的賦形劑。
22.根據權利要求21的藥物，基于甘氨酸攝取抑制劑用于治療疾病。
23.根據權利要求22的藥物，其中該疾病是精神病、疼痛、記憶與學習功能障礙、精神分裂癥、癡呆和其他認知過程減損的疾病，例如注意缺陷性障礙或阿爾茨海默病。
24.如權利要求1所要求保護的化合物和下列化合物在制備藥物中的用途1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪該藥物用于治療精神病、疼痛、記憶與學習中的神經變性功能障礙、精神分裂癥、癡呆和其他認知過程減損的疾病，例如注意缺陷性障礙或阿爾茨海默病。
25.如上所述的發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一個、兩個或三個氮原子的6－元雜芳基，其中該芳基和該雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、CN、(C
文檔編號C07D295/18GK1878554SQ200480032874
公開日2006年12月13日 申請日期2004年8月31日 優先權日2003年9月9日
發明者D·阿爾貝拉蒂-賈尼, S·喬里頓, R·納爾基齊昂, M·H·內蒂克溫, R·D·諾可羅司, E·皮那德, H·思塔爾德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司