專利名稱：吡嗪衍生物及其醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎吡嗪衍生物及其鹽，其可用來作為醫藥。
背景技術：
腺苷為普遍存在的生化信使。腺苷連接并活化7個跨膜G-蛋白偶合受體，引發各種各樣生理反應。腺苷受體分為四種已知亞型(即A1，A2a，A2b及A3)。這些受體亞型傳遞不同的、有時相反的效應。例如，腺苷A1受體的活化提高腎血管抗性，而腺苷A2a受體的活化引起腎血管抗性的降低。因此，腺苷拮抗劑可用于預防和/或治療多種疾病，包含心血管疾病、中樞神經系統的退化疾病、呼吸疾病、及多種適于利尿劑治療的疾病。
已知一些顯示腺苷受體拮抗作用的2-氨基吡啶化合物(WO02/14282，WO 01/25210等)，也已知一些2-氨基嘧啶化合物(US2001/0027196等)。
然而，一般對以制造四種不同取代基取代的吡嗪，例如已有人報告式A吡嗪化合物的合成 式中，Ar及Ar’獨立地是相同或相異的芳基；及R、R’及M獨立地是氫或適當取代基(如(1)J.Org.Chem.，40，2341(1975).，(2)J.Heterocyclic Chem.，15，665(1978)，(3)J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，885(1994).，(4)Synthesis，931(1994).，(5)WO-02/088084等)，然而，其Ar及Ar’相同而就我們所知，并未顯示其Ar及Ar’相異的吡嗪化合物A的選擇性合成，而且2-氨基-6-芳基-5-芳基-5-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-吡嗪化合物及其衍生物是新穎的，因此迄今為目尚無關于這些化合物的任何知識。而且，兼備腺苷A1及A2a抑制活性的任何吡嗪衍生物都是未知的。
發明內容
本發明涉及一種新穎吡嗪衍生物及其藥物上可接受的鹽，該衍生物可用來作為無毒或低毒(特別是驚厥性毒性)的醫藥；吡嗪衍生物及其鹽的制造方法；一種藥物組合物，包含所述吡嗪衍生物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分；所述吡嗪衍生物或其藥物上可接受的鹽作為藥劑的用途；及使用所述吡嗪衍生物或其藥物上可接受的鹽達到治療目的的方法，包含對人或動物給藥所述吡嗪衍生物或其藥物上可接受的鹽。
該吡嗪衍生物及其鹽是腺苷拮抗劑(特別是A1受體及A2(尤其是A2a)受體二元拮抗劑)，并具有各種不同藥理作用，如抗強直性昏厥作用、認知促進作用、止痛作用、運動作用、抗抑郁作用、利尿作用、心臟保護作用、強心作用、血管舒張作用(如腦血管舒張作用等)、增加腎血流作用、腎保護作用、腎功能改善作用、脂解增強作用、過敏性氣管收縮抑制作用、胰島素釋放加速作用、增加促紅細胞生成素產生的作用、抑制血小板聚集的作用等。
它們可用來作為認知促進劑、抗焦慮藥、抗癡呆藥、精神刺激劑、止痛劑、心臟保護劑、抗抑郁劑、及循環改善劑、鎮定劑、心力衰竭治療藥、強心劑、抗高血壓劑、腎衰竭(腎功能不足)治療藥、腎毒性治療藥、腎保護劑、腎功能改善劑、利尿劑、水腫治療藥、抗肥胖劑、抗氣喘劑、氣管舒張劑、窒息治療藥、痛風治療藥、高尿酸血癥治療藥、突發嬰兒死亡綜合征(SIDS)治療藥、腺苷免疫抑制作用改善劑、抗糖尿病劑、潰瘍治療藥、胰臟炎治療藥、耳性眩暈綜合征治療藥、貧血治療藥、血栓治療藥、心肌梗塞治療藥、阻塞治療藥、閉塞性動脈硬化治療藥、血栓性靜脈炎治療藥、腦梗塞治療藥、暫時缺血性發作治療藥、心絞痛治療藥等；并可用于預防和/或治療抑郁癥、癡呆(如阿爾茨海默癥、腦血管癡呆、伴隨帕金森病癡呆等)、帕金森病、焦慮癥、疼痛、腦血管疾病(如中風等)、心力衰竭；高血壓(如原發性高血壓、腎原性高血壓等)；由如缺血/再灌注損傷(如心肌缺血/再灌注損傷、腦缺血/再灌注損傷、周邊血管缺血/再灌注損傷等)、休克(如內毒素休克、出血休克等)、手術程序等引起的循環功能不足(急性循環功能不足)；蘇醒后心搏停止；心律徐緩；機電離解、血液動力學衰竭；SIRS(全身性發炎反應綜合征)；多器官衰竭；腎衰竭(腎功能不全)(如急性腎衰竭等)、腎毒性[如因順鉑，慶大霉素，FR＝900506(公開于EP-0184162)，環孢多肽(e.g.環孢多肽A)等藥物和甘油等引起的腎毒性]、腎變病、腎炎、水腫(如心水腫、腎水腫、肝水腫、自發性水腫、藥物水腫、急性血管神經病性水腫、遺傳性血管神經病性水腫、癌病性腹水、腸胃性水腫等)；肥胖、支氣管哮喘、痛風、高血酸尿癥、突發性嬰兒死亡綜合征、免疫抑制、糖尿癥、潰瘍如消化道潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、胰腺炎、耳性眩暈綜合征、貧血、透析誘發的高血壓、便秘、缺血性大腸疾病、腸梗阻(如機構性腸梗阻、無力性腸硬阻等)；及心肌梗塞、血栓(如動脈血栓、腦血栓等)、阻塞、閉塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦梗塞、暫時缺血性發作、心絞痛等。
本發明的新穎吡嗪衍生物或其鹽，可用以下式(I)表示 式中R1是 式中R6為氫，或任選取代的低級烷基；R7為氫或鹵素；R8為低級烷基；R2為氫；羥基；鹵素；氰基；或每一個都任選地有取代基取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、雜環基、或氨基；R3及R4獨立地為氫、低級烷基、或酰基；及R5為每一個都任選地有取代基取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、氰基、芳基、或雜環基；或其鹽。
通式I所代表的本發明吡嗪化合物的較佳實施方案如下。
(1)通式(I)的吡嗪化合物其中R1為 式中R6為氫、低級烷基、芳基(低級)烷基、雜芳基(低級)烷基；R7為氫或鹵素；R2為氫、鹵素、氰基、任選地有取代的低級烷基、任選地有取代的低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基甲酰基、羧基、受保護的羧基、或任選地有取代的氨基；R3及R4獨立地是氫或低級烷基；及R5為各自任選地有一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；或其鹽。
(2)以上(1)的吡嗪化合物，其中R2為氫、鹵素、氰基、羥基化(低級)烷基、低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、酰胺化羧基、氨基、或單或二(低級)烷胺基；R3及R4獨立地是氫；R5為芳基或雜芳基，每一個都任選地有一個或多個選自鹵素及低級烷氧基的取代基取代；R6為氫或低級烷基；及R7為氫；
或其鹽。
(3)以上(2)的吡嗪化合物，其中R2為氫、溴、氰基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、單或二甲胺基羰基、吡啶甲基氨基羰基、羥甲胺基羰基、或單或二甲胺基；R3及R4獨立地是氫；R5為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡唑基，每一個都任選地有一個或多個選自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；R6為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或叔丁基；及R7為氫；或其鹽。
(4)以上(3)的吡嗪化合物，其中R2為氫、氰基、乙炔基、甲氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；及R5為苯基、呋喃基、或噻吩基，每一個都任選地有一或多個選自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；或其鹽。
(5)以上(4)的吡嗪化合物，其中，R2為氫、氰基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；R5為任選地有一個或多個氟取代的苯基；及R6為氫、甲基、乙基或異丙基；或其鹽。
本發明的目標化合物(I)及其鹽可用以下方法制造。
方法1 方法2 方法3
方法4 方法5 方法6 方法7
方法8 其中，R1，R2，R3，R4，R5及R8及各如以上定義；R9為氰基、氨基甲酰基、或羧基；R10為任選取代的低級烷基；R11及R12獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基或環(低級)烷基，每一個都任選地有取代基取代；或R11及R12連同它們所連接的氮原子一起代表一個任選地有取代的含氮雜環基；R13為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、雜環基、或氨基，每一個都任選地有取代基取代；Y為離去基團；Hal為鹵原子；及Z為氫、堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)、SnBu3、BW2、或Met-Hal；其中BW2為有機硼化合物的一部分，如B(OH)2、B(CHCH3CH(CH3)2)2、四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環-2-基、9-硼雜雙環[3.3.1]壬基等；及Met-Hal為金屬鹵化物的一部分，如MgBr，ZnCl等。
可以按下列反應流程制備起始化合物或其鹽。
方法A 方法B 方法C
方法D 方法E 其中R1，R2，R3，R4，R10，Y及Hal各如以上定義。
除上述方法外，目標化合物(I)及其鹽可按照如本說明書中的實施例所述步驟或與其類似的方式制備。
起始化合物可按照本說明書中的制備所述步驟或與其類似的方式制備。
目標化合物(I)及其鹽可按照制備或實施例中所述方法或與其類似的方式制備。
也要說明的是化合物(I)的溶劑化形式(如水合物等)及化合物(I)的任何結晶形式都包括在本發明的范圍內。
也要說明的是適合于生物學研究的放射性標記的化合物(I)衍生物也包括在本發明范圍內。
目標化合物(I)的適當鹽為已知藥物上可接受的鹽，包含金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)及堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機堿鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等)、有機酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷胺酸)鹽等。
本發明包括在其范圍內的，及在本說明書的上述與下述中出現的各種定義的適當實例及說明詳細解釋如下。
“任選地有取代”這一術語系指“無取代或有取代”。
“低級”這一術語意指1-6個碳原子者，除非另有指出。
在“單或二(紙級)烷胺基”這一術語中適當的“低級烷基”及“(低級烷基)”片斷，可包含直鏈的或支化鏈的如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中較好的是甲基、乙基或異丙基。
適當的“任選地有取代的低級烷基”可包含任選地有適當取代基如低級烷氧基、羥基、芳氧基、環(低級)烷基、氨基、芳基、雜環基或酰基等取代的低級烷基。
適當的“低級烷氧基”可包含直鏈的或支化鏈的，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
適當的“任選地有取代的低級烷氧基”可包含任選地有適當取代基如羥基、環(低烷基)、氨基、芳基、雜環基、酰基等取代的低級烷氧基。
適當的“環(低)烷基”可為環(C3-C8)烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，其中較好的是環己基。
適當的“低級鏈烯基”可包含直鏈的或支化鏈的，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，其中較佳為乙烯基。
適當的“任選地有取代低級鏈烯基”可包含任選地有適當取代基取代的低級鏈烯基，適當取代基是例如低級烷氧基、羥基、環(低級)烷基、氨基、芳基、雜環基、酰基等。
適當的“低級炔基”可包括直鏈的或支化鏈的，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，其中較佳為乙炔基。
適當的“任選地有取代的低級炔基”可包含任選地有適當取代基取代的低級炔基，適當的取代基是例如低級烷氧基、羥基、環(低級)烷基、氨基、芳基、雜環基、酰基等。
適當的“芳基”及“芳氧基”或“芳硫基”中的“芳基”片斷可包含苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中較佳為C6-C10芳基，更佳為苯基。
適當的“芳基(低級)烷基”可包含苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基等)、二苯基(低級)烷基(如二苯甲基等)、三苯基(低級)烷基(如三苯甲基等)、萘(低級)烷基、茚(紙級)烷基、或蒽(低級)烷基等，其中較佳為苯(低級)烷基，更佳為苯(C1-C4)烷基。
適當的“任選地有取代的芳基”可包含任選地有適當取代基取代的芳基，適當的取代基較佳為1-3個取代基，如低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素等。任選地有取代的芳基的適當實例包含低級烷苯基、低級烷氧苯基、及鹵苯基。
適當的“雜環基”可為含有至少一個選自氧、硫、及氮的雜原子的飽和或不飽和的單環或多環雜環基。
所述雜環基的特別好實例可包括含有1-4個氮原子的3-8員不飽和雜單環基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)二氫三嗪基(4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)等；含有1-4個氮原子的3-8員飽和雜單環基，如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(如哌啶子基)、哌嗪基等；含有1-5個氮原子的不飽和稠合雜環基，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基(如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)、二氫三唑并噠嗪基等；含有1或2個氧原子及1-3個氮原子的3-8員不飽和雜單環基，如唑基、異唑基、二唑基(如1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基等)等；含有1或2個氧原子及1-3個氮原子的3-8員飽和雜單環基，如嗎啉基、唑烷基(如1，3-唑烷基等)等；
含有1或2個氧原子及1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基，如苯并唑基、苯并二唑基等；含有1或2個硫原子及1-3個氮原子的3-8員不飽和雜單環基，如噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基等)等；含有1或2個硫原子及1-3個氮原子的3-8員飽和雜單環基，如噻唑烷基等；含有1個硫原子的3-8員不飽和雜單環基，如噻吩基等；含有1或2個硫原子及1-3個氮原子的3-8員不飽和稠合雜環基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含有1或2個氧原子的3-8員不飽和雜環基，如呋喃基、吡喃基、間二氧雜環戊烯基等；含有1或2個氧原子的3-8員飽和雜單環基，如氧雜環己基、四氫吡喃基(如四氫-2H-吡喃-2-基等)、二氧雜環己基等；及含有1或2個氧原子的3-8員不飽和縮雜環基，如異苯并呋喃基、色烯基(如2H-色烯-3-基等)、二氫色烯基(如3，4-二氫-2H-色烯-4-基等)等。
適當的“任選地有取代的雜環”可包含任選地有適當取代基取代的雜環基，較佳為1-3個取代基取代，適當取代基是諸如低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素等。
適當的“含氮雜環基”可為上述“雜環基”，其中所述基團包含其環成員中至少1個氮原子，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、二氫三嗪基、氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、二氫三唑并噠嗪基、嗎啉基、唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基等。
適當的“雜芳基”及“雜芳基(低級烷基)”這一術語中的“雜芳基”片斷可為上述“雜環基”，其中分類為芳族雜環基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、二氫三嗪基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基、二氫三唑并噠嗪基、唑基、異唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡喃基、二氧雜環己基、異苯并呋喃基、色烯基、二氫色烯基等。
適當的“酰基”可包含低級鏈烷酰基、芳酰基、羧基、受保護羧基等。
適當的“低級鏈烷酰基”實例可為甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基、己酰基等，其中較佳者可為(C1-C4)烷酰基。
適當的“芳酰基”可為苯甲酰基、甲苯酰基等。
適當的所述“受保護羧基”可為i)酯化羧基，其中適當的酯化羧基可包含低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、芳基(低級)烷氧羰基(如芐氧羰基、苯乙氧羰基、2-苯基丙氧羰基、4-苯基丁氧羰基、4-苯基戊氧羰基、1，3-二苯基己氧羰基等)等；ii)酰胺化羧基，其中適當的酰胺化羧基可包括氨基甲酰基、N-(低級)烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)、N，N-二(低級)烷基氨基甲酰基[如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二(叔丁基)氨基甲酰基、N-戊基-N-己基氨基甲酰基等]、N-低級烷基-N-芳基(低級)烷基氨基甲酰基(如N-甲基-N-芐基氨基甲酰基等)等。
適當的“鹵素”可為氟、氯、溴、碘。
適當的“離去基團”可包含鹵素、羥基、鏈烷酰氧基等酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
適當的“任選地有取代的氨基”可包含氨基、單或二(低級)烷胺基(如甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基等)、酰胺基(如低級烷氧羰胺基(如甲氧羰胺基、乙氧羰胺基等)、磺酰胺基(如甲磺酰胺基等)、脲基等)等。
目的吡嗪化合物(I)的制備方法詳細解釋如下。
方法1使化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽進行偶合反應可以制備化合物(I)或其鹽。
此反應通常在已知溶劑中進行，該溶劑包括例如水、丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基丙烯脲、其混合物或任何不對該反應造成有害影響的其它有機溶劑。
該反應有一些較佳在有機堿或無機堿存在下進行，該堿包括例如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、其氫化物或氫氧化物或醇鹽或碳酸鹽或碳酸氫鹽或鏈烷酸、三烷基胺(如三乙胺、三甲胺等)、肼、吡啶化合物(如吡啶、二甲基吡啶、皮考啉、4-二甲胺基吡啶等)、喹啉等。
該反應有一些較佳在催化劑如乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)等存在下進行。
反應溫度并不重要，反應通常在常溫、加溫或加熱下進行。
方法2使化合物(Ia)或其鹽水解可制備化合物(Iba)或其鹽。
此反應按照已知方法進行。
水解較佳在堿或酸包含路易斯酸存在下進行。
適當的堿包含無機堿與有機堿，如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三乙胺、三甲胺等)、肼、吡啶化合物(如吡啶、二甲基吡啶、皮考啉、4-二甲胺基吡啶等)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、喹啉、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等。
適當的酸包含有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。
使用路易斯酸，如三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化鋁等的消除作用較佳在陽離子捕集劑(如茴香醚、苯酚等)存在下進行。
此情況下的水解通常在酸包括路易斯酸存在下進行，這些酸包括路易斯酸可以混合物使用，水解點或數值可因條件而異(詳見實施例部分(實施例2、7、10、15))。
此反應通常在溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或任何不對此反應造成有害影響的其它有機溶劑、或其混合物中進行。
液態堿或酸也可用來作為此溶劑。
反應溫度并不重要，反應通常在冷卻至加熱下進行。
方法3使化合物(Ib)或其鹽與化合物(IV)或其鹽發生烷基化，可以制備化合物(Ic)或其鹽。
適當的化合物(IV)的鹽可能較好的是為化合物(I)列舉的那些。
此反應通常在溶劑中進行，如水、磷酸鹽緩沖液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、二乙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、或任何不對此反應造成有害影響的其它有機溶劑，較佳為具有強極性者。這些溶劑中，親水性溶劑可與水混合使用。當化合物(IV)為液態時，也可用其作為溶劑。此反應較佳在堿存在下進行，如無機堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、或有機堿如三烷胺(三乙胺等)、或堿性樹脂等。
反應溫度并不重要，反應通常在常溫、加溫或加熱下進行。
此反應較佳在堿金屬鹵化物存在下進行(如碘化鈉、碘化鉀等)等。
當Y為-OH時，可能必須以三苯膦等及偶氮二羧酸二(低級)烷酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等使OH活化。
方法4化合物(Id)或其鹽使用堿或酸水解可以制備化合物(Ie)或其鹽。此反應可如同前述方法2中所述使用堿的水解進行，因此要使用的試劑及反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參照步驟2的那些。
方法5通過化合物(Ie)或其鹽的脫羧反應可以制備化合物(If)或其鹽。
此反應以已知方法如熱分解法、酸分解法等進行；這種情況下較適當者為熱分解法。
此反應通常在已知惰性溶劑如喹啉、二氯苯、、十二烷、Dowtherm(苯醚-聯苯低共熔混合物)或任何不對此反應造成有害影響的其它有機溶劑、或其混合物中進行；這種情況下更適當者為1，2-二氯苯。
反應溫度并不重要，反應通常在100-200℃加熱條件下進行。
方法6化合物(Ie)或其鹽的酰胺化可以制備化合物(Ig)或其鹽。
此反應通常在已知溶劑如水、丙酮、二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或任何不對此反應產生有害影響的其它有機溶劑，或其混合物中進行。
此反應較佳在已知縮合劑存在下進行，如N，N’-二環己基碳化二亞胺、N-環己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環己基-N’-(4-二乙胺基環己基)碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、N，N-羰基二(2-甲基咪唑)、五亞甲基烯酮基-N-環己亞胺、二苯基烯酮基-N-環己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亞磷酸三烷酯、聚磷酸異丙酯、氧氯化磷(磷酰氯)、三氯磷酸、亞硫酰二氯、草酰氯、三苯膦、2-乙基-7-羥基苯并異唑鹽、氫氧化2-乙基-5-(間磺苯基)異唑分子內鹽、1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰二氯、光氣、氧氯化磷等反應制備的所謂費斯米爾試劑(Vilismeier reagent)；等。
此反應也可在無機堿或有機堿存在下進行，如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷胺、吡啶、N-(低級)-烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷芐胺等。
反應溫度并不重要，反應通常在冷卻至加熱下進行。
方法7
使化合物(If)或其鹽與鹵化劑如N-鹵代琥珀酰亞胺(如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等)等進行鹵代作用，可以制備化合物(Ih)或其鹽。
此反應通常在溶劑如四氫呋喃、二烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或任何不對此反應造成有害影響的有機溶劑，或其混合物中進行。
方法8使化合物(Ih)或其鹽與化合物(V)或其鹽進行偶合反應可以制備化合物(Ij)或其鹽。
此反應可如同前述方法1中的偶合反應相同的方式進行，因此要使用的試劑及反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參照方法1。
方法A化合物(VI)或其鹽以酸水解(如步驟1例示)可以制備化合物(VII)或其鹽。此反應可以與前述方法2中使用酸的水解相同的方式進行，因此要使用的試劑及反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參照方法2。
使化合物(VII)或其鹽與化合物(IV)或其鹽進行烷基化作用(如步驟2例示)，可以制備目標化合物(VIII)。此反應可以與前述方法3中相同的方式進行，因此要使用的試劑及反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參照方法3。
方法B從化合物(IX)的乙酰化作用(如步驟1例示)，用后述制備例1中公開的方法或與其類似的方式可以制備化合物(X)或其鹽。
使化合物(X)或其鹽進行如后述制備例2中公開或與其類似的方式的肟形成反應可以制備目標化合物(XI)。
方法C使化合物(XI)或其鹽與氨基丙二腈或其鹽反應可以制備化合物(XII)或其鹽。
此反應較佳在催化劑如對甲苯磺酸等存在下進行。
此反應通常在已知溶劑如水、丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、二乙醚、異丙醚、或任何不對此反應造成有害影響的其它有機溶劑或其混合物中進行。
反應溫度并不重要，反應通常在常溫、加溫或加熱下進行。
此反應可按后述制備例3中公開的方法或與其類似的方式進行。
方法D使化合物(XIII)或其鹽以酸水解可以制備化合物(XVI)或其鹽。
方法E使化合物(XV)或其鹽與化合物(XVI)或其鹽進行反應可以制備化合物(H)或其鹽。
此反應通常在已知溶劑如丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、異丙醚、或任何不對此反應造成有害影響的其它有機溶劑或其混合物中進行。
此反應可按照后述制備例4中公開的方法或與其類似的方式進行。
以上方法、所有起始材料與產物化合物皆可為鹽。以上方法的化合物皆可根據已知方法轉化為鹽。
本發明目標化合物(I)為腺苷拮抗劑，具有如上聲稱的各種藥理學作用。
具體實施例方式
為了顯現本發明化合物(I)的有用性，以下顯示本發明代表性化合物的藥理學測試結果。
測試1腺苷拮抗活性[I]測試方法以放射性配體結合技術，使用8-環戊基-1，3-二丙基黃嘌呤、[二丙基-2，3-3H(N)]([3H]DPCPX，4.5nM)用于人A1受體，及[3H]CGS21680(20nM)用于人A2a受體，考查測試化合物的腺苷拮抗活性[Ki(nM)]。
測試化合物3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例4)3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(實施例11)3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(實施例39)3-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例46)5-[5-氨基-6-(羥甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例47)3-氨基-N-(2-羥基乙基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例49)5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例53)5-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例115)5-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例129)5-[5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例141)5-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例144)5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例151)[III]測試結果表1
測試2小鼠體內抗強直性昏厥活性[I]測試方法對ddy小鼠(n＝7)經口給藥該測試化合物(3.2mg/kg)。然后，該化合物給藥后30分鐘經腹腔內流射氟哌啶醇(0.32mg/kg)30分鐘。注射后30分鐘測量小鼠的強直性昏厥反應。將每只小鼠的前肢放在3cm高、3mm寬的水平棒上，測量強直性昏厥姿勢的持續時間，最長達30秒。
測試化合物3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例4)
3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(實施例11)3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(實施例39)3-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例46)5-[5-氨基-6-(羥甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例47)3-氨基-N-(2-羥基乙基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(實施例49)5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例53)5-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例115)5-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例129)5-[5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例141)5-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例144)5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(實施例151)[III]測試結果表2
本發明的吡嗪化合物(I)及其鹽可用來作為腺苷拮抗劑(特別是A1受體與A2(尤其為A2a)受體二元拮抗劑)，用于預防和/或治療抑郁癥、癡呆(如阿爾茨海默癥、腦血管癡呆癥、伴隨帕金森癥的癡呆等)、帕金森病、焦慮、疼痛、腦血管疾病、心力衰竭、高血壓、循環功能不足、復蘇后心搏停止、心律徐緩、機電離解、血液動力學衰竭、SIRS(全身性發炎反應縮合征)；多器官衰竭；腎衰竭(腎功能不全)、腎毒性、腎變病、腎炎、水腫、肥胖、支氣管哮喘、痛風、高血酸尿癥、突發性嬰兒死亡綜合征、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、胰腺炎、耳性眩暈綜合征、貧血、透析誘發的高血壓、便秘、缺血性大腸疾病、腸梗阻、心肌梗塞、血栓、阻塞、閉塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦梗塞、暫時缺血性發作、心絞痛等。
腺苷拮抗劑與L-3，4-二羥基苯基丙氨酸(L-DOPA)共同給藥而用于帕金森癥，該藥是帕金森癥最普遍治療藥(R.Grondin et al.，Neurology，521673(1999))。因此本發明吡嗪化合物(I)及其鹽與L-DOPA的組合也可用于治療和/或預防帕金森癥，降低或減少如長期施用L-DOPA引起的運動障礙發作等副作用等。
進而，從使用這些化合的作為醫藥的領域的觀點來看，這些化合物應有某程度的持續性。本發明吡嗪化合物(I)及其鹽的持續時間預期為長效性的。
本發明的藥物組合物可以以藥物制劑形式使用，例如呈固體、半固體或液體形式，含有吡嗪化合物(I)或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，與有機或無機載體或賦形劑摻和，適合經直腸的、經肺的(經鼻腔或口腔吸入)、經鼻腔的、經眼的、外用(局部)、經口、或非經腸的(包含經皮下、經靜脈內及經肌肉內)給藥或吹入。該有效成分可以例如與通常無毒、藥物上可接受載體配合用于片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、吸入用粉末劑、溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、和任何其它適合于使用的形式。此外，輔藥、穩定劑、增稠劑、著色劑，和香味劑可在必要時使用。吡嗪化合物(I)或其藥物上可接受的鹽以充足量包含于藥物組合物中，以對疾病過程或病情產生所希望的上述醫藥效果。
為使該組合物施用于人類或動物上，較佳以經靜脈內、經肌肉內、經肺或經口給藥或吸入。雖然吡嗪化合物(I)的治療有效量劑量因要治療的患者個體的年齡、及病情而異，但對于預防和/或治療上述疾病而言，在經靜脈內給藥的情況下人或動物每Kg體重每日劑量為0.01-100mg吡嗪化合物(I)，在經肌內給藥的情況下人或動物每Kg體重每日劑量為0.1-100mg吡嗪化合物(I)，在經口給藥的情況下人或動物每Kg體重每日劑量為0.5-100mg吡嗪化合物(I)。
以下制備例與實施例用于更詳細說明本發明的目的。制備與實施例中使用的縮略語、符號及術語有以下含義。
AcOH 乙酸CHCl3氯仿CH2Cl2二氯甲烷DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇IPA 異丙醇IPE 異丙醚MeOH 甲醇MeCN 乙腈NMP N-甲基吡咯烷酮THF 四氫呋喃HCl鹽酸NEt3三乙胺t-BuOK 叔丁醇鉀K2CO3碳酸鉀MgSO4硫酸鎂NaOAc 乙酸鈉Na2CO3碳酸鈉NaH氫化鈉
NaHCO3碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉EtI碘乙烷MeI碘甲烷n-PrBr 溴正丙烷i-PrI 碘異丙烷CuI碘化亞銅(碘化銅(I))PdCl2(PPh3)2二氯二(三苯膦)鈀(II)Pd(OAc)2乙酸鈀(II)Pd(PPh3)4四(三苯膦)鈀(II)aq. 水溶液conc. 濃sat.飽和制備1使2-甲氧基溴化吡啶(25g)與正丁基乙烯醚(66.6g)溶于DMF(250ml)中。氮氣氛圍下向此溶液中加入1，3-二(二苯膦)丙烷(3.62g)與Pd(OAc)2(896mg)及aq.K2CO3。在100-120℃攪拌此反應混合物2小時。將混合物冷卻至25℃。向此溶液中加入1N aq.HCl(625ml)。在25-30℃攪拌此溶液1小時。此溶液在EtOAc及水之間分配。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空中蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化殘留物(EtOAc∶正己烷＝1∶5，v/v)，獲得固體狀2-甲氧基-5-乙酰基吡啶(12.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.56(3H，s)，3.95(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)152[M+H]+制備2使2-甲氧基-5-乙酰基吡啶(12.1g)與硝酸叔丁酯(9.92g)溶于THF(120ml)中。將此溶液冷卻至0-5℃。在5-25℃向此溶液中加入t-BuOK(10.8g)。在25℃攪拌此反應混合物2小時。向此混合物中加入1N HCl(105ml)。此溶液在EtOAc及水之間分配。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機層依次以10％aq.NaOAc及食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空中蒸發溶劑。固體殘留物以IPE(150ml)噴霧成粉末。析出的晶體過濾收集，獲得固體狀(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(5.45g)(反式、順式混合物(反∶順＝1∶1))。蒸發濾液獲得殘渣。殘渣以IPE磨碎。析出的晶體過濾收集，獲得固體狀(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(2.5g)(反式、順式混合物(反∶順＝1∶1))。
反式1H-NMR(DMSO-d6δ)3.95(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)，12.7(1H，s)MS(ESI+)181[M+H]+，203[M+Na]+順式1H-NMR(DMSO-d6δ)3.96(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz)，11.8(1H，s)，MS(ESI+)181[M+H]+，203[M+Na]+制備3使(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(5.4g)與氨基丙二腈對甲苯磺酸鹽(7.6g)懸浮于2-丙醇(108ml)中并于25℃攪拌。向此混合物中加入對甲苯磺酸(5.71g)。在50℃加熱此混合物2小時，然后在常溫下1小時。上述反應混合物在真空中濃縮。向此濃縮溶液中，加入sat.aq.NaOAc。析出晶體，在20℃攪拌此懸浮液15小時。過濾收集此晶體，真空干燥，獲得粉末狀3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈-4-氧化物(6.65g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.90(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，brs)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，9.21(1H，s)MS(ESI+)244[M+H]+，IR(KBr)3386，3186，2238，1639，1610，1489，1189cm-1制備4使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈-4-氧化物(6.65g)溶于DMF(133ml)。在25℃向該溶液中加入氧氯化磷(12.6g)。常溫下攪拌此混合物2小時。向該混合物中加入水(520ml)。將此溶液在20-25℃攪拌15小時。過濾收集析出的晶體，真空干燥，獲得粉末狀3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(4.6g)。以EtOAc萃取濾液。有機層以水和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化殘留物(EtOAc∶正己烷＝1∶1，v/v)，獲得粉末狀3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.93(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，s)，7.95(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)262[M+H]+，284(M+Na]+IR(KBr)3384，3187，2227，1656，1610，1475，1209cm-1制備5使2-甲氧基-5-溴吡啶(615g)溶于6N HCl(3l)中。此溶液在99-105℃加熱。此混合物回流并攪拌5小時。將上述反應混合物冷卻至5℃。以10％aq.NaOH調整pH值至6.5。過濾收集析出的晶體，以水(500ml)洗滌，真空干燥，獲得結晶狀5-溴-2(1H)-吡啶酮(570g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.36(1H，d，J＝9.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.8，9.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，11.7(1H，s)MS(ESI+)196與198[M+Na]+制備6將t-BuOK(32.2g)加入5-溴-2(1H)-吡啶酮(50g)在DME(500ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘。向此混合物中加入K2CO3(27.8g)與2-碘丙烷(81.6g)。此混合物回流并攪拌3小時。將上述混合物冷卻至20-25℃。過濾去除析出的鹽，以DME(100ml)洗滌。真空蒸發溶劑，獲得固體殘留物。使殘留物溶于CHCl3(150ml)中。以0.1N HCl與食鹽水洗滌此溶液，用MgSO4干燥。真空蒸發溶劑，獲得固體殘留物。向殘留物中加入正己烷(150ml)，磨碎殘留物。過濾收集此沉淀物，真空干燥，獲得5-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(41.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，4.99(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)216與218[M+H]+，238與240[M+Na]+制備7使5-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(50g)溶于正丁基乙烯醚(250ml)中，在25℃向此溶液中加入1，3-二(二苯基膦)丙烷(6.3g)與粉末狀K2CO3(38.2g)與Pd(OAc)2(1.56g)。此混合物在90-95℃加熱、攪拌8小時。使反應混合物冷卻至25-30℃。向此冷卻混合物中加入CHCl3(125ml)。過濾去除析出的鹽，以CHCl3(125ml)洗滌。真空蒸發濾液中的溶劑，獲得油狀殘留物。此殘留物溶于CHCl3(125ml)中。向該溶液中加入上1N HCl(125ml)。此反應混合物在25-30℃攪拌1小時。分離有機層。水層以CHCl3(100ml)萃取。合并的有機層以10％aq.NaHCO3(50ml)洗滌，用MgSO4(25g)與硅膠(25g)干燥。過濾去除MgSO4與硅膠，以CHCl3洗滌。真空中蒸發濾液中的溶劑，獲得油狀殘留物，用正己烷(500ml)結晶。過濾收集結晶，在40℃真空干燥，獲得5-乙酰基-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(32.35g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.47(3H，s)，5.02(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，8.41(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)180[M+H]+，202[M+Na]+制備8使5-乙酰基-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮溶于CH2Cl2(300ml)中。冷卻此溶液至-30～-25℃。在-30～-25℃向此冷卻溶液中加入4N氯化氫二烷(55.3mol)溶液與亞硝酸叔丁酯(10.4g)。提高反應混合物的溫度至20-25℃。該混合物在相同溫度攪拌3小時。過濾收集析出的晶體，在常溫風干，獲得(1E)-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(14.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，5.02(1H，m)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.00(1H，s)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz)，12.65(1H，brs)MS(ESI+)209[M+H]+，231[M+Na]+IR(KBr)3129，1660，1617，1529，1018cm-1制備975-80℃加熱(1E)-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(14g)與氨基丙二腈對甲苯磺酸鹽(17g)與IPA(210ml)的混合物，相同溫度下攪拌2小時。將此反應混合物冷卻至0-5℃，攪拌2小時。過濾收集沉淀物，真空中干燥，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧代物(9.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，5.09(1H，m)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，7.92-7.99(3H，m)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，9.25(1H，s)MS(ESI+)293[M+Na]+IR(KBr)3122，2200，1656，1598，1531，1174cm-1
制備10使3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物(9g)在20-25℃溶于25％氫溴酸/AcOH溶液(90ml)。反應混合物常溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入二烷(180ml)。懸浮液常溫下攪拌2小時。過濾收集沉淀物，以二烷洗滌，常溫風干。上述粉末在水(90ml)中懸浮。以1H NaOH(70ml)調整此懸浮液pH值至8-8.5。常溫攪拌此懸浮液。過濾收集沉淀物，以水洗滌，50℃真空干燥，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(8.80g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，5.10(1H，m)，6.46(1H，d，J＝9.4Hz)，7.88(2H，s)，7.89(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，s)，9.15(1H，s)MS(ESI+)312[M+Na]+IR(KBr)3440，1660，1596，1554，1186cm-1制備11使3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(8g)溶于DMF(80ml)中。此溶液冷卻至-30℃。在-30～-40℃向此冷卻溶液中滴加磷酰氯(12.7g)。磷酰氯添加后，反應混合物溫度提高至-10～-5℃。混合物在-10～-5℃下攪拌1小時。向反應混合物中加水(400ml)。在30～35℃攪拌此懸浮液15小時。調整此懸浮液的pH值為4.5。冷卻此懸浮液至0-5℃，相同溫度下攪拌2小時。過濾收集沉淀物，以水洗滌，40-50℃真空下干燥，獲得3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(7.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.85(2H，s)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，s)MS(ESI+)330與332[M+Na]+IR(KBr)3284，1673，1604，1461，1187cm-1制備12使3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(29.1g)溶于DMF(290ml)。冷卻此溶液至-30℃。在-30～-40℃向此冷卻溶液中滴加磷酰氯(46.3g)。加入磷酰氯后，反應混合物溫度提高至40-45℃。該混合物在40-45℃下攪拌1小時。向反應混合物中加入水(1160ml)。在30-35℃攪拌此懸浮液15小時。以12％aq.NaOH(400ml)調整此懸浮液pH值至7。冷卻此懸浮液至0-5℃，相同溫度下攪拌2小時。過濾收集沉淀物，以水洗滌，40-50℃真空下干燥，獲得3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(17.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.85(2H，s)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，s)MS(ESI+)330[M+Na]+IR(KBr)3291，1662，1600，1465，1182cm-1制備13冰浴冷卻下，向DMF(25ml)中的1-(二苯甲基)-3-氮雜環丁醇鹽酸鹽(5.0g)溶液中加入氫化鈉。同溫下攪拌10分鐘后使該混合物回升至25℃，然后攪拌15小時。將EtOAc(500ml)與水(200ml)倒入此混合物中。分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化(硅膠；200ml，甲苯∶EtOAc＝15∶1-8∶1)，獲得1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮雜環丁烷(3.41g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.7-2.9(2H，m)，3.12(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.99(1H，m)，4.40(1H，s)，7.1-7.4(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)MS(ESI+)254[M+H]+制備14向MeOH(35ml)中的1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮雜環丁烷(3.4g)溶液中加入20％氫氧化鈀/炭(0.7g)。然后在氫氣氛下攪拌該混合物2.5小時。向該混合物中加入1N HCl(20ml)，然后過濾去除催化劑，以1N HCl洗滌。減壓下去除溶劑。將EtOAc與水倒入殘留物中，分離水層，以EtOAc洗滌。減壓下去除溶劑，殘留物與EtOH共沸，真空干燥。將正己烷倒入殘留物中，過濾分離結晶，以正己烷洗滌，真空干燥，獲得3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.58g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.21(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.4(3H，m)MS(ESI+)88[M+H]+(游離態)制備15在80℃加熱DME(21)中的5-溴-2(1H)-吡啶酮(200g)與MeI(324g)及K2CO3(318g)的混合物，攪拌2小時。冷卻該混合物至室溫。過濾去除析出的鹽，以DME洗滌。真空蒸發濾液中溶劑，獲得油狀殘留物。殘留物分配于EtOAc與水之間。分離有機層。水層以EtOAc萃取兩次。用MgSO4干燥合并的有機溶液。真空蒸發溶劑，獲得結晶殘留物。殘留物以IPE及正己烷(1∶3，1000ml)噴霧成粉末。過濾收集沉淀，真空干燥，獲得白色粉末狀5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(182.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.36(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)MS(ESI+)210與212[M+Na]+
制備16使5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(150g)溶于DMF(1500ml)。向該溶液中，加入1，3-二(二苯膦)丙烷(21.7g)、正丁基乙烯醚(400g)、與3M aq.碳酸鉀(262.5ml)及Pd(OAc)2(10.2g)。80℃加熱該混合物，同溫下攪拌3小時。冷卻反應混合物至25-30℃，倒入1N HCl(1485ml)中。30-40℃下攪拌該混合物2小時。以EtOAc(1500ml，三次)萃取該溶液。水層以CH2Cl2(1000ml，三次)萃取。收集的有機溶液用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得固體殘留物，以IPA(150ml)與IPE(1500ml)噴霧成粉末。將此懸浮液靜置于冰箱中過夜。過濾收集沉淀物，真空干燥，獲得5-乙酰基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮為白色粉末(128g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.41(3H，s)，3.52(3H，s)，6.42(1H，d，J＝9.6Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)152[M+H]+，174[M+Na]+制備17(1E)-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟標題化合物是以類似于制備8的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.57(3H，s)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.03(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.4Hz)，12.62(1H，s)MS(ESI+)203[M+Na]+制備183-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物標題化合物是以類似于制備9的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.96(2H，s)，7.96-8.02(1H，m)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)，9.04(1H，s)MS(ESI+)244[M+Na]+制備19在25-30℃將3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物(97g)加入25％溴化氫AcOH溶液(700ml)。常溫下攪拌此混合物2小時。向此混合物中加入12％aq.NaOH(2100ml)及水(1000ml)。冰箱中攪拌此混合物過夜。過濾收集所得析出的結晶，以水洗滌，真空干燥，獲得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物粉末(52g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.52(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(2H，s)，7.92(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，8.54(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.6Hz)，8.97(1H，s)MS(ESI+)262[M+H]+，284[M+Na]+制備203-氨基-5-氯-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈標題化合物是以類似于制備12的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.25(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.83(2H，s)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)262與263[M+H]+，284與286[M+Na]+制備21在-40℃用20分鐘時間向DMF中3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(1.0g)的懸浮液中加入三氯化磷(1.07ml)。讓此反應混合物回升至-10℃，攪拌1小時。向此溶液中加入水(40ml)，在40℃攪拌14小時。以12％aq.NaOH調整所得水溶液的pH為6-7。過濾收集沉淀物，以水洗滌，獲得3-氨基-5-氯-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(263mg)為黃色粉末。
MS(ESI)+280[M+H]+實施例1使3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(1.35g)溶于二烷(135ml)。在25℃向該溶液中加入水(27ml)中的苯基硼酸(1.89g)與Pd(PPh3)4(179mg)與Na2CO3(2.19g)。在80℃加熱此反應混合物2小時，而后常溫下3小時。上述混合物在EtOAc與水之間分配。分離有機層，以aq.Na2CO3及食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸發溶劑，獲得油狀殘留物，以硅膠色譜法純化(EtOAc∶正己烷＝1∶1，v/v)，獲得3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈為黃色粉末，后者用EtOAc結晶(1.15g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.81(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(5H，s)，7.51(2H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3357，3183，2238，1648，1598，1544，1195cm-1m.p.201-205℃(IPE)實施例2使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(500mg)溶于二烷(10ml)與conc.HCl(5ml)中。在80℃攪拌此溶液5小時。冷卻此反應混合物至25-30℃，真空濃縮獲得殘留物。向殘留物中加水，以1N NaOH調整水溶液混合物pH至6-7。過濾收集析出的結晶，真空干燥，獲得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二-氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(390mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.16(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26-7.70(10H，m)，8.23(1H，s)，11.66(1H，s)MS(ESI+)330[M+Na]+MS(ESI-)306[M-H]-IR(KBr)3309，1656，1610，1544，1201cm-1m.p.215-220℃(H2O)實施例3使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(61.4mg)溶于DMF(1ml)中。向此溶液中加入DMF中的1M MeI(0.22ml)溶液與DMF中的0.1M t-BuOK溶液(2.2ml)。20-30℃攪拌此混合物2小時。反應混合物在EtOAc與水之間分配。分離有機層。以EtOAc萃取水層。以食鹽水洗滌合并的有機溶液，用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化該殘留物(單獨EtOAc-EtOAc∶MeOH＝93∶7，v/v)，獲得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺，后者用EtOAc結晶(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.45(3H，s)，6.12(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.41-7.62(8H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，s)MS(ESI+)344[M+Na]+IR(KBr)3353，1664，1599，1531，1438cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)實施例43-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺標題化合物是以類似于實施例3的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.40-7.72(8H，m)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，s)MS(ESI+)336[M+H]+，358[M+Na]+IR(KBr)3154，1679，1597，1535，1444cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)實施例53-氨基-6-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺標題化合物是以類似于制備例3的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.77(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52(2H，m)，3.76(2H，t，J＝7.2Hz)，6.20(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.47(8H，m)，7.66-7.72(2H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3421，1650，1571，1515，1417cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)實施例6使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(92.1mg)溶于DMF(1ml)中。向該溶液中加入DMF中1M i-PrI溶液(0.33ml)與DMF中0.1M t-BuOK溶液(3.3ml)。在20-30℃攪拌此混合物2小時。反應混合物在EtOAc與水之間分配。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化該殘留物(單獨EtOAc-EtOAc∶MeOH＝96∶4，v/v)，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(18mg)與3-氨基-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(42mg)。
3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.20(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.47(8H，m)，7.66-7.72(2H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3417，1664，1591，1533，1450cm-1m.p.240-245℃(EtOAc)3-氨基-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，5.20(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42.(5H，s)，7.60-7.67(3H，m)，8.17(2H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3471，1683，1656，1600，1488cm-1實施例7使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(800mg)溶于二烷與conc.HCl。在80℃攪拌此溶液15小時。蒸發去除二烷。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，獲得殘留物。向殘留物中加入1NNaOH，調整此水溶液混合物pH至6-7。過濾收集結晶，真空干燥，獲得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸為粉末(600mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，7.25-7.65(9H，m)，11.8(2H，brs)MS(ESI-)307[M-H]-實施例8使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(154mg)溶于DMF(5ml)中。向該溶液中加入EtI(86.1mg)與t-BuOK(61.9mg)。在20-30℃攪拌此混合物2小時。此反應混合物在EtOAc與水之間分配。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化該殘留物(單獨EtOAc-EtOAc∶MeOH＝95∶5，v/v)，獲得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯(84mg)與3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯(28mg)。
3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.40-7.52(5H，m)MS(ESI+)359[M+Na]+IR(KBr)3400，1697，1614，1434，1130cm-1m.p.230-238℃(EtOAc)3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，3.76(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.36-7.5(8H，m)MS(ESI+)365[M+H]+，387[M+Na]+IR(KBr)3400，1662，1600，1440，1122cm-1m.p.175-179℃(EtOAc)實施例9使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(283mg)溶于DMF(10ml)中。向該溶液中加入i-PrI(172mg)與t-BuOK(114mg)。在20-30℃攪拌此混合物2小時。此反應混合物分配于EtOAc與水之間。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化該殘留物(單獨EtOAc-EtOAc∶MeOH＝96∶4，v/v)獲得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸異丙酯，為黃色結晶(64mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，5.20(1H，m)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.2，9.4Hz)，7.40(5H，m)，11.6(1H，s)MS(ESI+)351[M+H]+，373[M+Na]+IR(KBr)3425，1666，1612，1434，1101cm-1m.p.250-256℃(EtOAc)實施例10使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(370mg)溶于1，2-二氯乙烷(37ml)中。向該溶液中加入CH2Cl2中的1M三溴化硼溶液(12.2ml)。在80℃攪拌此混合物24小時。冷卻此混合物至20-25℃，分配于EtOAc與水之間。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空蒸發溶劑，獲得紅色固體殘留物。以水磨碎此殘留物，獲得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈為粉末(254mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.21(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20-7.98(7H，m)，11.6(1H，s)MS(ESI+)312[M+Na]+IR(KBr)3326，2221，1656，1610，1544，1201cm-1m.p.243-248℃(H2O)實施例11使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(58mg)溶于DMF(1ml)中。向該溶液中加入DMF中1M MeI溶液(0.22ml)與DMF中0.1M t-BuOK溶液(2.2ml)。在20-30℃攪拌此混合物2小時。此反應混合物分配于EtOAc與水之間。分離有機層。水層以EtOAc萃取。合并的有機溶液以食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發溶劑，獲得油狀殘留物。以硅膠色譜法純化該殘留物(單獨EtOAc-EtOAc∶MeOH＝93∶7，v/v)，獲得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈，后者用EtOAc結晶(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.40-7.50(7H，m)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3386，2221，1670，1590，1542，1205cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)實施例123-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈標題化合物是以類似于實施例11的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.79(2H，q，J＝7.0Hz)，6.25(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.44-7.47(7H，m)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)318[M+H]+，340[M+Na]+IR(KBr)3180，2221，1657，1587，1535，1203cm-1m.p.193-199℃(IPE)實施例133-氨基-6-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(17mg)標題化合物是以類似于實施例11的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.71(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(2H，m)，3.73(2H，t，J＝7.2Hz)，6.26(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.38-7.47(7H，m)，7.54(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3311，2220，1658，1536，1463，1201cm-1m.p.180-183℃(IPE)
實施例143-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈標題化合物是以類似于實施例11的方式獲得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.92(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38-7.49(8H，m)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3426，2225，1664，1621，15521，1106cm-1m.p.204.5℃(95％aq.2-丙醇)實施例15使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(100mg)溶于AcOH中的30％溴化氫溶液(1ml)。25-30℃攪拌此溶液3小時。向此溶液中加入水。以12％aq.NaOH調整水溶液混合物的pH至6-7。析出結晶。在25-30℃攪拌此懸浮液3小時，在冰箱中靜置10小時。過濾收集結晶，真空干燥，獲得3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(92.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.82(3H，s)，6.69(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(5H，s)，7.64-7.70(3H，m)，8.17(2H，s)MS(ESI+)322[M+H]+，344[M+Na]+IR(KBr)3411，3276，1689，1598，1496，1286cm-1m.p.208-212℃(H2O)以下24個化合物皆以類似于實施例1的方式獲得。
實施例163-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.46(6H，m)，7.66-7.72(4H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3417，1664，1590，1533，1450cm-1mp245℃(IPA-H2O)實施例173-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.81(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3367，1664，1600，1446，1205cm-1mp251.7℃(IPA-H2O)實施例183-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21-7.71(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3394，1658，1590，1533，1452cm-1mp258.8℃(IPA-H2O)實施例193-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.46(6H，m)，7.66-7.72(3H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)390[M+Na]+IR(KBr)3293，1660，1583，1450，1153cm-1mp235.6℃(IPA-H2O)實施例203-氨基-5-(2-氯苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，m)，4.87(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48-7.68(6H，m)，7.73(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.24(1H，s)MS(ESI+)384[M+H]+，406[M+Na]+IR(KBr)3367，1666，1604，1454，1157cm-1mp254.5℃(IPA-H2O)實施例213-氨基-5-(3-氯苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.35-7.46(5H，m)，7.49(2H，s)，7.57-7.72(3H，m)，8.21(1H，s)MS(ESI+)384[M+H]+，406[M+Na]+IR(KBr)3396，1658，1589，1452，1250cm-1mp232.6℃(IPA-H2O)實施例223-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(6H，s)，7.65(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.70(1H，s)，8.21(1H，s)MS(ESI+)406[M+Na]+IR(KBr)3278，1664，1587，1450，1093cm-1mp246.2℃(IPA-H2O)實施例233-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.89-1.05(6H，m)，3.48(3H，s)，4.88(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.99-7.13(2H，m)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.65(2H，m)，7.59(2H，brs)，7.66(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.16(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3259，1662，1596，1452，1259cm-1mp263.1℃(IPA-H2O)實施例243-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，3.71(3H，s)，4.90(1H，m)，6.33(1H，d，J＝9.4Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.65-7.71(3H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3442，1660，1581，1444，1268cm-1IR(KBr)3442，1660，1581，1444，1268cm-1mp192.3℃(IPA-H2O)
實施例253-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，4.94(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.64(5H，m)，8.15(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3266，1664，1600，1448，1255cm-1mp243.9℃(IPA-H2O)實施例263-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，m)，4.88(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.54-7.78(7H，m)，8.24(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3386，1662，1596，1257，1162cm-1mp206.5℃(IPA-H2O)實施例273-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.88(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.37-7.81(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3403，1660，1592，1452，1263cm-1mp265.5℃(IPA-H2O)
實施例283-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2H z)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.21(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3403，1660，1592，1452，1263cm-1mp264.0℃(IPA-H2O)實施例293-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.46-7.65(6H，m)，7.71(1H，s)，8.21(1H，s)MS(ESI+)386[M+H]+，408[M+Na]+IR(KBr)3382，1662，1602，1444，1191cm-1mp225.8℃(IPA-H2O)實施例303-氨基-5-(3，5-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，4.95(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.14-7.37(3H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz))，7.73(3H，m)，8.23(1H，s)MS(ESI+)408[M+Na]+IR(KBr)3284，1664，1587，1446，1120cm-1mp248.8℃(IPA-H2O)實施例313-氨基-5-(4-氰苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65-7.69(4H，m)，7.74(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s)MS(ESI+)397[M+Na]+IR(KBr)3432，2223，1671，1606，1450cm-1mp292℃(IPA-H2O)實施例323-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.39-7.49，(8H，m)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3357，2219，1652，1579，1465，1203cm-1mp205.4℃(IPA-H2O)實施例33
3-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，d，J＝6.8Hz)，4.87(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.18-7.63(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3366，2214，1615，1516，1200cm-1mp210.6℃(IPA-H2O)實施例343-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.53(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3360，2214，1660，1570，1205cm-1mp210.6℃(IPA-H2O)實施例353-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.68(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+IR(KBr)3364，2214，1660，1572，1200cm-1mp207.0℃(IPA-H2O)實施例363-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，brs)，3.46(3H，s)，4.86(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，6.99(1H，d，8.2Hz)，7.10(1H，t，7.6Hz)，7.18(1H，d，2.5Hz)，7.37-7.50(5H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3266，2214，1600，1448，1255cm-1mp222.6℃(IPA-H2O)實施例373-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，3.69(3H，s)，4.91(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.95-6.97(1H，m)，7.00(2H，s)，7.30-7.47(5H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3360，2215，1655，1570，1205cm-1mp192.3℃(IPA-H2O)實施例383-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.98(2H，d，7.2Hz)，7.38-7.43(6H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3357，2218，1650，1570，1200cm-1mp243.9℃(IPA-H2O)實施例393-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪腈
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，4.95(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，m)，7.38-7.58(6H，m)，MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3166，2210，1658，1461，1201cm-1mp180℃(IPA-H2O)實施例40使3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(30g)懸浮于二烷(60ml)與2N aq.NaOH(600ml)中。在90℃加熱此混合物，攪拌4小時。冷卻此反應混合物至25-30℃。以35％HCl(105ml)調整此懸浮液pH值至2.5。過濾收集沉淀物，以水洗滌，在50℃真空干燥15小時，獲得3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸，為黃色粉末(29.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.48-7.68(5H，m)，13.00(1H，s)IR(KBr)3266，1725，1662，1600，1455cm-1mp222.2℃(IPA-H2O)實施例41使3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸(25g)懸浮于1，2-二氯苯(125ml)。在165-170℃加熱此懸浮液，攪拌4小時。冷卻此反應混合物至20-25℃。向此冷卻混合物中加入IPE(250ml)。此懸浮液在25-30℃攪拌3小時。過濾收集沉淀物，真空干燥。上述干沉淀物以CHCl3∶MeOH(9∶1，21)洗脫液進行硅膠(500g)色譜法精制。真空蒸發溶劑，獲得黃色結晶殘留物，后者用70％EtOH(322ml)重結晶，獲得5-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮為，黃色結晶(19.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，6.63(2H，s)，7.17-7.26(3H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)325[M+H]+，347[M+Na]+IR(KBr)3166，1666，1604，1533，1467，1222cm-1mp257.7℃(IPA-H2O)實施例42在25℃攪拌CH2Cl2(0.7ml)中3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(70mg)、甲胺鹽酸鹽(14.8mg)、1-乙基-3-[3’-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺(34.1mg)、與1-羥基苯并三唑(29.7mg)的混合物4小時。將水與EtOAc倒入此混合物中。分離有機層，以水、sat.aq.NaHCO3、及食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法(正己烷-EtOAc然后CH2Cl2-MeOH)精制，然后用MeOH-IPE結晶，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(5H，m)，7.62(2H，brs)，7.79(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，8.69(1H，m)MS(ESI+)364[M+H]+以下4種化合物皆以類似于實施例42的方式獲得。
實施例433-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-N，N-二甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.7Hz)，3.04(3H，s)，3.10(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.73(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.5Hz)，7.3-7.6(6H，m)MS(ESI-)376[M-H]-實施例445-[5-氨基-6-(4-嗎啉羰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，3.63(4H，brs)，3.70(4H，brs)，4.86(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.78(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(6H，m)MS(ESI+)420[M+H]+實施例453-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-N-(2-吡啶基甲基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.87(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.1-7.9(12H，m)，8.52(1H，distorted d，J＝4.1Hz)，9.37(1H，t，J＝6.0Hz)。
MS(ESI+)441[M+H]+實施例463-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.61(2H，brs)，7.83(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，9.27(1H，brt，J＝5.9Hz)MS(ESI+)389[M+H]+，411[M+Na]+實施例47在冰浴冷卻下向3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(70mg)與NEt3(40.4mg)和THF(0.7ml)的混合物中加入氯甲酸異丁酯(32.7mg)。同溫下攪拌1.5小時后，此混合物在冰浴下倒入THF(0.7ml)與水(1.4ml)和硼氫化鈉(30.2mg)的混合物中，同溫下攪拌2.5小時，以水與EtOAc稀釋該混合物，然后分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2-MeOH＝25∶1-10∶1)。將所希望的級分以IPE研制，獲得5-[5-氨基-6-(羥甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，5.34(1H，t，J＝5.6Hz)，6.3-6.4(3H，m)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)337[M+H]+，359[M+Na]+以下3種化合物皆以類似于實施例42的方式獲得。
實施例485-[5-氨基-6-(1-氮雜環丁基羰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，2.25(2H，m)，4.09(2H，t，J＝7.6Hz)，4.70(2H，t，J＝7.6Hz)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)，7.62(2H，brs)MS(ESI+)390[M+H]+實施例493-氨基-N-(2-羥乙基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羰酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，3.4-3.5(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26(1H，2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.63(2H，brs)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.63(1H，t，J＝5.8Hz)MS(ESI+)394[M+H]+，416[M+Na]+實施例503-氨基-N-環丙基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羰酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.6-0.8(4H，m)，0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，2.84(1H，m)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.61(2H，brs)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.57(1H，t，J＝4.2Hz)MS(ESI+)390[M+H]+，412[M+Na]+實施例513-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸標題化合物以類似于實施例40的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(7H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，13.0(1H，brs)MS(ESI-)349[M-H]-實施例525-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)吡啶酮標題化合物以類似于實施例41的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.60(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.5(6H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)307[M+H]+，329[M+Na]+實施例53在50℃加熱DMF中5-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)與N-溴琥珀酰亞胺(87.1mg)的混合物，攪拌20分鐘。將Sat.aq.NaHCO3與EtOAc倒入此混合物中。分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法純化(正己烷∶EtOAc＝10∶1-2∶1)。將所希望的產物以IPE重結晶，真空干燥，獲得5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(57mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.97(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)463[M+H]+實施例543-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺標題化合物以類似于實施例42的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，3.36(3H，s)，3.75(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.3Hz)，6.79(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)MS(ESI+)394[M+H]+實施例555-(5-氨基-6-氯-3-苯基-2-吡嗪基)-3-氯-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮標題化合物以類似于實施例53的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，7.05(2H，brs)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)375[M+H]+，397[M+Na]+實施例565-{5-氨基-6-[(3-甲氧基-1-氮雜環丁基)羰基]-3-苯基-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮標題化合物以類似于實施例1的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，3.24(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.5(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，6.35(1H，J＝9.2Hz)，7.3-7.5(7H，m)，7.62(2H，brs)MS(ESI+)420[M+H]+實施例57在冰浴冷卻下，向THF(4.0ml)中3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(200mg)的懸浮液中，滴加THF中3.0M氯化甲基鎂溶液(0.85ml)。同溫度下攪拌此混合物5小時。將此混合物倒入sat.aq氯化銨(20ml)，以EtOAc(50ml)萃取有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2-MeOH＝50∶1-15∶1)。所希望的級分用MeOH重結晶，真空干燥，獲得5-(6-乙酰基-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(111mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，2.66(3H，s)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.81(2H，brs)MS(ESI+)249[M+H]+，371[M+Na]+實施例583-氨基-N-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺標題化合物以類似于實施例42的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，2.20(6H，s)，2.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.3-3.5(2H，m)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.62(1H，t，J＝5.7Hz)MS(ESI+)421[M+H]+實施例593-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈標題化合物以類似于實施例1的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.40-7.49(7H，m)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3386，2221，1670，1590，1542，1205cm-1實施例60使3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(500mg)、(4-甲氧基苯基)硼酸(740mg)、與Pd(PPh3)4(56.3mg)在2M aq.Na2CO3(3.25ml)與二烷(20ml)中的混合物回流3小時。向該反應混合物中倒入水(40ml)與EtOAc(30ml)，以EtOAc萃取水溶性溶液。有機層以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，減壓下去除溶劑。固體殘留物在硅膠柱上以CHCl3-MeOH(25∶1)洗提。蒸發洗提液，以IPE懸浮殘留物，過濾獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺(512mg)，呈黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39-7.64(7H，m)，8.15(1H，brs)MS(ESI+)380[M+H]+，421[M+H+MeCN]+以下18種化合物皆以類似于實施例60的方式獲得。
實施例613-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.89(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.88(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，7.00-7.13(2H，m)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37-7.79(6H，m)，8.16(1H，brs)實施例623-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，3.71(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.65-7.71(4H，m)，8.20(1H，brs)實施例633-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝7.0Hz)，1.99(3H，s)，4.85(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(4H，brs)，7.70(3H，brs)，7.89(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，8.23(1H，brs)MS(ESI+)364[M+H]+，405[M+H+MeCN]+實施例643-氨基-5-(2，3-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34-7.79(8H，m)，8.26(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+實施例653-氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(3H，m)，7.65-7.77(5H，m)，8.23(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+實施例663-氨基-5-(2，5-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24-7.40(3H，m)，7.48-7.79(5H，m)，8.25(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+
實施例673-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.1，3.5Hz)，6.79(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(3H，brs)，7.79(2H，brs)，8.09(1H，brs)MS(ESI+)340[M+H]+，381[M+H+MeCN]+實施例683-氨基-5-(3-呋喃基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H ，d，J＝9.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.0，3.5Hz)，6.79(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(3H，brs)，7.99(2H，s)，8.09(1H，brs)MS(ESI+)340[M+H]+，381[M+H+MeCN]+實施例693-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.42(1H，d，J＝9.5Hz)，7.04-7.06(1H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.5Hz)，7.54(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(2H，brs)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.5Hz)，8.06(1H，brs)MS(ESI+)356[M+H]+，397[M+H+MeCN]+實施例703-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，4.98(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.54-7.71(7H，m)，8.14(1H，brs)MS(ESI+)356[M+H]+，397[M+H+MeCN]+實施例713-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝6.5Hz)，2.44(3H，s)，5.08(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.5Hz)，6.76(1H，d，J＝2.5Hz)，6.98(1H，d，J＝3.5Hz)，7.47(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(2H，brs)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，brs)MS(ESI+)370[M+H]+，411[M+H+MeCN]+實施例723-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.57(5H，brs)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，brs)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)362[M+Na]+，701[2M+Na]+實施例733-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.32(6H，d，J＝6.5Hz)，5.12(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20-7.43(5H，m)，7.59-7.83(6H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.10(1H，brs)MS(ESI+)398[M+Na]+，773[2M+Na]+實施例743-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[3-吡啶基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，4.93(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，7.37-7.46(3H，m)，7.66-7.75(4H，m)，8.26(1H，brs)，8.61-8.64(2H，m)MS(ESI+)351[M+H]+，392[M+H+MeCN]+實施例753-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，4.93(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.42-7.89(7H，m)，8.23(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)MS(ESI+)351[M+H]+，392[M+H+MeCN]+實施例763-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.5Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.25(2H，t，J＝9Hz)，7.51-7.73(5H，m)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，brs)MS(ESI+)362[M+Na]+，701[2M+Na]+
實施例773-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.33(1H，d，J＝9.0Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.69-7.79(4H，m)，8.10(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，brs)MS(ESI+)334[M+Na]+實施例783-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.04-7.09(1H，m)，7.19-7.21(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(1H，brs)，7.70-7.72(3H，m)，8.12-8.13(2H，m)MS(ESI+)350[M+Na]+實施例79DMF(2ml)中3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(200mg)、乙炔苯(331mg)、NEt3(658mg)、三苯膦(17mg)、CuI(6.2mg)、與PdCl2(PPh3)2(23mg)的混合物在80℃加熱18小時。將水(20ml)與EtOAc(20ml)倒入此反應混合物中，以EtOAc萃取水溶液。有機層以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，減壓下去除溶劑。固體殘留物置于硅膠柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸發洗提液，以IPE懸浮殘留物，過濾獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(苯乙炔基)-2-吡嗪羧酰胺(218mg)，呈黃色粉末。
MS(ESI+)396[M+Na]+，769[2M+Na]+實施例80
3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(200mg)、2-(三丁基錫)吡啶(311mg)、與Pd(PPh3)4(22.5mg)的甲苯溶液回流5小時。將水(20ml)與EtOAc(15ml)倒入此反應混合物中，以EtOAc萃取水溶液。有機層以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，減壓下去除溶劑。固體殘留物置于硅膠柱，以CHCl3-MeOH＝97∶3洗提。蒸發洗提液，以IPE懸浮殘留物，過濾獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(64mg)，呈黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.5Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.35-7.46(2H，m)，7.59-7.75(5H，m)，7.96(1H，dt，J＝1.7，7.8Hz)，8.24(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝4.5Hz)MS(ESI+)351[M+H]+實施例81向3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺(210mg)在二烷(2ml)中的懸浮液中加入aq NaOH(2M，4ml)，使此溶液在100℃加熱4小時。冷卻此反應混合物至室溫，以2N aq.HCl調整此溶液的pH值為2.5。過濾收集沉淀物，以水洗滌，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸(203mg)，呈黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(1H，d，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41-7.56(6H，m)，12.91(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+以下24種化合物以類似于實施例81的方式獲得。
實施例823-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.87(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.49(4H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，12.93(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+實施例833-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95-7.04(3H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.50(2H，brs)，7.58(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，13(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+實施例843-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-甲基苯基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝7.0Hz)，1.99(3H，s)，4.85(1H，t，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26-7.40(4H，m)，7.49(2H，brs)，7.73(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，13.05(1H，brs)實施例853-氨基-5-(2，3-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝3.5Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.40(1H，d，J＝4.7Hz)，7.30(1H，d，J＝1.1Hz)，7.34-7.63(6H，m)，13.20(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+實施例863-氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝3.4Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.4Hz)，6.39(1H，d，J＝4.8Hz)，7.26-7.33(3H，m)，7.56(2H，brs)，7.61(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，7.68-7.74(1H，m)，13.15(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+實施例873-氨基-5-(2，5-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝3.5Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.4(1H，d，J＝4.8Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.58(2H，brs)，7.62(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，13.19(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+實施例883-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝6.5Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，6.62(1H，dd，J＝2，3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.51(3H，m)，7.75-7.82(2H，m)
實施例893-氨基-5-(3-呋喃基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.21(6H，d，J＝3.5Hz)，5.06(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.43(1H，d，J＝4.8Hz)，6.54(1H，d，J＝0.9Hz)，7.44(2H，brs)，7.48(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，7.72-7.77(3H，m)，12.95(1H，brs)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+實施例903-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝7.0Hz)，5.08(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.2(1H，dd，J＝1.0，4.0Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.5Hz)，13.00(1H，brs)MS(ESI+)357[M+H]+，398[M+H+MeCN]+實施例913-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(3-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.10(6H，d，J＝6.5Hz)，4.98(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.37-6.43(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，7.46-7.60(5H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.3，3Hz)MS(ESI+)357[M+H]+，398[M+H+MeCN]+實施例923-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.5Hz)，6.77-6.78(1H，m)，7.01(1H，d，J＝3.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.5Hz)，12.98(1H，brs)MS(ESI+)371[M+H]+，412[M+H+MeCN]+實施例933-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(1H，d，J＝7.0Hz)，5.07(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.44(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(2H，brs)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.66(2H，s)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，12.99(1H，brs)MS(ESI-)339[M-H]-實施例943-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪羧酸。
MS(ESI-)375[M-H]-實施例953-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.43(3H，s)，6.22(1H，d，J＝9.5Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，7.50(2H，brs)，7.55(2H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)實施例963-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸
MS(ESI-)311[M-H]-實施例973-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.49(3H，s)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝4.0，5.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.0，4.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.48(2H，brs)，7.74(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)實施例983-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(苯乙炔基)-2-吡嗪羧酸MS(ESI-)373[M-H]-實施例993-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(1H，d，J＝7.0Hz)，4.88(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18-7.69(8H，m)，13.12(1H，brs)MS(ESI+)369[M+H]+，410[M+H+MeCN]+實施例1003-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝6.5Hz)，4.93(1H，t，J＝6.5Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.60(8H，m)，13.07(1H，brs)MS(ESI+)369[M+H]+，410[M+H+MeCN]+實施例101
3-氨基-5-(3-氯苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(1H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.39(1H，d，J＝9.5Hz)，7.37-7.62(8H，m)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)385[M+H]+，426[M+H+MeCN]+實施例1023-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，t，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.34-7.59(8H，m)，13.04(1H，brs)MS(ESI+)385[M+H]+，426[M+H+MeCN]+實施例1033-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(6H，d，J＝7.0Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.61(7H，m)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+實施例1043-氨基-5-(3，5-二氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(1H，d，J＝6.5Hz)，4.97(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.16-7.59(7H，m)，13.16(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+
實施例1053-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.42(3H，s)，6.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.38-7.53(7H，m)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)實施例1061，2-二氯化苯中3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸的懸浮液(3ml)在200℃加熱、攪拌4小時。將此反應混合物冷卻至室溫。向此溶液中加入IPE，室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀物，以IPE洗滌。固體殘留物置于硅膠柱上，以CHCl3-MeOH(20∶1)洗提。蒸發洗提液，殘渣以EtOH-水重結晶精制，獲得5-[5-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(88mg)，呈淡褐色結晶。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝7.0Hz)，3.75(3H，s)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.31(1H，d，J＝9.5Hz)，6.55(2H，brs)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)337[M+H]+，378[M+H+MeCN]+以下24種化合物以類似于實施例106的方式獲得。
實施例1075-[5-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.87(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.31(1H，d，J＝9.0Hz)，6.51(2H，brs)，6.97-7.10(3H，m)，7.33-7.51(3H，m)，7.90(1H，s)MS(ESI+)337[M+H]+，378[M+H+MeCN]+實施例1085-[5-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪基1-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，3.69(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，6.61(2H，brs)，6.89-6.95(3H，m)，7.24-7.33(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.92(1H，s)實施例1095-[5-氨基-3-(2-甲苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝6.5Hz)，1.97(3H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.32(1H，d，J＝9.0Hz)，6.58(2H，brs)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(4H，brs)，7.56(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.95(1H，s)實施例1105-[5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝7Hz)，4.91(1H，sept，J＝7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75(2H，brs)，7.2(1H，d，J＝2.5Hz)，7.3-7.51(4H，m)，8.01(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，484[M+H+MeCN]+實施例1115-[5-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.7(2H，brs)，7.19-7.30(3H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.56-7.68(1H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+實施例1125-[5-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73(2H，brs)，7.21-7.30(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.99(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+實施例1135-[5-氨基-3-(2-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.65-6.66(1H，m)，7.36(3H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.58(2H，d，J＝2.5Hz)，7.70(1H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)297[M+H]+，338[M+H+MeCN]+實施例1145-[5-氨基-3-(3-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.19(6H，d，J＝6.5Hz)，5.04(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.4(1H，d，J＝12.0Hz)，6.42(1H，brs)，6.54(2H，brs)，7.39(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.59(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65-7.69(2H，m)，7.84(1H，brs)MS(ESI+)297[M+H]+，338[M+H+MeCN]+實施例1155-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.20(6H，d，J＝6.5Hz)，5.06(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.4(1H，d，J＝9.5Hz)，6.63(2H，brs)，6.99-7.04(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.0，4.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，s)MS(ESI+)313[M+H]+，354[M+H+MeCN]+實施例116
5-[5-氨基-3-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.09(6H，d，J＝6.5Hz)，4.97(1H，sept，J＝6.5H z)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.56(2H，brs)，7.04(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)313[M+H]+，354[M+H+MeCN]+實施例1175-[5-氨基-3-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，2.41(3H，s)，5.07(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，6.57(2H，brs)，6.69-6.70(1H，m)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.5Hz)，7.79(1H，s)MS(ESI+)327[M+H]+，368[M+H+MeCN]+實施例1185-[5-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.20(6H，d，J＝6.5Hz)，5.05(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，6.45(2H，brs)，7.34(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.50-7.62(3H，m)，7.77(1H，s)，12.92(1H，brs)MS(ESI+)319[M+Na]+，615[2M+Na]+實施例1195-{5-氨基-3-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.30(6H，d，J＝7.0Hz)，5.13(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，6.58(2H，brs)，7.16(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29-7.40(3H，m)，7.53-7.65(4H，m)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，s)MS(ESI+)333[M+H]+，355[M+Na]+，687[2M+Na]+實施例1205-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.20(1H，d，J＝9.5Hz)，6.62(2H，brs)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.21(1H，t，J＝8.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，s)MS(ESI+)297[M+H]+，319[M+Na]+，615[2M+Na]+實施例1215-[5-氨基-3-(2-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.5，3.5Hz)，6.65-6.68(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.69(1H，s)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，s)MS(ESI+)269[M+H]+，291[M+Na]+，559[2M+Na]+實施例1225-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.64(2H，brs)，6.99-7.07(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.60(1H，d，J＝3.5Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.5Hz)MS(ESI+)307[M+Na]+，591[2M+Na]+
實施例1235-[5-氨基-3-(苯乙炔基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75(2H，brs)，7.43-7.54(5H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.95(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)MS(ESI+)331[M+H]+，353[M+Na]+，683[2M+Na]+實施例1245-[5-氨基-3-(2-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝7.0Hz)，4.88(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，6.67(2H，brs)，7.15-7.60(6H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)325[M+H]+，366[M+H+MeCN]+實施例1255-[5-氨基-3-(3-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，brs)，7.28-7.48(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+實施例1265-[5-氨基-3-(3-氯苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，brs)，7.28-7.48(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+實施例127
5-[5-氨基-3-(4-氯苯基)-2-吡嗪基1-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.8H z)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，brs)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.48(5H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+實施例1285-[5-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.68(2H，brs)，7.20-7.53(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+實施例1295-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz)，6.72(2H，brs)，7.07-7.46(5H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+實施例1305-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.38(3H，s)，6.16(1H，d，J＝4.8Hz)，6.60(2H，brs)，6.99(1H，dd，J＝1.4，4.8Hz)，7.36-7.42(5H，m)，7.72(1H，d，J＝1.4Hz)，7.90(1H，s)實施例131向3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(52mg)在二烷(0.5ml)中的懸浮液中加入aq.NaOH(2M，1ml)，此溶液在100℃下加熱4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以2N aq.Hcl調整此溶液pH值至2.5。減壓下蒸發此溶液，獲得黃色固體。在200℃加熱此黃色固體在1，2-二氯化苯中的懸浮液(2ml)，攪拌4小時。將此反應混合物冷卻至室溫。向此溶液中加入IPE，室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀物，以IPE洗滌。固體殘留物置于硅膠柱上，以CHCl3-MeOH-28％aq.氨(15∶1∶0.1)洗提。蒸發洗提液，殘渣以EtOH-IPE重結晶，獲得5-[5-氨基-3-(2-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2-(1H)-吡啶酮(5mg)，呈淡黃色結晶。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，5.18(1H，t，J＝7.0Hz)，6.48(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.38(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，dt，J＝1.7，7.5Hz)，8.09(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.5Hz)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+以下2種化合物以類似于實施例131的方式獲得。
實施例1325-[5-氨基-3-(3-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.71(2H，brs)，7.3(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.46(2H，m)，7.79(1H，dt，J＝2.5，4.0Hz)，7.97(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，8.56(1H，d，J＝1.5Hz)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+實施例1335-[5-氨基-3-(4-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.74(2H，brs)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.99(1H，brs)，8.56-8.59(2H，m)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+
實施例134使2M aq.Na2CO3(3.25ml)與二烷(20ml)中的3-氨基-5-氯-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(500mg)、(4-甲氧基苯基)硼酸(740mg)與Pd(PPh3)4(56.3mg)回流3小時。將水(40ml)與EtOAc(30ml)倒入此反應混合物中，水溶液以EtOAc萃取。有機層以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，減壓下去除溶劑。殘余固體置于硅膠柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸發洗提液，以IPE懸浮殘留物，過濾獲得黃色粉末。向此黃色粉末在二烷(0.5ml)中的懸浮液中的懸浮液中，加入aq.NaOH(2M，1ml)，在100℃中熱此溶液4小時。冷卻此反應混合物至室溫，以2N aq.HCl調整此溶液pH值至2.5。減壓下蒸發此溶液，獲得黃色固體。在200℃加熱此黃色固體在1，2-二氯苯(2ml)中的懸浮液，攪拌4小時。冷卻此反應混合物至室溫。向此溶液中加入IPE，室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀物，以IPE洗滌。殘余固體置于硅膠柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸發洗提液，殘留物在GPC(凝膠滲透色譜法)精制，獲得5-[5-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(25mg)與5-[5-氨基-3-(5’-氯-2，2’-聯噻吩-5-基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(26mg)，呈黃色粉末。
5-[5-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，5.08(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.43(1H，d，J＝9.0Hz)，6.7(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝11.4Hz)，7.02(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，brs)MS(ESI+)347[M+H]+，388[M+H+MeCN]+5-[5-氨基-3-(5’-氯-2，2’-聯噻吩-5-基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝6.5Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.44(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69(2H，brs)，6.93(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，s)MS(ESI+)429[M+H]+，470[M+H+MeCN]+實施例1353-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-N-甲基-2-吡嗪羧酰胺標題化合物以類似于制備42的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，2.84(3H，d，J＝5.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.78(8H，m)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz)MS(ESI+)382[M+H]+，404[M+Na]+，785[2M+Na]+實施例136向3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(350mg)在MeOH(7.0ml)中的懸浮液中，在冰浴冷卻下滴加亞硫酰二氯(0.146m)。在同溫下攪拌1小時后，使此混合物回升到室溫。此混合物攪拌6小時，然后回流攪拌15小時。冷卻后，減壓下去除溶劑。將水倒入殘留物中，以1N aq.NaOH調整混合物pH值至10。過濾收集沉淀，以水洗滌，真空干燥，獲得3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(244mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，d，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)MS(ESI+)365[M+H]+，387[M+Na]+實施例137
在冰浴冷卻下，將氯化甲基鎂(3M溶液，0.46ml)加入THF(10ml)中的3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(100mg)懸浮液中。同溫下攪拌7.5小時后，將飽和氯化銨水溶液(1ml)倒入此混合物中。將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘渣用MeOH-IPE重結晶、減壓干燥，獲得5-[5-氨基-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(41mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.56(6H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，5.76(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝9.3Hz)，6.59(2H，brs)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)MS(ESI+)365[M+H]+實施例138在THF-MeOH(1∶1，2.0ml)中5-(6-乙酰基-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(82mg)的溶液中加入硼氫化鈉(8.9mg)。混合物在室溫下攪拌4小時。將1N HCl(0.05ml)倒入此混合物中。將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化。所希望的產物用EtOH重結晶，真空干燥，獲得5-[5-氨基-6-(1-羥基乙基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.7Hz)，1.46(3H，d，J＝6.5Hz)，4.70-5.00(2H，m)，5.57(1H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40(2H，brs)，7.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)351[M+H]+實施例139在冰浴冷卻下，將NaH(60％純度，18mg)加入DMF(1.0ml)中5-[5-氨基-6-(羥甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)的懸浮液中。10分鐘攪拌后，向混合物中加入MeI(127mg)。同溫度下攪拌10分鐘后，讓此混合物回升至25℃。3.5小時攪拌后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化，以IPE研制，真空干燥，獲得5-[5-氨基-6-(甲氧基甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.7Hz)，3.36(3H，s)，4.53(2H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.41(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.2-7.5(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)351[M+H]+，373[M+Na]+實施例1405-[5-氨基-6-[(芐氧基)甲基]-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮標題化合物以類似于實施例139的方式制造。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，s)，4.67(2H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.45(2H，brs)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.40(10H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)427[M+H]+，449[M+Na]+實施例141在冰浴冷卻下，將N-溴琥珀酰亞胺(1.83g)加入DMF(90ml)中的5-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(3.0g)溶液中。同溫度下攪拌混合物2小時。將水與CH2Cl2倒入此混合物中，分離有機層，以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、及食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化(硅膠，甲苯-EtOAc)，用EtOAc重結晶，真空干燥，獲得5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.88(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.89(2H，brs)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，7.30-7.50(6H，m)MS(ESI+)385[M+H]+，407[M+Na]+實施例142向5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)與Pd(PPh3)4(15mg)在THF(1.0ml)中的懸浮液中加入THF中的氯化甲基鋅(2.0M，0.75ml)。在25℃攪拌此混合物7.5小時，然后在60℃加熱1.5小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物用MeOH-IPE結晶，真空干燥，獲得5-(5-氨基-6-甲基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，2.38(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.33(1H，d，J＝9.4Hz)，6.38(2H，s)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)321[M+H]+，343[M+Na]+實施例143在90℃加熱5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、苯基硼酸(79mg)、Pd(PPh3)4(9mg)、Na2CO3(110mg)溶液在水(0.8ml)與二烷(2.0ml)中的混合物，攪拌1小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物用MeOH-IPE重結晶，真空干燥，獲得5-(5-氨基-3，6-二苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.30-6.40(3H，m)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30-7.70(9H，m)，7.80-7.90(2H，m)MS(ESI+)383[M+H]+，405[M+Na]+實施例1445-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮標題化合物以類似于實施例143的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，6.60-6.80(3H，m)，7.19(1H，d，J＝3.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.89(1H，d，J＝1.1Hz)MS(ESI+)373[M+H]+，395[M+Na]+實施例1455-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、丙烯酰胺(55mg)、Pd(OAc)2(3mg)、三(2-甲苯基)膦(8mg)、NEt3(0.11ml)、與DMF(1.0ml)的混合物在60℃加熱攪拌1小時，然后在90℃加熱攪拌5小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物用EtOAc重結晶，真空干燥，獲得(2E)-3-[3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪基]丙烯酰胺(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.40(1H，d，J＝9.4Hz)，6.81(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝14.9Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.20-7.50(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，7.70(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝14.9Hz)MS(ESI+)376[M+H]+，398[M+Na]+實施例146(2E)-3-[3-氨基-6-(1-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪基]-N，N-二甲基丙烯酰胺標題化合物以類似于實施例145的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝6.7Hz)，2.96(3H，s)，3.16(3H，s)，4.92(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.84(2H，brs)，7.30-7.60(8H，m)，7.79(1H，d，J＝14.6Hz)MS(ESI+)404[M+H]+，426[M+Na]+實施例147在冰浴冷卻下，向5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(500mg)、乙炔基三甲基硅烷(255mg)、PdCl2(PPh3)2(46mg)、CuI(12mg)、與CH2Cl2(10ml)的混合物中加入NEt3(0.2ml)。使此混合物回升至25℃，攪拌15小時。將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化(硅膠；CH2Cl2-MeOH)，用EtOH重結晶，真空干燥，獲得5-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(373mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.29(9H，s)，0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，6.70(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)403[M+H]+，425[M+Na]+實施例148在25℃攪拌MeOH(4.5ml)中5-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(300mg)與sat.K2CO3的混合物3小時。將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化(硅膠；CH2Cl2)，用EtOH重結晶，獲得5-{5-氨基-6-乙炔基-3-苯基-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.71(1H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.34(1H，d，J＝9.3Hz)，6.75(2H，brs)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.30-7.50(6H，m)MS(ESI+)331[M+H]+，353[M+Na]+實施例149在100℃加熱NMP(1.0ml)中5-{5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基}-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、甲醇鈉(70mg)、CuI(5mg)的混合物2.5小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以MeOH-IPE重結晶，獲得5-(5-氨基-6-甲氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(58mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，3.98(3H，s)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.49(2H，brs)，7.19(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)337[M+H]+，359[M+Na]+
實施例150在100℃加熱攪拌5-(5-氨基-6-甲氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(80mg)、濃HCl(0.8ml)、與二烷(1.6ml)的混合物3小時，冷卻后，調整此混合物的pH值至8，過濾收集產生的沉淀，真空干燥，獲得5-(5-氨基-6-羥基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(36mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.26(1H，d，J＝9.4Hz)，6.76(2H，brs)，7.13(1H，dd，J＝2.2，9.4Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，11.91(1H，brs)MS(ESI+)323[M+H]+，345[M+Na]+實施例151在冰浴冷卻下，在NMP(1.0ml)中的苯酚(147mg)溶液中加入60％NaH(52mg)。5分鐘攪拌后，同溫度下向該混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。然后此混合物在100℃下加熱、攪拌5.5小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物用MeOH-IPE重結晶，獲得5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，4.86(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.23(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15(2H，m)，7.20-7.50(10H，m)MS(ESI+)399[M+H]+，421[M+Na]+實施例152在100℃下、在密封管中，加熱攪拌5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)與甲胺/THF溶液(2.0M，1.0ml)的混合物20小時。冷卻后，減壓下去除此溶劑，殘留物用MeOH-IPE重結晶，獲得5-[5-氨基-6-(甲胺基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(13mg)。真空中濃縮濾液，殘留物以MeOH-IPE漂洗，獲得所希望的產物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，2.93(3H，d，J＝4.4Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.11(2H，brs)，6.33(1H，d，J＝9.3Hz)，6.49(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.40(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)336[M+H]+，358[M+Na]+實施例153在150℃將5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、嗎啉(113mg)、與NMP(1.0ml)的混合物加熱攪拌一天。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以MeOH-IPE重結晶，真空干燥，獲得5-(5-氨基-6-(4-嗎啉基)-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，3.10-3.20(4H，m)，3.70-3.90(4H，m)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.22(2H，brs)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)392[M+H]+，414[M+Na]+實施例154在150℃加熱攪拌5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、二甲胺鹽酸鹽(106mg)、N，N-二異丙基乙胺(201mg)在NMP(1.0ml)中的混合物65小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以MeOH-IPE重結晶，真空干燥，獲得5-[5-氨基-6-(二甲胺基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝7.0Hz)，2.83(6H，s)，4.90(1H，qq，J＝7.0，7.0H2)，6.16(2H，brs)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+實施例155在冰浴冷卻下，向NMP(1.0ml)中的吡唑(106mg)溶液中加入60％NaH(52mg)。5分鐘攪拌后，向此混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。然后此混合物在100℃下加熱攪拌2小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物以MeOH重結晶，真空干燥，獲得5-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，6.68(1H，m)，7.3-7.5(6H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.94(1H，m)，8.78(1H，m)MS(ESI-)371[M-H]-實施例1565-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡咯-1-基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮標題化合物以類似于制備例155的方式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.3-6.4(3H，m)，6.49(2H，brs)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)372[M+H]+，394[M+Na]+實施例157
冰浴冷卻下，向NMP(1.0ml)中的60％NaH(52mg)懸浮液中加入苯硫酚(143mg)。10分鐘攪拌后，同溫度下向該混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。同溫度下攪拌此混合物10分鐘，然后使其回升至25℃。2小時攪拌后，使此混合物在100℃加熱1小時。冷卻后，將水與EtOAc倒入此混合物中，分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓下去除溶劑。殘留物用MeOH-IPE重結晶，獲得5-[5-氨基-3-苯基-6-(苯硫基)-2-吡嗪基]-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.87(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，6.62(2H，brs)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(8H，m)，7.5-7.6(2H，m)MS(ESI+)415[M+H]+，437[M+Na]+
權利要求
1.以下式(I)表示的一種吡嗪衍生物 式中R1是 或 式中R6為氫，或任選取代的低級烷基；R7為氫或鹵素；R8為低級烷基；R2為氫；羥基；鹵素；氰基；或每一個都任選地有取代基取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、雜環基、或氨基；R3及R4獨立地為氫、低級烷基、或酰基；及R5為每一個都任選地有取代基取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、氰基、芳基、或雜環基；或其鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1為 式中R6為氫、低級烷基、芳基(低級)烷基、雜芳基(低級)烷基；R7為氫或鹵素；R2為氫、鹵素、氰基、任選地有取代的低級烷基、任選地有取代的低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基甲酰基、羧基、受保護的羧基、或任選地有取代的氨基；R3及R4獨立地是氫或低級烷基；及R5為各自任選地有一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；或其鹽。
3.權利要求2的化合物，其中R2為氫、鹵素、氰基、羥基化(低級)烷基、低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、酰胺化羧基、氨基、或單或二(低級)烷胺基；R3及R4獨立地是氫；R5為芳基或雜芳基，每一個都任選地有一個或多個選自鹵素及低級烷氧基的取代基取代；R6為氫或低級烷基；及R7為氫；或其鹽。
4.權利要求3的化合物，其中R2為氫、溴、氰基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、單或二甲胺基羰基、吡啶甲基氨基羰基、羥甲胺基羰基、或單或二甲胺基；R3及R4獨立地是氫；R5為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡唑基，每一個都任選地有一個或多個選自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；R6為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或叔丁基；及R7為氫；或其鹽。
5.權利要求4的化合物，其中R2為氫、氰基、乙炔基、甲氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；及R5為苯基、呋喃基、或噻吩基，每一個都任選地有一或多個選自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；或其鹽。
6.權利要求5的化合物，其中R2為氫、氰基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；R5為任選地有一個或多個氟取代的苯基；及R6為氫、甲基、乙基或異丙基；或其鹽。
7.一種如下式(I)所示的吡嗪化合物或其鹽的制備方法， 其中，R1，R2，R3，R4及R5各自同權利要求1的定義；該方法包含(1)使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽反應，給出式(I)化合物或其鹽， 其中R1，R2，R3和R4各自同以上定義，且Hal為鹵原子；R5-Z(III)其中R5同以上定義，及Z為氫、堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)、SnBu3、BW2或Met-Hal；其中BW2為有機硼化合物的一部分，如B(OH)2、B(CHCH3CH(CH3)2)2、四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環-2-基、9-硼雜雙環[3.3.1]壬基等；及Met-Hal為金屬鹵化物的一部分，如MgBr、ZnCl等； 其中，R1，R2，R3，R4及R5各自同以上定義；(2)使式(Ia)化合物或其鹽水解，給出式(Iba)化合物或其鹽， 其中，R3，R4和R5各自同以上定義，R8同權利要求1中的定義， 其中R3，R4及R5各自同以上定義，R9為氰基、氨基甲酰基、或羧基；(3)使式(Ib)化合物或其鹽的氮原子被式(IV)化合物或其鹽烷基化，給出式(Ic)化合物或其鹽， 其中R2，R3，R4及R5各自同以上定義；R10-Y (IV)其中R10為低級烷基、芳基(低級)烷基或雜芳基(低級)烷基，每一個都任選地有一個或多個適當取代基取代；且Y為離去基團； 其中R2，R3，R4，R5及R10各自同以上定義；(4)使式(Id)化合物或其鹽水解，給出式(Ie)化合物或其鹽， 其中R1，R3，R4及R5各自同以上定義， 其中，R1，R3，R4及R5各自同以上定義；(5)使式(Ie)化合物或其鹽脫羧基，給出式(If)化合物或其鹽， 其中，R1，R3，R4及R5各自同以上定義；(6)使以上化合物(If)或其鹽鹵化，給出式(Ih)化合物或其鹽， 其中，R1，R3，R4，R5和Hal各自同以上定義；(7)使以上化合物(Ih)或其鹽與式(V)化合物或其鹽反應，給出式(Ij)化合物或其鹽，R13-Z(V)其中Z同以上定義，且R13為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、雜環基或氨基，每一個都任選地有取代基取代， 其中，R1，R3，R4，R5及R13各自同以上定義；(8)使式(XI)化合物或其鹽與氨基丙二腈反應，給出式(XII)化合物或其鹽， 其中R1如上定義， 其中R1與R2各自同以上定義；(9)使式(XV)化合物或其鹽與式(XVI)化合物進行鹵化反應，給出式(II)化合物或其鹽， 其中，R1，R2，R3及R4各自同以上定義；PO(Hal)3(XVI)其中Hal同上定義。
8.一種藥物組合物，包含權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽并與藥物上可接受載體摻和。
9.一種預防或治療選自下列疾病的方法抑郁癥、癡呆、帕金森病、焦慮、疼痛、腦血管疾病、心力衰竭、高血壓、循環功能不足、復蘇后心搏停止、心律徐緩、機電離解、血液動力學衰竭、SIRS(全身性發炎反應縮合征)；多器官衰竭；腎衰竭(腎功能不全)、腎毒性、腎變病、腎炎、水腫、肥胖、支氣管哮喘、痛風、高血酸尿癥、突發性嬰兒死亡綜合征、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、胰腺炎、耳性眩暈綜合征、貧血、透析誘發的高血壓、便秘、缺血性大腸疾病、腸梗阻、心肌梗塞、血栓、阻塞、閉塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦梗塞、暫時缺血性發作和心絞痛，該方法包含對人或動物給藥權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
10.一種預防或治療選自下列疾病的方法抑郁癥、疾呆、帕金森病、焦慮、疼痛、腦血管疾病、耳性眩暈綜合征和腦梗塞，該方法包含對人或動物給藥權利要求1～7中任何一項的化合物或其藥物上可接受的鹽。
11.一種預防或治療選自下列疾病的方法抑郁癥、癡呆、帕金森病及焦慮，該方法包含對人或動物給藥權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
12.權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽作為藥劑的用途。
13.權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽作為腺苷拮抗劑的用途。
14.權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽作為A1受體與A2受體二元拮抗劑的用途。
15.一種藥物組合物的制備方法，該方法包含使權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽與藥物上可接受載體摻和。
16.權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽的用途，用于制造腺苷拮抗劑能有效治療的疾病的治療用藥物組合物。
17.一種腺苷拮抗劑評估方法，該方法包含使用權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽。
全文摘要
一種如式(I)所示的吡嗪衍生物或其鹽。本發明的吡嗪化合物(I)及其鹽為腺苷拮抗劑，其可用來預防和/或治療抑郁癥、癡呆(如阿爾茨海默病、腦血管癡呆癥、伴隨帕金森病的癡呆等)、帕金森病、焦慮、疼痛、腦血管疾病(如中風)、心力衰竭等。
文檔編號C07D405/00GK1871231SQ200480031570
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月25日 優先權日2003年10月27日
發明者余西敏, 青木敏, 松島雄司, 赤羽厚 申請人:安斯泰來制藥有限公司