作為二肽基肽酶－iv抑制劑的2－氰基吡咯烷甲酰胺的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3530035閱讀：403來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為二肽基肽酶－iv抑制劑的2－氰基吡咯烷甲酰胺的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的化合物及其藥學上可接受的鹽。
            
此外，本發明涉及包含作為活性成分的上述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物或藥用組合物，涉及治療和/或預防NIDDM的方法，涉及上述化合物的用途等。
            
背景技術：
             眾所周知，DPP-IV在活體中具有各種生理功能，特別是具有通過裂解所述端基二肽(His-Ala)失活胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以及分解一些細胞因子的作用。即，生成物肽是GLP-1的受體拮抗劑并完全降低GLP-1的活性。
            
所述GLP-1在糖代謝中具有非常重要的作用。例如，(1)GLP-1增加胰島素的分泌，(2)其是胰島素分泌不可缺少的表達基因，(3)刺激β-細胞的增殖，(4)抑制胰高血糖素的分泌，(5)抑制有關消化器官分泌和能動性(特別是蠕動)的功能，以及(6)抑制食欲。也就是說，GLP-1限制食物的攝入、延遲消化和吸收性的過程，并且提高對食物中糖的利用。
            
因此，抑制DPP-IV可以保持GLP-1的活性，因此，期待將其作為藥物以便治療和預防多種疾病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。
            
迄今為止，已知如下所述的DPP-IV抑制劑。例如，在US6,011,155和6,124,305中，公開了如下具有[3.1.1]雙環部分的2-氰基吡咯烷化合物。
            
  吡咯烷，1-[(2，6，6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基)氨基]乙酰基-2-氰基，(S)[1S[1α，2β，3α(S)，5α]]-鹽酸鹽然而，在該現有技術中沒有描述本發明化合物(I)的氮雜雙環結構。
            
在WO00/34241中，公開了具有如下取代的金剛烷基結構的2-氰基吡咯烷化合物。
            
  “LAF-237”吡咯烷，1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基，(S)然而，金剛烷基結構不同于本發明化合物(I)的氮雜雙環結構。
            
在WO03/57666中，描述了如下氮雜雙環化合物。
            
  然而，沒有提及本發明化合物(I)的氮雜雙環結構。
            
在WO02/14271中描述了如下的羥基吡咯烷化合物。
            
  然而，在該文獻中沒有描述本發明化合物(I)的氮雜雙環結構。
            
WO02/38541公開了2-氰基吡咯烷化合物。然而，沒有描述本發明化合物(I)的氮雜雙環結構。
            
WO03/074500公開了作為實施例2的(2S，4S)-4-氟代-1-(2-{[8-(2-吡嗪基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽。
            
  將所述化合物與本發明的化合物(I)比較，在氮雜雙環結構中的氮原子的位置不同，以及吡咯烷環通過化合物(I)中唯一羰基的中間體連接到氮雜雙環結構上。本發明的化合物(1)與該化合物的差異在于，化合物(1)在氮雜雙環結構的3-位上被取代。
            
WO03/002553公開了哌啶化合物如(2S，4S)-4-氟代-1-({[1-(異丙基磺酰基)-4-哌啶基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽。
            
  然而，該現有技術中所提及的化合物在哌啶環的氮原子上由磺酰基取代。
            
WO02/30890中描述了具有除了磺酰基的取代基取代的哌啶環的吡咯烷化合物。然而，與本發明的化合物(1)相比，該化合物的吡咯烷環沒有被氟原子取代。
            
在US6,172,081中，描述了具有四氫異喹啉和吡咯烷結構的DFP-IV抑制劑。該化合物明顯不同于具有四氫喹啉結構的化合物(2)。
            
本發明公開基于以上情況，本發明的發明人發現了本發明化合物(特別是，具有特定的氮雜雙環結構的化合物)具有顯著的抑制DPP-IV的活性，并且完成了本發明。
            
因此，本發明涉及DPP-IV抑制劑。更特別地是，本發明涉及用于治療或預防由DPP-IV介導的疾病的DPP-IV抑制劑，更特別是涉及用于治療或預防葡萄糖耐量異常、糖尿、高血脂癥、代謝性酸中毒，糖尿病(IDDM和NDDM)、糖尿病性神經病、腎病以及在哺乳動物中由糖尿病引起的繼發性疾病的DPP-IV抑制劑。
            
因此，本發明的一個目的是提供新的化合物以及其藥學上可接受的鹽，其抑制DPP-IV的活性較已知的化合物具有顯著的改進。
            
本發明的另一個目的是提供含有作為活性成分的所述化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物和藥用組合物。
            
本發明的另一個目的是提供DPP-IV抑制劑和抑制DPP-IV的方法，該方法包括給予有效量的所述化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
            
本發明的另一個目的是提供所述化合物及其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。
            
本發明的另一個目的是提供所述化合物及其藥學上可接受的鹽，它們用于制備用于治療或預防由DPP-IV抑制作用介導的疾病，更特別用于治療或預防葡萄糖耐量異常、糖尿、高血脂癥、代謝性酸中毒、糖尿病(IDDM和NIDDM)、糖尿病性神經病、腎病以及在哺乳動物中由糖尿病特別是由NIDDM引起的繼發性疾病的藥物。
            
本發明的另一個目的是提供包括含有所述新化合物的藥用組合物的包裝商品。
            
本發明涉及以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
            
  其中X1和X2各自獨立是低級亞烷基；X3是＝CH2、＝CHF或＝CF2；R1是取代基；  
            
R2和R3獨立是H或低級烷基；n是0、1、2、3或4。
            
本發明也涉及以下具有式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y1是-O-、-S-或＝NR16；Y2是＝CHF或＝CF2；R11是低級烷基或由羥基取代的低級烷基；R12、R13、R14和R15獨立是H、低級烷基或R13和R14可以連接在一起形成低級亞烷基；R16是低級烷基、雜芳基(任選由取代基(i)取代)或[直鏈低級烷基]磺酰基；取代基(i)選自低級烷基、低級烷氧基、氨基、羧基、羥基、氰基和鹵素。
            
另外，本發明涉及以下具有式(2)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z1是-O-、-S-或＝NR24；Z2是＝CH2、＝CHF或＝CF2；  
            
R21是H、低級烷基或羥基取代的低級烷基；R22和R23獨立是H、低級烷基；R24是低級烷基、雜芳基(任選由取代基(ii)取代)或[直鏈低級烷基]磺酰基；苯環可以任選由取代基(ii)取代；取代基(ii)選自低級烷基、低級烷氧基、氨基、羧基、羥基、氰基和鹵素。
            
在本發明說明書的以上和以下敘述中，將包括在本發明范圍內的各種定義的合適實例在下文中詳細說明。
            
除另外說明外，術語“低級”表示具有1-6個碳原子的基團。
            
因此，所述“低級亞烷基”表示直鏈或支鏈脂族烴二價基團，例如亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丙基亞甲基、異丁基亞甲基、叔-丁基亞甲基、二甲基亞甲基、異丙基甲基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、乙基亞乙基、異丙基亞乙基、異丁基亞乙基、叔-丁基亞乙基、1，1-二甲基亞甲基、1，2-二甲基亞甲基、亞丙基、甲基亞丙基、乙基亞丙基、異丙基亞丙基等。優選(C1-C4)亞烷基，更優選(C1-C3)亞烷基，更加優選(C1-C2)亞烷基，最優選亞甲基或亞乙基。特別是，在X1和X2定義中，所述低級亞烷基是亞甲基或亞乙基，其可以由(C1-C4)烷基取代。
            
所述“低級烷基”表示直鏈或支鏈脂族烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基等。優選(C1-C4)烷基，更優選(C1-C2)烷基，最優選甲基。
            
所述“(低級)鏈烯基”表示在兩個碳原子之間具有一個以上雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴基團，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。優選(C2-C5)鏈烯基，更優選(C2-C5)鏈烯基，最優選2-丙烯基(烯丙基)。
            
所述“芳基”表示芳香烴基團，例如苯基、萘基、茚基等，并且優選(C6-C10)芳基，更優選苯基。
            
因此，“芳氧基”表示由以上芳基取代的氧基團，并且包括苯氧基、萘氧基、茚氧基等，并且優選苯氧基。
            
所述“雜芳基”表示5-或6-元芳族雜環基團，其含有至少一個雜原子例如氮、氧和硫原子。“雜芳基”可以包括5-元雜芳基基團例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基等；6-元雜芳基基團例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等。優選含有氮的雜芳基，更優選噻二唑基或吡啶基，最優選吡啶基。“雜芳氧基”表示所述雜芳基取代的氧基團。
            
所述“低級烷酰基”表示甲酰基和低級烷基羰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基等。優選(C1-C4)烷酰基(包括甲酰基)，更優選(C1-C2)烷酰基，最優選乙酰基。
            
所述(低級烷基)磺酰基”、“芳基磺酰基”、“雜芳基磺酰基”表示分別由以上低級烷基、芳基、雜芳基取代的磺酰基基團。
            
所述“(低級)烷氧基”表示直鏈或支鏈脂族烴氧基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。優選(C1-C4)烷氧基，更優選(C1-C2)烷氧基。
            
所述“芳基(低級烷基)氧基”表示由芳基取代的以上所提及的“低級烷氧基”，包括芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、萘基甲氧基、2-萘基乙氧基等。優選苯基(低級烷基)氧基，更優選苯基[(C1-C4)烷基]氧基，更加優選苯基[(C1-C2)烷基]氧基，最優選芐氧基。
            
所述“雜芳基(低級烷基)氧基”表示由雜芳基取代的以上所提及的“低級烷氧基”。優選雜芳基[(C1-C4)烷基]氧基，更優選雜芳基[(C1-C2)烷基]氧基，更加優選(含有氮的雜芳基)[(C1-C2)烷基]氧基，最優選吡啶基甲基氧基。
            
所述“飽和的雜環基”表示5-或6-元飽和的雜環基，其含有至少一個雜原子例如氮、氧或硫原子。“飽和的雜環基”可以由一般的取代基例如低級烷基取代。“飽和的雜環基”可以包括5-元飽和的雜環基例如吡咯烷基、甲基吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基等；以及6-元飽和的雜環基例如哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、硫雜己環基、嗎啉基等。優選含有氮的飽和雜環基。
            
所述“鹵素”可以包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，更優選氟原子或氯原子，最優選氟原子。
            
所述“(低級烷基)氨基”表示由以上低級烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔-丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。優選[(C1-C4)烷基]氨基，更優選[(C1-C2)烷基]氨基。
            
所述“二(低級烷基)氨基”表示由相同或不相同的以上兩個低級烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基等，優選二[(C1-C4)烷基]氨基，更優選二[(C1-C2)烷基]氨基，最優選二甲基氨基。
            
所述“芳基氨基”表示由以上芳基取代的氨基，包括苯基氨基、萘基氨基、茚基氨基等，優選苯基氨基。
            
所述“雜芳基氨基”表示由所述雜芳基取代的氨基。
            
所述“鹵代(低級烷基)”表示由鹵原子取代的以上所述低級烷基，例如氟代甲基、氯代甲基、二氟代甲基、二氯代甲基、二溴代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基、2，2，2-三氟代乙基、2，2，2-三氯代乙基、2，2，3，3，3-五氟代乙基、氟代丙基、氟代丁基、氟代己基等。優選鹵代[(C1-C4)烷基]，更優選鹵代[(C1-C2)烷基]，更加優選氟代[(C1-C4)烷基]，更加優選氟代[(C1-C2)烷基]，最優選三氟代甲基。
            
所述“(低級烷基)磺酰基氨基”、“[鹵代(低級烷基)]磺酰基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“雜芳基磺酰基氨基”、“二(低級烷基)氨基磺酰基氨基”表示分別由以上所述低級烷基、鹵代(低級烷基)、芳基、雜芳基、二(低級烷基)氨基取代的磺酰基氨基。
            
所述“(低級烷酰基)氨基”表示由以上所述低級烷酰基取代的氨基。
            
所述“由羥基取代的低級烷基”表示由羥基取代的以上所述低級烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基、(羥基)叔-丁基等，優選由羥基取代的(C1-C4)烷基，更優選由羥基取代的(C1-C2)烷基，最優選羥基甲基。
            
所述在R16或R24的定義中的“[直鏈低級烷基]磺酰基”例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基等，優選甲基磺酰基或乙基磺酰基，最優選甲基磺酰基。
            
在化合物(I)的定義中的“取代基”沒有限定，但表示常用的取代基。下文舉例說明所述“取代基”(a)R4O-，其中R4是H、由取代基α任選取代的低級烷基、低級鏈烯基、由取代基α任選取代的芳基或由取代基α任選取代的雜芳基；(b)R5R6N-，其中R5和R6各自獨立是H、低級烷基、低級烷酰基、(低級烷基)磺酰基、由取代基α任選取代的芳基磺酰基或由取代基α任選取代的雜芳基磺酰基；(c)R7N＝，其中R7是H、羥基、低級烷氧基、在芳基上由取代基α任選取代的芳基(低級烷基)氧基或在雜芳基上由取代基α任選取代的雜芳基(低級烷基)氧基；(d)飽和的雜環基；(e)羧基；(f)磺酸；(g)鹵素；和(h)氧代基。
            
所述以上取代基α也不受限定，但表示常用的取代基。“取代基α”可以選自以下基團低級烷基、羥基、低級烷氧基、由取代基β任選取代的芳氧基、由取代基β任選取代的雜芳氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基氨基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基氨基、(低級烷基)磺酰基氨基、[鹵代(低級烷基)]磺酰基氨基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基磺酰基氨基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基、二(低級烷基)氨基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基、(低級烷基)磺酰基、由取代基β任選取代的芳基磺酰基、由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
以上所述取代基β也不受限定，但表示常用的取代基。所述“取代基β”可以選自以下基團低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷酰基)氨基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
如果合適，取代基α和β的數目可以是兩個或更多個。在取代基α或β的數目是多個的情況下，它們彼此可以相同或不相同。例如在R4定義中的由取代基α任選取代的低級烷基包括由氨基甲酰基取代的低級烷基，所述氨基甲酰基可以再由例如磺酰基、兩個或更多個羥基和烷氧基羰基取代。
            
從另一個角度出發，在化合物(I)的定義中優選親水基團作為“取代基”。所述“親水基團”表示具有對于水有強親合力的極性基團和由所述極性基團取代的常用基團。所述“親水基團”例如可為羥基、氨基、羧基、磺酸、亞氨基和由例如羥基取代的低級烷氧基等。
            
在化合物(I)中，“R1”可以直接位于氮雜雙環部分上或位于X1、X2、R2或R3的烷基上，優選其直接位于氮雜雙環部分上。在R1的數字是復數(n是2、3或4)的情況下，R1可以彼此相同或不同。
            
在化合物(1)和(2)中的R16和R24的定義中，所述“雜芳基”可以分別由取代基(i)和(ii)取代。所述取代基的數目依據雜芳基的種類而定，并優選為1-3個，更優選為1或2個，最優選為1個。在取代基(i)或(ii)的數目是復數的情況下，它們彼此可以相同或不相同。
            
化合物(I)、(1)和(2)可以含有一個或更多個不對稱中心并因此它們可以作為對映體或非對映異構體存在。本發明包括分離的單一異構體以及它們的混合物。然而，在2-氰基吡咯烷部分的2-位(由氰基取代的位置)上，更優選(2S)異構體。
            
所述式(I)、(1)和(2)的化合物也可以以互變異構的形式存在并且本發明包括分離的單一互變異構體以及它們的混合物。
            
所述化合物(I)、(1)、(2)和它們的鹽可以是溶劑合物形式例如水合物，其包括在本發明范圍內。
            
化合物(I)、(1)和(2)的適用于生物學研究的放射性標記衍生物也包括在本發明范圍內。
            
在本發明范圍內，包括化合物(I)、(1)和(2)的前體藥物，它們在體內給藥后，能夠進行代謝轉變形成化合物(I)、(1)和(2)。另外，在本發明范圍內，也包括化合物(I)、(1)和(2)的代謝物，所述代謝物在所針對疾病的治療中具有治療活性。
            
根據常規方法，本發明的化合物可以轉變成鹽。化合物(I)、(1)和(2)的合適的鹽是藥學上可接受的常見的非毒性鹽并包括有機酸鹽(例如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟代乙酸鹽等)、無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、與氨基酸所成的鹽(例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
            
在每一種化合物(I)的定義中，優選(1)X1和X2各獨立是(C1-C4)亞烷基；(2)X1和X2各獨立是(C1-C3)亞烷基；(3)X1和X2各獨立是(C1-C2)亞烷基；(4)X1是亞甲基；  
            
(5)X1是乙亞基；(6)X2是亞甲基；(7)X2是亞乙基；(8)X3是＝CH2或＝CHF；(9)X3是＝CH2；(10)R1是親水基團；(11)R1選自羥基、由羥基任選取代的低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、由低級烷酰基任選取代的氨基、鹵素、氧代基、亞氨基和羥基亞氨基；(12)R1選自羥基、氨基和鹵素；(13)R1選自羥基、氨基、(低級烷基)氨基和二(低級烷基)氨基；(14)R1是羥基；(15)R1是氨基、(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基；(16)R1是氨基、[(C1-C2)烷基]氨基或二[(C1-C2)烷基]氨基；(17)R1是R4O-，其中R4是由取代基α任選取代的低級烷基、由取代基α任選取代的芳基或由取代基α任選取代的雜芳基；所述取代基α選自羥基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(18)R1是由取代基α任選取代的低級烷氧基，所述取代基α選自羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷基)磺酰基氨基、[鹵代(低級烷基)]磺酰基氨基、二(低級烷基)氨基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基和羧基；(19)R1選自由取代基α任選取代的低級烷氧基，所述取代基α選自由取代基β任選取代的芳基(低級烷基)氧基、由取代基β任選取代的雜芳基氨基、由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基、氧代基和由取代基β任選取代的芳基磺酰基，所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷酰基)氨基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(20)R1是由取代基α任選取代的低級烷氧基；所述取代基α選自在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基氨基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基和氧代基；所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
(21)R1選自由取代基α任選取代的芳氧基、由取代基α任選取代的雜芳氧基和飽和的雜環基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(22)R1選自由取代基α任選取代的芳氧基和由取代基α任選取代的雜芳氧基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(23)R1是R5R6N-，其中R5和R6每一個獨立是(低級烷基)磺酰基、由取代基α任選取代的芳基磺酰基或由取代基α任選取代的雜芳基磺酰基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(24)R1是R7N＝，其中R7是H、羥基、低級烷氧基或在芳基上由取代基α任選取代的芳基(低級烷基)氧基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(25)R1選自低級烷氧基、氨基和亞氨基，所述低級烷氧基、氨基和亞氨基任選由取代基α取代，所述取代基α選自羥基、由取代基β任選取代的芳氧基、由取代基β任選取代的雜芳氧基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基(低級烷基)氧基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基氨基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基氨基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基磺酰基氨基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基、在芳基上由取代基β任選取代的芳基磺酰基、在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基；所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷酰基)氨基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(26)R1選自低級烷氧基、氨基和亞氨基，所述低級烷氧基、氨基和亞氨基任選由取代基α取代；所述取代基α選自芳基(低級烷基)氧基、雜芳基氨基、雜芳基磺酰基氨基、氧代基、芳基磺酰基，所述芳基(低級烷基)氧基、雜芳基氨基、雜芳基磺酰基氨基和芳基磺酰基在芳基或雜芳基上可以具有取代基β，所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷酰基)氨基、鹵素、氰基、硝基和羧基；(27)R2和R3每一個獨立是H或者(C1-C4)烷基；(28)R2和R3每一個獨立是H或者(C1-C2)烷基；(29)R2和R3是H；(30)R2是H或者(C1-C4)烷基；(31)R2是H；(32)R2是(C1-C2)烷基；(33)R2是甲基；(34)R3是H或者(C1-C4)烷基；(35)R3是H；(36)R3是甲基；(37)R3是異丙基；(38)n是1，2，3或4；(39)n是1或2；(40)n是1；(41)n是2。
            
化合物(I)優選選自(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6S)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6Z)-6-羥基亞氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；N-((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)乙酰胺鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽。
            
在化合物式(1)的每一個定義中，優選(42)Y1是-O-；(43)Y1是-S-；(44)Y1是＝NR16；(45)Y2是＝CHF；(46)R11是(C1-C4)烷基；(47)R11是羥基取代的(C1-C4)烷基；(48)R11是羥基甲基；(49)R12、R13、R14和R15獨立是H或甲基；  
            
(50)R12和R15獨立是H或甲基，以及R13和R14可以連接在一起形成(C1-C4)亞烷基；(51)R12和R15獨立是H或甲基，并且R13和R14可以連接在一起形成亞乙基；(52)R16是(C1-C4)烷基；(53)R16是雜芳基(任選由取代基(i)取代)；(54)R16是雜芳基；(55)R16是含有氮的雜芳基(任選由取代基(i)取代)；(56)R16是含有氮的雜芳基；(57)R16是[(C1-C2)烷基]磺酰基；(58)取代基(i)選自低級烷氧基、氨基和羥基；(59)取代基(i)選自羧基、氰基和鹵素；(60)取代基(i)是氰基或鹵素；(61)取代基(i)是氰基。
            
在式(2)化合物的每一個定義中，優選(62)Z1是-O-；(63)Z1是-S-；(64)Z1是＝NR24；(65)Z2是＝CH2或＝CHF；(66)Z2是＝CHF；(67)R21是H；(68)R21是(C1-C4)烷基；(69)R21是由羥基取代的(C1-C4)烷基；(70)R21是羥基甲基；(71)R22和R23獨立是H或甲基；(72)R22和R23是H；(73)R24是(C1-C4)烷基；(74)R24是雜芳基(任選由取代基(ii)取代)；  
            
(75)R24是雜芳基；(76)R24是含有氮的雜芳基；(77)R24是[(C1-C2)烷基]磺酰基；(78)取代基(ii)選自低級烷氧基、氨基和羥基；(79)取代基(ii)選自羧基、氰基和鹵素；(80)取代基(ii)是氰基或鹵素；(81)取代基(ii)是氰基。
            
可以根據以下方法A制備本發明的化合物(I)。
            
方法A 在以上式中，R1到R3、X1到X3以及n代表與以上所定義相同的意義。如果需要，“R1’”代表保護的R1從而不抑制所述反應。“Pro”表示氨基的保護基團。
            
方法A是制備化合物(I)的方法。
            
方法A-1所述方法通過使羧酸化合物(II)與吡咯烷化合物(III)或(III′)在溶劑中、在催化劑存在下反應。
            
如果化合物(II)是商品，可以購買得到，或根據以下所提及的方法B到方法E或通過有機化學領域的技術人員已知的其它常用方法由商品化合物合成得到。如果化合物(III)和(III′)是商品，可以購買得到或者通過有機化學領域的技術人員已知的常用方法由商品化合物合成得到，因為化合物(III)和(III′)的結構比較簡單。
            
在所述方法中，可使用常見的酰胺-形成反應例如使用縮合劑的反應。在所述方法中所使用的縮合劑沒有特殊的限定，只要其可以加速形成酰胺鍵即可并可以包括碳二亞胺化合物例如二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基-碳二亞胺(DIPCI)、水可溶解的碳二亞胺(WSCD)例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺。
            
在此情況下，通常使用添加劑。在該方法中使用的添加劑沒有特殊的限定，只要其可以主要使化合物(II)的羧基活化或抑制外消旋化即可，并且可以包括1-羥基苯并三唑(HOBt)、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三唑(HOOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。
            
在此方法中所使用的溶劑沒有特殊的限定只要其在該反應中為惰性的即可并可以包括酰胺例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；醇例如甲醇和乙醇。
            
所述方法通常通過將化合物(III)或(III′)以及堿加入到化合物(II)、縮合劑和添加劑的溶液中進行。
            
在該步驟中所使用的堿可以包括有機胺例如三乙基胺和二異丙基乙基胺(DIEA)。
            
此時的溫度取決于原料、溶劑等，通常為室溫。
            
加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為1-24小時。
            
所述反應后，將混合物用水猝滅，并用不溶于水的有機溶劑例如乙酸乙酯、氯仿等萃取。用水例如鹽酸、飽和含水NaHCO3、鹽水等洗滌有機層。經無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥洗滌的有機層并在真空中蒸發。經常規方法例如硅膠層析純化目標化合物得到化合物(IV)或(IV′)。
            
方法A-2然后，如果需要將化合物(IV′)的氨基甲酰基轉變為氰基以便合成化合物(IV)。
            
在所述方法A-2中，可以采用一些常用的脫水反應。例如，使酸酐如三氟代乙酸酐和有機胺與化合物(IV′)在溶劑中反應。
            
在所述方法中所使用的有機胺可以包括吡啶、三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙胺。
            
在所述方法中所使用的溶劑沒有特殊的限定，只要其在反應中為惰性即可，并且包括醚例如乙醚、四氫呋喃和二烷。
            
所述方法A-2通常通過將有機胺和酸酐加入到化合物(IV′)的溶液中進行。當加入有機胺和酸酐時，優選溫度為-10℃到20℃。然而，加入后溫度可以升至室溫。加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為1-12小時。
            
反應后，將混合物用堿例如飽和含水NaHCO3堿化，并在真空中濃縮。用水稀釋殘余物，將混合物用不溶于水的有機溶劑例如乙酸乙酯、氯仿等萃取。用無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥有機層，并在真空中蒸發。經常規方法例如重結晶純化目標化合物得到化合物(IV)。
            
方法A-3最后，在“Pro”是氨基的保護基團的情況下，將化合物(IV)脫保護得到化合物(I)。
            
關于化合物(IV)的保護基團，其一般種類和裂解反應條件可以參考“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS”第二版T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，INC  (其內容通過引用結合到本文中)。
            
例如，在“Pro”是氨基甲酸酯基例如叔-丁氧基羰基或甲氧基羰基的情況下，所述裂解反應在酸性條件下進行。
            
在該情況下所使用的溶劑沒有特別的限定，只要其在所述反應中為惰性即可并且包括鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿。
            
所述用于造成酸性條件的試劑沒有特別的限定只要其可以加速裂解反應即可并且包括氯化氫在溶劑中的溶液例如4N氯化氫的1，4-二烷溶液。
            
所述方法通常通過將造成酸性條件的試劑滴加到化合物(IV)的溶液中進行。此時的溫度取決于原料、溶劑等，通常為-10℃到30℃，優選為室溫。
            
加入造成酸性條件的試劑后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為10分鐘到2小時。
            
所述反應后，除去有機溶劑，經常規純化方法例如薄層層析、硅膠柱層析等得到目標化合物(I)。方法A-3的反應后，將殘余物僅用溶劑洗滌，所述溶劑不溶解目標化合物(I)以便除去多余的酸。
            
可以如以下方法B進行將兩個羥基加入到氮雜雙環部分，以下所提供的方案是典型的實例并可以用于制備化合物(II)。
            
方法B 在以上式中，X2和“Pro”表示與以上所定義相同的意義。“R”表示低級烷基例如甲基或乙基。
            
方法B為用于將兩個羥基加到氮雜雙環部分的雙鍵上的方法。
            
凡是雙鍵在氮雜雙環部分中，都可以應用所述反應。
            
如果是商品，可以購買到化合物(V)，或根據有機化學領域技術人員已知的其他通用方法由商品化合物合成。
            
方法B-1可以通過將四氧化鋨(OsO4)溶液加入到化合物(V)的溶液中實施方法B-1(順式加成)。所述四氧化鋨由化合物(V)的雙鍵的低位阻側發生順式加成得到二羥基化合物。
            
作為溶解四氧化鋨溶液的溶劑，可以使用水。在所述方法中用于化合物(V)溶液的溶劑沒有特別的限定，只要其在所述反應中為惰性即可，并可以包括水；酮類例如丙酮和甲基乙基酮；醇例如甲醇和乙醇；以及其混合溶劑。
            
為了降低昂貴的四氧化鋨的量，可以將嗎啉N-氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物等加入到化合物(V)溶液中。
            
此時的溫度取決于原料、溶劑等，通常為室溫。
            
加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為12小時到50天。
            
反應后，加入分解劑例如硫代硫酸鈉(Na2S2O3)或亞硫酸鈉(Na2SO3)，通過分解組成化合物(V)的環酯和四氧化鋨得到二羥基化物(VI1)。
            
加入分解劑后，濾出未溶的殘余物。蒸發得到的濾液，然后加入酸性水例如硫酸。將混合物用不溶于水的有機溶劑例如乙酸乙酯、氯仿等萃取，用水、鹽水等洗滌有機層。經無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。經常規方法例如硅膠層析將目標化合物純化得到化合物(VI1)。
            
方法B-2在方法B-2(反式加成)的情況下，使用H2O2和酸(例如甲酸)。即首先由化合物(V)和H2O2合成環氧化物，然后發生Sn2反應得到二羥基化物(VI2)。因此，羥基的位置選擇性和立體選擇性主要取決于化合物(V)的C-C雙鍵的情況。
            
當引入一個羥基時，可以通過以下方法C產生化合物(VII)。
            
方法C 在上式中，X2、R和“Pro”表示如上所述定義相同的意義。
            
方法C是用于將一個羥基加入到氮雜雙環部分的雙鍵上的方法。當所述雙鍵在氮雜雙環部分中時，可以適用所述反應。
            
通常可以通過在氮氣氛下將硼烷-四氫呋喃復合物(BH3-THF)溶液加入到化合物(V)的溶液中，然后加入H2O2的堿性水溶液進行方法C。在所述方法C中，羥基的位置選擇性和立體選擇性主要取決于化合物(V)中C-C雙鍵的情況。
            
作為化合物(V)溶液的溶劑，優選使用四氫呋喃。用于形成H2O2的堿性溶液的堿可以包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
            
當加入硼烷-四氫呋喃復合物或H2O2時，每一反應的溫度取決于原料、溶劑等，通常為-10℃到10℃。
            
加入硼烷-四氫呋喃復合物或H2O2后的每一反應時間取決于原料、溶劑等，通常為5分鐘到5小時。
            
所述反應后，將含水溶液例如鹽水加入到所述混合物中，用不溶于水的有機溶劑例如乙酸乙酯、氯仿等萃取所述混合物。分離有機層，用水、鹽水等洗滌。經無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥洗滌的有機層，在真空中蒸發。經常規方法例如硅膠層析純化目標化合物得到化合物(VII)。
            
當引進一個R1時，如以下方法D，使用化合物(VIII)作為原料化合物。
            
方法D  
            
  在上式中，X2、R和“Pro”代表如上定義相同的意義。R8和R9各獨立是H或低級烷基。
            
方法D是用于將氮雜雙環部分中的氧代基團轉變為R1的方法。當所述氧代基團位于氮雜雙環部分中時，可以利用所述反應。
            
如果是商品，可以購買得到化合物(VIII)，或利用有機化學領域中的技術人員已知其他通用方法由商品化合物合成。
            
方法D-1可以通過將氫化劑加入到化合物(VIII)溶液中實施方法D-1。
            
在該方法中，使用溫和的氫化劑例如NaBH4，因為強的氫化劑對化合物(VIII)的酯基團可能具有負面作用。
            
方法D-2可以通過將氨或胺(HNR8R9)加入到化合物(VIII)的溶液中，然后加入氫化劑實施方法D-2。作為所述氫化，可以使用在方法D-1中所使用的方法。
            
當合成具有三個或四個R1的化合物(I)時，可以使用其它起始化合物或者聯合利用以上方法B到D。
            
在R1是氨基或(低級烷基)氨基的情況下，應該保護R1。
            
引入R1后，除去羧基的保護基團得到化合物(II)。
            
方法E  
            
  在以上式中，R1到R3、R、R1’、X1、X2、n和“Pro”表示如上定義相同的意義。
            
可以通過使用以上所述方法B到D或有機化學領域技術人員已知的其它常規方法由可購買的化合物合成化合物(X)。
            
方法E是用于化合物(X)的酯基團脫保護得到化合物(II)的方法。在所述方法中，可以使用常規的解離酯基團的方法。例如，將化合物(X)溶于溶劑中，將向該溶液中加入堿。
            
在用于化合物(X)的所述方法中所使用的溶劑沒有特別的限定，只要其在所述反應中不反應即可并包括水；醇例如甲醇和乙醇；及其混合溶劑。
            
在所述方法的中所使用的的堿可以是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鎂和碳酸鈣。
            
此時的溫度取決于原料、溶劑等，通常為室溫到回流狀態，優選為室溫。加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為1到24小時。
            
可以根據以下方法F制備本發明的式(I)化合物。
            
方法F  
            
  在以上式中，R11到R15、Y1和Y2代表如上所定義相同的意義。“Hal”代表鹵原子，特別是代表氯或溴原子。
            
方法F是通過縮合化合物(3)和(4)制備化合物(1)的方法。
            
如果是商品可以購買得到化合物(3)和(4)，或根據有機化學領域技術人員已知的常規方法分別由商品化合物或以下方法G和H合成。
            
通常通過將化合物(4)加入到所述溶液或化合物(3)和堿的混合物進行所述方法。此時的溫度取決于原料、溶劑等，通常為-10℃到10℃，優選在冰浴中冷卻下進行加入。加入后，將溫度升高至室溫。
            
在方法F中使用的溶劑沒有特別的限定，只要其在反應中不反應并不易溶于底物中即可，可優選包括醚例如二異丙基醚、四氫呋喃和二烷；醇例如甲醇和乙醇。
            
在該方法中用于形成堿性條件所使用的堿沒有特別的限定，只要其在該反應中不反應，包括堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
            
加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為從12小時到2天。為了加速所述反應，可以加入催化量的碘化鈉。
            
所述反應后，將混合物分配在水和有機溶劑之間，所述有機溶劑溶于水例如乙酸乙酯、氯仿等，并分離有機層。用水、鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水等洗滌有機層，經無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將目標化合物經常規方法例如硅膠柱層析等純化。
            
可以通過以下方法G合成化合物(3)，其是方法F的起始化合物。
            
方法G  
            
  在以上式中，R11到R15、Y1和Y2為以上所定義相同的意義。
            
如果是商品可以購買得到化合物(5)和(6)，或者通過有機化學領域中技術人員已知的常規方法由可購買得到的化合物合成。
            
可以通過使用常規的格利雅反應方法進行方法G-1。例如，將化合物(6)的溶液滴加入到化合物(5)溶液中。
            
然后，通過常規的功能基團互換轉變反應將化合物(7)中的羥基轉變為氨基。例如，可以利用以下反應。
            
  除方法G外，可以通過方法H得到其中R11是H的化合物(3′)。
            
  可以通過常規的肟化反應得到化合物(8)。然后，將肟化合物(8)還原。所述反應條件沒有限定，例如在氫氣氛、催化劑存在的室溫下還原肟化合物(8)。
            
所使用的溶劑沒有特別限定，并優選包括甲醇和乙醇；以及水和醇的混合物。作為催化劑，可以使用鈀催化劑例如Pd(OH)2。
            
加入后的反應時間取決于原料、溶劑等，通常為30分鐘到6小時。
            
反應后，經過濾除去催化劑，濃縮濾液得到化合物(3′)。可以通過以下方法I合成作為方法F起始化合物的化合物(4)。
            
方法I 在以上式中，Y2和Hal代表與以上所定義相同的意義。
            
方法I是用于制備化合物(4)的方法。通過使化合物(9)與化合物(10)在堿存在下，在溶劑中反應進行所述方法以形成酰胺鍵。將形成酰胺鍵的常規反應方法應用到所述方法I中。
            
如果是商品可以購買化合物(9)和(10)，或通過有機化學領域技術人員已知的方法、由可購買得到的化合物合成，因為作為起始化合物的化合物(9)和(10)具有相對簡單的結構。
            
在所述方法I中，可以利用常規功能基團互換轉變反應。以下可以說明所述反應  
            
  在上式中，DAST是二乙氨基三氟化硫，其是氟化反應劑。關于氟化反應可以參考L.Demange等，“Tetrahedron letters”第39期，1169-1172頁(1998)(其內容經引用結合到本文中)。
            
通過利用以上方法F到I，也可以合成化合物(2)。
            
以上方法，所有原料和產物化合物可以是鹽類。根據常規方法可以將上述方法的化合物轉變為鹽。
            
在以上化合物中，其具有反應基團，可以保護在嵌入位上的基團并在嵌入位上脫保護。在這些反應(保護或脫保護步驟)中，有關保護基團的種類和反應條件可以參考PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS Second Edition  T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，INC.(其內容經引用結合到本文中)。
            
本文所引用的專利、專利申請以及公開申請作為參考結合到本文中。
            
作為治療目地，可以使用本發明的化合物(I)、(1)和(2)其藥學上可接受的鹽制備成含有一種作為活性成分的所述化合物與藥學上可接受的載體例如有機或無機固體或液體賦形劑混合的用于口服、胃腸外或外部給藥的藥用制劑的形式。所述藥用制劑可以是膠囊、片劑、錠劑、粒劑、吸入劑、栓劑、溶液、洗劑、懸浮液、乳化液、軟膏、凝膠劑、乳膏等。如果需要，在所述制劑中可以包括輔助物，穩定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑和其它常規使用的添加劑。
            
給予化合物(I)、(1)和(2)的治療有效量的劑量取決于每一個個體患者的年齡和疾病，平均單一劑量為大約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg，500mg和1000mg的化合物(I)、(1)和(2)可以有效地治療以上所述疾病。通常，每天的給藥量在0.01mg/體重和大約1,000mg/體重之間。
            
本申請以澳大利亞專利申請2003年10月31日提交的第2003906010號和2004年2月25日提交的第2004900961號為基礎，所述內容作為參考結合在本文中。
            
雖然本發明已經通過實施例的方法得到詳細地說明，但是本領域的技術人員可以理解仍然存在許多改變和改進。因此除了這樣的改變和改進背離了本發明的范圍外，所述改變和改進應該包括在本文中。
            
完成本發明的最好方法以下給出的實施例僅僅是為了更詳細說明本發明的目的。
            
實施例1-1(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯在冰浴冷卻下，向(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯(9g)和嗎啉N-氧化物的丙酮/水＝6/1(90mL)溶液中加入4％四氧化鋨的水(2mL)溶液。將該反應混合物加熱至室溫并攪拌4天。
            
向得到的混合物中加入Na2S2O3·5H2O和硅酸鎂載體(florisil)。然后將固體經硅藻土墊濾除并用丙酮洗滌。將合并的濾液和洗滌液在真空中濃縮。用6N H25O4酸化殘余物(pH 2)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用飽和含水NaCl洗滌，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經硅膠層析(正-己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)純化，得到目標化合物，為無色油狀物(4.2g)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.11(5H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.85(1H，q，J＝6.6Hz)，3.48-3.38(1H，m)，3.06-2.98(1H，m)，2.98-2.86(1H，m)，2.64-2.51(1H，m)，2.12-2.01(1H，m)，1.98-1.58(3H，m)，1.46-1.30(4H，m)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)。
            
質譜(ES+)m/z320.46(M+1)。
            
實施例1-2(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯將在實施例1-1所得到的(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(4.2g)溶于甲醇(10mL)中并將10％Pd(OH)2-C(800mg)加入到所述溶液中。將混合物在氫氣氛(4.0大氣壓)、室溫下氫化2小時。
            
將催化劑通過硅藻土墊過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗滌液在真空中濃縮，得到目標化合物，為無色油狀物(2.9g)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ4.36-4.14(2H，m)，4.14-3.97(2H，m)，3.67-3.57(1H，m)，2.98-2.88(1H，m)，2.86-2.21(3H，m)，2.20-2.10-(1H，m)，2.00-1.70(2H，m)，1.65-1.49(1H，m)，1.37-1.20(4H，m)。
            
質譜(ES+)m/z216.30(M+1)。
            
實施例1-3(1S，3S，4S，5S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸在室溫下，將在實施例1-2中所得到的(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(4.2g)溶于甲醇(8mL)中并將1NNaOH(17mL)加入到所述溶液中。將溶液在所述溫度下攪拌2小時并在真空中除去有機溶劑(甲醇)。
            
在室溫下，向剩下的含水溶液中加入530mg NaOH，然后滴加入二碳酸二-叔-丁酯的二烷溶液(8mL)。將混合物攪拌16小時，然后用1N HCl酸化(pH 2)。用濾紙收集得到的沉淀物并用氯仿洗滌該沉淀物，得到目標化合物，為白色粉末狀物(2.81g)。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.07-3.92(1H，m)，3.92-2.72(2H，m)，3.72-2.55(1H，m)，2.12-1.49(4H，m)，1.46-1.25(9H，m)，1.24-1.01(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z286.29(M-1)。
            
實施例1-4(1S，3S，4S，5S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯在冰浴冷卻下，向實施例1-3中得到的(1S，3S，4S，5S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(500mg)、1-羥基苯并三唑水合物(415mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(493mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二異丙基乙基胺和(2S)-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽。在此溫度下將反應混合物攪拌3小時。
            
用水猝滅反應混合物并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用1NHCl、飽和含水NaHCO3和飽和含水NaCl洗滌，經MgSO4干燥，在真空中濃縮。將殘余物用硅膠層析(氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到目標化合物，為無色油狀物(122mg)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ4.93-4.82(1H，m)，4.29-3.88(4H，m)，3.80-3.49(2H，m)，3.27-3.15(1H，m)，3.00-2.80(1H，m)，2.40-1.53(8H，m)，1.53-1.29(10H，m)。
            
質譜(ES+)m/z366.43(M+1)。
            
實施例1-5(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽在室溫下，向在實施例1-4中得到的(1S，3S，4S，5S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯(122mg)的氯仿(1mL)溶液中加入4N HCl的二烷(3mL)溶液。
            
將反應混合物攪拌15分鐘并在真空中除去有機溶劑。將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到目標化合物，為白色粉末狀物(100mg)。
            
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38-9.96(1H，m)，8.47-7.98(1H，m)，4.95-4.65(1H，m)，4.58-3.1(8H，m)，2.43-0.97(9H，m)。
            
MS(ES+)m/z266.42(M+1)。
            
實施例2-1(2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞氨基}乙酸乙酯在室溫下，向(1S)-1-苯乙胺(77.4mL)中加入羥乙酸乙酯的甲苯溶液(45-50％，123mL)。1小時后，將混合物在真空中蒸發。沒有將殘余物(120g)進一步純化而在下一步驟中使用。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62(3H，d，J＝6.7Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.61(1H，d，J＝0.7，6.7Hz)，7.21-7.40(5H，m)，7.23(1H，d，J＝0.7Hz)。
            
實施例2-2(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環-[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯在-70℃、氮氣氛下，向在實施例2-1中得到的(2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞氨基}乙酸乙酯(205g)和4A分子篩(30g)的CH2Cl2(2L)懸浮液中滴加入三氟乙酸(76.9mL)和三氟化硼乙醚合物(127mL)。15分鐘后，滴加入環己二烯(100mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。
            
向經冰浴冷卻的反應混合物中加入NaHCO3和水。20分鐘后，分離有機層并蒸發。將殘余物用乙酸乙酯(1.5L)稀釋并用飽和含水NaHCO3溶液洗滌。用3N HCl萃取分離的有機層。用飽和含水NaHCO3堿化含水層，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥并過濾。將濾液在真空中濃縮。經硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1/30)純化殘余物，得到目標化合物(220g)，為油狀物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95-1.15(1H，m)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.35(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52-1.65(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，2.89(1H，br-s)，3.43(1H，q，J＝6.6Hz)，3.621H，br-s)，3.97(2H，q，J＝7.2Hz)，6.26(1H，ddd，J＝1.1，5.2，7.9Hz)，6.39(1H，ddd，J＝1.4，6.6，7.9Hz)，7.14-7.29(3H，m)，7.41(2H，br-d，J＝7.2Hz)。
            
質譜(ES+)m/e286(M+1)。
            
實施例2-3(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯在氮氣氛下，在冰浴冷卻下，向在實施例2-2中得到的(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環-[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯(5.0g)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃復合物(1.0M溶于四氫呋喃中，17.5mL)。10分鐘后，除去冰浴并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰浴冷卻下，向該混合物中加入3N含水NaOH溶液(8mL)和30％H2O2(8mL)。
            
20分鐘后，將NaCl加入到混合物中，然后分離有機層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4干燥并在真空中蒸發。將殘余物經硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1/2)純化，得到目標化合物的非對映體混合物(4.05g)，為油狀物。沒有將其進行進一步純化。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.16-2.05(6H，m)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，2.35-2.48(1H，m)，3.10(1H，br-s)，3.17(1H，br-s)，3.56(1H，q，J＝6.6Hz)，3.89(2H，q，J＝7.2Hz)，4.05-4.16(1H，m)，7.12-7.32(3H，m)，7.34-7.44(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/e304(M+1)。
            
實施例2-4(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]-辛烷-3-甲酸乙酯向在實施例2-3中得到的(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(22g)的乙醇(300mL)溶液中加入Pearlman′s催化劑(4g)。在4個大氣壓的氫氣氛下將該混合物攪拌3小時。
            
經過濾除去催化劑并用乙醇洗滌。在真空中濃縮合并的濾液和洗滌液。將殘余物經硅膠柱層析(甲醇/CHCl3＝1/20-1∶5)純化，得到目標化合物的非對映混合物(8.9g)，為淺黃色油狀物。沒有將該物進行進一步純化。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.57-2.04(3H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.99(1H，br-s)，3.67(1H，t，J＝2.3Hz)，4.16-4.32(3H，m)。
            
質譜(ES+)m/e200(M+1)。
            
實施例2-5(1S，3S，4S，5R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酯在室溫下，向在實施例2-4中得到的(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]-辛烷-3-甲酸乙酯(8.9g)的二烷(130mL)溶液中加入1N含水NaOH溶液(134mL)。30分鐘后，在冰浴冷卻下，將二碳酸二-叔-丁酯(9.75g)加入到混合物中。10分鐘后，除去冰浴并將混合物在室溫下攪拌3小時。
            
將混合物在真空中濃縮。用1N含水HCl酸化殘余物并用CHCl3萃取。經Na2SO4干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物從2-丙醇中重結晶得到目標化合物(6.78g)，為白色晶體。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.40(2H，m)，1.33(6H，s)，1.37(3H，s)，1.48-1.62(1H，m)，1.68-2.10(4H，m)，3.80-4.00(3H，m)，4.89(1H，br-s)，12.55(1H，br-s)。
            
質譜(ES-)m/e270(M-1)。
            
實施例2-6(1S，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯在冰浴冷卻下，向在實施例2-5中得到的(1S，3S，4S，5R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(4.05g)和(2S)-2-吡咯烷甲酰胺(1.77g)和1-羥基苯并三唑水合物(1.68g)的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.15g)和N，N-二異丙基乙胺(5.2mL)。5分鐘后，除去冰浴并將混合物在室溫下攪拌過夜。
            
在真空中濃縮混合物。將殘余物經硅膠柱層析(甲醇/乙酸乙酯＝1/5)純化，得到目標化合物(8.7g)，為白色固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-2.65(11H，m)，1.35-1.47(9H，m)，3.46-3.80(2H，m)，4.02-4.36(4H，m)，4.67-4.76(1H，m)，5.321×9/10H，br-s)，5.53(1×1/10H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/e368(M+1)。
            
實施例2-7(1S，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯在氮氣氛下，在冰浴冷卻下，向在實施例2-6中得到的(1S，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯(8.7g)的四氫呋喃(90mL)溶液中加入吡啶(9.58mL)和三氟乙酐(10mL)。10分鐘后，除去冰浴并將混合物在室溫下攪拌2小時。
            
用飽和含水NaHCO3將混合物堿化，然后在真空中濃縮。用水稀釋殘余物并用CHCl3萃取。經Na2SO4干燥有機層并在真空中蒸發。用乙酸乙酯研磨殘余物(9.7g)并從2-丙醇中重結晶，得到目標化合物(4.15g)，為白色晶體。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(11H，m)，1.42-1.60(1H，m)，1.74-2.30(8H，m)，3.48-3.66(2H，m)，3.84-4.08(2H，m)，4.24(1H，br-s)，4.76-4.90(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/e350(M+1)。
            
實施例2-8(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽在室溫下，向在實施例2-7得到的(1S，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯(2.0g)的二烷(10mL)溶液中加入4N HCl的二烷(1.43mL)溶液。
            
1小時后，過濾沉淀物并用二烷洗滌。將固體從乙醇-水中重結晶，得到目標化合物(0.83g)，為白色晶體。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.26(1H，m)，1.40(1H，br-d，J＝14.5Hz)，1.53-1.68(1H，m)，1.76-2.20(6H，m)，2.24-2.44(2H，m)，3.43(1H，br-s)，3.46-3.60(1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，4.04-4.15(1H，m)，4.19(1H，br-s)，4.86(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，5.23(1H，d，J＝3.9Hz)。
            
質譜(ES+)m/e250(M+1)。
            
實施例3(2S)-1-{[(1S，3S，4R，6S)-6-羥基-1，4-二甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈使用(1S，3S，4R)-1，4-二甲基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯作為起始化合物，用與實施例2-3到2-8中所述相同的方法可以得到目標化合物。
            
實施例4(2S)-1-{[(1R，3S，4R，6S)-6-羥基-1-異丙基-4-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈使用(1S，3S，4R)-1-異丙基-4-甲基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯作為起始化合物，用與實施例2-3到2-8中所述相同的方法可以得到目標化合物。
            
實施例5-1(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯用與實施例2-2類似的方法，從實施例2-1得到的(2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]-亞氨基}乙酸乙酯中得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，2.13(1H，d，J＝8.3Hz)，2.20(1H，s)，2.90(1H，m)，3.03(1H，q，J＝6.6Hz)，3.81(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，s)，6.26(1H，m)，6.42(1H，m)，7.12-7.34(5H，m)。
            
實施例5-2(1S，3S，4S，6R，7S)-6-羥基-7-碘代-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯向在實施例5-1中得到的(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯(2.44g)的二甲亞砜(12mL)和水(1.5mL)的溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(2.06g)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。
            
將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，連續用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經NaSO4干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(2∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(1.99g)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.91(1H，m)，2.01(1H，d，J＝10.2Hz)，2.15(1H，m)，2.73(1H，m)，3.29(1H，m)，3.51(1H，s)，3.71(1H，q，J＝6.6Hz)，3.80(1H，m)，3.92(1H，q，J＝7.2Hz)，4.18(1H，m)，7.16-7.31(5H，m)。
            
質譜(m/z)416(M+1)。
            
實施例5-3(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯向在實施例5-2中得到的(1S，3S，4S，6R，7S)-6-羥基-7-碘代-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯(1.44g)的甲苯(20mL)溶液中加入三丁基氫化錫(1.11g)和2，2′-偶氮二異丁腈(228mg)。將混合物在100℃下攪拌30分鐘。
            
將所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，連續用水和鹽水洗滌。經NaSO4干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(951mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-1.1(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.57(2H，m)，1.66(1H，m)，2.44(1H，m)，3.10(1H，s)，3.20(1H，m)，3.63(1H，q，J＝6.6Hz)，3.74(1H，m)，3.84(2H，q，J＝7.2Hz)，4.63(3H，d，J＝3.9Hz)，7.13-7.27(3H，m)，7.30-7.36(2H，m)。
            
質譜(m/z)290(M+1)。
            
實施例5-4(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯用與實施例2-4類似的方法，從實施例5-3的(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯得到標題化合物。
            
實施例5-5(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-乙基酯向在實施例5-4中得到的(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯(606mg)的乙醇(10mL)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(857mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將得到的混合物在真空中蒸發，將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(602mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(內旋異構體(rotational isomer)的主峰)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.4(1H，m)，1.39(9H，s)，1.58-1.64(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.98(1H，m)，2.20(1H，d，J＝3.3Hz)，2.76(1H，m)，4.04-4.28(5H，m)。
            
質譜(m/z)286(M+1)。
            
實施例5-6(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸向在實施例5-5中得到的(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-乙基酯(249mg)的二烷(4.5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(110mg)。將混合物在43℃下攪拌12小時，然后在60℃下攪拌3小時。將所得到的混合物在真空中蒸發。將1N鹽酸(2.7mL)加入到殘余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經NaSO4干燥并在真空中蒸發。用乙醚研磨殘余物。得到目標化合物(164mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.20(1H，m)，1.32，1.39(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.66(1H，d，J＝11Hz)，1.72-1.86(1H，m)，2.58-2.66(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.85-3.96(2H，m)，4.96-5.03(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z256.2(M-1)。
            
實施例5-7(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例5-6中得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)的溶液中加入(2S)-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽(55.7mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(57.2mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(65mg)。將混合物在室溫下攪拌6小時。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(85.4mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.34(1H，m)，1.34，1.46(9H，s)，1.64(1H，d，J＝9Hz)，1.82，1.97(1H，d，J＝3Hz)，1.84-1.94(1H，m)，2.03-2.36(5H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.46-3.69(2H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.23-4.35(1H，m)，4.76-4.90(1H，m)。
            
質譜m/z336。
            
實施例5-8  
            
(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(1H，m)，1.62(1H，ddd，J＝1.8，6.9，13.8HZ)，1.79(1H，m)，1.88-2.33(5H，m)，3.03(1H，br-s)，3.53-3.71(3H，m)，3.97(1H，m)，4.31(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，546(1H，d，J＝4.2Hz)。
            
質譜(ES+)m/z236(M+1)。
            
實施例6(2S)-1-{[(1R，3S，4S)-7-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈以與實施例2-4到2-8中所述類似的方法，使用(1R，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-羥基-3-甲酸乙酯作為起始化合物，其可以通過還原反應由(1R，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-氧基-3-甲酸乙酯合成，得到目標化合物。
            
實施例7-14-甲基四氫化-2H-吡喃-4-醇在冰浴冷卻下，向四氫化-4H-吡喃-4-酮的乙醚(10mL)溶液中滴加入0.92M的甲基溴化鎂的四氫呋喃(6.5mL)溶液。將反應混合物加熱至室溫并攪拌2小時。
            
經加入飽和含水NH4Cl、然后加入NaCl將反應混合物猝滅。將得到的溶液用氯仿萃取，用飽和含水NaCl洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥。除去溶劑后得到目標化合物，為無色油狀物(595mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，s)，1.81-1.46(4H，m)，3.87-3.61(4H，m)。
            
質譜(ES+)m/z117.09(M+1)。
            
實施例7-22-氯代-N-(4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)乙酰胺在冰浴冷卻下，向在實施例7-1中得到的4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-醇的氯乙腈(0.65mL)溶液中滴加入乙酸和濃硫酸(1/1，1.6mL)的混合物。將反應混合物加熱至室溫并攪拌3小時。
            
經加入3N NaOH將反應混合物猝滅。用乙酸乙酯萃取得到的溶液。用飽和含水NaCl洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥，在真空中濃縮。用硅膠層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到目標化合物，為白色粉末狀物(630mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，s)，1.83-1.67(2H，m)，2.14-2.00(2H，m)，3.67-3.55(2H，m)，3.81-3.67(2H，m)，4.00(2H，s)，4.03(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z192.16(M+1)。
            
實施例7-3(4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)胺鹽酸鹽在室溫下，向在實施例7-2中得到的2-氯代-N-(4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(630mg)的乙醇/乙酸(5/1，6mL)溶液中加入硫脲(275mg)。將反應混合物在回流下加熱2小時。
            
將得到的混合物冷卻至室溫，經過濾除去沉淀物。除去溶劑后，用乙醇研磨殘余物，得到目標化合物，為白色粉末狀物(200mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，s)，1.66-1.53(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)，3.59-3.43(2H，m)，3.83-3.67(2H，m)，8.25(3H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z116.96(M+1)。
            
實施例7-4(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽將羥基脯氨酸(155g)溶于″氯化氫、甲醇試劑10″(Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.，900mL)中，將該混合物在回流下加熱2小時。將得到的混合物冷卻至室溫，在真空中除去溶劑，得到目標化合物，為白色粉末狀物(215g)。
            
1H-NMR(在DMSO-d6中)δ2.30-1.99(2H，m)，3.14-2.97(1H，m)，3.45-3.25(1H，m)，3.76(3H，s)，4.57-4.35(2H，m)，9.23(1H，br-s)，10.32(1H，br-s)。
            
實施例7-5(2S，4R)-4-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔-丁基酯2-甲基酯在冰浴冷卻下，向在實施例7-4中得到的(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽(215g)的水/二烷(800/500mL)溶液中滴加入二碳酸二-叔-丁酯(271g)的二烷(150mL)和6N NaOH(400mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時并經加入1N HCl猝滅。
            
用乙酸乙酯萃取含水層。用飽和含水NaCl洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將得到的殘余物用己烷研磨，得到目標化合物，為白色粉末狀物(200g)。
            
1H NMR(在CDCl3中)δ1.51-1.32(9H，m)，2.39-1.82(2H，m)，3.79-3.38(5H，m)，4.58-4.31(2H，m)。
            
實施例7-6(2S，4S)-4-氟代-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔-丁基酯2-甲基酯將在實施例7-5中得到的(2S，4R)-4-羥基-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(130g)和氟化銫(105g)溶于二烷(600mL)中，將該混合物在冰浴中冷卻。用30分鐘向混合物中滴加入二乙基氨基三氟化硫(100g)的二烷(20mL)溶液。將反應混合物加熱至室溫并攪拌5小時。
            
向得到的混合物中加入NaHCO3(400g)。將反應混合物用飽和含水NaHCO猝滅，然后加入H2O(1000mL)和CaCl2(382g)的水(300mL)溶液。將得到的懸浮液過濾并用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和含水NaCl洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到目標化合物，為黃色油狀物(127.5g)。沒有將該物進一步純化。
            
1H-NMR(在CDCl3中)δ1.55-1.35(9H，m)，2.62-2.16(2H，m)，3.94-3.49(5H，m)，4.60-4.36(1H，m)，5.20(1H，br-d，J＝52.8Hz)。
            
實施例7-7(2S，4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟代-2-吡咯烷羧酸將在實施例7-6中得到的粗產物(2S，4S)-4-氟代-1，2-吡咯烷二羧酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(127.5g)溶于甲醇(400mL)中，然后在室溫下加入1N NaOH(800mL)。
            
攪拌1.5小時后，將得到的混合物用乙醚洗滌，用1N HCl(1000mL)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用飽和含水NaCl洗滌，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將得到的殘余物用乙酸乙酯研磨得到目標化合物，為白色粉末狀物(64g)。
            
1H-NMR(在CDCl3中)δ1.62-1.31(9H，m)，2.94-2.09(2H，m)，4.01-3.44(2H，m)，4.66-4.37(1H，m)，5.22(1H，br-d，J＝51.9Hz)。
            
實施例7-8(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟代-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯在冰浴冷卻下，向在實施例7-7中得到的(2S，4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟代-2-吡咯烷羧酸(66g)和1-羥基苯并三唑水合物(45g)的乙腈(1500mL)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(82g)。
            
將混合物攪拌45分鐘后，在此溫度下加入28％含水NH3(43mL)。將得到的混合物加熱至室溫并攪拌15分鐘。將反應混合物過濾并將濾液在真空中蒸發。用乙酸乙酯稀釋后，用1N HCl、飽和含水NaHCO3和飽和含水NaCl洗滌反應混合物，經MgSO4干燥并過濾。除去溶劑后，得到目標化合物，為白色粉末狀物(46g)。
            
1H-NMR(在CDCl3中)δ1.58-1.36(9H，m)，2.99-2.02(2H，m)，3.99-3.43(2H，m)，4.57-4.23(1H，m)，5.23(1H，br-d，J＝51.6Hz)，5.69-5.40(1H，m)，6.79-6.05(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z233.10(M+1)。
            
實施例7-9(2S，4S)-4-氟代-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽將在實施例7-8中得到的(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟代-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(46g)溶于4N HCl的二烷(200mL)溶液中并將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。除去溶劑后，將得到的殘余物用乙酸乙酯研磨，得到目標化合物，為白色粉末狀物(34g)。
            
1H-NMR(在DMSO-d6中)δ2.84-2.00(2H，m)，4.10-3.09(2H，m)，4.44-4.15(1H，m)，5.39(1H，br-d，J＝52.5Hz)，7.73(1H，br-s)，8.09(1H，br-s)，8.76(1H，br-s)，10.62(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z132.94(M+1)。
            
實施例7-10(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲酰胺在冰浴冷卻下，向在實施例7-9中得到的(2S，4S)-4-氟代-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽(33g)和2-乙基己酸酯鈉(70g)的四氫呋喃(500mL)混合物中加入氯乙酰氯。攪拌2小時后，將得到的殘余物倒在瓷漏斗/濾紙上并用乙酸乙酯洗滌。在真空中除去溶劑并將得到的殘余物用乙醚研磨，得到目標化合物，為白色粉末狀物(34g)。
            
1H-NMR(在CDCl3中)δ2.58-2.03(1H，m)，3.05-2.58(1H，m)，4.17-3.68(4H，m)，4.85-4.54(1H，m)，5.36(1H，br-d，J＝52.5Hz)，5.88-5.49(1H，m)，6.63-6.19(1H，m)。
            
實施例7-11  
            
(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲腈在室溫下，向在實施例7-10中得到的(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲酰胺(34g)的四氫呋喃(800mL)溶液中加入三氟乙酸酐(28mL)。攪拌15分鐘后，將得到的混合物在真空中濃縮。將得到的殘余物用乙酸乙酯研磨，得到目標化合物，為白色粉末狀物(22g)。
            
1H-NMR(在CDCl3中)δ2.52-2.22(1H，m)，2.87-2.59(1H，m)，4.33-3.75(4H，m)，5.12-4.87(1H，m)，5.41(1H，br-d，J＝50.7Hz)。
            
實施例7-12(2S，4S)-4-氟代-1-{[(4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈在冰浴冷卻下，向在實施例7-3中得到的(4-甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)胺鹽酸鹽(90mg)和K2CO3(100mg)的四氫呋喃(3mL)混合物中加入在實施例7-11得到的(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲腈(100mg)和催化量的NaI。將反應混合物加熱至室溫并攪拌23小時。
            
經傾入H2O將反應猝滅。將含水層用NaCl飽和，然后用氯仿萃取三次。經MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空中除去溶劑。將殘余物用硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)純化。在真空中除去溶劑后，用2-丙醇研磨殘余物得到目標化合物，為白色粉末狀物(75mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，s)，1.58-1.30(4H，m)，1.89-1.58(1H，br-s)，2.70-2.22(2H，m)，3.55-3.13(4H，m)，4.10-3.55(4H，m)，5.05-4.89(1H，m)，5.66-5.33(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z270.36(M+1)。
            
實施例8-14-甲基四氫化-2H-噻喃-4-醇以與實施例7-1類似的方法，由四氫化-4H-噻喃-4-酮得到的標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，s)，1.93-1.58(4H，m)，3.22-2.30(4H，m)。
            
實施例8-22-氯代-N-(4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-基)乙酰胺以與實施例7-2類似的方法，從實施例8-1得到的4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-醇得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(3H，s)，1.91-1.70(2H，m)，2.47-2.32(2H，m)，2.61-2.47(2H，m)，2.84-2.64(2H，m)，3.99(2H，s)，6.27(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z208.26(M+1)。
            
實施例8-3(4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-基)胺鹽酸鹽以與實施例7-3類似的方法，從實施例8-2得到的2-氯代-N-(4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-基)乙酰胺得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，s)，2.01-1.81(4H，m)，2.77-2.59(4H，m)，8.24(3H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z132.02(M+1)。
            
實施例8-4(2S，4S)-4-氟代-1-{[(4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-基)氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈以與實施例7-12類似的方法，由實施例7-11得到的(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲腈和由實施例8-3得到的(4-甲基四氫化-2H-噻喃-4-基)胺鹽酸鹽得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，s)，1.90-1.45(5H，m)，2.68-2.23(4H，m)，2.94-2.70(2H，m)，4.13-3.12(4H，m)，5.15-4.86(1H，m)，5.75-5.26(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z286.34(M+1)。
            
實施例9-12，6-二甲基四氫化-4H-吡喃-4-酮將2，6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(4g)溶于乙醇(20mL)中并加入10％Pd/C(400mg)。將混合物在氫氣氛(1大氣壓)、室溫下氫化25小時。
            
將催化劑通過硅藻土墊過濾并用乙醇洗滌。在真空中濃縮濾液，將殘余物經硅膠層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到目標化合物，為無色油狀物(2.08g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.0Hz)，2.22(1H，dd，J＝11.4，14.4Hz)，2.36(1H，dd，J＝2.7，14.4Hz)，3.74(1H，ddq，J＝2.7，6.0，11.4Hz)。
            
實施例9-22，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-醇以與實施例7-1類似的方法，由實施例9-1得到的2，6-二甲基四氫化-4H-吡喃-4-酮得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-1.10(14H，m)，4.01-3.36(2H，m)。
            
實施例9-32-氯代-N-(2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)乙酰胺以與實施例7-2類似的方法，由實施例9-2得到的2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-醇得到標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29-1.10(8H，m)，1.41(3H，s)，2.26-2.06(2H，m)，3.71-3.51(2H，m)，3.99(2H，s)，6.35(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z220.20(M+1)。
            
實施例9-4(2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)胺在室溫下，向實施例9-3得到的2-氯代-N-(2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(1.85g)的乙醇/乙酸(5/1，15mL)溶液中加入硫脲(705mg)。將反應混合物在回流下加熱2小時。
            
將得到的混合物冷卻至室溫，經過濾除去沉淀物。除去溶劑后，將得到的固體用飽和含水NaHCO3中和并用氯仿萃取。用MgSO4干燥合并的有機層。除去溶劑后得到目標化合物。為無色油狀物(910mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-0.99(15H，m)，3.85-3.43(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z144.09(M+1)。
            
實施例9-5(2S，4S)-4-氟代-1-({[2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷甲腈將在冰浴中冷卻的、在實施例9-4中得到的(2，4，6-三甲基四氫化-2H-吡喃-4-基)胺(900mg)和K2CO3(1.2g)的四氫呋喃(10mL)混合物中加入在實施例7-11中得到的(2S，4S)-1-(氯代乙酰基)-4-氟代-2-吡咯烷甲腈(700mg)和催化量的NaI。將反應混合物加熱至室溫并攪拌65小時。
            
經傾入H2O將反應混合物猝滅。用NaCl飽和含水層，然后用氯仿萃取三次。經MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空中除去溶劑。將殘余物經硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)純化。在真空中除去溶劑后，用乙醚研磨殘余物得到目標化合物，為白色粉末狀物(465mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-1.00(11H，m)1.79-1.45(3H，m)，2.54-2.17(1H，m)，2.88-2.59(1H，m)，4.12-3.20(6H，m)，5.14-4.90(1H，m)，5.60-5.21(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z298.31(M+1)。
            
實施例10-11-芐基-4-甲基-4-哌啶醇在氮氣氛下，將甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，10.8mL)用在冰浴冷卻的四氫呋喃(110mL)稀釋。向該溶液中滴加入1-芐基-4-哌啶酮(5.6g)的四氫呋喃(40mL)溶液，將混合物攪拌1小時。
            
經加入1N鹽酸將反應混合物猝滅。用碳酸氫鈉中和含水層并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取液，經MgSO4干燥并濃縮。將殘余物經硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/甲醇＝50/1)純化，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(3.34g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(1H，br-s)，1.24(3H，s)，1.54-1.73(4H，m)，2.33-2.41(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.52(2H，s)，7.22-7.33(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z206(M+1)。
            
實施例10-2N-(1-芐基-4-甲基-4-哌啶基)乙酰胺在冰浴冷卻下，向在實施例10-1得到的1-芐基-4-甲基-4-哌啶醇(3.34g)的乙腈(19mL)溶液中滴加入濃硫酸(16mL)。將混合物加熱至20℃并攪拌15小時。冷卻后，將反應混合物經加入3N氫氧化鉀溶液猝滅，將得到的溶液(pH 9)用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4干燥并濃縮。將得到的固體用乙醚研磨得到標題化合物，為白色粉末狀物(3.55g)。
            
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.61-1.71(2H，m)，1.95(3H，s)，1.98-2.06(2H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，5.10(1H，br-s)，7.22-7.33(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z247(M+1)。
            
實施例10-31-芐基-4-甲基-4-哌啶胺將在實施例10-2中得到的N-(1-芐基-4-甲基-4-哌啶基)乙酰胺3.45g)和濃HCl(41mL)的混合物攪拌著在回流下加熱72小時。冷卻后，經加入3N氫氧化鉀溶液將混合物猝滅，將得到的溶液(pH 11)用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并濃縮得到標題化合物，為淺棕色油狀物(2.86g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(3H，s)，1.41-1.49(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，2.35-2.51(4H，m)，3.52(2H，s)，7.22-7.34(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z205(M+1)。
            
實施例10-4(1-芐基-4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸叔-丁基酯向實施例10-3得到的1-芐基-4-甲基-4-哌啶胺(3.73g)的1，4-二烷(65mL)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(18.3mL)和二碳酸二-叔-丁基酯(3.98g)。將混合物在20℃下攪拌12小時。
            
將得到的混合物在真空中蒸發，將殘余物分分配在水和氯仿之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并濃縮。將殘余物經己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠層析，得到標題化合物為白色固體(3.68g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，s)，1.44(9H，s)，1.56-1.66(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.50(2H，s)，4.32(1H，br-s)，7.22-7.34(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z305(M+1)。
            
實施例10-5(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸叔-丁基酯將在實施例10-4中得到的(1-芐基-4-甲基-4-哌啶基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.01g)溶于甲醇(20mL)中并加入負載在碳上的20％Pd(OH)2(300mg)。將混合物在氫氣氛(4個大氣壓)、20℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經硅藻土墊過濾并濃縮。將得到的固體用己烷研磨得到標題化合物，為白色晶體(425mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.45(9H，s)，1.48-1.57(2H，m)，1.66(1H，br-s)，1.85-1.98(2H，m)，2.78-2.85(4H，m)，4.38(1H，br-s)。質譜(ES+)m/z215(M+1)。
            
實施例10-6  -氨基甲酸叔-丁基酯向在實施例10-5中得到的(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(415mg)和碳酸鉀(321mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)混合物中加入氯吡嗪(665mg)。攪拌著將混合物在100℃下加熱24小時。將得到的混合物分配在飽和含水碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間。用水和鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(2∶1)洗脫的硅膠上層析得到標題化合物，為淺黃色油狀物(566mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(3H，s)，1.44(9H，s)，1.66(2H，ddd，J＝14，10，4Hz)，2.11(2H，br-d，J＝14Hz)，3.33(2H，ddd，J＝14，10，3Hz)，3.87(2H，ddd，J＝14，4，4Hz)，4.43(1H，br-s)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.16(1H，d，J＝1.5Hz)。
            
質譜(ES+)m/z293(M+1)。
            
實施例10-74-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-哌啶胺向在實施例10-6中得到的[4-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔-丁基酯(508mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，將該混合物在20℃下攪拌30分鐘。將得到的混合物在真空中蒸發。用碳酸氫鈉中和殘余物并用氯仿萃取三次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并濃縮得到標題化合物，為淺黃色固體(281mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，s)，1.36(2H，br-s)，1.47-1.57(2H，m)，1.65(2H，ddd，J＝13.2，8.4，4.4Hz)，3.54-3.73(4H，m)，7.80(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.17(1H，d，J＝1.5Hz)。
            
質譜(ES+)m/z193(M+1)。
            
實施例10-8(2S，4S)-4-氟代-1-({[4-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-哌啶基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷甲腈向在實施例10-7中得到的4-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-哌啶胺(90mg)和碳酸鉀(78mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合物中加入在實施例7-11中得到的(2S，4S)-1-氯代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲腈(89mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液和催化量的碘化鈉。將混合物在40℃下攪拌著加熱2小時。
            
將得到的混合物分配在飽和含水碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間。用水和鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經硅膠層析(洗脫液氯仿/甲醇＝5/1)純化。除去溶劑后，將殘留的固體用乙醇研磨得到標題化合物，為白色結晶(58mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，s)，1.39-1.52(2H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.73-1.92(1H，m)，2.27-2.61(2H，m)，3.22-3.61(4H，m)，3.61-4.06(4H，m)，4.94-5.00(1H，m)，5.32-5.61(1H，m)，7.77(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03-8.06(1H，m)，8.29-8.32(1H，m).  
            
質譜(ES+)m/z347(M+1)。
            
MP166-167℃。
            
實施例11(2S，4S)-4-氟代-1-({[(1R，5S)-3-甲基-8-(2-吡嗪基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷甲腈用與實施例10-8類似的方法，由[(1R，5S)-3-甲基-8-(2-吡嗪基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(3H，s)，1.57-1.75(4H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.32-2.61(2H，m)，3.19-3.40(2H，m)，3.45-4.03(2H，m)，4.50(2H，br-s)，4.96-5.01(1H，m)，5.34-5.61(1H，m)，7.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.17(1H，d，J＝1.5Hz)。
            
質譜(ES+)m/z373(M+1)。
            
實施例12-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-[(甲基磺酰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與以下所述實施例29-1類似的方法，由實施例5-7中得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.47(9H，s)，1.4-1.5(1H，m)，1.70-1.93(2H，m)，2.05-2.55(5H，m)，2.79(1H，m)，3.03和3.05(3H，m)，3.52-3.68(2H，m)，4.18-4.27(1H，m)，4.52(1H，m)，4.88(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z414(M+1)。
            
實施例12-2(1R，3S，4R，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(1-吡咯烷基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例12-1中得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-[(甲基磺酰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(153mg)的二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入吡咯烷(79mg)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘余物在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(91mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36和1.46(9H，s)，1.50-1.82(7H，m)，2.06-2.45(6H，m)，2.40-2.65(4H，m)，3.54-3.80(3H，m)，4.20(1H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z389(M+1)。
            
實施例12-3(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(1-吡咯烷基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例12-2中得到的(1R，3S，4R，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(1-吡咯烷基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(1H，m)，1.70-2.36(7H，m)，2.64(1H，m)，2.77-3.14(3H，m)，3.30-3.70(6H，m)，3.77(1H，m)，3.94(1H，m)，4.14(1H，s)，4.38(1H，s)，4.81(1H，dd，J＝5，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z289(M+1)。
            
實施例13-1(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯向(1S，3S，4S，6R，7S)-6-羥基-7-碘代-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯(100mg)的乙腈(8mL)溶液中加入氟化四丁銨水合物(102mg)。將混合物在80℃下攪拌30分鐘。將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水連續洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(59.5mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.63(1H，m)，1.82(1H，m)，2.19(1H，m)，2.76(1H，m)，3.26(1H，m)，3.47(1H，m)，3.55(1H，s)，3.72(1H，q，J＝6.6Hz)，4.10(1H，m)，4.78(1H，d，J＝50Hz)，7.17-7.35(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z294(M+1)。
            
實施例13-2(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯用與實施例2-4類似的方法，由在實施例13-1中得到的(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯制備標題化合物。
            
實施例13-3(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯用與實施例5-5類似的方法，由實施例13-2中得到的(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.47(9H，s)，1.77(1H，m)，1.94(1H，m)，2.20(1H，m)，2.92(1H，m)，3.76(3H，s)，4.08-4.31(3H，m)，4.95(1H，d，J＝50Hz)。
            
質譜m/z312(M+Na)。
            
實施例13-4(1S，3S，4S，6R，7R)-2-(叔-丁氧基羰基)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例13-3中得到的(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32和1.39(9H，s)，1.62(1H，m)，1.92(1H，m)，2.76(1H，m)，3.88-4.05(3H，m)，4.84-5.08(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z276(M+1)。
            
實施例13-5(1S，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例13-4中得到的(1S，3S，4S，6R，7R)-2-(叔-丁氧基羰基)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.45(9H，s)，1.65-2.49(6H，m)，2.88(1H，m)，3.58(1H，m)，4.16-4.45(2H，m)，4.77-5.07(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z354(M+1)。
            
實施例13-6(2S)-1-{[(1S，3S，4S，6R，7R)-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例13-5得到的(1S，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-7-氟代-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.77(2H，m)，1.90-2.33(4H，m)，3.22(1H，br-s)，3.50-3.66(3H，m)，4.13(1H，m)，4.41(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5，8Hz)，5.16(1H，d，J＝50Hz)，5.50(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z254(M+1)。
            
實施例14-1(1R，3R，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(3.04g)中加入1N甲醇鈉的甲醇溶液(34mL)。將混合物在回流下攪拌4小時。向得到的混合物中加入氯化銨溶液并在真空中蒸發。將水加入到殘余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物從己烷-乙醚中重結晶，得到目標化合物(1.09g)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.47(9H，s)，1.42-2.01(4H，m)，2.68(1H，m)，3.59和3.69(1H，s)，3.73(3H，s)，3.96-4.17(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z272(M+1)。
            
實施例14-2(1R，3R，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例14-1中得到的(1R，3R，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(1H，m)，1.31和1.40(9H，s)，1.53(1H，m)，1.65(1H，m)，1.84(1H，m)，2.55(1H，m)，3.44(1H，m)，3.69(1H，m)，3.80和3.87(1H，br-s)，5.05(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z256(M-1)。
            
實施例14-3(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例14-2得到的(1R，3R，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40和1.43(9H，s)，1.40-2.78(6H，m)，2.96(1H，m)，3.55-4.21(6H，m)。
            
質譜(ES+)m/z336(M+1)。
            
實施例14-4(2S)-1-{[(1R，3R，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例14-3得到的(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.55(4H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.90-2.28(2H，m)，2.82(1H，m)，3.70-3.87(4H，m)，4.14-4.25(2H，m)，5.42(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z236(M+1)。
            
實施例15-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與以下所述實施例35-1類似的方法，由實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.32和1.34(9H，s)，1.44(1H，s)，1.66(1H，m)，1.88(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，2.72(1H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.91(1H，m)，4.03-4.38(6H，m)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z422(M+1)。
            
實施例15-2[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸向在實施例15-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(249mg)的二烷(3mL)和水(1mL)的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(302mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入1N鹽酸(1.2mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發得到目標化合物(261mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.46(9H，s)，1.45(1H，m)，1.67(1H，m)，1.87(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，2.75(1H，m)，3.45-3.70(2H，m)，3.96(1H，m)，4.05-4.40(4H，m)，4.85(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z392(M-1)。
            
實施例15-3(1R，3S，4S，6R)-6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例51-2得到[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸(260mg)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入28％氫氧化銨(0.08mL)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(117mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(165mg)。將混合物在室溫下攪拌12小時。
            
用乙酸乙酯稀釋反應混合物，連續用0.5N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(174mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.46(9H，s)，1.42(1H，m)，1.62-1.84(2H，m)，2.07-2.38(5H，m)，2.74(1H，m)，3.55-3.68(2H，m)，3.93-4.04(3H，m)，4.24(1H，br-s)，4.85(1H，m)，5.48(1H，br-s)，6.42(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z393(M+1)。
            
實施例15-42-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例15-3得到的(1R，3S，4S，6R)-6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.57(1H，m)，1.56(1H，m)，1.58-2.35(6H，m)，3.06(1H，m)，3.64(1H，m)，3.82-3.90(3H，m)，4.01(1H，s)，4.33(1H，m)，4.83(1H，m)。質譜(ES+)m/z293(M+1)。
            
實施例16-1(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(510mg)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入1，4-雙(二苯基膦)丁烷(64.8mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(39.3mg)和乙基碳酸烯丙酯(0.4mL)。將混合物在65℃下攪拌4小時。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(408mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.46(9H，s)，1.40(1H，m)，1.62(1H，m)，1.82(1H，m)，2.05-2.37(5H，m)，2.71(1H，m)，3.52-3.67(2H，m)，3.89-4.36(5H，m)，4.84(1H，m)，5.16(1H，m)，5.27(1H，m)，5.91(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z376(M+1)。
            
實施例16-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例16-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(1H，m)，1.64(1H，m)，1.84(2H，s)，1.90-2.35(4H，m)，3.06(1H，br-s)，3.63(2H，m)，3.83(1H，m)，3.87-4.08(3H，m)，4.33(1H，d，J＝2Hz)，4.83(1H，dd，J＝5，8Hz)，5.12-5.31(2H，m)，5.89(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z276(M+1)。
            
實施例17-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例16-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(277mg)的二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(0.45mL)溶液中加入氯化鈀(2)(105mg)和氯化銅(1)(292mg)。將混合物在室溫、需氧條件下劇烈攪拌3小時。
            
用乙酸乙酯稀釋反應混合物，連續用0.5N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(117mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.47(9H，s)，1.42(1H，m)，1.67(1H，m)，1.86(1H，m)，2.05-2.37(5H，m)，2.14和2.17(3H，s)，2.74(1H，m)，3.52-3.67(2H，m)，3.88(1H，m)，4.07-4.37(4H，m)，4.84(1H，m)。
            
實施例17-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(2-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例17-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47(1H，m)，1.77(1H，m)，1.85(2H，m)，1.95-2.33(4H，m)，2.04(3H，s)，3.06(1H，m)，3.63(2H，m)，3.83(1H，m)，3.97(1H，s)，4.22(2H，s)，4.32(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝5，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z292(M+1)。
            
實施例18-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例15-2得到的[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸(195mg)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(165mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入甲磺酰胺(66mg)和1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(106mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌12小時。
            
用乙酸乙酯稀釋反應混合物，連續用0.5N鹽酸和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在氯仿和甲醇(9∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(171mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.48(9H，s)，1.42(1H，m)，1.55-1.85(2H，m)，2.05-2.40(5H，m)，2.77(1H，m)，3.34和3.36(3H，s)，3.50-3.68(2H，m)，3.99(1H，m)，4.05-4.38(4H，m)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z469(M-1)。
            
實施例18-22-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]-N-(甲基磺酰基)乙酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例18-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52(1H，m)，1.67(1H，m)，1.78-2.32(6H，m)，3.06(1H，m)，3.27(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，m)，3.95-4.19(3H，m)，4.33(1H，m)，4.83(1H，m)。質譜(ES+)m/z371(M+1)。
            
實施例19-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔-丁基酯用與實施例18-1類似的方法，由實施例15-2得到的[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.47(9H，s)，1.42(1H，m)，1.60-1.82(2H，m)，2.05-2.40(5H，m)，2.77(1H，m)，2.98(3H，s)，2.99(3H，s)，3.50-3.68(2H，m)，3.92-4.38(5H，m)，4.83(1H，m)，8.53(1H，br-s)。
            
質譜(ES-)m/z498(M-1)。
            
實施例19-22-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]乙酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例19-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(1H，m)，1.66(1H，m)，1.76-2.32(6H，m)，2.82(6H，s)，3.04(1H，m)，3.62(2H，m)，3.72-4.40(5H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z400(M+1)。
            
實施例20-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代-2-{[(三氟代甲基)磺酰基]氨基}乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例18-1類似的方法，由實施例15-2得到的[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31和1.46(9H，s)，1.42(1H，m)，1.66(1H，m)，1.80(1H，m)，2.0-2.40(5H，m)，2.77(1H，m)，3.52(1H，m)，3.64(1H，m)，3.80-4.40(5H，m)，4.81(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z523(M-1)實施例20-22-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]-N-[(三氟代甲基)磺酰基]乙酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例20-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代-2-{[(三氟代甲基)磺酰基]氨基}乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45(1H，m)，1.66(1H，m)，1.83(2H，m)，2.02(2H，m)，2.05-2.32(2H，m)，3.03(1H，m)，3.63(2H，m)，3.70-4.16(4H，m)，4.31(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z425(M+1)。
            
實施例21-1  
            
(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例16-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(323mg)的叔-丁基醇(4.3mL)和水(4.3mL)的溶液中加入AD-mix-α(1.2g)。將混合物在0℃下攪拌4小時。將硫酸鈉(1.0g)加入到所得到的混合物中。
            
然后將混合物在真空中蒸發。用乙酸乙酯稀釋殘余物，連續用0.5N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(234mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.46(9H，s)，1.65(1H，m)，1.77(1H，m)，2.05-2.37(6H，m)，2.53(1H，m)，2.73(1H，m)，3.50-3.77(6H，m)，3.79-3.98(2H，m)，4.17-4.37(2H，m)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z410(M+1)。
            
實施例21-2(2S)-1-[((1R，3S，4S，6R)-6-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)羰基]-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例21-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-[[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(1H，m)，1.64(1H，m)，1.70-2.32(6H，m)，3.03(1H，m)，3.20-3.96(9H，m)，4.34(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z310(M+1)。
            
實施例22-1(1R，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(353mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入碳酸氫鈉(177mg)和Dess-Martin periodinane(692mg)。將混合物在室溫下攪拌4小時。
            
將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入硫代硫酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到目標化合物(284mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36和1.45(9H，s)，1.83(1H，m)，1.95-2.40(5H，m)，2.45-2.57(1H，m)，3.07(1H，m)，3.55-3.78(2H，m)，4.28和4.39(1H，s)，4.52(1H，m)，4.82-4.95(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z334(M+1)。
            
實施例22-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S)-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例22-1得到的(1R，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44(1H，m)，1.80-2.38(5H，m)，3.05(1H，m)，3.35-4.0(3H，m)，4.45(1H，m)，4.64(1H，m)，4.79-4.91(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z234(M+1)實施例23-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例21-1類似的方法，由實施例16-1得到的  
            
(1R，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34和1.46(9H，s)，1.65(1H，m)，1.77(1H，m)，2.05-2.37(6H，m)，2.53(1H，m)，2.73(1H，m)，3.50-3.77(6H，m)，3.79-3.98(2H，m)，4.17-4.38(2H，m)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z410(M+1)。
            
實施例23-2(2S)-1-[((1R，3S，4S，6R)-6-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)羰基]-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例23-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(1H，m)，1.64(1H，m)，1.70-2.32(6H，m)，3.04(1H，m)，3.20-3.96(9H，m)，4.34(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z310(M+1)。
            
實施例24-1(1R，3S，4S，6S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例22-1得到的(1R，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(80mg)的甲醇(8mL)溶液中加入硼氫化鈉(10mg)。將混合物在0℃下攪拌1小時。向反應混合物中加入檸檬酸溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。用乙醚研磨殘余物，得到目標化合物(82mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38和1.46(9H，s)，1.63(1H，m)，1.77(1H，m)，1.91(1H，m)，2.05-2.41(5H，m)，2.74(1H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.15-4.48(3H，m)，4.90(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z336(M+1)。
            
實施例24-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6S)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例24-1得到的(1R，3S，4S，6S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(1H，m)，1.85-2.35(7H，m)，2.98(1H，br-s)，3.46(1H，m)，3.70(1H，m)，3.83(1H，m)，4.26(1H，m)，4.48(1H，m)，4.86(1H，m)，5.75(1H，d，J＝4Hz)。
            
質譜(ES+)m/z236(M+1)實施例25-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例23-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(250mg)的甲醇(5mL)和水(5mL)溶液中加入高碘酸鈉(522mg)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，連續用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發，得到目標化合物(238mg)。該化合物沒有純化立即使用。
            
實施例25-2(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例25-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(238mg)的甲醇(6mL)溶液中加入硼氫化鈉(26.2mg)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向得到的混合物中加入檸檬酸溶液。將混合物在真空中蒸發。用乙酸乙酯稀釋殘余物，用水和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發，得到目標化合物(220mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.46(9H，s)，1.66(1H，m)，1.78(1H，m)，2.05-2.37(6H，m)，2.72(1H，m)，3.52-3.67(4H，m)，3.71(2H，m)，3.93(1H，m)，4.17-4.38(2H，m)，4.85(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z380(M+1)。
            
實施例25-3(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例25-2得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(1H，m)，1.64(1H，m)，1.70-2.32(6H，m)，3.04(1H，m)，3.30-3.75(5H，m)，3.82(1H，m)，3.93(1H，s)，4.33(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z280(M+1)。
            
實施例26-1(1R，3S，4S，6E)-6-[(芐氧基)亞氨基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與以下所述實施例28-1類似的方法，由實施例22-1得到的(1R，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37和1.43(9H，s)，1.68(1H，m)，1.88(1H，m)，2.04-2.36(5H，m)，2.65(1H，m)，2.94(1H，m)，3.57-3.75(4H，m)，4.41(1H，m)，4.65-4.95(2H，m)，5.10(2H，m)，7.20-7.39(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z439(M+1)。
            
實施例26-2(2S)-1-({(1R，3S，4S，6E)-6-[(芐氧基)亞氨基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基}羰基)-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例26-1得到的(1R，3S，4S，6E)-6-[(芐氧基)亞氨基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.55(8H，m)，3.31(1H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.41(1H，s)，4.55(1H，m)，4.84(1H，m)，5.04-5.17(2H，m)，7.26-7.40(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z339(M+1)。
            
實施例27-1(1R，3S，4S，6R)-6-[2-({[5-(乙酰基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例l8-1類似的方法，由實施例15-2得到的[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26和1.36(9H，s)，1.22(1H，m)，1.50-1.67(2H，m)，1.84(1H，m)，1.95-2.30(4H，m)，2.20和2.23(3H，s)，2.77(1H，m)，3.17(1H，d，J＝5Hz)，3.37-3.75(5H，m)，4.09(1H，m)，4.24(1H，m)，4.36(1H，t，J＝5Hz)，4.88(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z596(M-1)。
            
實施例27-2N-{[5-(乙酰基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]磺酰基}-2-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酰胺鹽酸鹽以與實施例2-8類似的方法，由實施例27-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-[2-({[5-(乙酰基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)-2-氧代乙氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47(1H，m)，1.65(1H，m)，1.75-2.29(6H，m)，2.25(3H，s)，3.03(1H，m)，3.62(2H，m)，3.84-4.13(4H，m)，4.33(1H，m)，4.82(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z498(M+1)。
            
實施例28-1(1R，3S，4S，6E)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基亞氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例22-1得到的(1R，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-氧代-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(296mg)的乙醇(5mL)和水(1mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(123mg)和乙酸鈉(153mg)。將混合物在80℃下攪拌20分鐘。
            
將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(106mg)為固體。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36和1.45(9H，s)，1.71(1H，m)，1.90(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，2.66(1H，m)，2.97(1H，m)，3.55-3.74(2H，m)，4.44(1H，m)，4.67和4.77(1H，s)，4.90(1H，m)，7.02(1H，br-s)。質譜(ES+)m/z349(M+1)。
            
實施例28-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6Z)-6-羥基亞氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例28-1得到的(1R，3S，4S，6E)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基亞氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87-2.43(8H，m)，3.28(1H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.35(1H，s)，4.53(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z249(M+1)。
            
實施例29-1(1R，3S，4S，6R)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(185mg)的吡啶(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(117mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(237mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.48(9H，s)，1.58-1.88(3H，m)，2.83(1H，m)，3.04和3.06(3H，s)，3.75(3H，s)，4.12(1H，m)，4.45(1H，br-s)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z350(M+1)。
            
實施例29-2(1R，3S，4S，6R)-6-疊氮基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向在實施例29-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(232mg)的二甲基甲酰胺(2.0mL)和水(0.4mL)的溶液中加入疊氮化鈉(108mg)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，連續用水和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(4∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(175mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40和1.49(9H，s)，1.40-1.71(3H，m)，1.87-2.02(2H，m)，2.72(1H，m)，3.63-3.77(1H，m)，3.73(3H，s)，4.10-4.33(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z297(M+1)。
            
實施例29-3(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向在實施例29-2得到的(1R，3S，4S，6R)-6-疊氮基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(170mg)的甲醇(4mL)溶液中加入10％披鈀碳(30mg)。將混合物在室溫、1個大氣壓的氫氣氛下攪拌1.5小時。將得到的混合物經硅藻土過濾并用甲醇洗滌。將濾液和洗滌液在真空中蒸發，得到目標化合物(155mg)。
            
實施例29-4(1R，3S，4R，6R)-6-乙酰基氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向在實施例29-3得到的(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(155mg)的甲醇(10mL)溶液中加入乙酐(30mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物在真空中蒸發并在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(153mg)。
            
1H-MR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.51(9H，s)，1.30-1.55(2H，m)，1.95和1.97(3H，s)，2.04-2.20(2H，m)，2.71(1H，m)，3.67-3.80(1H，m)，3.73(3H，s)，3.98-4.28(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z313(M+1)。
            
實施例29-5  
            
(1R，3S，4R，6R)-6-乙酰基氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例29-4得到的(1R，3S，4R，6R)-6-乙酰基氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32和1.41(9H，s)，1.33-1.50(2H，m)，1.68(1H，m)，1.78(3H，s)，1.92(1H，m)，2.59(1H，m)，3.57(1H，s)，3.70-3.98(2H，m)，7.74(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z297(M-1)。
            
實施例29-6(1R，3R，4R，6R)-6-乙酰基氨基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例29-5得到的(1R，3S，4R，6R)-6-乙酰基氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.49(9H，s)，1.4-1.6(2H，m)，1.98(3H，s)，2.0-2.42(6H，m)，2.60(1H，m)，3.55-3.82(3H，m)，4.00-4.25(2H，m)，4.83(1H，m)，5.25(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z377(M+1)。
            
實施例29-7N-((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)乙酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例29-6得到的(1R，3R，4R，6R)-6-乙酰基氨基-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.65(2H，m)，1.67-2.32(6H，m)，1.83(3H，s)，2.96(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.83(1H，m)，4.07(1H，m)，4.17(1H，m)，4.80(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.53(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z277(M+1)。
            
實施例30-1(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸3-芐基酯2-叔-丁基酯向在實施例5-6得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(1.0g)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入芐基醇(504mg)、二環己基碳二亞胺(962mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(12mg)。
            
將混合物在室溫下攪拌20小時。
            
將得到的混合物通過硅藻土過濾并用二氯甲烷洗滌。將濾液和洗滌液在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(597mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32和1.46(9H，s)，1.60-2.03(3H，m)，2.77(1H，m)，4.07-4.22(3H，m)，5.06-5.28(2H，m)，7.25-7.37(5H，m)。
            
質譜m/z370(M+Na)。
            
實施例30-2(1R，3S，4S，6R)-6-{[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸3-芐基酯2-叔-丁基酯向在實施例30-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸3-芐基酯2-叔-丁基酯(593mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(670mg)和4-甲基嗎啉(190mg)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘余物在己烷和乙酸乙酯(4∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(760mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，m)，1.34和1.50(9H，s)，1.42(1H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.97(1H，m)，2.82(1H，m)，4.07-4.43(5H，m)，5.07-5.37(3H，m)，7.28-7.42(5H，m)，7.48(1H，m)。
            
實施例30-3(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸向在實施例30-2得到的(1R，3S，4S，6R)-6-{[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸3-芐基酯2-叔-丁基酯(316mg)的乙醇(8mL)溶液中加入10％披鈀碳(60mg)。將混合物在室溫、4個大氣壓的氫氣氛下攪拌1小時。將得到的混合物通過硅藻土過濾并用乙醇洗滌。將濾液和洗滌液在真空中蒸發并將殘余物在氯仿和甲醇(19∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(210mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.55(1H，m)，1.59(1H，m)，1.73(1H，m)，2.06(1H，m)，2.54(2H，t，J＝6Hz)，2.84(1H，m)，3.61-3.81(3H，m)，4.09-4.18(3H，m)，4.35(1H，m)。
            
實施例30-4(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例30-3得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，m)，1.34和1.47(9H，s)，1.44(1H，m)，1.63(1H，m)，1.76(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，2.54(2H，m)，2.68(1H，m)，3.50-3.93(5H，m)，4.09-4.38(4H，m)，4.85(1H，m)。
            
實施例30-53-[((1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]丙酸乙酯鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例30-4得到的(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(1H，t，J＝7Hz)，1.37(1H，m)，1.62(1H，m)，1.73(1H，m)，1.84(1H，m)，1.90-2.32(4H，m)，2.53(2H，m)，3.03(1H，m)，3.54-3.75(4H，m)，3.81(1H，m)，3.92(1H，br-s)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，4.33(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝5，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z336(M+1)。
            
實施例31[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例15-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(1H，t，J＝7Hz)，1.48(1H，m)，1.68(1H，m)，1.81(1H，m)，1.93-2.32(5H，m)，3.05(1H，br-s)，3.53-3.71(2H，m)，3.90(1H，m)，4.02(1H，br-s)，4.07-4.20(4H，m)，4.33(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z322(M+1)。
            
實施例32-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2E)-2-(羥基亞氨基)乙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例25-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-氧代乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(163mg)的乙醇(6mL)和水(1mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(36mg)和乙酸鈉(46mg)。將混合物在回流下攪拌20分鐘。向得到的混合物中加入鹽水。將混合物用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(131mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.47(9H，s)，1.3-1.5(1H，m)，1.65(1H，m)，1.80(1H，m)，2.05-2.37(5H，m)，2.72(1H，m)，3.49-3.67(2H，m)，3.93(1H，m)，4.07-4.26(3H，m)，4.85(1H，m)，6.85和7.46(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z393(M+1)。
            
實施例32-2(2S)-1-[((1R，3S，4S，6R)-6-{[(2E)-2-(羥基亞氨基)乙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)羰基]-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例32-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(2E)-2-(羥基亞氨基)乙基]氧基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.32(8H，m)，3.06(7H，m)，3.5-4.4(5H，m)，4.83(1H，m)，6.78和7.36(1H，m)。
            
質譜(ES+)mn/z293(M+1)。
            
實施例33-1(1R，3S，4R，6R)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯用與實施例29-4類似的方法，由實施例29-3得到的(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.50(9H，s)，1.45(9H，s)，1.30-1.55(2H，m)，1.93(1H，m)，2.06(1H，m)，2.77(1H，m)，3.7-3.83(1H，m)，3.72和3.73(3H，s)，4.03-4.40(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z371(M+1)。
            
實施例33-2  
            
(1R，3S，4R，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例33-1得到的(1R，3S，4R，6R)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32和1.42(9H，s)，1.39(9H，s)，1.2-1.54(2H，m)，1.62(1H，m)，1.87(1H，m)，2.53(1H，m)，3.45-3.58(2H，m)，3.77-3.96(1H，m)，6.89(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z355(M-1)。
            
實施例33-3(1R，3R，4R，6R)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例33-2得到的(1R，3S，4R，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.48(9H，s)，1.45(9H，s)，1.33-1.53(2H，m)，1.97-2.37(6H，m)，2.58(1H，m)，3.56-3.88(4H，m)，4.09(1H，m)，4.34(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z435(M+1)。
            
實施例33-4(2S)-1-{[(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例33-3得到的(1R，3R，4R，6R)-6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.53(1H，m)，1.67-2.32(7H，m)，3.06(1H，m)，3.45-3.71(2H，m)，3.89(1H，m)，4.12(1H，m)，4.26(1H，m)，4.80(1H，dd，J＝5，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z235(M+1)。
            
實施例34-1(1R，3S，4S，6R)-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向在實施例29-3得到的(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(321mg)的吡啶(4mL)溶液中加入對-甲苯磺酰氯(249mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中蒸發得到的混合物，將殘余物在己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(440mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37和1.47(9H，s)，1.30-1.55(2H，m)，1.84-1.99(2H，m)，2.44(3H，s)，2.61-2.74(1H，m)，3.26-3.68(2H，m)，3.70(3H，s)，4.06-4.50(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z425(M+1)。
            
實施例34-2(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例34-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.92(4H，m)，1.51(9H，s)，2.45(3H，s)，2.94(1H，m)，3.35(1H，m)，3.67(1H，m)，4.15(1H，m)，4.68(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)。
            
質譜(ES-)m/z409(M-1)。
            
實施例34-3(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例34-2得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.48(2H，m)，1.43(9H，s)，1.91(1H，m)，2.05-2.28(5H，m)，2.44(3H，s)，2.55(1H，m)，3.38(1H，m)，3.42-3.73(3H，m)，4.11(1H，m)，4.65(1H，m)，4.80(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)。
            
質譜(ES-)m/z487(M-1)。
            
實施例34-4N-((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例34-3得到的(1R，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.50(2H，m)，1.70-2.30(6H，m)，2.41(3H，s)，2.88(1H，m)，3.57(2H，m)，3.67-3.81(2H，m)，3.98(1H，s)，4.77(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝7Hz)。
            
質譜(ES+)m/z389(M+1)。
            
實施例35-1(1R，3S，4S，6R)-6-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(322mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入乙酸銠二聚體(4.24mg)和重氮基乙酸叔-丁基酯(0.27mL)。在室溫下將混合物攪拌4小時。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(236mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(1H，m)，1.47(9H，s)，1.49(9H，s)，1.64(1H，m)，1.90(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，2.72(1H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.85-4.05(3H，m)，4.19(1H，m)，4.32(1H，m)，4.84(1H，m)。質譜(ES+)m/z450(M+1)。
            
實施例35-2[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例35-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-2.35(8H，m)，3.05(1H，m)，3.45(1H，m)，3.63(1H，m)，3.78-4.11(4H，m)，4.32(1H，m)，4.83(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z294(M+1)。
            
實施例36-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例15-3類似的方法，由實施例15-2得到的[((1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]乙酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.47(9H，s)，1.47(1H，m)，1.73(1H，m)，1.86(1H，m)，2.08-2.38(5H，m)，2.77(1H，m)，3.53-3.69(2H，m)，3.99-4.42(5H，m)，4.85(1H，m)，7.07(1H，m)，7.73(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，m)，8.75(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z470(M+1)。
            
實施例36-22-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]-N-2-吡啶基乙酰胺二鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例36-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.32(8H，m)，3.08(1H，m)，3.56-4.10(4H，m)，4.20-4.37(3H，m)，4.83(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.26(1H，m)，7.96(1H，m)，8.07(1H，m)，8.37(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z370(M+1)。
            
實施例37-1(1S，4R，5S，7S，8S)-8-溴代-4-羥基-6-[(1R)-1-苯基乙基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙基酯用與實施例5-2類似的方法，由實施例2-2得到的(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環-[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.41(3H，d，J＝7Hz)，1.42-1.55(2H，m)，2.12-2.41(2H，m)，2.46(1H，d，J＝11Hz)，2.77(1H，m)，3.32(1H，m)，3.47(1H，m)，3.80(1H，d，J＝7Hz)，4.96-4.06(2H，m)，4.17(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.49(2H，d，J＝7Hz)。
            
質譜(ES+)m/z382，384(M+1)實施例37-2(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-[(1R)-1-苯基乙基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙基酯用與實施例5-3類似的方法，由實施例37-1得到的(1S，4R，5S，7S，8S)-8-溴代-4-羥基-6-[(1R)-1-苯基乙基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.49(3H，m)，1.38(3H，d，J＝7Hz)，1.64(1H，m)，1.99(1H，d，J＝11Hz)，2.30(1H，m)，2.61(1H，m)，3.13(1H，m)，3.49(1H，m)，3.84(1H，d，J＝5Hz)，3.97(1H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，m)，7.17-7.33(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7Hz)。
            
質譜(ES+)m/z304(M+1)。
            
實施例37-3(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙基酯用與實施例2-4類似的方法，由實施例37-2得到的(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-[(1R)-1-苯基乙基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙基酯制備標題化合物。
            
實施例37-4(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6，7-二羧酸6-叔-丁基酯7-乙基酯用與實施例5-5類似的方法，由實施例37-3得到的(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，m)，1.23-1.50(2H，m)，1.41和1.47(9H，s)，1.66(1H，m)，1.80(1H，m)，2.20(1H，m)，2.34(1H，m)，2.64(1H，m)，4.03-4.37(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z300(M+1)。
            
實施例37-5(1R，4R，5R，7S)-6-(叔-丁氧基羰基)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例37-4得到的(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6，7-二羧酸6-叔-丁基酯7-乙基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(1H，m)，1.43和1.47(9H，s)，1.54-1.75(3H，m)，1.78-1.95(2H，m)，2.09(1H，m)，2.4-2.7(2H，m)，3.95-4.15(3H，m)。
            
質譜(ES-)m/z270(M-1)。
            
實施例37-6(1R，4R，5R，7S)-7-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例37-5得到的(1R，4R，5R，7S)-6-(叔-丁氧基羰基)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44和1.46(9H，s)，1.50-2.53(12H，m)，3.35-3.88(2H，m)，4.01-4.29(3H，m)，2.73(1H，m)，4.67-4.83(1H，m)。質譜(ES+)m/z350(M+1)。
            
實施例37-7(2S)-1-{[(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例37-6得到的(1R，4R，5R，7S)-7-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38-2.35(10H，m)，2.66(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.01(1H，m)，4.52(1H，s)，4.82(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z250(M+1)。
            
實施例38-1  
            
(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-吡啶基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(209mg)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入2-氟代吡啶(109mg)和氫化鈉(60％溶于礦物油中，25mg)。然后將混合物在室溫下攪拌50分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，連續用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉干燥并在真空中蒸發。將殘余物在乙酸乙酯洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(162mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37，1.46和1.49(9H，s)，1.55(1H，m)，1.72(1H，m)，1.96(1H，m)，2.08-2.42(5H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.45-3.83(2H，m)，4.24-4.34(1H，m)，4.45-4.53(1H，m)，4.73-5.05(1H，m)，5.13(1H，m)，6.76(1H，m)，6.86(1H，m)，7.57(1H，m)，8.17(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z413(M+1)。
            
實施例38-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(2-吡啶基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例38-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(2-吡啶基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.61(1H，m)，1.85-2.35(7H，m)，3.05-3.17(1H，m)，3.40-3.88(2H，m)，4.03(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，4.84-4.98(1H，m)，5.14-5.28(1H，m)，6.84(1H，m)，7.04(1H，m)，7.74(1H，m)，8.19(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z313(M+1)。
            
實施例39-1(1R，3S，4S，6R)-6-[(5-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例38-1類似的方法，由實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36，1.46和1.49(9H，s)，1.52(1H，m)，1.76(1H，m)，1.92(1H，m)，2.07-2.44(5H，m)，2.70-2.84(1H，m)，3.53-3.84(2H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.72-4.97(1H，m)，5.28(1H，m)，6.78(1H，m)，7.78(1H，m)，8.47(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z438(M+1)。
            
實施例39-26-[((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)氧基]煙腈(nicotinonitrile)二鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例39-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-[(5-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.67(1H，m)，1.85-2.35(7H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.35-3.88(2H，m)，4.08(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，4.84-4.98(1H，m)，5.20-5.35(1H，m)，7.04(1H，m)，8.21(1H，m)，8.74(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z338(M+1)。
            
實施例40-1(1R，3S，4S，6R)-6-[(苯氧基硫代羰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯向(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯(4.5g)的吡啶(10mL)溶液中加入氯代硫代碳酸O-苯基酯(3.15g)。然后將混合物在室溫下攪拌3小時。將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入水。將混合物用乙酸乙酯萃取。連續用稀鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥并在真空中蒸發。將殘余物在己烷和乙酸乙酯(2∶1)洗脫的硅膠上層析，得到目標化合物(5.22g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41和1.47(9H，s)，1.58-1.92(3H，m)，2.24(1H，m)，2.88(1H，m)，3.76(3H，s)，4.17(1H，m)，4.58(1H，m)，5.34(1H，m)，7.09(2H，m)，7.29(1H，m)，7.43(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z408(M+1)。
            
實施例40-2(1S，3S，4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯用與實施例5-3類似的方法，由實施例40-1得到的(1R，3S，4S，6R)-6-[(苯氧基硫代羰基)氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.46(9H，s)，1.23-1.72(5H，m)，1.85(1H，m)，2.77(1H，m)，3.74(3H，s)，4.17-4.40(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z256(M+1)。
            
實施例40-3(1S，3S，4R)-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸用與實施例5-6類似的方法，由實施例40-2得到的(1S，3S，4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.65(6H，m)，1.32和1.38(9H，s)，2.68(1H，m)，4.03(1H，m)，4.15(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z240(M-1)。
            
實施例40-4(1S，3S，4R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例40-3得到的(1S，3S，4R)-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35和1.45(9H，s)，1.36-1.55(3H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，2.05-2.37(4H，m)，2.68-2.78(1H，m)，3.50-3.67(2H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.88(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z320(M+1)。
            
實施例40-5(2S)-1-[(1S，3S，4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基-羰基]-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例40-4得到的(1S，3S，4R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.38(1H，m)，1.52-2.35(9H，m)，3.05(1H，br-s)，3.64-3.71(2H，m)，3.95(1H，m)，4.37(1H，m)，4.84(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z220(M+1)。
            
實施例41-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(4-硝基苯氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例38-1類似的方法，由實施例5-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48和1.1.52(9H，s)，1.55(1H，m)，1.74-1.93(2H，m)，2.08-2.50(5H，m)，2.75(1H，m)，3.44-3.88(2H，m)，4.31-4.52(1H，m)，4.68-4.81(2H，m)，7.03-7.11(2H，m)，8.16-8.24(2H，m)。
            
質譜(ES+)m/z457(M+1)。
            
實施例41-2(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(4-硝基苯氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例41-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-(4-硝基苯氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66(1H，m)，1.84-2.33(7H，m)，3.13(1H，m)，3.48(1H，m)，3.84(1H，m)，4.04(1H，m)，4.50(1H，m)，4.77(1H，m)，4.91(1H，m)，7.26(2H，m)，8.26(2H，m)質譜(ES+)m/z357(M+1)。
            
實施例42-1(2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞氨基}乙酸甲基酯向2-羥基-2-甲氧基乙酸甲基酯(151g)的甲苯(300mL)溶液中滴加入(R)-(+)-1-苯乙胺(150g)。然后，將混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并蒸發，得到目標化合物為黃色油狀物。該目標化合物沒有進一步純化而在下一步驟中使用。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，3.87(3H，s)，4.61(1H，dq，J＝6.6，0.7Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.75(1H，d，J＝0.7Hz)。
            
實施例42-2(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲基酯在-10℃下，向在實施例42-1得到的(2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞氨基}乙酸甲基酯(238g)的2，2，2-三氟乙醇溶液中加入三氟甲基乙酸(95.9mL)。然后將混合物在相同溫度下攪拌。1小時后，用30分鐘，在-10℃下滴加入環戊二烯。
            
將混合物在相同溫度下攪拌，然后濃縮溶液。用3N鹽酸(1200mL)稀釋殘余物并用乙醚洗滌。用3N鹽酸(300mL)萃取乙醚層。用28％氫氧化銨(300mL)堿化合并的含水層并用乙酸乙酯(×2，1200mL+200mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經MgSO4干燥并濃縮，得到粗制油狀物。
            
將該粗制油狀物放入冰箱中過夜。將從油中結晶出的固體用預冷卻的己烷洗滌，得到黃色結晶(96.4g)。蒸發母液并放入冰箱中2天。將從所述液體中結晶出的固體以相似的方法洗滌，得到黃色結晶(12.4g)。將母液(大約180g)在10％乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠短柱上層析純化，得到無色油狀物，該油狀物在冰箱中結晶并以相似方法洗滌(×2)，得到無色結晶(24.0g，18.3g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.47(1H，m)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，2.06-2.13(1H，m)，2.18-2.23(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.04(1H，q，J＝6.6Hz)，3.35(3H，s)，4.31(1H，s)，6.21-6.30(1H，m)，6.37-6.45(1H，m)，7.11-7.32(5H，m)。
            
質譜m/z258.25。
            
實施例42-3(1S，3S，4S，6R，7S)-6-乙酰基氧基-7-碘代-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯向在實施例42-2得到的(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(1.0g)的乙酸(9mL)溶液中批量加入1，3-二碘代-5，5-二甲基乙內酰脲(782mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮溶液。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，連續用碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經MgSO4干燥有機層并在真空中蒸發，得到為固體的目標化合物(1.74g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(3H，d，J＝6Hz)，2.05(3H，s)，2.02-2.15(2H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.46(3H，s)，3.67(1H，s)，3.72(1H，q，J＝6Hz)，3.83(1H，S)，4.88-4.95(1H，m)，7.20-7.31(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z444.0(M+1)。
            
實施例42-4(1R，3S，4S，6R)-6-乙酰基氧基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯將實施例42-3得到的(1S，3S，4S，6R，7S)-6-乙酰基氧基-7-碘代-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯(1.73g)的含有20％Pd(OH)2(173mg)和三乙胺(0.6mL)的甲醇(20mL)溶液在室溫、1個大氣壓的氫氣氛下攪拌1.5小時。
            
將反應混合物通過硅藻土墊過濾并濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘余物，連續用碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經MgSO4干燥有機層并在真空中蒸發，得到目標化合物，為棕色油狀物(1.28g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.32(1H，m)，1.40(3H，d，J＝6Hz)，1.45-1.56(2H，m)，1.99(3H，s)，2.00-2.08(1H，m)，2.60(1H，br-s)，3.35(1H，d，J＝2Hz)，3.43(1H，s)，3.49(3H，s)，3.71(1H，q，J＝6Hz)，4.84(1H，d，J＝7Hz)，7.19-7.38(5H，m)。
            
質譜(ES+)m/z318.2(M+1)。
            
實施例42-5(1R，3S，4S，6R)-6-乙酰基氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯將在實施例42-4得到的(1R，3S，4S，6R)-6-乙酰基氧基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯(1.25g)的含有20％Pd(OH)2(250mg)的甲醇(20mL)溶液在室溫、4個大氣壓的氫氣氛下攪拌17小時。
            
將反應混合物通過硅藻土墊過濾并濃縮。將殘余物用1N鹽酸溶解并用乙醚洗滌。用碳酸氫鈉堿化含水層并用氯仿萃取。經MgSO4干燥有機層并在真空中蒸發。將用含有20％Pd(OH)2(160mg)的甲醇(20mL)溶解的殘余物在室溫、4個大氣壓的氫氣氛下攪拌3個小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并濃縮，得到目標化合物，為油狀物(750mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38-1.47(1H，m)，1.68-1.85(4H，m)，2.01(3H，m)，2.69(1H，br-s)，3.43(1H，s)，3.75(3H，s)，3.74-3.78(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z214.2(M+1)。
            
實施例42-6(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸在0℃下，向實施例42-5得到的(1R，3S，4S，6R)-6-乙酰基氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲基酯(744mg)的二烷(8mL)溶液中加入1N氫氧化鈉(12.2mL)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。向該混合物中加入二碳酸二-叔-丁基酯(777mg)的二烷(2mL)溶液。然后將混合物在室溫下攪拌14小時。
            
將得到的混合物在真空中蒸發。向殘余物中加入1N鹽酸并將混合物用氯仿(60mL×2)萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機層并在真空中蒸發。用二異丙基醚研磨殘余物，得到目標化合物，為白色固體(615mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.20(1H，m)，1.32和1.39(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.66(1H，d，J＝11Hz)，1.72-1.86(1H，m)，2.58-2.66(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.85-3.96(2H，m)，4.96-5.03(1H，m)。
            
質譜(ES-)m/z256.2(M-1)。
            
實施例42-7(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯向在實施例42-6得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(45g)的氯仿(450mL)懸浮液中加入在水浴中的(2S)-2-吡咯烷甲酰胺(21g)、1-羥基苯并三唑水合物(29.5g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(36.9g)和二異丙基乙基胺(45.3g)。將混合物在室溫下攪拌5小時。經真空過濾收集沉淀物并用乙酸乙酯洗滌，得到為固體的目標化合物(51.5g)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91-1.04(1H，m)，1.24和1.35(9H，s)，1.40-1.54(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，1.69-2.05(5H，m)，2.69-2.79(1H，m)，3.45-3.59(2H，m)，3.70-3.88(2H，m)，4.13-4.25(2H，m)，4.79-4.86(1H，m)，6.79-6.89(1H，m)，7.20(1H，br-s)。
            
質譜m/z354。
            
實施例42-8(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯在0℃、氮氣氛下，向實施例42-7得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(53.4g)和吡啶(71.7g)的四氫呋喃(550mL)混合物中滴加入三氟乙酐(95.2g)。
            
將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘并在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用含水碳酸氫鈉溶液(大約500mL)調節至pH 8并在真空中濃縮。將殘余物分配在水和氯仿之間。分離有機層，用0.5mol/L鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發。將殘余物用異丙基醚、己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗滌，得到為固體的目標化合物(43.5g)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.34(1H，m)，1.34和1.46(9H，s)，1.64(1H，d，J＝9Hz)，1.82和1.97(1H，d，J＝3Hz)，1.84-1.94(1H，m)，2.03-2.36(5H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.46-3.69(2H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.23-4.35(1H，m)，4.76-4.90(1H，m)。
            
質譜m/z336。
            
實施例42-9  
            
(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽向在實施例42-8得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(796mg)的固體中加入4N氯化氫的二烷(1.87mL)和水(0.13mL)混合物。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。將得到的混合物在真空中蒸發并將殘留的固體用異丙醇洗滌。將固體從乙醇-水中重結晶得到目標化合物，為白色結晶(367mg)。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(1H，m)，1.62(1H，ddd，J＝1.8，6.9，13.8HZ)，1.79(1H，m)，1.88-2.33(5H，m)，3.03(1H，br-s)，3.53-3.71(3H，m)，3.97(1H，m)，4.31(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，5.46(1H，d，J＝4.2Hz)。
            
質譜(ES+)m/z236(M+1)。
            
實施例43-11-甲基-1，2，3，4-四氫化-4-喹啉胺將1-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮肟(360mg)溶于甲醇(25mL)中并加入碳負載的20％Pd(OH)2(100mg)。將混合物在氫氣氛、室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用甲醇洗滌。將濾液在真空中濃縮得到目標化合物，為無色油狀物(330mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(2H，br-s )，1.87(1H，m)，2.07(1H，m)，2.91(3H，s)，3.22(1H，m)，3.33(1H，m)，3.98(1H，t，J＝4Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.14(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)。
            
實施例43-2(2S，4S)-4-氟代-1-{[(1-甲基-1，2，3，4-四氫化-4-喹啉基)氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈向在實施例43-1得到的1-甲基-1，2，3，4-四氫化-4-喹啉胺(329mg)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入在實施例7-11得到的(2S，4S)-1-氟代乙酰基-4-氟代-2-吡咯烷甲腈(193mg)和催化量的NaI。將反應混合物攪拌22小時。
            
將反應混合物用四氫呋喃(10mL)稀釋并用四氫呋喃洗滌。將合并的有機層在真空中濃縮。將殘余物用硅膠層析(SiO225g，乙酸乙酯然后甲醇/CHCl3＝10/0-20/1)純化，得到目標化合物為淺棕色非晶形物(137mg)。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15-2.43(1H，m)，2.66(1H，m)，2.91(3H，s)，3.16(1H，m)，3.31-4.06(1H，m)，4.86-5.50(2H，m)，6.55-6.66(2H，m)，7.05-7.22(2H，m).  
            
質譜(ES+)m/z317.2(M+1).  
            
實施例44-13，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基胺用與實施例43-1類似的方法，由4-苯并二氫吡喃酮肟制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86(1H，m)，2.16(1H，m)，4.05(1H，m)，4.18-4.33(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)。
            
實施例44-2(2S，4S)-1-[(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基氨基)乙酰基]-4-氟代-2-吡咯烷甲腈用與實施例43-2類似的方法，由實施例44-1得到的3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基胺制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.07(2H，m)，2.32(1H，m)，2.70(1H，m)，3.40-3.95(5H，m)，4.16-4.40(2H，m)，4.97(1H，d，J＝8Hz)，5.25-5.52(1H，m)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8，8Hz)。
            
質譜(ES+)m/z304.2(M+1)。
            
實施例45-1(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟代-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例5-6得到的(1R，3S，4S，6R)-2-(叔-丁氧基羰基)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-1.15(1H，m)，1.44(9H，s)，1.61-1.72(1H，m)，1.82-1.94(1H，m)，1.98-3.04(4H，m)，3.66-4.46(6H，m)，5.11-5.34(1H，m)，5.62-5.77(1H，m)，6.69-6.76(2H，br-s)。
            
實施例45-2(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S)-2-氰基-4-氟代-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯在室溫下，向在實施例45-1得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟代-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(689mg)的四氫呋喃(6.9mL)溶液中加入三氟乙酐(0.66mL)。
            
攪拌15分鐘后，加入1N NaOH(14mL)。攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯萃取得到的溶液。用飽和含水NaCl洗滌合并的有機層并經MgSO4干燥。除去溶劑后，得到目標化合物，為白色粉末狀物(475mg)。沒有將其進一步純化。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.99(13H，m)，2.16-2.46(2H，m)，2.51-2.83(2H，m)，3.80-4.37(5H，m)，4.98-5.10(1H，m)，5.33-5.58(1H，m)。
            
質譜(ES+)m/z354.46(M+1)。
            
實施例45-3  
            
(2S，4S)-4-氟代-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例45-2得到的(1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S)-2-氰基-4-氟代-1-吡咯烷基]羰基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.41(1H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.72-1.85(1H，m)，1.87-2.65(4H，m)，2.99-3.18(1H，m)，3.52-3.70(1H，m)，3.70-3.86(1H，m)，3.86-4.07(2H，m)，4.21(1H，br-s)，5.00-5.19(1H，m)，5.40-5.73(1H，m)，7.67-8.05(1H，m)，10.16-10.61(1H，m)。
            
實施例46-1(3S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙基酯將(1S，3S，4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙基酯(1.1g)的乙醇(20mL)溶液在氫氣氛(4大氣壓)下氫化2小時。經過濾除去催化劑后，在真空中除去溶劑得到目標化合物，為無色油狀物(700mg)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47-2.04(7H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.73-4.08(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.5Hz)。
            
質譜m/z184.25。
            
實施例46-2(3S)-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸在室溫下，將在實施例46-1得到的(3S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙基酯(0.7g)溶于二烷(10mL)和1N NaOH(7.7mL)中并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中除去有機溶劑后，將含水殘余物用乙醚(10mL)洗滌以除去雜質，用二烷(10mL)稀釋含水層。向混合物中加入二碳酸二-叔-丁酯(840mg)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
            
用1N HCl中和反應混合物，在真空中除去有機溶劑。用1N HCl酸化含水殘余物。經過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌得到目標化合物，為白色粉末狀物(200mg)。
            
1H-MR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.55-2.31(10H，m)，3.98-4.27(2H，m)。
            
質譜m/z256.36。
            
實施例46-3(3S)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例46-2得到的(3S)-2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸制備標題化合物。
            
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.55-2.31(12H，m)，3.46-3.77(2H，m)，4.00-4.37(2H，m)，4.68-4.75(1H，m)，5.21-5.50(1H，m)。
            
質譜m/z352.41。
            
實施例46-4(3S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯用與實施例5-7類似的方法，由實施例45-2得到的(3S)-3-{[(2S)-2-氨基羰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.50-2.35(13H，m)，3.52-3.78(2H，m)，4.03-4.30(2H，m)，4.85-4.93(1H，m)。
            
質譜m/z334.40。
            
實施例46-5(2S)-1-[(3S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基羰基]-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽用與實施例2-8類似的方法，由實施例46-4得到的(3S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔-丁基酯制備標題化合物。
            
1H-NMR(DMSO-d6)1.33-2.35(13H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.52-3.71(2H，m)，4.20-4.27(1H，m)，4.82-4.90(1H，m)，8.03(1H，br-s)，9.90(1H，br-s)。
            
質譜(ES+)m/z234.30(M+1)。
            
為了有助于說明目標化合物(I)、(1)和(2)，如下所述進行藥理試驗。人血清DPP-IV的抑制試驗(i)材料和方法以Hughes等在(Biochemistry，38，第1597-11603頁(1999))中所敘述的改良試驗評估試驗化合物在人血清中對DPP-IV活性的效應。簡單地說，將20μL人血清與溶于測試緩沖液(25mM HEPES，140mMNaCl，1％RIA-級BSA，pH7.8)中的20μL 80mM MgCl2混合，并在室溫下溫育60分鐘。然后通過加入溶于測試緩沖液中的20μL試驗化合物和20μL 0.2mM底物(H-甘氨酸-脯氨酸-AMC；AMC為7-氨基-4-甲基香豆素)啟動該反應。
            
在室溫下(保持在黑暗中)溫育20分鐘后，測定(激發380nm，發射460nm)熒光。使用溶于適當濃度測試緩沖溶液中的AMC溶液得到游離AMC的熒光-濃度曲線。在有或沒有試驗化合物的存在下，以每分鐘每mL產物的數量表示所述血清DPP-IV活性。作為DPP-IV抑制劑的試驗化合物的效價以IC50表示。
            
(ii)結果得到以下IC50值。
            
表1  
            
     
            
     
            
以上所敘述的抑制試驗顯示，所述本發明化合物(I)、(1)和(2)或其藥學上可接受的鹽對于DPP-IV具有抑制活性。
            
因此，所述化合物(I)、(1)和(2)或其藥學上可接受的鹽可以用于治療或預防由DPP-I介導的疾病，特別是用于治療或預防葡萄糖耐量異常、糖尿、高血脂癥、代謝性酸中毒，糖尿病(IDDM和MDDM)、糖尿病性神經病、腎病以及在哺乳動物中由糖尿病引起的繼發性疾病。
            
除此以外，所述化合物(I)、(1)和(2)或其藥學上可接受的鹽用于治療或預防自身免疫性疾病、關節炎、移植器官的排斥反應、系統性紅斑狼瘡(SLE)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、高血壓、動脈粥樣硬化、膽囊疾病、癌癥、腸疾病和侏儒癥。
            
權利要求
            
1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X1和X2各獨立是低級亞烷基；X3是＝CH2、＝CHF或＝CF2；R1是取代基；R2和R3獨立是H或低級烷基；n是0、1、2、3或4。
            
2.權利要求1的化合物，其中R1選自(a)R4O-，其中R4是H，由取代基α任選取代的低級烷基、低級鏈烯基、由取代基α任選取代的芳基或由取代基α任選取代的雜芳基；(b)R5R6N-，其中R5和R6各自獨立是H、低級烷基、低級烷酰基、(低級烷基)磺酰基、由取代基α任選取代的芳基磺酰基或由取代基α任選取代的雜芳基磺酰基；(c)R7N＝，其中R7是H、羥基、低級烷氧基、在芳基上由取代基α任選取代的芳基(低級烷基)氧基或在雜芳基上由取代基α任選取代的雜芳基(低級烷基)氧基；(d)飽和的雜環基；(e)羧基；(f)磺酸；(g)鹵素；和(h)氧代基。
            
3.權利要求2的化合物，其中所述取代基α選自低級烷基，羥基，低級烷氧基，由取代基β任選取代的芳氧基，由取代基β任選取代的雜芳氧基，氨基，(低級烷基)氨基，二(低級烷基)氨基，在芳基上由取代基β任選取代的芳基氨基，在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基氨基，(低級烷基)磺酰基氨基，[鹵代(低級烷基)]磺酰基氨基，在芳基上由取代基β任選取代的芳基磺酰基氨基，在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基，二(低級烷基)氨基磺酰基氨基，氧代基，亞氨基，羥基亞氨基，(低級烷基)磺酰基，由取代基β任選取代的芳基磺酰基，由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基，低級烷酰基，鹵素，氰基，硝基和羧基；所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷酰基)氨基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
4.權利要求3的化合物，其中R1選自羥基、由羥基任選取代的低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、由取代基低級烷酰基任選取代的氨基、鹵素、氧代基、亞氨基和羥基亞氨基。
            
5.權利要求4的化合物，其中R1選自羥基、氨基和鹵素。
            
6.權利要求5的化合物，其中R1是羥基。
            
7.權利要求3的化合物，其中R1是R4O-，其中R4是由取代基α任選取代的低級烷基、由取代基α任選取代的芳基或由取代基α任選取代的雜芳基；所述取代基α選自羥基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
8.權利要求3的化合物，其中R1是由取代基α任選取代的低級烷氧基；所述取代基α選自羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、(低級烷基)磺酰基氨基、[鹵代(低級烷基)]磺酰基氨基、二(低級烷基)氨基磺酰基氨基、氧代基、亞氨基、羥基亞氨基和羧基。
            
9.權利要求3的化合物，其中R1是由取代基α任選取代的低級烷氧基；所述取代基α選自在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基氨基，在雜芳基上由取代基β任選取代的雜芳基磺酰基氨基和氧代基；所述取代基β選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
10.權利要求3的化合物，其中R1選自由取代基α任選取代的芳氧基、由取代基α任選取代的雜芳氧基和飽和的雜環基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
11.權利要求10的化合物，其中R1選自由取代基α任選取代的芳氧基和由取代基α任選取代的雜芳氧基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
12.權利要求3的化合物，其中R1是R5R6N-，其中R5和R6各獨立是(低級烷基)磺酰基、由取代基α任選取代的芳基磺酰基或由取代基α任選取代的雜芳基磺酰基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
13.權利要求3的化合物，其中R1是R7N＝，其中R7是H、羥基、低級烷氧基、在芳基上由取代基α任選取代的芳基(低級烷基)氧基；所述取代基α選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷酰基、鹵素、氰基、硝基和羧基。
            
14.權利要求1-13中任一項的化合物，其中X1和X2各獨立是(C1-C4)亞烷基。
            
15.權利要求1-13中任一項的化合物，其中X1和X2各獨立是(C1-C2)亞烷基。
            
16.權利要求1-15中任一項的化合物，其中X3是＝CH2或＝CHF。
            
17.權利要求1-15中任一項的化合物，其中X3是＝CH2。
            
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R2和R3各獨立是H或(C1-C4)烷基。
            
19.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R2和R3各獨立是H或(C1-C2)烷基。
            
20.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R2和R3是H。
            
21.權利要求1-20中任一項的化合物，其中n是1、2、3或4。
            
22.權利要求1-20中任一項的化合物，其中n是1或2。
            
23.權利要求1-20中任一項的化合物，其中n是1。
            
24.一種化合物，該化合物選自(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1S，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6S)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6R)-6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4S，6Z)-6-羥基亞氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽；N-((1R，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)乙酰胺鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，3S，4R，6R)-6-氨基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈二鹽酸鹽；(2S)-1-{[(1R，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基]羰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽。
            
25.一種制備化合物(I)的方法，其特征在于將化合物(IV)脫保護 其中X1和X2各獨立是低級亞烷基；X3是＝CH2、＝CHF或＝CF2；R1是取代基；R2和R3獨立是H或低級烷基；n是0、1、2、3或4；如果需要，R1’是被保護的R1以便不抑制所述反應；Pro是氨基的保護基團。
            
26.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y1是-O-、-S-或＝NR16；Y2是＝CHF或＝CF2；R11是低級烷基或羥基取代的低級烷基；R12、R13、R14和R15獨立是H、低級烷基或R13和R14可以連接在一起形成低級亞烷基；R16是低級烷基、雜芳基(任選由取代基(i)取代)或[直鏈低級烷基]磺酰基；取代基(i)選自低級烷基、低級烷氧基、氨基、羧基、羥基、氰基和鹵素。
            
27.權利要求26的化合物，其中Y1是-O-。
            
28.權利要求26的化合物，其中Y1是-S-。
            
29.權利要求26的化合物，其中Y1是＝NR16，以及R16是雜芳基。
            
30.權利要求29的化合物，其中R16是含有氮的雜芳基。
            
31.權利要求26-30中任一項的化合物，其中Y2是＝CHF。
            
32.權利要求26-31中任一項的化合物，其中R11是低級烷基。
            
33.權利要求26-32中任一項的化合物，其中R12、R13、R14和R15獨立是H或低級烷基。
            
34.權利要求26-32中任一項的化合物，其中R12和R15獨立是H或甲基，以及R13和R14可以連接在一起形成(C1-C4)亞烷基。
            
35.一種式(2)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z1是-O-、-S-或＝NR24；Z2是＝CH2、＝CHF或＝CF2；R21是H、低級烷基或羥基取代的低級烷基；R22和R23獨立是H、低級烷基；R24是低級烷基、雜芳基(由取代基(ii)任選取代)或[直鏈低級烷基]磺酰基；苯環可以由取代基(ii)任選取代；取代基(ii)選自低級烷基、低級烷氧基、氨基、羧基、羥基、氰基和鹵素。
            
36.權利要求35的化合物，其中Z1是-O-。
            
37.權利要求35的化合物，其中Z1是＝NR24，以及R24是低級烷基。
            
38.權利要求35-37中任一項的化合物，其中Z2是＝CHF。
            
39.權利要求35-38中任一項的化合物，其中R21是H。
            
40.權利要求35-38中任一項的化合物，其中R22和R23是H。
            
41.權利要求1-24和26-40中任一項的化合物，該化合物用作藥物。
            
42.權利要求41的化合物，該化合物用于治療和/或預防人或動物的NIDDM。
            
43.一種藥物，該藥物含有作為活性成分的權利要求1-24和26-40中任一項的化合物。
            
44.一種藥用組合物，該組合物含有作為活性成分的權利要求1-24和26-40中任一項的化合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
            
45.由權利要求1-24和26-40中任一項的化合物組成的DPP-IV的抑制劑。
            
46.一種用于治療和/或預防NIDDM的方法，該方法包括給予人或動物有效量的權利要求1-24和26-40中任一項的化合物。
            
47.權利要求1-24和26-40中任一項的化合物用于治療和/或預防人或動物NIDDM的用途。
            
48.一種包裝商品，該包裝商品包括含有權利要求1-24和26-40中任一項所定義的化合物的藥用組合物和與其有關的說明書，其中該說明書說明化合物(I)能夠或應該用于預防或治療NIDDM。
            
全文摘要
            
一種具有抑制DPP－IV活性作用的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中X
            
文檔編號C07D405/12GK1871237SQ20048003155
            
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月29日 優先權日2003年10月31日
            
發明者島一郎, 黑田昭雄, 大川武彥, 黑崎壽夫, 澤田由紀, 和田愛子 申請人:安斯泰來制藥有限公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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