作為大麻素受體調節劑的芳烷基胺的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3530029閱讀：974來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為大麻素受體調節劑的芳烷基胺的制作方法
            
背景技術：
            幾個世紀以來大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物一直被用于藥物和調養用途。已經確定大麻和大麻粉中的主要活性成分為Δ9-四氫大麻醇(Δ9-THC)。詳細的研究揭示Δ9-THC和大麻素族的其它成員是通過被稱作CB1和CB2的兩個G-蛋白偶合的受體進行生物作用的。CB1受體主要發現于中心和末梢神經系統中，其次較少地發現于若干末梢器官中。CB2受體主要發現于淋巴組織和細胞中。三個由花生四烯酸衍生而來的作為大麻素受體的內生配體(anandamide、2-花生四烯酰基丙三醇和2-花生四烯酰基丙三醇醚)已經被鑒定出來。每個配體都是活性與Δ9-THC相似的激動劑，其活性包括鎮靜、降低體溫、腸靜止、止痛、無痛、強直性昏厥、止吐和增強食欲。
            
目前在治療進食病癥的臨床試驗中，至少有兩種特性在于反向激動劑或拮抗劑的CB1調節劑，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N’-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒(SLV319)。仍需要具有適合用作人體藥物的藥物動力學和藥效性質的有效的低分子量CB1調節劑。
            
美國專利US 5,624,941；6,028,084；和6,509,367；PCT公布的WO98/43636和WO98/43635，以及EP-658546中公開了具有抗大麻素受體活性的取代吡唑。
            
PCT公布的WO 03/077847中公開了可用作CB1受體調節劑的取代酰胺化合物。美國專利US 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122和US 5,112,820、US 5,292,736中公開了具有抗大麻素受體活性的氨基烷基吲哚衍生物。
            
其它大麻素受體調節化合物公開于WO 01/70700、WO02/076949；WO 03/026647；WO 03/026648；WO 03/027069；WO03/027076；和WO 03/027114中。引用主要的結構性參考內容。
            
本發明的化合物為大麻素-1(CB-1)受體的調節劑，并且適用于治療、預防和抑制由大麻素-1(CB-1)受體介導的疾病。本發明的化合物為CB1受體的拮抗劑或反向激動劑。本發明涉及這些化合物的用于調節大麻素-1(CB1)受體的用途。正如所指出的，本發明的化合物在精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、包括多發性腦脊髓硬化癥和Guillain-Barre綜合癥的神經-炎性病癥和病毒性大腦炎、大腦血管障礙的炎性后遺癥，以及腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、運動病癥和精神分裂癥的治療中可以用作主要的有效藥物。所述化合物還可以用于治療物質依賴病癥，例如與鴉片、酒精、大麻和尼古丁有關的病癥。所述化合物還可以通過抑制攝取過量食物和因此所導致的肥胖以及與之相連的并發癥(包括左心室肥大)而用于治療進食疾病。所述化合物還可以用于治療便秘和慢性腸道假性梗阻，以及用于治療哮喘和肝硬化。
            
發明概述本發明涉及通式(I)的取代的芳烷基胺衍生物 其立體異構體和藥學上可接受的鹽，所述化合物是大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑和/或反向激動劑并且可以用于治療、預防或抑制由大麻素-1(CB-1)受體所介導的疾病。本發明涉及這些新化合物用于選擇性拮抗大麻素-1(CB1)受體的用途。正如所指出的，本發明的化合物在精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、包括多發性腦脊髓硬化癥和Guillain-Barre綜合癥的神經-炎性病癥和病毒性大腦炎、大腦血管障礙的炎性后遺癥，以及腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、運動病癥和精神分裂癥的治療中可以用作主要的有效藥物。所述化合物還可以用于治療物質依賴病癥，例如與鴉片、酒精、大麻和尼古丁有關的病癥，包括戒煙。所述化合物還可以用于治療肥胖或者與攝取過量食物有關的進食疾病以及與之相連的并發癥，包括左心室肥大。所述化合物還可以用于治療便秘和慢性腸道假性梗阻。所述化合物還可以用于治療肝硬化。所述化合物還可以用于治療哮喘。
            
本發明還涉及這些病癥的治療，以及本發明的化合物用于制備用于治療這些病癥的藥物的用途。本發明還涉及以式I化合物與其它目前可用的藥物(包括sivmastatin和PYY 3-36)的組合來治療這些病癥。
            
本發明還涉及包含所述化合物之一作為活性成分的藥物制劑。
            
本發明進一步涉及制備式I化合物的方法。
            
發明詳述本發明的化合物如結構式I所示 或其藥學上可接受的鹽。
            
在本發明的一個實施方案中，R1選自氫；未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基；鹵素；和-ORd。
            
在該實施方案的一種類型中，R1選自氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、鹵素、羥基、甲氧基和乙氧基。
            
在該類型的一個小類中，R1選自氫、甲基和鹵素。
            
在另一個小類中，R1為氫。
            
在本發明的另一個實施方案中，R2選自氫、C1-4烷基和芳基；其中所述烷基和芳基部分為未取代或者被1、2或3個Re取代基取代。
            
在該實施方案的一種類型中，R2選自氫、甲基、乙基、異丙基和苯基；其中所述烷基和苯基部分為未取代或者被1、2或3個Re取代基取代。
            
在該類型的一個小類中，R2選自甲基、乙基和苯基。
            
在另一個小類中，R2為甲基。
            
在又一個實施方案中，R3選自氫，和未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基。
            
在該實施方案的一種類型中，R3選自氫和甲基。
            
在該類型的一個小類中，R3為氫。
            
在一個實施方案中，R4選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基羰基、C3-10環烷基、芳基-C1-6烷基-和雜芳基-C1-6烷基-；其中每個烷基、鏈烯基和炔基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代。
            
在該實施方案的一種類型中，R4選自氫、C1-10烷基、C1-5烷氧基羰基、C3-10環烷基、芳基-C1-3烷基-和雜芳基-C1-3烷基-；其中每個烷基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個芳基、雜芳基和環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代。
            
在該類型的一個小類中，R4選自C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C3-6環烷基、芳基-C1-3烷基-和雜芳基-C1-3烷基-；其中每個烷基部分為未取代或者被1～2個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個芳基、雜芳基和環烷基部分為未取代或者被羥基或氧代取代基所取代。
            
在該類型的又一個小類中，R4選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-乙基丙基、C1-5烷基、1-羥基環丁基、1-羥基環戊基、1-羥基環己基、氰基甲基、1，1-二甲基-氰基-甲基、吡唑基甲基-、三唑基甲基-、2-氧代吡啶-1-基-甲基-、1，1-二甲基-1-吡唑-1-基-甲基、1，1-二甲基-三唑基-甲基；其中每個烷基部分為未取代或者被1～2個獨立選自Ra的取代基所取代。
            
在另一個實施方案中，R4選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基羰基和C3-10環烷基；其中每個烷基、鏈烯基和炔基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb的取代基所取代。
            
在該實施方案的一種類型中，R4選自氫、C1-10烷基、C1-5烷氧基羰基和C3-10環烷基；其中每個烷基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb的取代基所取代。
            
在該類型的一個小類中，R4選自C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基和C3-6環烷基；其中每個烷基部分為未取代或者被1～2個獨立選自Ra的取代基所取代，并且環烷基部分為未取代或者在1-位上被羥基取代。
            
在該類型的另一個小類中R4選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-乙基丙基、C1-5烷基、1-羥基環丁基、1-羥基環戊基和1-羥基環己基；其中每個烷基部分為未取代或者被1～2個獨立選自Ra的取代基所取代。
            
在本發明的一個實施方案中，R5選自氫，和未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基。
            
在該實施方案的一種類型中，R5選自氫，甲基和三氟甲基。
            
在一個小類中，R5為氫。
            
在本發明的一個實施方案中，Ar1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、環雜烷基、芳基和雜芳基；其中烷基、鏈烯基和炔基為未取代或者被1～3個獨立選自Ra的取代基所取代；芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基所取代；環烷基和環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代。
            
在該實施方案的一種類型中，Ar1選自C1-10烷基、C3-10環烷基、環雜烷基、苯基和雜芳基；其中烷基、鏈烯基和炔基為未取代或者被1～3個獨立選自Ra的取代基所取代；芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基所取代；環烷基和環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代。
            
在該類型的一個小類中，Ar1選自C1-5烷基、C3-6環烷基；未取代或者在氮原子上被叔丁氧基羰基取代的哌啶基；未取代或者被1或2個鹵素取代基取代的苯基；和未取代或者在碳上被1或2個鹵素部分取代的吡啶基。
            
在另一個小類中，Ar1為未取代或者被1或2個選自氟和氯的鹵素取代基取代的苯基。
            
在又一個小類中，Ar1為對氯苯基。
            
在本發明的一個實施方案中，Ar2選自-ORd、-CO2Rd、C3-10環烷基、環雜烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基、環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基取代；芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代。
            
在本發明的該實施方案的一種類型中，Ar2選自未取代或者被1～3個Rh取代基取代的C3-10環烷基-C1-6烷氧基；未取代或者被1～3個Rh取代基取代的芐氧基羰基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的C3-6環烷基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的吡咯烷基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的苯并異唑基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的二氫吲哚基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基取代的2，3-二氫-1H-吲哚基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的3，4-二氫喹啉基；未取代或者被1～3個選自Rb和氧代的取代基所取代的1H-吲唑基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的苯基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的1H-吲哚基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的吡啶基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的三唑基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的噠嗪基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的嘧啶基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的苯硫基；未取代或者被1～3個Rb取代基所取代的7-氮雜四氫吲哚基；未取代或者被1～3個Rb取代基取代的苯并異唑基；未取代或者被1～3個Rb取代基取代的吲哚基，和未取代或者被1～3個Rb取代基取代的苯并三唑基。
            
在另一種類型中，Ar2選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被1～3個獨立選自Rb的取代基取代。
            
在該類型的一小類中，Ar2選自未取代或者被1～3個Rb取代基取代的苯基；和未取代或者被1～3個Rb取代基取代的吡啶基。
            
在該類型的另一小類中，Ar2選自未取代或者被Rb取代基取代的苯基；和未取代或者被1個Rb取代基取代的吡啶基。
            
在又一個小類中，Ar2為3-氰基苯基。
            
在本發明的一個實施方案中，Ar3選自環烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基、芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代。
            
在該實施方案的一個類型中，Ar3選自環己基、苯基和吡啶基；其中環己基、苯基和吡啶基為未取代或者被1～3個獨立選自Rb的取代基取代。
            
在該類型的一個小類中，Ar3為未取代或者被1或2個選自于下列基團的基團所取代的環己基或苯基鹵素、氰基、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CO2CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和雜芳基部分為未取代的或者被選自鹵素、甲基、氰基和氨基的取代基取代。
            
在本發明的一個實施方案中，Ar3選自芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基為未取代的或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代。
            
在該實施方案的一個類型中，Ar3選自苯基和吡啶基；其中苯基和吡啶基為未取代的或者被1～3個獨立選自Rb的取代基取代。在該類型的一個小類中，Ar3為未取代的或者被1或2個鹵素取代基取代的苯基。
            
在本發明的一個實施方案中，X選自鍵、-C1-4烷基、氧、硫、-NRc-，條件是當X為氧、硫或者-NRc-時，則R1為氫或者C1-4烷基且Ar2不為-ORd。
            
在該實施方案的一個類型中，X選自鍵、-C1-4烷基、氧、硫，條件是當X為氧或硫時，則R1為氫或者C1-4烷基且Ar2不為-ORd。
            
在該類型的一個小類中，X選自鍵、-CH2-、氧、硫，條件是當X為氧或硫時，則R1為氫或者C1-4烷基且Ar2不為-ORd。
            
在另一個小類中，X為-CH2-。
            
在本發明的一個實施方案中，每個Ra獨立地選自-ORd、-NRcS(O)mRd、鹵素、-SRd、-S(O)mRd、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3和環雜烷基。
            
在該實施方案的一個類型中，每個Ra獨立地選自-ORd、-NHS(O)2Rd、鹵素、-SRd、-S(O)2Rd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NRcRd、-CF3和-OCF3。
            
在該類型的一個小類中，每個Ra獨立地選自羥基、甲氧基、鹵素、甲硫基、甲基磺酰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-CF3和-OCF3。
            
在另一個小類中，每個Ra獨立地選自羥基、甲氧基、鹵素、甲基磺酰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲氧基羰基、-CN、-NHC(O)CH3和-NHC(O)OC(CH3)3。
            
在本發明的一個實施方案中，每個Rb獨立地選自Ra、-C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中芳基和雜芳基部分為未取代的或者被1、2或3個獨立選自Rf的取代基取代。
            
在該實施方案的一個類型中，每個Rb獨立地選自Ra、C1-3烷基、苯基、和雜芳基，其中芳基和雜芳基部分為未取代的或者被1或2個獨立選自Rf的取代基取代。
            
在該類型的一個小類中，每個Rb獨立地選自羥基、甲氧基、鹵素、甲硫基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-CF3、-OCF3、-CH3、-OCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和雜芳基部分為未取代的或者被選自鹵素、甲基、氰基和氨基的取代基取代。
            
在本發明的一個實施方案中，每個Rb獨立地選自Ra、-C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基。
            
在該實施方案的一種類型中，每個Rb獨立地選自Ra和-C1-3烷基。
            
在該類型的一個小類中，每個Rb獨立地選自羥基、甲氧基、鹵素、甲硫基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、甲基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、-CN、-CF3、-OCF3和甲基。
            
在本發明的一個實施方案中，Rc和Rd獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、環烷基、環烷基-C1-10烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-10烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基和雜芳基-C1-10烷基；或者Rc和Rd與其所連接的原子(多個)一起形成含有0～2個另外的雜原子的4～7元雜環，其中所述的雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rg；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在該實施方案的一種類型中，Rc和Rd獨立地選自氫、C1-10烷基、環烷基、環烷基-C1-10烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-10烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基和雜芳基-C1-10烷基；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在該實施方案的一種類型中，Rc選自氫和甲基，且Rd選自氫、C1-6烷基、環烷基、環烷基-C1-3烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、吡唑基、苯基-C1-3烷基、吡啶基-C1-3烷基、三唑基-C1-3烷基、吡唑基-C1-3烷基；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在該類型的一個小類中，Rc選自氫和甲基，且Rd選自氫、C1-4烷基、環烷基甲基、苯基、吡啶基、三唑基、吡唑基、芐基和吡啶基甲基；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在該實施方案的一種類型中，Rc選自氫和甲基，且Rd選自氫、C1-6烷基、環烷基、環烷基-C1-3烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-3烷基、苯基、吡啶基、苯基-C1-3烷基、和吡啶基-C1-3烷基；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在該類型的一個小類中，Rc選自氫和甲基，且Rd選自氫、C1-4烷基、環烷基甲基、苯基、吡啶基、芐基和吡啶基甲基；其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代。
            
在本發明的一個實施方案中，每個Re獨立地選自羥基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基羰氧基、鹵素和氰基。
            
在本發明的一個實施方案中，每個Rf獨立地選自鹵素、甲基、氰基和氨基。
            
在該實施方案的一種類型中，Rf選自氯、溴、甲基、氰基和氨基。
            
在本發明的另一個實施方案中，Rg選自C1-10烷基和-C(O)Ri。
            
在該實施方案的一個類型中，Rg為甲基或-C(O)Ri。
            
在該實施方案的一種類型中，Rg為甲基。
            
在本發明的又一個實施方案中，每個Rh獨立地選自鹵素、C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3和-OCF3。
            
在該實施方案的類型中，每個Rh獨立地選自鹵素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-CH3、-CN、-CF3和-OCF3。
            
在本發明的另一個實施方案中，每個Ri獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、環烷基、環烷基-C1-10烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-10烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基和雜芳基-C1-10烷基。
            
在該實施方案的一種類型中，每個Ri獨立地選自氫、C1-6烷基、環烷基、環烷基-C1-3烷基、環雜烷基、環雜烷基-C1-3烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-3烷基和雜芳基-C1-3烷基。
            
在該類型的一個小類中，每個Ri獨立地選自氫和甲基。
            
在本發明的一個實施方案中，m選自1和2。在該實施方案的一種類型中，m為2。在另一種類型中，m為1。
            
本發明的另一個實施方案涉及通式II的化合物 其立體異構體及藥學上可接受的鹽。
            
“烷基”以及具有詞頭“烷”的其它基團，例如烷氧基、烷酰基意指可以為直鏈或支鏈或者其組合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
            
“鏈烯基”意指含有至少一個碳-碳雙鍵并且可以為直鏈或支鏈或者其組合的碳鏈。鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
            
“炔基”意指含有至少一個碳-碳三鍵并且可以為直鏈或支鏈或者其組合的碳鏈。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
            
“環烷基”意指單-或雙環或者橋接的飽和碳環，每個碳環具有3～10個碳原子。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、四氫化萘基、十氫化萘基等。
            
“芳基”意指僅含有碳原子的單-或雙環的芳香族環。芳基的例子包括苯基、萘基等。
            
“雜芳基”意指含有至少一個選自N、O和S的雜原子的單-或雙環的芳香族環，并且每個環含有5～6個原子。雜芳基的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基(thiophenyl)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、四氫吲哚基、唑烷基等。雜芳環可以在一個或多個碳原子上被取代。在本發明的一個實施方案中，雜芳基為吡啶基、咪唑基和噻吩基。
            
“環雜烷基”意指含有至少一個選自N、S和O的雜原子的單-或雙環或者橋接的飽和環，并且每個所述的環具有3～10個原子，每個原子中的鍵合點可以為碳或氮。“環雜烷基”的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡喃基、四氫呋喃基、2，3-二氫-1H-吲哚基、嗎啉基、二烷基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、全氫氮雜基、四氫呋喃基、1-硫-4-氮雜-環己烷(硫代嗎啉基)、六氫噻吩并吡啶基、噻酚并吡啶基、氮雜環庚烷基、3，4-二氫喹啉基、1H-吲唑基、1H-吲哚基等。所述術語還包括非芳香族的部分飽和的單環環，例如通過氮連接的2-或4-吡啶酮或者N-取代的-(1H，3H)-嘧啶2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。該環雜烷基環可在環碳原子和/或環氮原子上被取代。
            
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
            
當在任何成分中或者式I中的任何變量(例如，R1、Rd等)出現多于一次時，其每次出現時的定義獨立于其它每次出現時的定義。而且，取代基和/或變量的組合只有在這種組合產生穩定的化合物時才是允許的。
            
根據本公開內容中所用的標準命名法，首先描述指定側鏈的端基部分，之后是指向連接點的相鄰官能團。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當于 在對本發明的化合物的選擇中，本領域的一個普通技術人員可以認識到要遵照公知的化學結構連接性和穩定性來選擇各種取代基，即，R1、R2等。
            
術語“取代的”應該被認為包括被指定的取代基多次取代。在公開或要求了多個取代基部分的情況下，所述被取代的化合物可以被一個或多個公開或要求的取代基部分單次或多次獨立地取代。對于獨立地取代，其意指所述的(兩個或多個)取代基可以相同或不同。
            
式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并因此可以作為消旋體和外消旋混合物、單獨的對映異構體、非對映體的混合物和單獨的非對映體而存在。本發明意指包括式I化合物的所有的這種同分異構體形式。
            
本文中描述的一些化合物含有烯屬雙鍵，除非另外說明，其意指包括E和Z兩種幾何異構體。
            
互變異構體被定義為從化合物的一個原子向化合物的另一個原子進行快速質子遷移的化合物。本文中描述的一些化合物可以作為具有不同的氫連接點的互變異構體而存在。這種例子可以是已知為酮-烯醇互變異構體的酮及其烯醇形式。單獨的互變異構體及其混合物包括在式I化合物中。
            
可以通過例如從適當的溶劑，例如MeOH或醋酸乙酯或其混合物中分步結晶式I化合物而將其分離為對映異構體的非對映異構對。如此得到的對映異構體對可以通過傳統方式，例如使用光學活性胺作為拆分劑或者在手性HPLC柱上分離為單獨的立體異構體。
            
可選地，通式I化合物的任何對映異構體都可以通過立體有擇合成法，使用已知結構的光學純的原料或者試劑而獲得。
            
而且，本發明化合物的一些結晶形式可以作為多晶型物存在，其同樣也意圖包括在本發明中。此外，本發明的一些化合物還可以與水或者常規有機溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也包括在本發明的范圍內。
            
通常作為對應異構純制劑來給藥本發明的化合物。可以通過許多種傳統方法中的任何方法將外消旋化合物分離為單獨的對映異構體。這些方法包括手性色譜法，其由手性助劑衍生而來，之后通過色譜或結晶作用分離，和非對映異構體鹽的分步結晶。
            
術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的無毒堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸制得的鹽。由無機堿衍生而來的鹽可以選自鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳鹽、鉀、鈉、鋅等，例如銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒堿衍生而來的鹽包括下述物質的鹽伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、環胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組胺酸、羥基胺(hydrabamine)、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。術語“藥學上可接受的鹽”還包括所有可接受的鹽，例如醋酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、重碳酸鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二氫氯化物、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸、雙羥萘酸鹽(pamoate)(雙羥萘酸鹽(embonate))、月桂基硫酸鹽(estolate)、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、gluceptate、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸、硬脂酸鹽、乙醇酰基對氨基苯胂酸鹽、硫酸鹽、hexylresorcinate、堿式醋酸鹽、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、8-氯茶堿鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、triethiodide、乳酸鹽、panoate、戊酸鹽等，其可以作為劑量形式來使用，用以改變溶解或水解特性，或者可以用在緩釋或者前提藥物制劑中。
            
應該理解，如本文中所用的，涉及的式I化合物還意指包括藥學上可接受的鹽。
            
本發明的化合物是CB1受體的調節劑。尤其，結構式I的化合物是CB1受體的拮抗劑或者反向激動劑。
            
“激動劑”是一種與受體結合并且模擬內生性調節化合物的作用，例如收縮、放松、分泌、酶活性變化等的化合物(激素、神經遞質或合成化合物)。“拮抗劑”是一種缺乏內在調節活性的化合物，其通過干擾與內生性激動劑的結合或者抑制激動劑的作用而產生作用。“反向激動劑”是一種作用于受體但是產生與特定受體的激動劑相反的作用的化合物。
            
本發明的化合物是CB1受體的調節劑，并且同樣可以在精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、包括多發性腦脊髓硬化癥和Guillain-Barre綜合癥的神經-炎性病癥和病毒性大腦炎、大腦血管障礙的炎性后遺癥，以及腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、運動病癥和精神分裂癥的治療中用作主要的作用藥物。所述化合物還可以用于治療物質依賴病癥，例如與鴉片、酒精、大麻和尼古丁有關的疾病。所述化合物還可以用于治療與攝取過量食物有關的肥胖或者進食疾病以及與之相連的并發癥，包括左心室肥大。所述化合物還可以用于治療便秘和慢性腸道假性梗阻。所述化合物還可一用于治療肝硬化。所述化合物還可以用于治療哮喘。
            
本發明還涉及一種治療由大麻素-1受體介導的疾病的方法，其包括向需要該治療的病人給藥治療有效量的結構式I的化合物。本發明的一個實施方案涉及一種治療由大麻素-1受體介導的疾病的方法，其包括向需要該治療的病人給藥治療有效量的結構式I的化合物，其中所述由大麻素-1受體介導的疾病選自精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、神經-炎性疾病、大腦血管障礙、腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、精神分裂癥、物質依賴病癥、便秘、慢性腸道假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖、以及其它與攝取過量食物有關的進食疾病。在該實施方案的一種類型中，由大麻素-1受體介導的疾病選自肥胖、易餓病和強迫性進食疾病。在該類型的一個小類中，與攝取過量食物有關的進食疾病為肥胖。
            
在另一方面中，本發明涉及一種有肥胖危險的人預防肥胖的方法，其包括向所述個體給藥約0.001mg～約100mg本發明的化合物/kg。
            
術語“給藥...”和/或“給藥”化合物應該理解為意指向需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明的化合物的前體藥物。
            
通過向需要該治療或預防的病人給藥有效量的結構式I的化合物來給藥結構式I的化合物，用以實行本發明的治療方法。使用公知的風險系數確定對根據本發明的方法進行預防性給藥的需要。在最后的分析中，由負責病例的醫師確定單個化合物的有效量，但是要取決于例如所要治療的準確的疾病、疾病的嚴重性和病人所患的其它疾病或病癥、所選的給藥其它藥物的途徑和病人可能需要的伴隨治療，以及醫師判斷的其它因素。
            
本化合物在這些疾病或病癥中的效用可以在文獻中已經報道的動物疾病模型中予以說明。下面是這種動物疾病模型的例子a)抑制大鼠體內對食物的攝取和所導致的體重降低(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)減少狨猴體內對甜食的攝取(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)減少小鼠體內對蔗糖和乙醇的攝取(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)提高大鼠體內的運動效能和進行調節(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，151，25-30)；e)小鼠體內自發的運動效能(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)減少小鼠體內的麻醉性自給藥(Sci.1999，283，401-404)；g)綿羊和豚鼠的支氣管過響反應，作為各種哮喘期的模型(例如，參見W.M.Abraham等，“α4-Integrins mediate antigen-induced latebronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness insheep.”J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchialhyperresponsiveness in the guinea-pig.”Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)血管舒張狀態在由四氯化碳誘發的提前性肝硬化中的間介作用(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)阿米替林-誘發的獼猴的便秘有利于評價輕瀉劑(Biol.Pharm.Bulletin(日本)，2000，23(5)，657-9)；i)兒科慢性腸道假性梗阻的神經病理學和涉及兒科慢性腸道假性梗阻的神經病理學的動物模型(Journal ofPathology(英國)，2001，194(3)，277-88)。
            
當然，式I化合物的預防或治療劑量根據所要治療的病癥的性質和嚴重程度變化，并且根據特定的式I化合物以及其給藥途徑而變化。其還根據年齡、體重和病人個體的反應而變化。通常，每千克哺乳動物體重每日的劑量范圍為約0.001mg～約100mg，在一個實施方案中，劑量范圍為0.01mg～約50mg/kg，在另一個實施方案中，劑量范圍為0.1～10mg/kg，每種情況都可以單次或分劑量給藥。另一方面，在一些病例中還可能有必要使用超出這些限量的劑量。
            
在使用用于靜脈給藥的組合物的情況下，適當的劑量范圍為約0.001mg～約100mg，在一個實施方案中為0.01mg～約50mg，在另一個實施方案中為0.1mg～10mg式I化合物/kg體重/每日。
            
在使用口服給藥的組合物的情況下，適當的劑量范圍為，例如約0.01mg～約1000mg式I化合物/日，在一個實施方案中，劑量范圍為約0.1mg～約10mg/。對于口服給藥，所述組合物優選以含有0.01～1,000mg，優選0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000mg活性成分的片劑形式提供，針對所要治療的病人的癥狀調節所述劑量。
            
可以使用用于眼部給藥的、在可接受的眼炎用配方中包含0.001～1重量％式I化合物的溶液或懸浮液的眼炎用制劑。
            
本發明的另一方面提供了藥物組合物，其包含式I化合物和藥學上可接受的載體。正如藥物組合物中一樣，術語“組合物”意圖包括一種包含活性成分和構成載體的惰性成分(藥學上可接受的賦形劑)，以及任何通過下述方式得到的產品的產品，其中所述方式為由任意兩種或多種成分組合、絡合或者聚集，或者由一種或多種成分離解，或者由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用而直接或間接形成產品。因此，本發明的藥物組合物包括由式I化合物、附加的活性成分和藥學上可接受的賦形劑混合而得的任何組合物。
            
可以使用任何適當的給藥途徑向哺乳動物，尤其是人或寵物動物例如狗或貓給藥有效劑量的本發明的化合物。例如，可以使用口服、直腸、局部、腸道外、眼部、肺部、鼻等給藥。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、膏、軟膏、氣溶膠等。
            
本發明的藥物組合物包含作為活性成分的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，還可以含有藥學上可接受的載體以及任選的其它治療成分。“藥學上可接受的”意指所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與所述配方的其它成分配伍，并且對其賦形劑沒有毒害。所述組合物包括適于口服、直腸、局部、腸道外(包括皮下、肌肉內和靜脈)、眼部(眼)、肺部(氣溶膠吸入劑)或鼻給藥的組合物，但是在任何給定的情況下，最適合的途徑要取決于治療病癥的性質和嚴重程度和取決于活性成分的性質。其可以方便地以單位劑型的形式存在并且可以通過藥物領域中公知的任何方法制備。
            
為了吸入給藥，從加壓包裝或噴霧器中以氣溶膠噴射形式供給本發明的化合物。所述化合物還可以以可以配制的粉末形式供給，并且可以在吸入式粉末吸入裝置的幫助下吸入所述粉末。優選的吸入供給系統是計量式劑量吸入氣溶膠，其可以配制成式I化合物在適當的發射劑(例如碳氟化合物或碳氫化合物)中的懸浮劑或溶液，和干粉末吸入(DPI)氣溶膠，其可以配制成含或不含附加賦形劑的干粉。
            
式I化合物的適當的局部給藥配方包括經皮膚的裝置、氣溶膠、膏、溶液、軟膏、凝膠、洗劑、撒布粉等。含有本發明化合物的局部給藥的藥物組合物在與藥學上可接受的載體的混合物中通常包括約0.005％～5重量％的活性化合物。用于給藥本發明化合物的皮膚貼包括本領域普通技術人員公知的那些方法。為了以皮膚供給系統給藥，在整個給藥方案中當然應該連續而非間歇地劑量給藥。
            
在實際使用中，式I化合物可以作為活性成分按照傳統的藥物花盒方法與喲阿武載體混合。取決于希望的用于給藥，例如口服或腸道外(包括靜脈內)的制劑的形式，載體可以采取很多種形式。在口服劑型的制備中，在口服液體制劑，例如懸浮劑、酏劑和溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質，例如水、甘油、油、醇、增香劑、防腐劑、顏料等；或者在口服固體制劑，例如粉末、膠囊和片劑的情況下，可以使用載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等，其中固體口服制劑優于液體制劑。由于易于給藥，因此片劑和膠囊代表了最有利的、使用固體藥物載體的口服劑量單位形式。如果希望，還可以通過標準水性或非水性方法涂覆片劑。
            
除了上面列出的常用劑型外，式I化合物還可以通過受控的釋放方式和/或供給裝置，例如美國專利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,630,200和4,008,719中描述的那些裝置給藥。
            
適于口服給藥的本發明的藥物組合物可以作為分散的單元給出，例如膠囊(包括定時釋放和持續釋放配方)、丸劑、扁膠劑、粉末、顆粒和片劑，其中各自都含有預定量的活性成分，可以作為粉末或顆粒或水性液體、非水性液體中的溶液或懸浮劑給出，作為水包油或油包水型液體乳劑，包括酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿和乳液。這種組合物可以通過藥學方法中的任何一種方法制備，但是所有方法都包括使活性成分與構成一種或多種必要成分的載體相結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細分離的固體載體或兩種載體均勻和密切混合起來，之后如果必要再將產物成型為希望的外形來制備所述組合物。例如，片劑可以通過壓縮或模塑來制備，其中任選帶有一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過在適當的機器中壓縮易流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來制備，其中還任選混合有粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑。模塑片劑可以通過在適當的機器中模塑被惰性液體稀釋劑潤濕了的粉末化合物的混合物來制得。希望的是，每個片劑、膠囊或扁膠劑含有0.01～1,000mg、尤其是0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1,000mg活性成分，針對所要治療的病人的癥狀調節所述劑量。
            
其它給藥本發明化合物的適當方式包括注射、靜脈用大藥丸或灌輸、腹膜內、皮下、肌肉和局部給藥，所述方式帶來或不會帶來梗塞。
            
例證本發明的是一種包含任意一種上述化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。同樣例證本發明的是一種通過將任意一種上述化合物與藥學上可接受的載體結合起來而制得的藥物組合物。用以說明本發明的是一種用于制備藥物組合物的方法，其包括將任意一種上述化合物與藥學上可接受的載體結合起來。
            
服藥量可以按照單次的日劑量給藥，或者整個日劑量可以分為每日2、3或4次劑量。而且，基于用于給藥的單個化合物的性質，服藥量可以給藥頻率更少，例如每周一次、每周兩次、每月一次等。當然，對于給藥頻率更少的情況而言單位劑量應該相應地更大。
            
當經由鼻內途徑、皮膚途徑、通過直腸或陰道栓劑，或者通過連續的靜脈溶液給藥時，在整個給藥方案過程中劑量給藥當然應該連續而非間歇進行。
            
下面是式I化合物的代表性藥物劑型的例子可注射的懸浮液(I.M.)mg/mL  片劑mg/片式I化合物   10 式I化合物   25甲基纖維素  5.0微晶纖維素  415Tween 800.5聚烯吡酮14.0芐醇9.0預膠凝淀粉  43.5氯化芐烷銨  1.0硬脂酸鎂2.5注射用水，加至總體積1mL500膠囊mg/膠囊氣溶膠  每罐式I化合物   25 式I化合物   24mg乳糖粉末573.5  卵磷脂，NF Liq.Conc.1.2mg
            
硬脂酸鎂1.5三氯氟甲烷，NF4.025g600二氯二氟甲烷，NF  12.15g式I化合物可以與其它的用于治療/預防/抑制或改善能夠使用式I化合物的疾病或病癥的藥物結合使用。該其它藥物可以通過其常用的途徑和用量與式I化合物同時或依次給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除了式I化合物外還含有該其它藥物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括那些除式I化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。可以與式I化合物結合的其它活性成分的例子包括但不限于精神病藥、認知改進藥、抗-偏頭痛藥、抗-哮喘藥、抗炎藥、抗焦慮藥、抗帕金森藥、抗癲癇藥、食欲抑制劑、血清素再攝取抑制劑和其它抗肥胖藥，以及抗糖尿病藥、降脂藥和降壓藥，其可以單獨或在同一藥物組合物中給藥。
            
本發明還提供一種治療或預防CB1受體調節劑介導的疾病的方法，該方法包括向需要該治療或者有可能患CB1受體調節劑介導的疾病的病人給藥一定量的CB1受體調節劑和一定量的一種或多種活性成分，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
在本發明的進一步的方面中提供了一種藥物組合物，其包含CB1受體調節劑和一種或多種活性成分，加上至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
            
這樣，根據本發明的進一步的方面，提供了CB1受體調節劑和一種或多種活性成分的用途，其用于制備用以治療或預防CB1受體調節劑介導的疾病的藥物。因此在本發明的進一步或可選的方面中，提供了一種包含作為結合制劑的CB1受體調節劑和一種或多種活性成分的產品，其用來同時、分別或者依次用于治療或預防CB1受體調節劑介導的疾病中。這種結合制劑可以例如為雙包裝形式。
            
應該理解，對于治療或預防飲食疾病，包括肥胖、易餓病和強迫性飲食疾病，本發明的化合物可以與其它減食欲藥結合使用。因此，本發明提供一種治療或預防飲食疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的病人給藥一定量的本發明化合物和一定量的減食欲藥，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
與本發明化合物結合使用的適當的減食欲藥包括但不限于氨苯唑啉、amphechloral、安非他明，、甲基苯異丙基芐胺、氯苯丁胺、氯芐苯丙胺、安妥明、clominorex、鄰氯苯丁胺、cyclexedrine、右旋芬氟拉明、右旋苯丙胺、二乙胺苯丙酮、diphemethoxidine、N-乙基安非他明、苯丁嗎酯、苯氟拉明、fenisorex、fenproporex、fludorex、fluminorex、糠基甲基安非他明、左旋苯丙胺、苯基六氫吡啶甲醇乙酸酯、氯苯咪吲哚、氯丙苯丙胺、metamfepramone、甲基苯異丙胺、去甲偽麻黃堿、pentorex、phendimetrazine、苯甲嗎啉、苯丁胺、苯丙醇胺、picilorex和西布曲明；及其藥學上可接受的鹽。
            
減食欲藥中特別適合的類型是鹵代安非他明衍生物，包括氯苯丁胺、安妥明、鄰氯苯丁胺、右旋芬氟拉明、苯氟拉明、picilorex和西布曲明；及其藥學上可接受的鹽。
            
本發明還提供一種治療或預防肥胖的方法，該方法包括向需要該治療的病人給藥一定量的本發明化合物和一定量的另一種適用于治療肥胖和與肥胖相關的病癥的藥劑，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
與本發明化合物結合使用的適當的藥劑包括但不限于(a)抗糖尿病藥，例如(1)PPARγ激動劑，例如格列酮(如，環格列酮；達格列酮(darglitazone)；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；羅格列酮；曲格列酮；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD和GW-0207、LG-100641和LY-300512等，和WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、03/027112、03/135602、03/048130、03/055867中公開的化合物等；(2)；雙胍，例如丁二胍；二甲雙胍；和苯乙基二胍等；(3)蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如ISIS 113715，和WO 03/032916、WO 03/032983、WO 03/041729、WO03/05883中公開的那些物質；(4)磺酰脲類，例如醋磺環已脲；氯磺丙脲(chlorpropamide)；氯磺丙脲(diabinese)；優降糖(glibenclamide)；格列甲嗪；優降糖(glyburide)；谷胱甘肽；甲磺吡脲；glipentide；格列喹酮；glisolamide；甲磺氮卓脲；和甲苯磺丁脲等；(5)氯茴苯酸，例如瑞格列奈和nateglinide等；(6)α糖甙水解酶抑制劑，例如阿卡波糖；脂解素；卡米格列糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列糖；泊拉第霉素-Q；沙波司他丁；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等；(7)α-淀粉酶抑制劑，例如t串聯基因(tendamistat)、曲司他丁和Al-3688等；(8)胰島素secreatagogues，例如linogliride；和A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制劑，例clomoxir和etomoxir等；(10)A2拮抗劑，例如midaglizole；isaglidole；deriglidole；idazoxan；earoxan；和fluparoxan等；(11)胰島素或胰島素模擬劑，例如側柏、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴氨酸脯氨酸胰島素、甘氨酸精氨酸胰島素、胰島素鋅懸浮液(長效和超長效的)；Lys-Pro胰島素、GLP-1(73-7)(胰島素調理素)；和GLP-1(7-36)-NH2)等；(12)非-噻唑烷二酮，例如JT-501和farglitazar(GW-2570/GI-262579)等；(13)PPARα/γ雙效激動劑，例如BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994和reglitazar(FTT-501)，和WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/004458、WO03/016265、WO 03/018010、WO 03/033481、WO 03/033450、WO03/033453、WO 03/043985、WO 03/053976中公開的那些物質；(14)其它胰島素敏化藥物；(15)VPAC2受體激動劑；(16)GLK調節劑，例如WO 03/015744中公開的那些物質；(17)類維生素A調節劑，例如WO 03/000249中公開的那些物質；(18)GSK 3β/GSK 3抑制劑，例如4-[2-(2-溴苯)-4-(4-氟苯-1H-咪唑-5-基]吡啶和WO 03/024447、WO03/037869、WO 03/037877、WO 03/037891、WO 03/068773、EP1295884、EP 1295885等中公開的那些化合物；(19)糖元磷酸酶(HGLPa)抑制劑，例如WO 03/037864中公開的那些物質；(20)ATP消耗促進劑，例如WO 03/007990中公開的那些物質；(21)TRB3抑制劑；(22)vanilloid受體配體，例如WO 03/049702中公開的物質；(23)降低血糖劑，例如WO 03/015781、WO 03/040114中公開的那些物質；(24)糖元合酶活化酶3抑制劑，例如WO 03/035663中公開的那些化合物；(25)和WO 99/51225和US 2003134890；和藥劑，例如WO 01/24786、WO 03/059870中公開的那些物質；(26)如WO 03/057827中公開的胰島素-響應DNA結合蛋白質-1(IRDBP-1)等；(27)環腺苷酸A2拮抗劑，例如WO 03/035639、WO 03/035640等中公開的那些物質；和(b)降脂藥，例如(1)膽汁酸多價螯合劑，例如膽苯烯胺、colesevelem、降脂樹脂2號、交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest；和Questran，等等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他丁(atorvastatin)、itavastatin、氟伐他丁、洛伐他丁、帕伐他丁、瑞伐他丁(rivastatin)、瑞舒伐他丁、西伐他丁和ZD-4522，尤其是西伐他丁等，以及WO 03/033481中公開的化合物；(3)HMG-CoA合成酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑，例如二氫甾烷醇酯、β-谷甾醇、固醇苷，例如tiqueside；和吖丁啶酮，例如二苯基氮雜環丁酮，等等；(5)酰基輔酶A-膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑，例如阿伐西米、eflucimibe、KY505、SMP 797、等等；(6)CETP抑制劑，例如JTT 705、torcetrapib、CP 532，632、BAY63-2149、SC 591、SC 795，等等；(7)角鯊烯合成酶抑制劑；(8)抗氧化劑，例如丙丁酚，等等；(9)PPARα激動劑，例如倍氯貝特、苯雜貝特、亞普洛貝特、氯貝特、星貝特(etofibrate)、非諾貝特、gemcabene和吉非貝齊、GW 7647、BM 170744、LY518674；和其它苯氧丙酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor，以及WO 03/033456、WO03/033481、WO 03/043997、WO03/048116、WO 03/053974、WO03/059864、WO 03/05875中公開的那些物質，等等；(10)FXR受體調節劑，例如GW 4064、SR 103912，等等；(11)LXR受體調節劑，例如GW 3965、T9013137和XTCO179628，以及US 20030125357、WO 03/045382、WO03/053352、WO 03/059874中公開的化合物，等等；(12)脂肪蛋白合成抑制劑，例如鹽酸；(13)腎素血管緊張素系統抑制劑；(14)PPARδ部分激動劑，例如WO03/024395中公開的那些物質；(15)膽汁酸重吸收抑制劑，例如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706，等等；(16)PPARδ激動劑，例如GW 501516和GW590735等，例如W097/28149、WO 01/79197、WO02/14291、WO 02/46154、WO02/46176、WO 02/076957、WO03/016291、WO 03/033493中公開的那些物質；(17)甘油三酸酯合成抑制劑；(18)微粒體甘油三酸酯運輸(MTTP)抑制劑，例如inplitapide、LAB687和CP346086，等等；(19)轉錄調節劑；(20)角鯊烯環氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導劑(22)血小板凝集抑制劑；(23)5-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙酸受體激動劑；(25)PPAR調節劑，例如WO99/07357、WO 99/11255、WO9912534、WO 99/15520、WO 99/46232、WO00/12491、WO 00/23442、WO 00/236331、WO 00/236332、WO 00/218355、WO 00/238553、WO01/25181、WO01/79150、WO 02/79162、WO 02/100403、WO02/102780、WO 02/081428、WO 03/016265、WO03/033453、WO03/042194、WO03/043997、WO 03/066581中公開的那些物質，等等；(26)煙酸結合的鉻，如WO 03/039535中所公開的內容；(27)WO03/040114中公開的取代酸衍生物；(28)阿樸脂蛋白B抑制劑，例如WO 02/090347、WO 02/28835、WO 03/045921、WO 03/047575中公開的那些物質；(29)Xa因子調節劑，例如WO 03/047517、WO03/047520、WO 03/048081中公開的那些物質，等等；和(c)降壓劑，例如(1)利尿劑，如噻唑化物，包括氯噻酮、、克尿塞、二氯磺胺、氫氟甲噻嗪、茚磺苯酰胺和雙氫克尿塞；髓袢利尿藥，例如丁苯氧酸、利尿酸、腹安酸、andtorsemide；節鉀劑，例如氨氯吡脒和氨苯蝶啶；和醛甾酮拮抗劑，例如安體舒通、epirenone等；(2)β-腎上腺素阻斷劑，例如醋丁酰心安、氨酰心安、倍他洛爾、bevantolol、比索洛爾、bopindolol、卡替洛爾、卡未地洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、indenolol、美多心安、萘羥心安、奈必洛爾、環戊丁心安、心得樂、心得安、索他洛爾、tertatolol、tilisolol和噻嗎洛爾，等等；(3)鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、阿雷地平、azelnidipine、巴尼地平、貝尼地平、雙苯吡乙胺、cinaldipine、clevidipine、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、gallopamil、伊拉地平、拉西地平、lemildipine、樂卡地平、尼卡地平、硝苯吡啶、尼伐地平、硝苯吡酯、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、pranidipine和戊脈銨等；(4)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利；卡托普利；西那普利；地拉普利；依那普利；福新普利；imidapril；來諾普利；莫昔普利；奎那普利；quinaprilat；雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；spirapril；tenocapril；群多普利和佐芬普利等；(5)中性肽鏈內切酶抑制劑，例如奧馬曲拉、cadoxatril和ecadotril、fosidotril、sampatrilat、AVE7688、ER4030等；(6)內皮素拮抗劑，例如tezosentan、A308165和YM62899等；(7)血管擴張劑，例如肼苯噠嗪、長壓寧、長壓丁和煙醇等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、泰叟沙坦、替米沙坦、纈沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)α/β腎上腺素阻斷劑，如尼普地洛爾、arotinolol和氨磺洛爾等；(10)α1阻斷劑，例如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、bunazosin、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚哌胺、WHIP 164和XEN010等；(11)α2激動劑，例如洛非西定、tiamenidine、莫索尼定、利美尼定、替扎尼定和guanobenz等；和(12)醛甾酮抑制劑等；(13)促血管生成素-2結合劑，例如WO 03/030833中公開的那些物質，和(d)抗肥胖劑，例如(1)5HT(5羥色胺)運送劑抑制劑，例如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪和WO 03/00663中公開的那些物質；(2)NE(降腎上腺素)運送抑制劑，例如GW320659、despiramine、talsupram、andnomifensine；(3)CB1(大麻素-1受體)拮抗劑/反向激動劑s，例如rimonabant(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLV 319(Solvay)和US專利No.4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,94、6,028,084和6,509367；和WO 96/33159、W097/29079、W098/31227、WO 98/33765、W098/37061、W098/41519、W098/43635、W098/43636、W099/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO 02/076949、WO03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO 03/026647、WO03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO03/037332、WO 03/040107、WO 03/042174、WO03/51850、WO03/051851、WO03/063781、W003/077847、WO 03/086940、WO03/084943；和US 6,509,367、EPO No.EP-658546中公開的那些物質；(4)Ghrelin拮抗劑，例如WO 01/87335和WO 02/08250中公開的那些物質；(5)H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動劑，例如硫哌丁胺(thioperamide)、3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440，以及WO 02/15905中公開的那些物質；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))、含有哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、與二苯甲酮衍生物相關的化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，433335-43(2000))和組胺H3受體調節劑，例如US 2003/0134835、US 6,316,475、WO 02/074758、WO 02/40461、WO 03/024928、WO 03/024929、WO 03/031432、WO03/044059、WO 03/059341、WO 03/066604中公開的那些物質；(6)濃縮黑色素的激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)和WO01/21169、WO 01/82925、WO01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO 02/083134、WO02/094799、WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO03/028641、WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO03/35055、WO 03/035624、WO 03/045313、WO 03/045920、WO03/047568、WO 03/045918、WO 03/059289、WO 03/060475；US 6,569,861和日本專利申請No.JP 13226269和JP 1437059中公開的那些物質；(7)MCH2R(黑色素濃縮激素2R)激動劑/拮抗劑；(8)NPY1(神經肽Y Yl)拮抗劑，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；和U.S.專利No.6,001,836；和WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/23389、WO01/85690、WO01/85098、WO 01/85173、WO 01/89528、WO 03/062209中公開的那些物質，等等；(9)NPY5(神經肽Y Y5)拮抗劑，例如152，804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR235，208；FR226928、FR240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；和U.S.專利No.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683；歐洲專利No.EP-01010691、EP-01044970、EP 1306085；和PCT公開No.WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726、WO 03/059905、WO03/066055；和Norman等，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(10)瘦素，例如重組體人體瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組體甲硫氨酰人體瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，例如專利No.5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和WO 96/23513；WO96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520中公開的那些物質；(12)阿片拮抗劑，例如納美芬(Revex)、3-甲氧基環丙甲羥二氫嗎啡酮、鈉洛酮和環丙甲羥二氫嗎啡酮；U.S.專利No.3,914,250；和WO 00/21509、WO 03/064375中公開的那些物質；(13)阿立新(orexin)拮抗劑，例如SB-334867-A；和WO 99/09024、WO 99/58533、WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/44172、WO 02/51232、WO 02/51838、WO02/089800、WO090355、WO 03/023561、WO 03/032991、WO03/037847、WO 03/041711中公開的那些物質；(14)BRS3(韓蛙皮素受體亞型3)拮抗劑；(15)CCD-A(膽囊收縮素-A)拮抗劑，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR 146131，和US 5,739,106中公開的那些物質；(16)CNTF(睫狀神經營養因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR 146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD 170,292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如axodine(Regeneron)；和WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公開的那些物質；(18)GHS(生長激素促分泌素受體)拮抗劑，例如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，和U.S.專利No.638951、U.S.專利申請No.2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592和WO02/32888中公開的那些物質；(19)5HT2c(血清素受體2c)調節劑，例如BVT933、DPCA37215、IK264；PNU 22394；WAY161503、R-1065和YM 348；和U.S.專利No.3,914,250；和WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456和WO 02/40457、WO 02/44152、WO02/48124、WO 02/51844、WO 03/033479、WO 03/057161、WO03/057213、WO 03/057673、WO 03/057674、WO 03/0153576中公開的那些物質等；(20)Mc3r(黑皮質素3受體)激動劑s；(21)Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑，例如CHIR86036(Chiron)；ME-10142、ME-10145和HS-131(Melacure)，和WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/991752、WO 01/0125192、WO 01/52880、WO 01/74844、WO01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/059095、WO02/059107、WO 02/059108、WO 02/059117、WO 02/06276、WO02/12166、WO 02/11715、WO 02/12178、WO 02/15909、WO 02/18327、WO 02/38544、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO02/081430、WO 03/06604、WO 03/007949、WO 03/009847、WO03/009850、WO 03/013509、WO 03/031410、WO 03/040117、WO03/040118、WO 03/053927、WO 03/057671、WO 03/061660、WO03/066597中公開的那些物質等；(22)單胺再攝取抑制劑，例如西布曲明(sibutratmine)(Meridia/Reductil)及其鹽，和U.S.專利No.4,746,680、4,806,570和5,436,272，以及U.S.專利公開No.2002/0006964和WO 01/27068和WO01/62341中公開的那些化合物；(23)五羥色胺再攝取抑制劑，例如右旋芬氟拉明、氟西汀，和U.S.專利No.6,365,633和WO01/27060以及WO01/162341中公開的那些物質；(24)GLP-1(類似胰高血糖素的肽1)激動劑；(25)托吡酯(Topimax)；(26)植物性(phytopharm)化合物57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制劑，例如WO 02/02101、WO 03/057255、WO 03/059871中公開的那些化合物等；(28)β3(β腎上腺素受體3)激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、Trecadrine、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)和SR 59119A，和US專利No.5,705,515、US 5,451,677；以及WO 94/18161、WO 95/29159、WO97/46556、WO 98/04526和WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO 03/016276、WO 03/016307、WO 03/024948、WO03/024953、WO 03/035620、WO 03/037881、WO 03/0946、WO03/044016、WO 03/044017、WO 03/059348中公開的那些物質；(29)DGAT1(二酰基甘油脂酰基轉移酶1)抑制劑；(30)DGAT2(二酰基甘油脂酰基轉移酶2)抑制劑；(31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，例如Cerulenin和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、sildenafil、氮力農、米力農、cilostamide、麥片和cilomilast，以及WO 03/037432、WO 03/037899中公開的那些物質；(33)甲狀腺激素β激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)，和WO 02/15845；以及日本專利申請No.JP2000256190中公開的那些物質；(34)UCP-1(解偶聯蛋白質1)、2或3活化劑，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和視黃酸；以及WO 99/00123中公開的那些物質；(35)酰基-雌激素，例如del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research、9202-9(2001)中公開的油酰-醇酮雌激素；(36)糖皮質激素拮抗劑；(37)11βHSD-1(11-β羥基類固醇脫氫酶類型1)抑制劑，例如BVT 3498、BVT 2733、3-(1-金剛烷基)-4-乙基-5-(乙基硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金剛烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金剛烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氫-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]輪烯，和WO01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、WO 02/072084、WO03/043999、WO 03/044000、WO03/044009、WO 03/065983中公開的那些化合物等；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA脫氫酶-1)抑制劑；(39)二肽酰基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異白氨酸噻唑烷二肽、纈氨酸吡咯烷二肽、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ274-444；和WO01/35988、WO01/62266、WO02/083128、WO 02/062764、WO03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO03/004496、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO03/033524、WO 03/035057、WO 03/03567、WO 03/037327、WO03/055881、WO 03/057144、WO 03/057200、WO 03/057666、WO03/068748、WO03/06757和EP 1258476中公開的那些化合物；(40)脂肪酶抑制劑，例如四氫胰脂菌素(orlistat/Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、胰脂菌素、茶皂素和二乙基傘形基(diethylumbelliferyl)磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈基內酯、抑脂酶素、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、ATL-962和RHC 80267，和WO 01/77094和U.S.專利No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438以及4,242,453中公開的那些物質；(41)脂肪酸運送劑抑制劑；(42)二羧化物運送劑抑制劑；(43)葡萄糖運送劑抑制劑；和(44)磷酸酯運送劑抑制劑；(45)減食欲二環化合物，例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，和WO00/18749；WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747和WO03/015769中公開的那些物質；(46)肽YY和PYY激動劑，例如WO03/026591中公開的那些物質，包括PYY3-36；(47)脂類代謝調節劑，例如山楂酸、高根二醇、烏蘇酸烏蘇醇、樺木酸、白樺苷等，以及WO3/011267中公開的化合物；(48)轉錄因子調節劑，例如WO03/026576中公開的那些物質；(49)Mc5r(黑皮質素5受體)調節劑，例如WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中公開的那些物質；(50)食欲抑制劑，例如WO 03/040107中公開的那些物質；(51)5HT 6受體調節劑，例如WO 03/030901、WO03/035061、WO 03/039547中公開的那些物質等；(52)5HTla調節劑，例如WO 03/031439中公開的那些物質等；(53)mGluR5調節劑，例如WO 03/029210、WO 03/047581、WO 03/048137、WO 03/051315、WO 03/051833、WO 03/053922、WO 03/059904中公開的那些物質等；(54)5HT拮抗劑，例如WO 03/037871、WO 03/037887中公開的那些物質等；(55)脂肪再吸收抑制劑，例如WO 03/053451中公開的那些物質等；(56)如WO 03/057237中所公開的白細胞間介素-6(IL-6)及其調節劑等；(57)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布、etoricoxib、伐地考昔布和COX-189等。
            
與本發明化合物結合使用的具體的NPY5拮抗劑包括3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[異苯并呋喃-(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、反-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)-螺-[環己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]-螺-[環己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺-[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代-螺-[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-N-]1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代-螺-[7-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)-螺-[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代-螺-[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)-螺-[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺、反-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)-螺-[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-羧酰胺及其藥學上可接受的鹽和酯。
            
“肥胖”是一種具有過量身體脂肪的病癥。肥胖的計算定義基于體質量指數(BMI)，其以每平方米單位高度的身體重量(kg/m2)來計算。“肥胖”是指其它方面均健康的主體具有大于或等于30kg/m2的體質量指數(BMI)的病癥，或者具有至少一種并發病狀的個體具有大于或等于27kg/m2的BMI的病癥。“具有肥胖危險的主體”是其它方面均健康的、BMI為25kg/m2～30kg/m2的主體，或者具有至少一種并發病狀的、BMI為25kg/m2～27kg/m2的主體。
            
與本發明化合物結合使用的具體的DP-IV抑制劑選自  
            
   
            
   
            
   
            
  及其藥學上可接受的鹽。
            
在亞洲人中，上升的肥胖危險發生在較低體質量指數(BMI)的情況下。在亞洲國家包括日本中，“肥胖”指下述病癥具有至少一個肥胖-誘發的或肥胖-相關的并發病狀的主體具有大于或等于25kg/m2的BMI，其中所述病狀需要減少體重或所述病狀通過減少體重可以得到改善。在亞洲國家包括日本中，“肥胖主體”指具有至少一個肥胖-誘發的或肥胖-相關的并發病狀且具有大于或等于25kg/m2的BMI的主體，其中所述病狀需要減少體重或所述病狀通過減少體重可以得到改善。在亞洲國家中，“具有肥胖危險的主體”是BMI大于23kg/m2～小于25kg/m2的主體。
            
如本文中所用的，術語“肥胖”意指包含所有上述定義的肥胖。
            
肥胖-誘發的或肥胖-相關的并發病狀包括但不限于糖尿病、非-胰島素依賴型糖尿病-類型2、葡萄糖耐量降低、空腹血糖降低、耐胰島素綜合癥、異常脂血癥、高血壓、血內尿酸過多、痛風、冠狀動脈病、心肌梗死、心絞痛、睡眠無呼吸綜合征、匹克威克綜合征、脂肪肝；腦梗死、腦血栓、短暫性缺血性發作、矯形病癥、關節變形、腰痛、月經病和不育。尤其，并發病狀包括高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、葡萄糖不耐受、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它肥胖-相關的癥狀。
            
“治療”(肥胖和肥胖-相關的病癥)指給藥本發明的化合物以降低或維持肥胖主體的體重。治療的一個結果可能是相對于即將給藥本發明化合物之前的主體的體重，降低了肥胖主體的體重。治療的另一個結果可能是預防先前由于節食、鍛煉或藥物治療所減掉的體重反彈回來。治療的另一個結果可能是減少肥胖-相關的疾病的發生和/或嚴重性。所述治療可能適當地導致主體的食物或卡路里攝取量減少，包括減少整體食物攝取量或者減少飲食的特定成分的攝取量，例如碳水化合物或脂肪；和/或抑制營養物質的吸收；和/或抑制代謝率的降低；和使需要降低體重的病人體重減少。所述治療還可能導致代謝率的改變，例如提高代謝率而非抑制代謝率降低或者是除了抑制代謝率降低還提高代謝率；和/或使通常由體重減輕而引起的代謝耐受最小化。
            
“預防”(肥胖和肥胖-相關的病癥)指給藥本發明的化合物以降低或維持具有肥胖危險的主體的體重。預防的一個結果可能是相對于即將給藥本發明化合物之前的主體的體重，降低了具有肥胖危險的主體的體重。預防的另一個結果可能是預防先前由于節食、鍛煉或藥物治療所減掉的體重反彈回來。預防的另一個結果可能是，如果在具有肥胖危險的主體開始肥胖之前就給藥治療則可預防肥胖的發生。預防的另一個結果可能是，如果在具有肥胖危險的主體開始肥胖之前就給藥治療則可減少肥胖-相關的病癥的發生和/或嚴重性。而且，如果治療在已經肥胖的主體中進行，則這種治療可以預防肥胖-相關的病癥，例如但不限于動脈硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、耐胰島素、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和膽石病的發生、進展或嚴重性。
            
本文中的肥胖-相關的病癥與肥胖相關、由肥胖引起和起因于肥胖。肥胖-相關的病癥的例子包括過度飽食和善饑、高血壓、糖尿病、升高的血漿胰島素濃度和耐胰島素、異常脂血癥、高脂血癥、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌、骨關節炎、梗阻性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽石、心臟病、心律異常和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊卵巢病、臘特克氏瘤、Prader-Willi綜合癥、Frohlich′s綜合癥、GH-缺乏患者、正常變異的矮小身材、Turner′s綜合癥和其它顯示降低的代謝活性的病理性癥狀或者作為不含脂肪的總質量的一部分的休眠能耗減少，例如患有極性淋巴性白血病的兒童。肥胖-相關的病癥的其它例子為代謝綜合癥，還通稱X綜合癥、耐胰島素綜合癥、性和生殖功能失調，例如不育、男性性腺機能減退和女性多毛癥、胃腸動力紊亂，例如肥胖-相關的胃-食管反流、呼吸紊亂，例如肥胖-通氣不足綜合癥(Pickwickian綜合癥)、心血管疾病、發炎，例如脈管系統發炎、動脈硬化、高膽固醇血癥、血內尿酸過多、腰脊痛、膽囊病、痛風和腎癌。本發明的化合物還可用于降低發生肥胖的繼發性后果的危險，例如降低左心室肥大的危險。
            
式I化合物還可用于治療或預防貓和狗的肥胖和肥胖-相關的病癥。這樣，術語“哺乳動物”包括寵物動物例如貓和狗。
            
如本文中所用的，術語“糖尿病”既包括胰島素-依賴型糖尿病(IDDM，還通稱I型糖尿病)和非-胰島素-依賴型糖尿病(NIDDM，還通稱II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素-依賴型糖尿病是胰島素-調節葡糖利用的激素絕對缺乏的結果。II型糖尿病或胰島素-不依賴型糖尿病(即，非-胰島素-依賴型糖尿病)通常發生在正常或甚至升高的胰島素水平下，并且表現為組織沒有能力對胰島素產生適當的響應。大部分II型糖尿病人還肥胖。本發明的化合物可用于治療I型和II型糖尿病。所述化合物對于治療II型糖尿病特別有效。本發明的化合物還可用于治療和/或預防妊娠糖尿病。
            
應該理解，為了治療或預防偏頭痛，本發明的化合物可以與其它抗-偏頭痛劑，例如麥角胺或5-HT1激動劑，特別是蘇馬坦、naratriptan、zolmatriptan或rizatriptan結合使用。
            
應該理解，為了治療抑郁或焦慮，本發明的化合物可以與其它抗-抑郁或抗-焦慮劑結合使用。
            
抗-抑郁劑的適當類型包括降腎上腺素再攝取抑制劑、五羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、五羥色胺和降腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和非典型的抗-抑郁劑。
            
適當的降腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環化合物和仲胺三環化合物。叔胺三環化合物的適當的例子包括阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪及其藥學上可接受的鹽。仲胺三環化合物的適當的例子包括氯哌氧、去甲丙咪嗪、麥普替林、去甲阿密替林和普羅替林及其藥學上可接受的鹽。
            
適當的五羥色胺選擇性再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、丙咪嗪和舍曲林及其藥學上可接受的鹽。
            
適當的單胺氧化酶抑制劑包括馬普蘭、苯乙肼、反苯環丙胺和司來吉蘭及其藥學上可接受的鹽。
            
適當的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥學上可接受的鹽。
            
用在本發明中的適當的五羥色胺和降腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法星和WO 03/037905中公開的那些物質及其藥學上可接受的鹽。
            
適當的CRF拮抗劑包括國際專利公開No.WO 94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。更進一步，神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑可以有利地與本發明的CB1受體調節劑一起使用。用在本發明中的NK-1受體拮抗劑在例如U.S.專利No.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699；歐洲專利公開No.EP 0 360390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0536 817、0 545 478、0 558 156、0 577394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT國際公開No.WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170，93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206，97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；以及英國專利公開No.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689中進行了充分描述。
            
用在本發明中的具體的NK-1受體拮抗劑包括(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)嗎啉；aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；R067319；R1124；R1204；SSR-146977；SSR240600；T-2328；和T2763；或其藥學上可接受的鹽。
            
適當的非典型抗-抑郁劑包括丁氨苯丙酮、鋰、nefazodone、曲拉酮和乙氧苯氧甲基嗎啉及其藥學上可接受的鹽。抗-焦慮劑的適當類型包括苯并二氮雜卓和5-HT1A激動劑或拮抗劑、特別是5-HT1A部分激動劑和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。適當的苯并二氮雜卓包括阿普唑侖、甲氨二氮卓、氯硝安定、chlorazepate、安定、三氟甲安定、氯羥安定、去甲羥安定和環丙安定及其藥學上可接受的鹽。適當的5-HT1A受體激動劑和拮抗劑包括，尤其是5-HT1A受體部分激動劑丁螺旋酮、氟克生、吉吡隆和ipsapirone及其藥學上可接受的鹽。適當的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑包括本文中在先描述的那些物質。
            
如本文中所用的，術語“物質濫用病癥”包括具有或不具有生理性依賴的物質依賴或濫用。與這些病癥相關的物質為酒精、安非他明(或類似安非他明的物質)、咖啡堿、大麻(cannabis)、可卡因、致幻劑、吸入劑、大麻(marijuana)、尼古丁、阿片、苯環己哌啶(或類似苯環己哌啶的化合物)、鎮靜-安眠或苯二氮和其它(或未知的)物質以及上述所有物質的組合。
            
尤其，術語“物質濫用病癥”包括藥物戒除病癥，例如在有或沒有感覺干擾情況下的酒精戒除；酒精戒除性譫妄；安非他明戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；阿片戒除；在有或沒有感覺干擾情況下的鎮靜、安眠或抗焦慮藥戒除；鎮靜、安眠或抗焦慮藥戒除性譫妄；和由于其它物質導致的戒除綜合癥。應該理解，對于尼古丁戒除治療的說明包括與戒煙有關的癥狀的治療。
            
其它“物質濫用病癥”包括在戒除過程中開始戒除時物質-誘發的焦慮病癥；在戒除過程中開始戒除時物質-誘發的情緒失調；和在戒除過程中開始戒除時物質-誘發的睡眠失調。
            
尤其，結構式I的化合物可用于幫助終止消耗煙草，和用于治療尼古丁依賴和尼古丁戒除。式I化合物在尼古丁消耗者，例如吸煙者中產生完全或部分的吸煙節制。此外，戒除癥狀減少而且通常與戒煙相伴隨的體重增長也降低或不存在。對于戒煙，式I化合物可以與尼古丁激動劑或部分激動劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，或已證明有助于戒煙的另一種活性成分結合使用；例如，抗抑郁劑，例如丁氨苯丙酮、多慮平或去甲阿密替林；或抗焦慮藥，例如丁螺旋酮或長壓寧。
            
應該理解，傳統的抗精神病藥與CB1受體調節劑的組合在躁狂病的治療中可以提供增強的效果。這種組合對于治療躁狂發作可望服藥后提供快速的作用從而可以在處方中作為“基礎需要”。此外，這種組合還可以使所用的抗精神病藥劑量更低，而且不損害抗精神病藥劑的效力，從而使不利的副作用減少到最小。這種組合的更進一步的優越性在于由于CB1受體調節劑的作用，由抗精神病藥劑引起的不利的副作用，例如急性進行性脊柱前凸性步行困難、運動障礙、靜坐障礙和顫抖可以被減少或防止。
            
因此，根據本發明的進一步的方面，提供了CB1受體調節劑和抗精神病藥劑用于制備用于治療或預防躁狂的藥物的用途。
            
本發明還提供一種治療或預防躁狂的方法，所述方法包括向需要這種治療或者具有患躁狂病危險的病人給藥一定量的CB1受體調節劑和一定量的抗精神病藥劑，從而其共同產生有效的緩解作用。
            
在本發明的進一步方面中，提供了一種包含CB1受體調節劑和抗精神病藥劑以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
            
應該理解，CB1受體調節劑和抗精神病藥劑可以作為組合制劑存在而同時、分別或依次用于治療或預防躁狂。這種組合制劑可以例如為雙包裝形式。
            
因此在本發明的進一步或可選方面中，提供了一種產物，其包含作為組合藥劑而同時、分別或依次用于治療或預防躁狂的CB1受體調節劑和抗精神病藥劑。
            
應該理解，當使用本發明的組合藥劑時，CB1受體調節劑和抗精神病藥劑可以在同一藥學上可接受的載體中，并因此而同時給藥。其可以在分別的藥物載體中，例如同時服用的傳統的口服劑型。術語“組合”還指所述化合物提供為分開的劑型并且依次給藥的情況。因此，作為舉例，抗精神病藥劑可作為片劑給藥，然后在合理的期間內可以作為口服劑型例如片劑或速溶口服劑型給藥CB1受體調節劑。“速溶口服劑型”意指當放置在病人舌上時在約10秒內溶解的口服劑型。
            
CB1受體調節劑與抗精神病藥劑結合起來在治療或預防輕躁狂中的用途包括在本發明范圍內。
            
應該理解，傳統的抗精神病藥劑與CB1受體調節劑的組合在精神分裂癥的治療中可以提供增強的效果。這種組合對于治療精神分裂癥可望服藥后提供快速的作用從而可以在處方中作為“基礎需要”。此外，這種組合還可以使所用的CNS劑量更低，而且不損害抗精神病藥劑的效力，從而使不利的副作用的危險減少到最小。這種組合的更進一步的優越性在于由于CB1受體調節劑的作用，由抗精神病藥劑引起的不利的副作用，例如急性進行性脊柱前凸性步行困難、運動障礙、靜坐障礙和顫抖可以被減少或防止。
            
如本文中所用的，術語“精神分裂癥”包括偏執型、紊亂型、緊張型、未分化型和殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣病癥；精神分裂和精神壓抑病癥；妄想癥；短暫性精神分裂病癥；共享型精神分裂病癥；物質-誘發的精神分裂病癥；和沒有具體說明的精神分裂病癥。
            
通常與精神分裂癥有關的其它病癥包括自我-傷害行為(例如Lesch-Nyhan癥)和自殺傾向。
            
與CB1受體調節劑結合使用的適當的精神病藥包括吩噻嗪、硫雜蒽、雜環二苯并吖庚因、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類精神病藥。吩噻唑的適當的例子包括氯丙嗪、甲砜噠嗪、甲硫噠嗪、乙酰奮乃靜、氟非那嗪、佩吩嗪和三氟啦嗪。硫雜蒽的適當的例子包括氯丙硫蒽和甲哌硫丙硫。二苯并吖庚因的適當的例子包括氯氮平和奧氮平。丁酰苯的例子為氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的例子為派迷清。吲哚酮的例子為莫林酮(molindolone)。其它精神病藥包括克塞平、舒必利和利培酮。應該理解，精神病藥在與CB1受體調節劑結合使用時可以作為藥學上可接受的鹽的形式，例如氯丙嗪鹽酸鹽、甲砜噠嗪苯磺酸鹽、甲硫噠嗪鹽酸鹽、乙酰奮乃靜馬來酸鹽、氟非那嗪鹽酸鹽、氟吩嗪(flurphenazine)、enathate、氟吩嗪癸酸鹽、三氟啦嗪鹽酸鹽、甲哌硫丙硫蒽鹽酸鹽、氟哌丁苯癸酸鹽、克塞平琥珀酸鹽和莫林酮鹽酸鹽。羥哌氯丙嗪、氯丙硫葸、氯氮平、奧氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮通常以非鹽形式使用。
            
與CB1受體調節劑結合使用的其它類型的精神病藥包括多巴胺受體拮抗劑，特別是D2、D3和D4多巴胺受體拮抗劑和蠅蕈堿ml受體激動劑。D3多巴胺受體拮抗劑的例子為化合物PNU-99194A。D4多巴胺受體拮抗劑的例子為PNU-101387。蠅蕈堿ml受體激動劑的例子為撒諾美林。
            
與CB1受體調節劑結合使用的其它類型的精神病藥為5-HT2A受體拮抗劑，其例子包括MDL100907、SB-247853和fananserin。與CB1受體調節劑結合使用的還有五羥色胺多巴胺拮抗劑(SDAs)，其被認為結合了5-HT2A和多巴胺受體拮抗劑的活性，其例子包括奧氮平和ziperasidone。
            
更進一步地，NK-1受體拮抗劑可以與本發明的CB1受體調節劑一起使用。用在本發明中的優選的NK-1受體拮抗劑選自之前描述的化合物類型。
            
應該認識到，傳統抗-喘藥與CB1受體調節劑的結合在治療或預防氣喘中可以提供增強的效果，并且可以用于制備用于治療或預防氣喘的藥物。
            
本發明還提供一種治療或預防氣喘方法，其包括向需要這種治療的病人給藥一定量的本發明化合物和一定量的抗-喘劑，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
與本發明化合物結合使用的適當的抗-喘劑包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，例如natalizumab和US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973和WO 96/31206中描述的化合物；(b)類固醇和皮質類固醇，例如倍氯米松、甲基強的松龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)抗組胺(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴非尼臘明、氯非尼臘明、右旋氯非尼臘明、吡咯烷甲苯基丙烯、鐵線蓮亭、苯海拉明、苯珀瑞玲、特賴皮倫胺、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他啶、賽庚啶、安他唑啉、非尼臘明新安替根、阿司咪唑、特非那丁、氯雷他丁、地氯雷他丁、西替利嗪、非索非那定、脫乙氧羰基氯雷他丁等；(d)非類固醇抗-喘藥，包括β2-激動劑(例如叔丁喘寧、二羥苯基異丙氨基乙醇、芬忒醇、新異丙腎上腺素、舒喘寧、吡丁醇、沙美特羅、腎上腺素和pirbuterol)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、藥薯溴化物、白細胞三烯拮抗劑(例如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、iralukast、pobilukast和SKB-106、203)和白細胞三烯生物合成抑制劑(例如，zileuton和BAY-1005)；(e)抗-膽堿能劑，包括蠅蕈堿拮抗劑(例如，藥薯溴化物和阿托品)；和(f)趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR-3，例如WO 03/068759中公開的那些物質等；及其藥學上可接受的鹽。
            
應該認識到，傳統抗-便秘藥與CB1受體調節劑結合可在治療或預防便秘和慢性腸道假性-梗阻中提供增強的效果，并且可以用于制備用于治療或預防便秘和慢性腸道假性-梗阻的藥物。
            
本發明還提供一種治療或預防便秘和慢性腸道假性-梗阻的方法，其包括向需要這種治療的病人給藥一定量的本發明化合物和一定量的抗-便秘劑，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
與本發明化合物結合使用的適當的抗-便秘劑包括但不限于滲透劑、輕瀉劑和清潔輕泄劑(和潤濕劑)、膨脹劑和興奮劑；及其藥學上可接受的鹽。滲透劑的特別適合的類型包括但不限于山梨糖醇、乳果糖、聚乙二醇、鎂、磷酸鹽和硫酸鹽；及其藥學上可接受的鹽。輕泄劑和清潔輕泄劑的特別適合的類型包括但不限于鎂和琥珀辛酯鈉；及其藥學上可接受的鹽。膨脹劑的特別適合的類型包括但不限于車前草、甲基纖維素和聚卡波菲鈣；及其藥學上可接受的鹽。興奮劑的特別適合的類型包括但不限于蒽醌和酚酞；機器藥學上可接受的鹽。
            
應該認識到，傳統抗-肝硬化藥與CB1受體調節劑結合可在肝硬化的治療或預防中提供增強的效果，并且可以用于制備用于治療或預防肝硬化的藥物。
            
本發明還提供一種治療或預防肝硬化的方法，其包括向需要這種治療的病人給藥一定量的本發明化合物和一定量的抗-肝硬化劑，這樣其共同產生有效的緩解作用。
            
與本發明化合物結合使用的適當的抗-肝硬化劑包括但不限于皮質類固醇、青霉胺、秋水仙堿、干擾素-γ、2-氧代戊二酸鹽類似物、前列腺素類似物和其它抗炎藥和抗代謝物質，例如硝基咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、leflunamide、消炎痛、萘普生和6-樂疾寧；及其藥學上可接受的鹽。
            
本發明的治療方法包括通過向需要該治療的病人給藥無毒的治療有效量的本發明化合物來調節CB1受體和治療CB1受體介導的疾病的方法，其中本發明化合物在選擇性拮抗CB1受體方面優于其它CB或G-蛋白偶合受體。
            
術語“治療有效量”意指對于研究人員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師索研究的組織、系統、動物或人而言，能夠引起其生物或醫學響應的結構式I的化合物的量，所述生物或醫學響應包括減輕治療病癥的癥狀。
            
式I化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，而且所述重量比取決于每種成分的有效劑量。通常使用每種成分的有效劑量。因此，例如當式I化合物與β-3激動劑結合時，式I化合物與β-3激動劑的重量比通常在約1000∶1～約1∶1000范圍內，優選約200∶1～約1∶200。式I化合物與其它活性成分的組合通常也在上述范圍內，但是在每種情況下都應使用每種活性成分的有效劑量。
            
用在下列方案和實施例中的縮寫Ac＝乙酰基；aq.＝含水的；API-ES＝大氣壓電離-電噴霧；Boc＝叔丁氧基羰基；Calc’d＝計算的；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DMAP＝4-二甲基氨基-吡啶；DMF-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽；EPA＝乙烯聚丙烯酰胺(一種塑料)；Et＝乙基；g＝克；h＝小時；Hex＝己烷；HOBt＝1-羥基苯并三唑；HPLC＝高壓液相色譜；HPLC/MS＝高壓液相色譜/質譜；in vacuo＝旋轉蒸發；IPAC或IPAc＝醋酸異丙酯；KHMDS＝六甲基二硅氮烷鉀；LAH＝氫化鋁鋰；LC＝液相色譜；LC/MS＝液相色譜-質譜；LDA＝二異丙基酰胺鋰；M＝摩爾；Me＝甲基；MHz＝兆赫；min＝分鐘；mL＝毫升；mmol＝毫摩爾；MS或ms＝質譜；Ms＝甲磺酰基；N＝正常；NaHMDS＝六次甲基二硅氮烷鈉；NMR＝核磁共振；PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷并六氟磷酸酯；Rt＝保留時間；rt或RT＝室溫；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃；TLC＝薄層色譜；TMS＝三甲代甲硅烷基。
            
除了文獻中已知的或在試驗步驟中示例的其它標準操作外，本發明的化合物可以使用下示方案制備。因此，說明性的方案并不受所列化合物或者用于說明目的的特定取代基的限制。方案中所示的編號的取代基不必與權利要求中所用的編號相對應，而且為了清楚起見，通常只顯示單個取代基與化合物相連，用以代替按照之前定義的式I定義中所允許的多個取代基。
            
方案1 在方案1中，芳基醋酸酯衍生物A被芳基鹵化物B烷基化而生成α-取代的芳基醋酸酯C。C中的酯被氫氧化物水解，所得的酸D轉化為相應的酰基氯，并與N，O-二甲基羥胺反應生成Weinreb酰胺E。與格氏試劑反應會產生酮F。用硼氫化物還原F中的羰基得到醇G。G與甲磺酰氯反應生成甲磺酸酯H，其與疊氮化鈉反應形成I。在氫氣、金屬催化劑和Boc-酸酐存在下還原I生成酰化胺J。在Boc-酸酐存在下還原疊氮化物I以幫助純化。在強酸存在下Boc基團被方便地除去從而得到胺K。
            
方案2 在方案2中，按照與方案1中所述的類似的方式由芳基醋酸酯A制備酮F。酮F與羥胺反應形成肟G，其被氫化鋁鋰還原產生胺H。
            
方案3 在方案3中，按照與方案1中所述的類似的方式由芳基醋酸酯A制備酮F。在還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下，酮F與胺反應形成胺G。
            
方案4 在方案4中，用異戊基亞硝酸鹽處理芳基氨基酸酯A生成重氮酯B，其在醋酸銠存在下與醇反應生成醚酯C。在二甲基氯化鋁存在下，C中的酯與N，O-二甲基羥胺反應得到Weinreb酰胺D。D與格氏試劑反應生成酮E。在氰基硼氫化鈉存在下，酮E與胺反應生成胺F。
            
方案5 方案5概述了可用于制備本發明化合物的芳基酮衍生物的合成。用三甲代甲硅烷基氰化物處理芳基醛A形成O-甲硅烷基氰醇B。用強堿(例如，二異丙基酰胺鋰)處理B，之后與酮或醛C反應形成氰醇D。用強酸處理D使氰醇水解生成酮-醇E。
            
方案6 方案6中概述了本發明化合物的制備。在還原劑存在下取代胺衍生物A與芳基酮衍生物B反應生成取代胺衍生物C。
            
為了說明本發明，還包括下列實施例。這些實施例不限制本發明。其僅僅意圖建議一種將本發明歸納至實踐中的方法。本領域熟練技術人員可以找到對其而言顯而易見的實施本發明的方法。那些方法也被視為在本發明的范圍內。
            
一般步驟使用連接于AGILENT 1100串聯HPLC上的MICROMASS ZMD質譜儀進行LC/MS分析，其中所述HPLC采用YMC ODS-A 4.6×50mm柱，以2.5mL/min的洗脫速度、10～95％B的溶劑梯度洗脫4.5min，之后以95％B的溶劑梯度洗脫0.5分鐘；溶劑A＝水中含0.06％TFA；溶劑B＝乙腈中含0.05％TFA。如所指出的，在500MHz VARIAN光譜儀上在CDCl3或CD3OD中測得1H-NMR光譜，化學位移如δ所示，使用溶劑峰為參考，偶合距離以赫茲(Hz)表示。
            
參考例1N-[2，3-雙(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽公開了N-[2，3-雙(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽的兩個非對映異構體(α和β)的制備(Schultz，E.M.等，J.Med Chem.1967，10，717)。非對映異構體αLC-MSC16H17Cl2N計算值293，m/e實測值294(M+H)+(Rt2.5min)。非對映異構體βLC-MSC16H17Cl2N計算值293，m/e實測值294(M+H)+(Rt2.2min)。
            
按照與參考例1中描述的相同的步驟制備參考例2～9的胺  
            
參考例10N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-l-甲基丙基]-胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸，甲基酯在-78℃下向250mL無水THF的苯基醋酸甲酯(12g，80mmol)和4-氯芐基溴(16g，80mmol)溶液中加入六次甲基二硅氮烷鈉(THF中的1M，80mL，80mmol)(可以使用六次甲基二硅氮烷鉀，得到類似的結果)。使反應經整夜升溫至室溫。在旋轉蒸發器上除去揮發性物質，將所得混合物分配在飽和氯化銨(200mL)和EtOAc(200mL)之間。分離出有機層并用EtOAc(2×200mL)萃取水層。使結合起來的有機萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.36-7.10(m，9H)，3.81(dd，1H)，3.52(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(dd，1H)。
            
步驟B 3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(步驟A，20g，74mmol)在乙腈(100mL)和水(100mL)中的混合物中加入一水合氫氧化鋰(8.8g0.21mol)。室溫下攪拌3天后，在旋轉蒸發器上濃縮除去揮發性物質，剩余物分配在水(300mL)和己烷/醚(1∶1，200mL)之間。分離出水層，酸化至pH＝2～3，并用EtOAc(2×200mL)萃取。結合起來的有機萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34-7.10(m，9H)，3.82(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
            
步驟C N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺0℃下向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(步驟B，14g，55mmol)在CH2Cl2(125mL)中形成的溶液中滴加二甲基甲酰胺(50μl)和草酰氯(14g，0.11mol)。使反應經整夜升溫至室溫并濃縮至干燥，得到粗乙酰氯，其不經進一步純化就使用。這樣，在0℃下向CH2Cl2(250mL)的乙酰氯溶液中加入N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(11g，0.11mol)和三乙胺(在活化的分子篩上干燥，30mL，0.22mol)。室溫下攪拌4h后，用醚(500ml)稀釋反應混合物并連續用水、稀的含水硫酸氫鈉和鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾和濃縮至干，得到粗產物，其不經進一步純化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ67.4-7.1(m，9H)，4.38(br，1H)，3.48(s，3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，1H)；LC-MSm/e 304(3.6min)。
            
步驟D  4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮0℃下向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺(步驟C，16g，53mmol，與甲苯共沸干燥)在無水THF(200mL)中形成的溶液中加入溴化甲基鎂(3M，在醚中，35mL，0.11mol)。在0℃下攪拌2h后，用MeOH(5mL)和2M鹽酸(50mL)淬滅反應。在旋轉蒸發器上濃縮除去揮發性物質，剩余物分配在飽和氯化銨(200mL)和醚(200mL)之間。分離出有機層，水層用醚(2×200mL)萃取。結合起來的有機萃取物在MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其不經進一步純化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.02(m，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.03(s，3H)。
            
步驟E  4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇0℃下向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮(步驟D，13g，50mmol)在MeOH(100mL)中形成的溶液中加入硼氫化鈉(3.8g，100mmol)。在0℃下攪拌30min后，加入2M鹽酸(50mL)淬滅反應。在旋轉蒸發器上濃縮除去揮發性物質，剩余物分配在水(100mL)和EtOAc(200mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×200mL)萃取。結合起來的有機萃取物經鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮至干得到粗產物，其通過閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的10％EtOAc洗脫，得到純的快速洗脫異構體和含有快速洗脫異構體和慢速洗脫異構體的混合物。快速洗脫異構體1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-7.00(m，9H)、4.00(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)，1.10(d，3H)。
            
步驟F  4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰基氧基-3-3苯基丁烷0℃下向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇(步驟E，快速洗脫異構體，9.0g，34mmol)在EtOAc(100mL)中形成的溶液中加入三乙胺(在活化分子篩上干燥，5.8mL，42mmol)和甲磺酰氯(3.0mL，38mmol)。在0℃下攪拌30min后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)淬滅反應。室溫下攪拌1h后，分離出有機層，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其不經進一步純化而使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.3-7.0(m，9H)，5.05(m，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.80(s，3H)，1.40(d，3H)。
            
步驟G  2-疊氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷向4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷(步驟F，12g，34mmol)在DMF(50mL)中形成的溶液中加入疊氮化鈉(11g，0.17mol)。在120℃下攪拌1h后，將反應混合物傾入水(200mL)中，產物用醚(2×100mL)萃取。結合起來的有機萃取物經水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物在硅膠柱色譜上用己烷洗脫純化，得到標題化合物。
            
步驟H  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷向2-疊氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步驟G，7.0g，24mmol)在EtOAc(150mL)中形成的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(8.0g，37mmol)和二氧化鉑(0.50g，2.2mmol)。對混合物進行脫氣并用氣球填充氫氣。攪拌1天后，通過CELITE硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾出液得到粗產物，其被一些未反應的重碳酸二叔丁酯污染。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-6.88(m，9H)，3.89(m，1H)，3.20(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，1.54(s，9H)，0.92(d，3H)。
            
步驟I  N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽(非對映異構體α)
            
室溫下用在EtOAc中形成的飽和氯化氫溶液(100mL)處理2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步驟H，7.0g，24mmol)30min(可以使用溶于二氧己環中的4M氯化氫溶液，得到類似結果)。將所述混合物濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(2.3min)。
            
參考例11N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺鹽酸鹽步驟A  4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇在氮氣氛下攪拌鎂試樣(20g，0.82mol)12h使其活化，并加入無水醚(100mL)以覆蓋固體物質。將混合物冷卻至0℃，并向其中滴加400mL無水醚中的4-氯芐基氯(40g，0.25mol)。在室溫下攪拌1h后，在0℃下通過注射器將上述溶液的試樣(32mL)加入到100mL醚中的(1R，2R)-1-苯基環氧丙烷(1.0g，7.5mmol)中。在0℃下攪拌2h后，加入氯化銨飽和水溶液(100mL)淬滅反應。分離出有機層并用醚(2×100mL)萃取水層。結合起來的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物通過閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的15％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.28-7.02(m，9H)，4.01(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.97(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.12(d，3H)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺鹽酸鹽除了用二氧己環中的氯化氫(4M)代替EtOAc中的氯化氫之外，按照參考例10，步驟F～I中描述的步驟將步驟A的產物(4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇，1.8g，7.0mmol)轉化為標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(2.3min)。
            
參考例122-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷鹽酸鹽(非對映異構體的混合物α/β5∶1)步驟A  3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯0℃下向3-氟苯基乙酸(5.0g，32mmol)在MeOH(25mL)和CH2Cl2(25mL)中形成的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(己烷中的2M，30mL，60mmol)。在室溫下攪拌15min后，將反應混合物濃縮至干，剩余物與甲苯共沸蒸餾，得到粗3-氟苯基醋酸甲酯(5.6g)，其不經進一步純化而使用。這樣，按照參考例10，步驟A的描述，通過與4-氯芐基溴(4.6g，22mmol)和六次甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide)鈉(1M，在THF中，15mL，15mmol)反應使上面得到的粗3-氟苯基醋酸甲酯(2.5g，15mmol)轉化為標題化合物(在硅膠上純化)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-6.88(m，8H)，3.92(t，1H)，3.60(s，3H)，3.34(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MSm/e 305(M+Na)+(3.9min)。
            
步驟B  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酰胺0℃下向N-甲氧基N-甲基胺鹽酸鹽(2.0g，21mmol)在50mLCH2Cl2中形成的懸浮液中加入二甲基氯化鋁(1M，在己烷中，21mL，21mmol)。在室溫下攪拌1h后，加入3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯(步驟A，2.0g，10mmol)在CH2Cl2(10mL)中所形成的溶液，并將所得混合物攪拌過夜。加入MeOH(5mL)淬滅反應混合物，并用硅膠(50g)濃縮所得混合物。將所述物質擔載在硅膠柱上，用己烷中的10％EtOAc-在10％EtOAc/己烷中的、MeOH中的2％氨(2M)進行洗脫，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-6.90(m，8H)，4.39(br，1H)，3.41(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.08(s，H)，2.92(dd，1H)，LC-MSm/e 322(M+H)+(3.6min)。
            
步驟C  4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-2-丁醇按照參考例10，步驟D～E中描述的步驟將步驟B的產物(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺)，(0.74g，2.3mmol)轉化為標題化合物(非對映異構體的5∶1混合物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-6.78(m，8H)，3.98(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.08(d，3H)。
            
步驟D  2-疊氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷在0℃下向4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-丁醇(步驟C，0.65g，2.3mmol)、三苯基膦(1.2g，4.7mmol)、咪唑(0.32g，4.7mmol)和疊氮化鋅聯吡啶絡合物(Viaud，M.C.；Rollin，P.Synthesis 1990，130)(0.72g，4.7mmol)在10mL CH2Cl2中形成的混合物中加入偶氮基二羧酸二乙酯(0.73mL，4.7mmol)。在室溫下攪拌30min后，用硅膠(20g)濃縮所得混合物并將其擔載在硅膠柱上，用己烷中的2％醚-在2％醚/己烷中的、MeOH中的2％氨(2M)洗脫，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-6.85(m，8H)，3.76(m，1H)，3.33(m，1H)，2.92(m，2H)，1.15(d，3H)。
            
步驟E  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷鹽酸鹽(非對映異構體混合物α/β5∶1)按照參考例10，步驟H～I中描述的步驟將步驟D的產物(2-疊氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷)，(0.49g，1.6mmol)轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-6.90(m，7H)，3.61(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.11(m，1H)，2.92(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MSm/e 278(M+H)+(2.4min)。
            
按照參考例12中描述的步驟制備參考例13～16的胺 
            
參考例172-氨基-4-(4-氰基苯基)-3-苯基丁烷鹽酸鹽(非對映異構體混合物α/β 10∶1)步驟A  4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮在-78℃下向苯基丙酮(1.2g，9.0mmol)和4-氰基芐基氯(1.4g，9.0mmol)在20mL CH2Cl2中形成的溶液中加入一水合氫氧化銫(4.5g，27mmol)和四丁基碘化銨(20mg)。使反應經6h升溫至室溫，將所得混合物分配在鹽水(100mL)和EtOAc(100mL)之間。分離出有機層并用EtOAc(2×100mL)萃取水層。結合起來的有機萃取物在MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物經閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的20～50％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.52(d，2H)，7.34-7.16(m，7H)，4.12(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MSm/e 250(M+H)+(3.2min)。
            
步驟B  2-氨基-4-(3-氰基苯基)-3-苯基丁烷鹽酸鹽(非對映異構體混合物α/β10∶1)按照參考例10，步驟E～I中描述的步驟將步驟A的產物(4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮)，(1.0g，4.0mmol)轉化為標題化合物。LC-MSm/e 251(M+H)+(1.9min)。
            
參考例182-氨基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基丁烷鹽酸鹽(非對映異構體混合物α/β10∶1)在參考例17的步驟A中用5-氯-2-氯甲基吡啶(Weidmann，K.等，J.Med.Chem.1992，35，438)代替4-氰基芐基溴。LC-MSm/e 261(M+H)+。
            
參考例19N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺鹽酸鹽(非對映異構體混合物α/β10∶1)步驟A  4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮在-78℃下向3-吡啶基丙酮鹽酸鹽(Wibaud，van der V.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1952，71，798)(10g，58mmol)和4-氯芐基氯(9.1g，58mmol)在100mL CH2Cl2中形成的溶液中加入一水合氫氧化銫(39g，0.23mol)和四丁基碘化銨(1g)。使反應經整夜升溫至室溫，并將所得混合物分配在鹽水(100mL)和EtOAc(100mL)之間。結合起來的有機萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.10(s，3H)。LC-MSm/e 260(M+H)+(1.9min)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體)混合物α/β10∶1)按照參考例10，步驟E-I描述的步驟將步驟A產物(4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮)(14g，57mmol)轉化為標題化合物。LC-MSm/e261(M+H)+(1.2min)。
            
參考例202-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷鹽酸鹽(3個異構體)步驟A  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯按照參考例12，步驟A中描述的步驟用4-氯苯基醋酸代替3-氟苯基醋酸，按照參考例10，步驟A中描述的步驟用2，4-二氯芐基溴代替4-氯芐基溴，將4-氯苯基醋酸(4.2g，25mmol)試樣轉化為標題化合物(6.5g)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(d，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.00(t，1H)，3.62(s，3H)，3.44(dd，1H)，3.12(dd，1H)。
            
步驟B  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇在-40℃下向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(6.4g，8.6mmol)在50mL醚中形成的溶液中加入氫化鋁鋰(1.4g，37mmol)，并使反應經2h升溫至室溫。在-10℃下滴加MeOH(3mL)淬滅反應，并將混合物分配在100mL飽和氯化銨和EtOAc(100mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×100mL)萃取。結合起來的有機萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其不經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4-6.9(m，7H)，3.72(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.16(m，1H)，2.85(dd，1H)。
            
步驟C  3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇(步驟B，0.89g，2.8mmol)在20mL CH2Cl2中形成的溶液中加入壓碎的活化分子篩(4g)。在室溫下攪拌10min后加入吡啶氯鉻酸鹽(0.90g，4.2mmol)。在室溫下攪拌1h后，加入CELITE硅藻土(4g)，隨后加入100mL醚。所得混合物經硅膠墊過濾，并用醚(2×50mL)洗滌。將濾出液濃縮至干燥并與甲苯共沸蒸餾，得到標題化合物，其不經進一步純化而使用。
            
步驟D  N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)亞丙基]-2-甲基丙亞磺酰胺向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛在6mL THF中形成的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙亞磺酰胺(0.5gm，4.1mmol)，隨后加入四乙氧化鈦(1.5mL，8.0mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物加入到攪拌良好的鹽水溶液(50mL)中。所得混合物經CELITE硅藻土過濾并用EtOAc(20mL)洗滌，濾出液用EtOAc(2×50mL)萃取。結合起來起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用10％乙醚-己烷洗滌，得到標題化合物，其為非對映異構體的1∶1混合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(m，1H)，7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)，7.16-7.06(m，2H)，4.26(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，1.13/1.12(s，9H)。
            
步驟E  N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙亞磺酰胺(3個異構體)在-60℃下向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基亞丙基]-2-甲基丙亞磺酰胺(步驟D，0.51g，1.3mmol)在6mL CH2Cl2中形成的溶液中加入溴化甲基鎂(3M，在醚中，0.90mL，2.7mmol)。在-60℃下攪拌6h后，使反應經整夜升溫至室溫。將所得混合物分配在飽和氯化銨水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×50mL)萃取。結合起來的萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的30～50％EtOAc洗滌，得到標題化合物，其為一種純的快速洗脫對映異構體和慢速共-洗脫非對映異構體的1∶1混合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.62(m，1H)，3.56(dd，1H)，2.97(dd，1H)，1.23(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MSm/e 432(M+H)+(4.2min)。慢速洗脫異構體(1∶1)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33/7.30(d，1H)，7.21/7.18(d，2H)，7.06/7.04(d，2H)，6.99/6.97(dd，1H)，6.79/6.75(d，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.07/2.97(m，1H)，2.90/2.80(dd，1H)，1.32/0.95(s，9H)，1.49/1.10(d，3H)。
            
步驟F  2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷鹽酸鹽(3個異構體)向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙亞磺酰胺(步驟F，快速洗脫異構體，50mg，0.11mmol)在5mL MeOH中形成的溶液中加入二氧己環中的氯化氫(4M，2mL)。在室溫下攪拌10min后，將反應混合物濃縮至干，得到標題化合物，其為一種純異構體。異構體11H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35(d，1H)，7.29(d，2H)，7.15(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.91(d，1H)，3.68(m，H)，3.36(dd，1H)，3.06(dd，1H)，1.18(d，3H)。LC-MSm/e 328(M+H)+(2.8min)。以相同方式處理兩個慢速共-洗脫異構體，得到兩個其它異構體的標題化合物。異構體2和3(1∶1)LC-MSm/e 328(M+H)+(2.8min)。
            
參考例212-氨基-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷鹽酸鹽(異構體，1、2和3)用4-氯-2-氟芐基溴代替2，5-二氯芐基溴，并按照參考例20的步驟制備標題化合物。異構體1LC-MSm/e 312(M+H)+(2.6min)。異構體2和3(1∶1)LC-MSm/e 312(M+H)+(2.5/2.6min)。
            
參考例222-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺鹽酸鹽步驟A  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇0℃下向2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)醋酸(Newman等，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，718)(1.0g，3.4mmol)在10mL THF中形成的懸浮液中加入硼烷(1M，在THF中，6.8mL，6.8mmol)。在室溫下攪拌2h后，加入2M鹽酸(10mL)淬滅反應。在旋轉蒸發器上除去揮發性物質，并將所得混合物分配在鹽水(20mL)和EtOAc(30mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×50mL)萃取。結合起來的萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其不經進一步純化而使用。LC-MSm/e 283(M+H)+(3.4min)。
            
步驟B  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙基疊氮化物按照參考12，步驟D中描述的步驟將2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇轉化為標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，5.42(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.45(dd，1H)。LC-MSm/e 308(M+H)+(4.3min)。
            
步驟C  2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺在-20℃下向2-(4-氯苯基氧基)-2-(4-氯苯基)乙基疊氮化物(步驟B，0.23g，0.75mmol)在4mL THF中形成的溶液中加入三甲基膦(0.18mL，1.8mmol)，并使反應經2h升溫至室溫。加入一水合氫氧化鋰(61mg，1.5mmol)，之后加入2mL水。在室溫下攪拌30min后，加入2M鹽酸淬滅反應(最終pH＝2)。在旋轉蒸發器上除去揮發性物質，并使所得混合物在鹽水(20mL)、5N氫氧化鈉水溶液(20mL)、醚(20mL)和甲苯(20mL)之間進行分配。分離出有機層，水層用醚(40mL)萃取。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其被三甲基膦氧化物污染，但不經進一步純化就使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.46-7.40(m，4H)，7.20(d，2H)，6.91(d，2H)，5.53(m，2H)，3.36(m，2H)。LC-MSm/e 282(M+H)+(2.5min)。
            
參考例232，2-雙(4-氯苯基)乙胺鹽酸鹽步驟A  3，3-雙(4-氯苯基)丙烯酸甲酯在130℃下加熱二(4-氯苯基)酮(7.5g，30mmol)和(三苯基正亞膦基)醋酸甲酯(10g，30mmol)在20mL甲苯中的混合物，同時經整夜使溶劑緩慢蒸發。將所得混合物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用30g硅膠濃縮。將所述物質擔載在硅膠柱上，用6∶3∶1的己烷/CH2Cl2/醚對其進行洗滌，得到標題化合物。
            
步驟B  3，3-雙(4-氯苯基)丙酸甲酯對3，3-雙(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(步驟A，3.0g，14mmol)和二氧化鉑(0.30g)在MeOH(20mL)和2M鹽酸水溶液(1mL)中的懸浮液進行脫氣并用氣球填充氫氣。在室溫下攪拌2h后，通過CELITE硅藻土過濾反應混合物，并將濾出液濃縮至干。將剩余物溶解在50mL醚中并用20g硅膠濃縮。將所述物質擔載在硅膠柱上，用己烷中的10％醚對其進行洗滌，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.29-7.22(m，4H)，4.50(t，1H)，3.56(s，3H)，3.07(d，2H)。LC-MSm/e 309(M+H)+(4.1min)。
            
步驟C  3，3-雙(4-氯苯基)丙酸在室溫下對3，3-雙(4-氯苯基)丙酸甲酯(步驟B，0.78g，3.9mmol)、一水合氫氧化鋰(0.33g，7.8mmol)在1∶1∶1MeOH/THF/水(15mL)中形成的混合物進行整夜攪拌。將所得混合物分配在2M鹽酸水溶液(50mL)和醚(50mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×50mL)萃取。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.29-7.23(m，4H)，4.49(t，1H)，3.02(d，2H)。
            
步驟D  N-[2，2-雙(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯在0℃下向3，3-雙(4-氯苯基)丙酸(步驟C，0.32g，1.1mmol)和三乙胺(0.60mL，4.3mmol)在4mL THF中形成的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.31mL，3.3mmol)。室溫下攪拌30min后，將反應冷卻至0℃，并加入溶于2mL水中的疊氮化鈉(0.35g，5.4mmol)。在室溫下攪拌1h后，將反應混合物分配在鹽水(20mL)和EtOAc(2×20mL)之間。結合起來的萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，將剩余物溶解在烯丙醇(1mL)和甲苯(1mL)中。在80℃下攪拌過夜后，將反應混合物濃縮至干，剩余物在硅膠柱上用閃蒸柱色譜純化，以溶于己烷中的20％EtOAc洗滌，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30-7.21(m，4H)，5.84(m，1H)，5.17(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.46(d，2H)，4.22(t，1H)，3.68(d，2H)。LC-MSm/e 350(M+H)+(3.9min)。
            
步驟E  2，2-雙(4-氯苯基)乙胺鹽酸鹽在0℃下向N-[2，2-雙(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯(步驟D，0.26g，0.73mmol)在1.5mL THF中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(85mg，0.73mmol)和三苯基硅烷(0.18mL，1.1mmol)。在0℃下攪拌1h后，將反應混合物分配在醚(20mL)和2M鹽酸(20mL)之間。分離出水層，并加入5N的氫氧化鈉水溶液(最終pH＞12)。產物用醚(3×30mL)萃取，在氫氧化鈉上干燥結合起來的萃取物，并通過CELITE硅藻土過濾。加入4M的溶于二氧己環中的氯化氫(2mL)，之后將濾出液濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.34(m，4H)，4.28(m，1H)，3.62(d，2H)。LC-MSm/e 266(M+H)+(2.3min)。
            
參考例242-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷鹽酸鹽(兩個非對映異構體)步驟A  2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸甲酯在0℃下向2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸(Nicolaescu等，Rev.Roum.Chim.1979，24，137)(1.0g，3.0mmol)在MeOH(10mL)和CH2Cl2(10ml)中形成的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，溶于己烷中)，直至保持為黃色為止。濃縮得到標題化合物，其不經進一步純化就使用。
            
步驟B  2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷鹽酸鹽(兩個非對映異構體)按照參考例12，步驟B～E中描述的步驟將步驟A的產物(2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)醋酸甲酯)(1.1g，3.0mmol)轉化為標題化合物)。LC-MSm/e 312(M+H)+(2.7min)。
            
參考例252-氨基-3，4-雙(4-氯苯基)-2-甲基丁烷鹽酸鹽步驟A  2，3-雙(4-氯苯基)丙酸甲酯按照參考例10，步驟A中描述的步驟制備標題化合物，用4-氯苯基醋酸甲酯代替苯基醋酸甲酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.30-7.22(m，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，3.90(t，1H)，3.58(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.98(dd，1H)。
            
步驟B  3，4-雙(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇在-10℃下向醚(20mL)中的2，3-雙(4-氯苯基)丙酸甲酯(2.6g，8.4mmol)溶液中加入溴化甲基鎂(3M，在醚中，8.4mL，25mmol)，并使反應經2h升溫至室溫。將反應混合物傾入飽和氯化銨水溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取產物。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，其不經進一步純化就使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.17(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，3.32(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)。
            
步驟C  N-[2，3-雙(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺在-10℃下向3，4-雙(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇(步驟B，1.4g，4.5mmol)和氯乙睛(0.57mL，9.1mmol)在醋酸(0.7mL)中形成的溶液中加入濃硫酸(0.31mL，14mmol)。在-10℃下攪拌15min并在室溫下攪拌2h，之后將反應混合物傾入冰(20g)中，并用EtOAc(3×20mL)萃取產物。結合起來的萃取無用鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.19(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.95(d，2H)，3.93(ABq，2H)，3.89(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)。LC-MSm/e 384(M+H)+(3.9min)。
            
步驟D  2-氨基-3，4-雙(4-氯苯基)-2-甲基丁烷鹽酸鹽向N-[2，3-雙(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺(步驟C，1.3g，3.8mmol)在乙醇(10mL)和醋酸(2mL)中形成的溶液中加入硫脲(0.34g，4.5mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌過夜，得到白色沉淀物。過濾除去所述沉淀物并用乙醇(10mL)洗滌，濾出液用稀釋的氫氧化鈉水溶液洗滌并用己烷(2×50mL)萃取。結合起來的萃取物在氫氧化鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)(游離胺)δ7.22-7.14(m，4H)，7.06(d，2H)，6.96(d，2H)，3.22(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)。
            
參考例262-氨基-5-甲基-3-苯基己烷鹽酸鹽步驟A  4-甲基-2-苯基戊酸在冰浴中冷卻3.6mL干燥THF的0.25g(1.84mmol)苯基戊酸溶液并加入4mL 1M的雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰。15min后加入0.23mL(2.02mmol)異丁基碘并移去冷浴。將反應攪拌過夜后，用水淬滅反應并用EtOAc萃取一次。水層用1.2N的HCl酸化并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌EtOAc溶液，干燥并濃縮得到標題化合物，其不經純化而用在下一步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.67(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
            
步驟B  N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺向0.234g(1.22mmol)4-甲基-2-苯基戊酸在6mL CH2Cl2和2滴DMF中所形成的溶液中加入0.12mL(1.34mmol)草酰氯。將溶液攪拌1h并濃縮。將剩余物溶解在1mL CH2Cl2中并將其加入到0.142gN，O-二甲基羥胺鹽酸鹽在4mL CH2Cl2和4mL飽和NaHCO3中所形成的混合物中。攪拌4h后，分離各層并用CH2Cl2萃取水層。結合起來的CH2Cl2層用鹽水洗滌，過濾并濃縮，得到標題化合物，其不經純化而用在下一步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.94和0.96(2d，6H)，1.5(m，1H)，1.67(m，1H)，2.0(m，1H)，3.19(s，3H)，3.54(s，3H)，4.18(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
            
步驟C  5-甲基-3-苯基-2-己酮向75mg(0.317mmol)N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺在1mL干燥的THF中形成的溶液中加入0.45mL 1.4M的溴化甲基鎂。將反應攪拌1h，用1.2N的HCl淬滅并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.95(2d，6H)，1.42(m，1H)，1.67(m，1H)，1.9(m，1H)，2.06(s，3H)，3.73(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。
            
步驟D  5-甲基-3-苯基-2-己醇用16mg硼氫化鈉處理66mg(0.345mmol)5-甲基-3-苯基-2-己酮在1mL MeOH中所形成的溶液。1.5h后用1.2N HCl淬滅反應并濃縮。將剩余物分配在EtOAc和水之間。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗標題化合物，其不經純化就使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(2d，6H)，1.0-1.8(m，4H)，1.2(d，3H)，2.64(m，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
            
步驟E  2-疊氮基-5-甲基-3-苯基己烷向60mg 5-甲基-3-苯基-2-己醇在2mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入0.163g(0.62mmol)三苯基膦和96mg(0.31mmol)疊氮化吡啶鋅。在冰浴中冷卻反應混合物并加入98mL(0.62mmol)DEAD。移去冷浴并攪拌溶液3h。用CELITE硅藻土墊過濾反應混合物并用CH2Cl2漂洗所述墊。濃縮濾出液，剩余物用預制的、使用20％EtOAc-己烷的TLC分離標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(2d，6H)，1.12(d，3H)，1.31(m，1H)，1.72(m，2H)，2.68(m，1H)，3.53(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
            
步驟F  2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷向32mg 2-疊氮基-5-甲基-3-苯基己烷在1mL MeOH和2滴1.2N的HCl中所形成的溶液中加入4mg PtO2，并在H2氛下攪拌所述溶液2h。用CELITE硅藻土墊過濾反應混合物并用MeOH漂洗所述墊。濃縮結合起來的濾出液得到希望的產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86(m，6H)，0.99(d，3H)，1.25(m，1H)，1.54(m，1H)，1.77(m，1H)，2.73(m，1H)，3.19(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
            
參考例27N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例10中描述的步驟制備標題化合物，在步驟A中用3，5-二氟苯基醋酸甲酯(用3，5-二氟苯基醋酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制得)代替苯基醋酸甲酯，在步驟E中用溶于THF中的三(仲丁基)硼氫化鋰代替溶于MeOH中的硼氫化鈉。LC-MSm/e 296(M+H)+(2.39min)。
            
參考例28N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例10中描述的步驟制備標題化合物，在步驟A中用3-溴苯基醋酸甲酯(由3-溴苯基醋酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制得)代替苯基醋酸甲酯，在步驟E中用THF中的三(仲丁基)硼氫化鋰代替MeOH中的硼氫化鈉。LC-MSm/e 338(M+H)+(2.5min)。
            
參考例29N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲錫烷基苯基)丁烷向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(參考例28的中間物質，1.5g，3.4mmol)在15mL無水二氧己環中所形成的溶液中加入六甲基二錫(1.6g，4.8mmol)、三苯基膦(18mg，0.068mmol)、氯化鋰(0.16g，3.8mmol)和四(三苯基-膦)合鈀(0.20g，0.17mmol)。在氮氣氛下于95℃加熱7.5h，之后將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，用10％氟化鉀水溶液和鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干。剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的20％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.3-7.2(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)，2.76(m，2H)，1.51(s，9H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H)，0.21(s，9H)。
            
步驟B  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷在0℃下向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲錫烷基苯基)丁烷(0.55g，1.0mmol)在5mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入叔丁氧基氯(新制備的，0.20mL，1.1mmol)。使反應經2h升溫至室溫，并用2g硅膠濃縮所得混合物。剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的10％醚洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25-7.15(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.19(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，2.90-2.75(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d，J＝6.5Hz)。
            
步驟C  N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例10，步驟I中描述的步驟制得標題化合物。LC-MSm/e 294(M+H)+(2.82min)。
            
參考例30N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(1∶1混合物)(非對映異構體α)步驟A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷和2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-碘苯基)丁烷在0℃下向2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(參考例28的中間物質，2.6g，5.9mmol)在7mL無水THF中所形成的溶液中加入甲基氯化鎂(3M，在THF中，3.9mL，12mmol)。30min后將反應混合物冷卻至-78℃，并加入叔丁基鋰(1.7M，10mL，17mmol)。在-78℃下攪拌2h后使反應升溫至0℃，并在-40℃下將所得混合物的一半加入到碘(5.0g，mmol)在10mL THF中所形成的懸浮液中。使反應混合物經2h升溫至室溫，并將其分配在醚(100mL)和飽和氯化銨水溶液(100mL)之間。分離出有機層并用醚(2×50mL)萃取水層。結合起來的萃取物用稀釋的硫代硫酸鈉(2×)和鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干。剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的10％EtOAc洗脫，得到為1∶1混合物的標題化合物。
            
步驟B  N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽和N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-碘苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(1∶1混合物)(非對映異構體α)按照參考例10，步驟I中描述的步驟制得標題化合物。LC-MSm/e 338/386/(M+H)+(2.6min)。
            
參考例312-氨基-4-(4-氯苯基)-3-環丁基甲氧基丁烷步驟A  2-疊氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯將(D，L)-4-氯苯基丙氨酸甲基酯(5.0g，23.36mmol)溶解在120mL氯仿中，并置于裝配有冷凝器和滴液漏斗的經烘箱干燥的3-頸燒瓶中。加入冰醋酸(0.267mL，4.672mmol)。最后，邊滴加亞硝酸異戊酯(3.8mL，28mmol)邊緩慢將反應升至回流(73℃)。使反應回流30分鐘，然后冷卻至0℃。反應混合物用冷的1N硫酸溶液、冷水、冷的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后再用冷水洗滌。有機萃取物在MgSO4上干燥，過濾并減壓濃縮。粗混合物用閃蒸色譜(Biotage 40Mcartridge，使用己烷和EtOAc(100∶1～50∶1)梯度洗脫)純化，得到黃色油，在TLC中顯示均勻，Rf＝0.48(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ3.65(s，2H)，3.83(s，3H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5，2H)。
            
步驟B  3-(4-氯苯基)-2-環丁基甲氧基丙酸甲酯向壓力管中的500mg(2.23mmol)2-疊氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(由步驟A獲得)和1.05mL(5當量；11.1mmol)環丁烷甲醇在5mL苯中所形成的溶液中加入10mg(1摩爾％)Rh2(OAc)4催化劑。密封壓力管并經1.5h加熱至90℃。減壓蒸發溶劑并用CH2Cl2吸收粗物質，用閃蒸色譜使用己烷和EtOAc(100∶1～50∶1)經梯度洗脫進行純化。從而得到為透明油的標題化合物。TLC Rf＝0.53(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，2H)，1.85(m，1H)，1.88(m，1H，2.01(m，2H)，2.53(sep，1H)，2.98(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.98(dd，1H)，7.20(d，2H)，7.28(d，2H)。
            
步驟C  4-(4-氯苯基)-3-環丁基甲氧基丁-2-酮在0℃的無水條件下，向攪拌的60mL CH2Cl2的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(732mg，7.50mmol)懸浮液中加入二甲基氯化鋁(7.5mL，1M溶液，在己烷中)。使所述溶液經1小時升溫至室溫。此時滴加2-環丁基甲氧基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(531mg，1.88mmol，由步驟B獲得)在CH2Cl2(8mL)中所形成的溶液。使反應在室溫下攪拌過夜，此時TLC表明反應結束。加入pH＝3的磷酸鹽緩沖液(25mL，約3mL/mmol Me2AlCl)處理反應，并在室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(75mL)稀釋并分離各相。有機層用水洗滌并在MgSO4上干燥。減壓蒸發溶劑，粗產物用閃蒸色譜純化(使用己烷和EtOAc，20∶1～5∶1梯度洗脫)，得到為透明油的Weinreb酰胺。將該純化的物質(424mg，1.36mmol)溶解在10mL THF中，注射入經烘箱干燥的燒瓶中并在氮氣氛下冷卻至0℃。向溶液中滴加甲基溴化鎂(1.4mL，醚中的3M溶液)。使反應升溫至室溫。4h后表明反應結束。用足夠的10％檸檬酸將溶液的pH值調至約3以淬滅反應。水層用醚萃取。用水洗滌結合起來的有機物，然后在MgSO4上干燥。減壓下蒸發溶劑，粗物質用閃蒸色譜(己烷∶EtOAc，100∶1～50∶1)純化，得到為透明油的標題化合物。TLC Rf＝0.55(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.71(m，2H)，1.84(m，1H)，1.91(m，1H)，2.01(m，2H)，2.17(s，3H)，2.53(sep，1H)，2.90(m，2H)，3.28(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.81(dd，1H)。
            
步驟D  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-環丁基甲氧基丁烷室溫下將3-環丁基甲氧基-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(247mg，0.925mmol，由步驟C獲得)在0.5mL CH2Cl2中所形成的溶液加入到攪拌的NH4OAc(715mg，9.25mmol)和NaBH3CN(35mg，0.555mmol)的懸浮液中并攪拌過夜。加入2.2mL濃HCl淬滅反應，攪拌30分鐘。減壓下蒸發溶劑并將剩余物分配在醚和水之間。水層再用醚洗滌兩次。結合起來的有機物在Na2SO4上干燥。用閃蒸色譜純化過濾并除去揮發物之后所得到的粗產物混合物，使用CH2Cl2和MeOH(100CH2Cl2，至CH2Cl2中的5％MeOH)的混合物洗脫，得到為黃色油的標題化合物，在TLC中顯示均勻，Rf＝0.12(CH2Cl2中的5％MeOH)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.67(m，2H)，1.85(m，3H)，2.01(m，2H)，2.48(m，1H)，2.74(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.15(d五個峰，2H)，3.37(m，2H)。
            
按照參考例31中描述的步驟，在步驟B中用適當的醇代替環丁基甲醇，制備2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-甲氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正丙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正戊氧基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-環戊基甲氧基-丁烷。
            
參考例322-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁烷鹽酸鹽步驟A  3-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-N-基-丙酸乙酯在快速攪拌的同時，向(D，L)-4-氯苯基苯胺甲基酯鹽酸鹽(2.5g，10mmol)、40mL乙醇和碳酸鈉(3.18g，30mmol)的混合物中滴加20mL乙醇中的1，4-二溴丁烷(2.16g，10mmol)溶液。將混合物回流過夜。減壓下除去揮發物，并將剩余物分配在水和EtOAc之間。水層用EtOAc再萃取三次。有機層結合起來，用水和鹽水洗滌并在無水MgSO4上干燥。過濾和除去揮發物之后所得到的粗產物經閃蒸色譜，使用CH2Cl2和MeOH純化，得到為油的標題化合物，在TLC中顯示均勻，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.55。LC/MS m/e＝282.1(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72(m，4H)，2.67(m，1H)，2.76(m，1H)，3.05(m，4H)，3.43(m，1H)，4.05(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)。
            
步驟B  4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁-2-酮按照參考例10，步驟C的步驟制備標題化合物，只是3-(4-氯苯基)-2-(1-吡咯烷基)-丙酸乙酯(得自步驟A)為所用的酯(兩個步驟)。TLC Rf＝0.7(95∶5CH2Cl2∶MeOH)。LC/MS/m/e＝252(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.86(br s，4H)，2.03(s，3H)，2.66(m，2H)，2.78(m，2H)，2.98(dd，J＝2.9，10.3Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.43(m，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)。
            
步驟C  4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟向乙醇(2mL)的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮(200mg，0.79mmol，得自步驟B)溶液中加入吡啶(63mg，0.79mmol)和羥胺鹽酸鹽(78mg，1.12mmol)。將混合物回流24h，此時LC/MS表明所有起始物料均消失。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用33％的碳酸鉀水溶液處理并用氯仿萃取5次。將有機層結合起來，用玻璃棉過濾并在碳酸鉀上干燥。將通過燒結的玻璃之后所得的濾出液濃縮得到肟，在TLC中顯示均勻，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.3。LC/MSm/e＝267(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，4H)，1.76(s，3H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.72(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝4.4，13.3Hz，1H)，3.8(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)。
            
步驟D  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁烷鹽酸鹽室溫下，向1.8mL無水THF的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟(173mg，0.648mmol，得自步驟C)溶液中滴加氫化鋁鋰在THF中所形成的1M溶液(0.778mmol)。混合物回流20h。加入飽和硫酸鈉(0.1mL)溶液淬滅反應并攪拌過夜。在CELITE硅藻土墊上過濾該混合物，并將濾出液濃縮至干。該物質的質譜看起來非常雜亂，因此為了整理這種雜亂制備了HCl鹽(通過添加HCl(g)在醚中形成的溶液制備)。根據NMR，還原胺化作用提供了胺的兩種非對映異構體對的～1∶1的混合物。該HCl鹽非常粘稠而且難于處理，因此沒有進一步純化就用在下一個試驗中。LC/MS m/e＝253(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.56，1.59(2d，J＝7.2Hz，3H)，2.03(m，6H)，2.08(m，2H)，3.20-4.00(m，3H)，7.43(m，4H)。
            
參考例333-氨基-2-(4-氯芐基)丁酸芐酯步驟A  2-(4-氯芐基)-3-酮丁酸芐酯將乙酰醋酸芐酯(1.92g，10mmol)和4-氯芐基溴(2.05g，10mmol)溶解在40mL無水THF中并冷卻至-10℃。向該混合物中緩慢滴加六次甲基二硅氮烷鈉溶液(THF中的0.5M溶液)。在-10～5℃下幾乎不發生二烷基化反應只發生單烷基化反應。用水淬滅后，用EtOAc萃取有機物。用水洗滌結合起來的有機層并在無水MgSO4上干燥。過濾和除去揮發物之后所得到的粗產物經閃蒸色譜，使用梯度洗脫(己烷和EtOAc的混合物)純化，得到為透明黃色液體的標題化合物，在TLC中顯示均勻，在4∶1的己烷∶EtOAc中Rf＝0.4。根據NMR，該化合物以～4∶1的酮∶烯醇形式存在。400MHz1H NMR(CDCl3)δ2.08，2.18(2s，3H)，3.15(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，0.8H)，5.14，5.17(2s，2H)，7.05-7.39(m，9H)。
            
步驟B  3-氨基-2-(4-氯芐基)丁酸芐酯將2-(4-氯芐基)-3-酮丁酸芐酯(317mg，1mmol，由步驟A獲得)加入到氨在MeOH(2.42mL)和冰醋酸(1.6mL)中所形成的7M冷卻混合物中。在-10℃下分小份向該溶液中加入氰基硼氫化鈉(101mg，1.75mmol)。室溫下攪拌混合物40h。加入6M HCl(調至pH為1)破壞過量的氰基硼氫化鈉。將除去揮發物之后所得到的粗產物吸收在最小量的水中并用醚萃取。使用固體KOH將水層堿化至pH為10。然后用氯化鈉飽和該層，之后用EtOAc萃取。對醚和EtOAc層的進一步分析表明希望的產物存在于EtOAc層中。該物質不經進一步純化而用在下一步的偶合反應中。質子NMR譜顯示以～1∶1的比例得到兩對非對映異構體，在TLC中顯示均勻，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中Rf＝0.4。LC/MS m/e＝318(M+1)。400MHz1H NMR (CDCl3)δ1.27，1.29(2d，J＝7Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.03(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.85(br，2H)，5.00-5.18(m，2H)，7.0-7.2(m，9H)。
            
參考例342-氨基-4-(4-氯苯基)-3-環戊基丁烷步驟A  3-(4-氯苯基)-2-環戊基丙酸甲酯在經烘箱干燥的燒瓶中，將環戊基醋酸甲酯(3.52g，25mmol)和4-氯芐基溴(4.75g，23mmol)的混合物溶解在100mL THF中。將溶液冷卻至-40℃并用1小時緩慢加入23mL溶于己烷中的1MNaHMDS溶液，同時保持溫度為-40℃。然后在-40℃下再攪拌溶液3h。在-40℃下用足量的10％檸檬酸溶液將pH調至～3.5以淬滅反應。水層用醚萃取3次。用水洗滌結合起來的有機物并在MgSO4上干燥。減壓蒸發溶劑，粗物質用閃蒸色譜Biotage 40M，使用己烷和EtOAc(由0～1％EtOAc)的混合物進行梯度洗脫純化。得到一種淺棕色油，基于甲基酯的峰積分，其為3∶1比例的標題化合物∶環戊基醋酸甲酯。希望的產物的TLC∶在20∶1的己烷∶EtOAc中Rf＝0.34。這種情況下從起始物料中完全分離標題化合物是不可行的，因為其在TLC上具有重疊的Rf。因此將該混合物繼續用在下一步驟中。
            
步驟B  3-(4-氯苯基)-2-環戊基丙酸將得自步驟A的甲基酯混合物(得自步驟A的3.41g，14.48mmol3-(4-氯苯基)-2-環戊基丙酸甲酯-假設為3∶1的混合物)溶解在10mLDMSO和4mL蒸餾水中。然后加入粉末狀的KOH(3.25g，57.92mmol)并在室溫下攪拌溶液過夜。第二天用2N的HCl將pH調至2。水層用醚萃取3次。結合起來的有機萃取物在無水硫酸鈉上干燥。過濾并蒸發掉揮發物，得到作為油的酸混合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.28(m，2H)，1.64(m，6H)，2.06(m，1H)，2.47(m，1H)，2.86(t，2H)。
            
步驟C  3-(4-氯苯基)-2-環戊基-N，O-二甲基-丙酰胺將步驟B中得到的酸混合物(得自步驟B的3.21g，14.48mmol希望的酸-假設為3∶1的混合物)溶解在75mL CH2Cl2。劇烈攪拌的同時依次加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.56g，15.95mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(3.06g，16.0mmol)、二異丙基乙胺(5.56mL，31.90mmol)和催化量的4-(二甲基氨基吡啶)。室溫下持續攪拌一夜。第二天用EtOAc稀釋反應混合物，用水處理并分離各相。水層再用EtOAc萃取兩次。有機層在MgSO4上干燥，過濾并減壓除去溶劑。粗物質用閃蒸色譜Biotage 40 M柱，使用己烷和EtOAc(100∶1～20∶1)的混合物進行梯度洗脫純化。LC/MS m/e＝295.9(M+1)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27(m，2H)，1.64(m，6H)，1.97(m，1H)，2.13(q，1H)，2.81(d，1H)，2.97(d，1H)，3.07(s，3H)，3.17(s，3H)。LC/MS m/e 295.9(M+1)。
            
步驟D  4-(4-氯苯基)-3-環戊基丁-2-酮將3-(4-氯苯基)-2-環戊基-N，O-二甲基-丙酰胺(514mg，1.737mmol，由步驟C獲得)溶解在15mL無水THF中并在氮氣氛下注射入經烘箱干燥的燒瓶中。將溶液冷卻至0℃并滴加CH3MgBr(1M，在醚中)。移去冰浴，使反應升溫至室溫并共計攪拌4h。TLC表明反應幾乎完全。用足量的10％檸檬酸將溶液的pH調至3以淬滅反應。水層用醚萃取3次，萃取物在無水MgSO4上干燥。過濾所述溶液并減壓除去溶劑。粗物質經閃蒸色譜(30mL硅石；100∶1～50∶1的己烷∶EtOAc)純化，得到為油的標題化合物。TLC Rf＝0.49(4∶1的己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.23(m，3H)，1.58(m，1H)，1.71(m，3H)，1.91(s，3H)，1.93(m，1H)，2.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.84(m，2H)。
            
步驟E  2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-環戊基丁烷按照參考例10，步驟D的步驟制備標題化合物，只是將4-(4-氯苯基)-3-環戊基丁-2-酮(得自步驟D)用作起始物料。LC/MS m/e251.9(M+1)；500MHz1H NMR(CDCl3)δ0.93(m，1H)，1.29(q，3H)，1.29(m，2H)，1.61(m，4H)，1.87(m，3H)，2.62(m，1H)，2.80(m，1H)，3.26和3.48(m，1H)。
            
按照參考例34中描述的步驟，用適當的酯代替步驟A中的環戊基醋酸甲酯，同樣制備了2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-異丙基-丁烷。
            
參考例352-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷步驟A  2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸芐酯室溫下將1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)、溴代醋酸芐酯(6.9g，30mmol)和二異丙基乙胺(5.1mL，30mmol)在40mL CH2Cl2中所形成的混合物攪拌過夜。然后用醚稀釋該混合物直至不再形成沉淀物。過濾固體并用醚洗滌。濃縮濾出液，剩余物在硅膠上使用CH2Cl2中的10％己烷純化，得到標題化合物的異構體，為無定形固體的2-(2-(1，2，3-三唑基)醋酸芐酯。用含有等量醚和CH2Cl2的溶劑混合物進一步洗脫，得到為無定形固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.251(s，2H)，7.267-7.390(m，5H)，7.723(s，1H)，7.785(s，1H)。
            
步驟B  2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸將氫氧化鈀(在碳上擔載20％，800mg)加入到2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸芐酯(步驟A，8.68g，39.9mmol)在150mL MeOH中所形成的溶液中，在室溫和45psi下，在氫氣氛下于Parr振蕩器上將混合物氫化整夜。用CELITE硅藻土床過濾催化劑并用MeOH洗滌。濃縮濾出液得到固體，其在50℃下真空干燥36h，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.3(s，2H)，7.75(s，1H)，8.016(s，1H)。
            
步驟C  N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺將草酰氯(0.95mL，11mmol)滴加到2-(1-(1，2，3-三唑基))醋酸(步驟B，1.27g，10mmol)在含有0.05mL DMF的10mL CH2Cl2中所形成的懸浮液中。觀察到劇烈的起泡現象。在室溫下攪拌該混合物4h并冷卻至-78℃。經3min緩慢加入N.O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.2g，13mmol)和二異丙基乙基胺(6.0mL，35mmol)在10mL CH2Cl2中所形成的溶液。然后使混合物升溫至室溫并攪拌過夜。之后用醚稀釋反應混合物直至不再出現額外的沉淀物。過濾固體并用醚洗滌。濃縮濾出液，剩余物再硅膠上使用EtOAc作為溶劑來純化，得到為無定形固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.252(s，3H)，3.812(s，3H)，5.379(s，2H)，7.753&7.761(s′s，2H)。
            
步驟D  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺在-78℃下將六次甲基二硅氮烷鋰(1M，在THF中，8.4mL，8.4mmol)滴加到N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺(步驟C，1.19g，7mmol)在15mL THF中所形成的溶液中。另外攪拌30min后，滴加4-氯芐基溴(1.65g，8mmol)在5mL THF中所形成的溶液。使混合物升溫至室溫并攪拌5.5h。在硅膠上使用己烷中的40％EtOAc純化該混合物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.186(s，3H)，3.234-3.267(m，1H)，3，453-3.506(m，1H)，3.582(s，3H)，6.145-6.188(m，1H)，7.048-7.279(m，4H)，7.726(s，1H)，7.954(s，1H)。
            
步驟E  2-疊氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷按照參考例10，步驟D～E和參考例12，步驟D中描述的步驟將步驟D的產物，N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.219-1.246(d′s3H)，3.253-4.754(m，4H0，6.866-7.299(d′s，4H)，7.313，7.618，7.63，&7.706(s′s，2H)。
            
步驟F  2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷將氧化鉑(14mg)加入到2-疊氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷(步驟E，138mg，0.5mmol)在4mL MeOH中所形成的溶液中。室溫下在使用充滿氫氣的氣球的氫氣氛下將該混合物氫化3h。用CELITE硅藻土床過濾催化劑并用MeOH洗滌。濃縮濾出液得到為油的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.085-1.174(d′s 3H)，3.220-3.361(m，2H)，3.517-3.563(m，1H)，4.379-4.431(m，1H)，6.679-7.179(d′s，4H)，7.297，7.40，7.592&7.607(s′s，2H)。
            
參考例362-氨基-3-(1-(1，2，4-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷按照參考例35中描述的步驟，在步驟A中用1，2，4-三唑代替1，2，3-三唑制備標題化合物。用柱色譜在硅膠上用EtOAc中的20％己烷洗脫分離疊氮化物。
            
參考例37N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-甲基苯基)丁烷在氮氣下于100℃將2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(參考例28的中間產物，0.50g，1.1mmol)、四甲基錫(0.41g，2.3mmol)、三苯基膦(0.12g，0.46mmol)、氯化鋰0.38g，9.1mmol)和二氯雙(三苯基膦)合鈀(0.12g，0.17mmol)在20mL無水DMF中所形成的混合物加熱18h。將反應混合物冷卻至室溫，并將其分配在水(100mL)和醚(100mL)之間。分離出有機層，水層用醚(100mL)萃取。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用己烷中的10％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2-6.8(m，8H)，3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.24(s，3H)，1.45(s，9H)，0.86(d，3H)。LC-MSm/e 396(M+Na)+(4.4min)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例10，步驟I中描述的步驟制備標題化合物。LC-MSm/e 274(M+H)+(4.4min)。
            
參考例38N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例12中描述的步驟，在步驟A中用3-三氟甲基苯基醋酸代替氟代苯基醋酸制備標題化合物。LC-MSm/e 328(M+H)+(2.6min)。
            
參考例39N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  5-氯-2-甲基吡啶在110℃的氮氣氛下將2，5-二氯吡啶(15g，0.10mol)、四甲基錫(15mL，0.11mol)和二氯雙(三苯基膦)合鈀(2.0g，2.8mmol)在200mL無水DMF中所形成的混合物加熱72h。將反應混合物冷卻至室溫，并傾入到飽和氟化鉀溶液(200mL)中。將所得混合物分配在水(500mL)合醚(500mL)之間。分離出有機層，水層用醚(200mL)萃取。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥、過濾并濃縮至干，剩余物用閃柱蒸色譜純化，在硅膠上用己烷中的2～10％醚洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.41(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.30(d，1H)，2.53(s，3H)。
            
步驟B  4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇0℃下向5-氯-2-甲基吡啶(步驟A，1.1g，8.7mmol)在15mL無水醚中所形成的溶液中加入苯基鋰(1.8M，在環己烷/醚中，7.2mL，13mmol)，并在室溫下攪拌混合物30min。將所得混合物冷卻回0℃，并加入(1R，2R)-1-苯基環氧丙烷(2.3g，17mmol)，經整夜使反應升溫至室溫。將反應混合物分配在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×100mL)萃取。結合起來的有機萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃柱蒸色譜純化，在硅膠上用己烷中的10～40％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.05(d，1H)，4.03(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.12(m，1H)，1.12(d，3H)。
            
步驟C  2(S)-疊氮基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基丁烷向4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基-2-丁醇(步驟B，0.24g，0.92mmol)、三苯基膦(1.5g，1.4mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.30mL，1.4mmol)在5mL無水THF中所形成的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.24mL，1.4mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用硅膠(10g)濃縮所得混合物并將剩余物擔載在硅膠柱上。用在己烷中形成的5～15％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.35(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.25-7.05(m，5H)，6.95(d，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，1.14(d，3H)。
            
步驟D  N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺，鹽酸鹽按照參考例10，步驟H～I中描述的步驟將步驟C的產物(0.20g，0.70mmol)轉化為標題化合物，只是用溶于二氧己環中的氯化氫(4M)代替溶于EtOAc中的氯化氫。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.75(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.78(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.43(dd，1H)，1.22(d，3H)。LC-MSm/e 261(M+H)+(2.2min)。
            
參考例40N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  3-溴苯基丙酮0℃下向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10g，100mmol)在100mL無水醚中形成的溶液中加入3-溴代芐基溴化鎂(0.25M，在醚中，200mL，500mmol)。使反應經整夜升溫至室溫并加入飽和氯化銨(100mL)淬滅反應。分離出有機層，水層用己烷(100mL)萃取。結合起來的萃取物在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，2.20(s，3H)。
            
步驟B  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮將5-氯-2-甲基吡啶(參考例18，步驟A，6.4g，50mmol)和N-溴代丁二酰亞胺(12.5g，70mmol)在100mL四氯化碳中所形成的懸浮液加熱至溫和回流(水浴溫度90℃)，并經30min將2，2’-偶氮雙異丁腈(0.74g)分若干份加入到其中。在此溫度下攪拌5h后，濃縮反應混合物。所得淤漿用EtOAc(100mL)稀釋并用水(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。有機溶液在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用溶于CH2Cl2/己烷(1∶1)中的2～15％醚洗脫，得到2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，60％)，其立即用于下一步反應中。這樣，在-78℃下向劇烈攪拌的2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，29mmol)和3-溴苯基丙酮(步驟A，6.0g，28mmol)以及碘化四丁基銨(20mg)在30mL CH2Cl2中所形成的溶液中加入一水合氫氧化銫(10g，60mmol)，并使反應經整夜緩慢升溫至室溫。將反應混合物分配在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間。分離出有機層，水層用EtOAc(2×100mL)萃取。結合起來的有機萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，剩余物用閃蒸柱色譜純化，在硅膠上用溶于己烷中的5～40％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.24(t，1H)，7.22(d，1H)，7.15(d，1h)，4.42(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.12(s，3H)。LC-MSm/e 338(M+H)+(3.0min)。
            
步驟C  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁醇在-78℃下向3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮(步驟B，6.7g，20mmol)在50mL無水THF中所形成的溶液中加入三(仲丁基)硼氫化鋰(1.0M，在THF中，30mL，30mmol)，并使反應經整夜升溫至室溫。將反應冷卻至0℃，并小心加入2M的鹽酸(50mL)，將所得混合物分配在己烷(200mL)和水(200mL)之間。分離出水層，有機層用2M的鹽酸(2×100mL)萃取。用5N的氫氧化鈉水溶液(pH＞12)中和結合起來的含水萃取物，并用EtOAc(2×100mL)萃取。使結合起來的萃取物在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物。
            
步驟D  N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺，鹽酸鹽按照參考例39，步驟C～D中描述的步驟將步驟C的產物轉化為標題化合物。LC-MSm/e 338(M+H)+(2.3min)。
            
參考例41N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例28中描述的步驟，在步驟A中用2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-溴苯基-4-(5-氯-2-吡啶基)丁烷(參考例40，步驟D的中間產物)代替2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-溴苯基-4-(4-氯苯基)丁烷制得標題化合物。LC-MSm/e 295(M+H)+(2.0min)。
            
參考例42N-[2-(5-溴-2-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  5-溴-3-吡啶基丙酮在100℃的氮氣氛下將3，5-二溴吡啶(50g，0.21mol)、醋酸異丙烯酯(26mL，0.23mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(1.0g，1.1mmol)和2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯(1.6g，4.2mmol)在400mL甲苯中所形成的混合物加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫并濃縮至約100mL。將所得混合物擔載在硅膠柱上，其用溶于己烷中的0～60％EtOAc洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.54(brs，1H)，8.33(br s，1H)，7.88(br s，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
            
步驟B  3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-2-丁醇按照參考例40，步驟B～C中描述的步驟，用4-氯芐基氯代替2-溴甲基-5-氯吡啶，用5-溴-3-吡啶基丙酮代替3-溴苯基丙酮(步驟A)制備標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.43(d，1H)，8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，4.04(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.0-2.9(m，2H)，1.04(d，3H)。
            
步驟C  N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例11，步驟B中描述的步驟制備標題化合物。LC-MSm/e 339(M+H)+(2.5min)。
            
參考例43N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例42中描述的步驟，在步驟B中用4-氟芐基氯代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 323(M+H)+(2.3min)。
            
參考例44N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  5-氰基-3-吡啶基丙酮按照參考例42中描述的步驟，在步驟A中用5-溴煙腈(5-溴-3-氰基吡啶)代替3，5-二溴吡啶制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(d，1H)，8.60(d，1H)，8.02(t，1H)，3.98(s，2H)，2.24(s，3H)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α/β5∶1)按照參考例19中描述的步驟，用5-氰基-3-吡啶基丙酮代替3-吡啶基丙酮制備標題化合物。LC-MSm/e 286(M+H)+(1.9min)。
            
參考例45N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例44中描述的步驟，在步驟B中用4-氟芐基氯代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 270(M+H)+(2.2min)。
            
參考例46N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例44中描述的步驟，在步驟B中用3，4-二氟芐基氯代替4-氟芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 288(M+H)+(2.3min)。
            
參考例47N-[3-(3-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例44中描述的步驟，在步驟B中用3-氯芐基氯代替4-氟芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 286(M+H)+(2.4min)。
            
參考例48N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  5-氯-3-吡啶基丙酮按照參考例42中描述的步驟，在步驟A中用3，5-二氯吡啶代替3，5-二溴吡啶，用2-(二叔丁基膦基)聯苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯制備標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，7.73(dd，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例42，步驟B～C中描述的步驟，在步驟B中用5-氯-3-吡啶基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制備標題化合物。LC-MSm/e 295(M+H)+(1.9min)。
            
參考例49N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例48中描述的步驟，在步驟B中用4-氟芐基氯代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 279(M+H)+(2.3min)。
            
參考例502-氨基-3-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基己烷(hane)，鹽酸鹽(非對映異構體α/β6∶1)
            
按照參考例48中描述的步驟，在步驟B中用1-碘-2-甲基丙烷代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 227(M+H)+(2.2min)。
            
參考例51N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-環丁基-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α/β6∶1)按照參考例48中描述的步驟，在步驟B中用(溴甲基)環丁烷代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 239(M+H)+(2.3min)。
            
參考例52N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  3-氰基苯基丙酮按照參考例28中描述的步驟，在步驟A中用3-溴芐腈代替3，5-二溴吡啶，用2-(二環己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯制備標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.6(m，1H)，7.56(br s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，3.88(s，2H)，2.21(s，3H)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例42中描述的步驟，在步驟B中用3-氰基苯基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制備標題化合物。LC-MSm/e 285(M+H)+(2.2min)。
            
參考例53N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  5-氟-3-吡啶基丙酮按照參考例42中描述的步驟，在步驟A中用3-氟-5-三氟甲磺酰氧基吡啶(由3-氟-5-羥基吡啶和三氟甲磺酸酐制得)代替3，5-二溴吡啶，用2-(二環己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯制備標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，1H)，8.22(br s，1H)，7.50(ddd，1H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)。
            
步驟B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)
            
按照參考例42，步驟B～C中描述的步驟，在步驟B中用5-氟-3-吡啶基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制備標題化合物。LC-MSm/e 279(M+H)+(2.4min)。
            
參考例54N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例28中描述的步驟，在步驟A中用2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)丁烷(參考例42，步驟B的中間產物)代替2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷制備標題化合物。LC-MSm/e 275(M+H)+(1.3min)。
            
參考例55N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)步驟A  3-溴-5-氟苯基丙酮按照參考例42中描述的步驟，在步驟A中用1，3-二溴-5-氟代苯代替3，5-二溴吡啶，用1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵代替2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯制備標題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(d，1H)，7.22(s，1H)，6.96(d，1H)，3.81(s，2H)，2.20(s，3H)。
            
步驟B  N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例42，步驟B～C中描述的步驟，在步驟A中用3-溴-5-氟苯基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮制備標題化合物。LC-MSm/e 356(M+H)+(2.9min)。
            
參考例56N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照參考例55中描述的步驟，在步驟B中用4-氟芐基氯代替4-氯芐基氯制備標題化合物。LC-MSm/e 340(M+H)+(2.8min)。
            
參考例572-氨基-3-二氫吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷步驟A  3-(4-氯苯基)-2-二氫吲哚-N-基丙酸乙酯在處于氮氣氛下的經烘箱干燥的燒瓶中，將溶于DMF(20mL)中的1.1g LiOH·H2O(26.25mmol)加入到攪拌的4埃分子篩懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后滴加2.8mL(25mmol)二氫吲哚。一小時后在室溫下滴加2.9mL(26.25mmol)溴代醋酸乙酯。1.5h后過濾固體物質，剩余物用大量的EtOAc洗滌。有機物用水洗滌3次，有機物質在MgSO4上干燥。減壓蒸發溶劑。然后將粗物質溶解在75mL無水THF中，進料至處于氮氣氛下的經烘箱干燥的圓底瓶中，冷卻至-78℃，然后用26.25mL 1M的NaHMDS處理。使溶液在-78℃下攪拌30分鐘，之后用5.4g(26.25mmol)對氯芐基溴(在25mL無水THF中的溶液)淬滅烯醇化物。使反應經整夜升溫至室溫。第二天用水淬滅反應。水層用3大份的EtOAc萃取。結合起來的有機物在MgSO4上干燥。減壓除去溶劑，剩余物用閃蒸色譜純化，得到為黃色油的標題化合物。LC/MS/m/e＝331(M+1)。TLC Rf＝0.22(20∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(t，J＝3.55Hz，3H)，2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(t，2H)，4.07(m，2H)，4.36(t，J＝3.75Hz，1H)。
            
步驟B  N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氫吲哚-N-基丙酰胺0℃下，在處于氮氣氛下的經烘箱干燥的燒瓶中，通過滴液漏斗將11.75mL(CH3)2AlCl在CH2Cl2中所形成的1M溶液加入到攪拌的1.15g(11.75mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽懸浮液中。升溫至室溫后，通過滴液漏斗加入970mg(2.94mmol)3-(4-氯苯基)-2-二氫吲哚基丙酸乙酯在10mL中所形成的溶液。在室溫下攪拌5h后，加入35mL pH＝3的磷酸鹽緩沖液并將所得溶液劇烈攪拌30分鐘。分離各相，水層用氯仿萃取2次。結合起來的有機物用水洗滌，之后在MgSO4上干燥。收集產物，其為棕色油。將粗物質繼續用于下一步驟。TLC Rf＝0.12(10∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.83(m，1H)，2.97(m，2H)，3.13(s，3H)，3.34(m，1H)，3.45(s，3H)，3.61(m，2H)，4.87(b，1H)，6.54(d，1H)，6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。
            
步驟C  4-(4-氯苯基)-3-二氫吲哚-N-基丁-2-酮在處于氮氣氛下的經烘箱干燥的燒瓶中，將2.8mL CH3MgBr在THF中所形成的1M溶液滴加到N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氫吲哚基丙酰胺在25mL無水THF中所形成的攪拌溶液中。攪拌該溶液4h，同時使其升溫至室溫。然后加入約20mL水。用50mL醚萃取該溶液3次。結合起來的萃取物在MgSO4上干燥。減壓除去溶劑，得到棕色的油，其不經純化而繼續用在下一步驟中。LC/MS/m/e＝301(M+1)。TLC Rf＝0.5(4∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.81(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.97(t，J＝8.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.5(m，1H)，4.21(dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.3Hz)。
            
步驟D  4-(4-氯苯基)-3-二氫吲哚-N-基丁-2-酮甲肟(methoxime)用255μL(3.147mmol)吡啶處理472mg(1.573mmol)步驟C的產物和263mg(3.147mmol)甲氧基胺鹽酸鹽在無水乙醇中形成的溶液。室溫下攪拌所述溶液2h。減壓除去溶劑并將剩余物分配在水和醚之間。水再用醚萃取。然后將萃取物結合起來，在MgSO4上干燥，過濾并濃縮，得到粗物質。將E和Z異構體都用在下一步驟中。LC/MS/m/e＝330(M+1)。TLC Rf＝0.77和0.65(4∶1的己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.78(2s，1H)，2.88(dd，J＝6.2，13.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75和3.89(2s，3H)，4.21(dd，J＝6.9，7.8Hz，1H)，6.28和6.47(2d，J＝8.1，1H)，6.61(m，1H)，7.02(m，2H)，7.22(m，4H)。
            
步驟E  2-氨基-3-二氫吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷在室溫下，在裝配了冷凝器、處于氮氣氛下的經烘箱干燥的燒瓶中，用3.7mL(3.7mmol)1M的BH3·THF處理301mg(0.914mmol)4-(4-氯苯基)-3-二氫吲哚基丁-2-酮甲肟在1.5mL無水THF中形成的溶液。然后將溶液加熱至75℃加熱2天。之后將溶液冷卻至0℃并用冰片處理直至鼓泡下沉。再加入500μL 20％KOH并在45℃下加熱溶液2h。之后將溶液冷卻至室溫并用醚3×萃取。結合起來的萃取物在MgSO4上干燥，過濾并濃縮，得到粗胺，其不經進一步純化就用在下一試驗中。LC/MS/m/e＝302(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.14(2d，J＝6.5Hz，1H)，1.55-1.60(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，6.348和6.38(2d，J＝7.9Hz，1H)，6.50-6.78(m，2H)，6.95-7.24(m，5H)。
            
參考例582-氨基-3-吲哚-N-基-4-(4-氯)苯基丁烷按照與參考例57類似的方式制備該化合物，只是在步驟A中用氫化鈉作為堿代替一水合氫氧化鋰/分子篩組合，用吲哚代替二氫吲哚。LC/MSC18H19ClN2的計算值299，實測值m/e 300(M+H)+(2.4min)。
            
參考例592-氨基-3-(N-甲基，N-苯基)氨基-4-(4-氯)苯基丁烷按照與參考例57類似的方式，在步驟A中用N-甲基苯胺代替二氫吲哚制備該化合物。LC/MSC17H21ClN2的計算值289，實測值m/e290(M+H)+(2.4min)。
            
參考例602-氨基-3-(7-氮雜吲哚-N-基)氨基-4-(4-氯)苯基丁烷按照與參考例57類似的方式，在步驟A中用7-氮雜-吲哚代替吲哚制備該化合物。LC/MSC17H18ClN3的計算值300，實測值m/e 301(M+H)+(2.7min)。
            
參考例612-氨基-3-(苯基異唑-3-基)-4-(4-氯)苯基丁烷按照與參考例57類似的方式制備該化合物，只是在步驟B中以(苯基異唑-3-基)醋酸乙酯為原料。LC/MSC17H17ClN2O的計算值300，實測值m/e 301(M+H)+(2.2min)。
            
參考例624-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺(4個異構體的混合物)步驟A  1-苯基丙酮0℃下向N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(9.9mL，97mmol)在醚(300mL)中形成的溶液中加入芐基氯化鎂(97mL，在醚中形成的1M溶液)。將該渾濁的白色反應混合物經2h升溫至室溫，之后小心加入1N的鹽酸(100mL)將其淬滅。分離有機相，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮。粗物質用柱色譜純化，在硅膠上用0～10％的EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(t，J＝7.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.18(s，3H)。LC-MSm/e 135(M+H)+(1.95min)。
            
步驟B  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮在無溶劑的燒瓶中將1-苯基丙酮(200mg，1.49mmol)與氫氧化鉀粉末(167mg，2.98mmol)和溴化四正丁基銨(1mol％，5mg)混合。在室溫下攪拌該混合物90min，之后加入1-(氯甲基)-4-甲基苯(198μL，1.49mmol)。然后將反應混合物攪拌過夜，之后用水和CH2Cl2稀釋。分離出水層，并用2N鹽酸中和至pH為7，再用CH2Cl2萃取。結合起來的有機洗滌物在MgSO4上干燥并濃縮。粗物質用柱色譜純化，在硅膠上用0～10％的EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05(d，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.94(t，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝14，7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H)。LC-MSm/e 239(M+H)+(3.61min)。
            
步驟C  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺向4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮(308mg，1.29mmol)在7M氨中形成的溶液中加入氰基硼氫化鈉(130mg，2.06mmol)，其中所述7M氨是在MeOH(5mL)和醋酸(3mL)中形成的，在室溫下攪拌反應過夜。將反應物傾入2M碳酸氫鈉溶液中淬滅反應并用EtOAc萃取。水層用鹽處理并再萃取。結合起來的有機萃取物在MgSO4上干燥并濃縮，得到為4個異構體混合物的標題化合物，其不經進一步純化就使用。LC-MSm/e 240(M+H)+(2.22min)。
            
參考例634-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-胺采用參考例62，步驟A～C中描述的步驟，在步驟B中使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯作為烷基化試劑進行制備。LC-MSm/e 256(M+H)+(1.90和2.03min)。
            
參考例643-[2-氨基-1-(4-氟芐基)丙基]芐腈采用實施例10中描述的步驟，在步驟B中使用3-(2-氧代丙基)芐腈和1-(氯甲基)-4-氟代苯作為反應物進行制備。LC-MSm/e 269(M+H)+(2.87min)。
            
參考例65N-[2-苯基-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)
            
按照參考例26中描述的方法，用4-氟芐基溴代替異丁基碘制備標題化合物。LC-MS，Rt＝2.2min，m/e 244。
            
參考例662-(2，3-二氫-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺步驟A  (2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯在-78℃的冷浴中冷卻0.53g(3.3mmol)(S)-2-羥基異己酸乙酯在8mL干燥的CH2Cl2中形成的溶液，并加入0.73mL(4.34mmol)三氟甲磺酸酐和0.6mL(5.36mmol)2，6-二甲基吡啶。15min后加入2mL(11.5mmol)二異丙基乙胺并攪拌10min。向該溶液中加入0.36mL(3.21mmol)2，3-二氫吲哚并在其緩慢升溫至室溫的過程中攪拌過夜。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應并用醚萃取。結合起來的有機層用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在閃蒸柱上純化，用5～10％梯度的EtOAc/己烷洗脫分離標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.22(t，3H)，1.81(m，3H)，3.04(m，2H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(q，2H)，4.24(t，1H)，6.4-7.1(m，4H)。
            
步驟B  3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮向0.54g(2.07mmol)(2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯在10mL CH2Cl2中形成的溶液中加入1.98g(10mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和1.4mL三乙胺。在冰浴中冷卻混合物并加入10mL(10mmol)在甲苯中形成的1M二乙基氯化鋁。在反應升溫至室溫的過程中攪拌過夜，然后小心地傾入1.2N HCl中淬滅反應。用CH2Cl2萃取溶液。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到酰胺，其不經純化就使用。將該酰胺溶解在5mL THF中并加入2.5mL(3.5mmol)1.4M的甲基溴化鎂。1h后用1.2N HCl淬滅反應并用EtOAc萃取。EtOAc層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物經過色譜，使用5～10％梯度的EtOAc-己烷分離標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96(d，3H)，0.99(d，3H)，1.7(m，3H)，2.17(s，3H)，3.06(m，2H)，3.04(q，1H)，3.52(m，1H)，4.11(m，1H)6.4-7.1(m，4H)。
            
步驟C  2-(2，3-二氫-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺向0.185g(0.8mmol)3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮在2mL乙醇中形成的溶液中加入0.135g O-甲基羥胺鹽酸鹽和0.13mL(1.6mmol)吡啶。攪拌2h后濃縮溶液，并將剩余物分配在水和EtOAc之間。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到為異構體混合物的O-甲基肟。將該混合物溶劑在2mL THF中并加入1.5mL在THF中形成的1M BH3。在氣體發生停止后，在50℃的水浴中加熱反應。2h后加入另一個1.5mL在THF中形成的1M BH3，并且將加熱持續整夜。冷卻反應混合物，用MeOH淬滅反應并濃縮。將剩余物溶劑在6mL CH2Cl2中并加入2mL 1N的NaOH。攪拌15min后分離各層，數次次用CH2Cl2萃取。結合起來的有機層用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮分離為非對映異構體混合物的標題化合物，其不經純化就使用。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e 233。
            
下列胺按照參考例66的方法合成。 
            
參考例692-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺步驟A  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺室溫下將1.77g(10mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)醋酸、1.07g(11mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、5.8g(11mmol)PyBOP和3.4mL(24.2mmol)二異丙基乙胺在50mL CH2Cl2中形成的混合物攪拌過夜。將該混合物分配在EtOAc和水之間。有機層用鹽水洗滌并在無水MgSO4上干燥。除去溶劑得到一種粗產物，其使用在己烷中的60％EtOAc作為溶劑在硅膠上純化，得到2.01g為固體的希望的酰胺產物。1H NMR(CDCl3)δ3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，5.63(s，2H)，7.35-8.2(m，4H)。
            
步驟B  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在-78℃下向2.0g(9mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在15mL無水THF中形成的溶液中滴加10mL(10mmol)1M的雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰。攪拌25min后，加入2.06g(10mmol)4-氯芐基溴在2mL無水THF中形成的溶液。使所得的反應混合物升溫至室溫并攪拌6h。淬滅該反應，用75mL EtOAc稀釋并用鹽水洗滌3次，每次10mL。干燥有機相后，除去溶劑得到粗產物，其使用己烷中的40％EtOAc作為溶劑在硅膠上純化，得到為固體的希望的產物。1H NMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52(m，1H)，3.7(m，1H)，6.32(t，1H)，6.9-8.2(m，8H)。
            
步驟C  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮在0℃下向1.73g(5mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在10mL無水THF中形成的溶液中加入4mL(10mmol)溶于醚中的2.5M甲基溴化鎂。在反應混合物升溫至室溫時攪拌反應混合物4h。加入10mL 1N HCl淬滅反應，將所得混合物分配在EtOAc和水之間。有機層用鹽水洗滌并在無水MgSO4上干燥。除去溶劑得到一種粗酮，其使用己烷中的40％EtOAc在硅膠上純化，得到希望的酮。
            
步驟D  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺在0℃下向1.18g(4mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮在8.5mL(60mmol)溶于MeOH的7N氨中形成的溶液中加入4mL(964mmol)冰醋酸，之后加入410mg(6.5mmol)氰基硼氫化鈉。使反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將反應分配在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間。有機相在無水MgSO4上干燥。真空除去溶劑，剩余物使用5％的2N甲醇氨溶液和95％的CH2Cl2在硅膠上純化，得到為非對映異構體混合物的希望的胺。LC-MS，Rt＝2.0min，m/e＝301。
            
參考例703-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)(thiophene-3-yl)-1-甲基丙胺按照參考例69中描述的方法，在步驟A中用噻吩-3-醋酸代替2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-醋酸制備標題的胺。LC-MS，Rt＝2.19min，m/e＝266。
            
參考例713-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙胺步驟A  3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-丁-2-酮按照參考例10，步驟A～D中描述的步驟，由2-噻吩醋酸獲得標題化合物。
            
步驟B  3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙胺按照參考例69，步驟D的方法合成該胺。LC-MS，Rt＝2.18min，m/e＝266。
            
參考例723-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙胺按照參考例69中描述的方法制備標題的胺。LC-MS，Rt＝2.5min，m/e＝313。
            
參考例733-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺步驟A  3-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-1-基)-丁-2-酮按照參考例10，步驟A～D中描述的步驟，由吲唑-1-基-醋酸獲得標題化合物。
            
步驟B  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺按照參考例69，步驟D的步驟制備標題的胺。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e＝300。
            
參考例743-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺步驟A  4-氯-1-甲基吲哚在100mL燒瓶中，用干燥的己烷洗滌0.3g(7.5mmol)氫化鈉2次。將固體懸浮在15mL干燥的THF中并滴加1g(6.6mmol)4-氯吲哚。15min后加入0.5mL(7.9mmol)甲基碘并將溶液攪拌過夜。用1.2N HCl淬滅反應并將其分配在醚和水之間。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，保持水浴溫度低于30℃。剩余物使用5～10％梯度的EtOAc/己烷，在閃蒸柱上純化，分離出希望的產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.63(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
            
步驟B  1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮向0.852g(5.14mmol)4-氯-1-甲基吲哚在15mL干燥甲苯中形成的溶液中加入0.85mL(7.73mmol)醋酸異丙烯酯和2.3mL(8mmol)甲氧基三丁基錫。將溶液加熱至100℃。15min后加入0.24g(0.61mmol)2-二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯和0.14g(0.153mmol)三(二亞芐基丙酮)合二鈀，并繼續加熱。2h后冷卻溶液，用CELITE硅藻土墊過濾并將濾出液濃縮至約5mL。使用5～20％梯度的EtOAc/己烷在硅膠柱上純化該溶液，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97(s，2H)，6.51(d，1H)，7-7.3(m，4H)。
            
步驟C  4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮向135mg(3.38mmol)氫化鈉在8mL干燥THF中形成的懸浮液中加入605mg(3.23mmol)1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮在2mL THF中形成的溶液。攪拌混合物45min，在此期間氫化鈉發生溶解并得到橙黃色溶液。在冰浴中冷卻反應并加入660mg(3.24mmol)溶于1mLTHF中的4-氯芐基溴。移去冷浴并攪拌溶液1.5h。用1.2N HCl淬滅反應并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物使用10～20％梯度的EtOAc/己烷經色譜處理，分離出希望的產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，3.07(m，1H)，3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23(t，H)，6.52(d，1H)，6.9-7.3(m，8H)。
            
步驟D  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺按照參考例106，步驟C的步驟由4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮制備標題化合物。LC-MS，Rt＝2.4min，m/e＝313。
            
參考例753-(4-氯苯基)-1-甲基-(2-噠嗪-3-基)丙胺步驟A  4-(4-氯苯基)-3-(噠嗪-3-基)丁-2-酮按照參考例42，步驟A～D，由3-碘代噠嗪合成該化合物。
            
步驟B  N-2，4-二甲氧基芐基-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噠嗪-3-基)丙基)胺用234mg(1.15mmol)2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽、0.16mL(1.15mmol)三乙胺和488mg(2.3mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理300mg(1.15mmol)4-(4-氯苯基)-3-(噠嗪-3-基)-丁-2-酮在4mL二氯乙烷中形成的溶液。攪拌反應過夜后，將其分配在水和CH2Cl2中。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，剩余物使用3％MeOH-CH2Cl2在閃蒸柱上純化，分離出希望的胺。
            
步驟C  3-(4-氯苯基)-1-甲基-(2-噠嗪-3-基)丙胺在70℃的浴中加熱300mg N-2，4-二甲氧基芐基-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噠嗪-3-基)丙基)胺在5mL三氟醋酸中形成的溶液過夜，之后在100℃的浴中加熱6h。將反應冷卻，濃縮，剩余物用EtOAc稀釋。用1N NaOH淬滅反應(至pH為10)并分離各層。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物使用含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2，在預制的TLC上純化，分離出標題化合物(非對映異構體的混合物)，還回收到起始物料。LC-MS，Rt＝1.63min，m/e＝262。
            
參考例763-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺步驟A  4-(4-氯苯基)-3-(嘧啶-5-基)-丁-2-酮按照參考例75，步驟A～C的方法，由5-溴嘧啶制得標題化合物，只是在步驟B中用2-(二叔丁基膦基)聯苯代替二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯。
            
步驟B  3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺按照參考例10，步驟E～I中描述的步驟制備標題化合物。LC-MS，Rt＝1.57min，m/e＝262。
            
參考例772-(3-氰基苯基)-3-環丁基-1-甲基丙胺步驟A  1-(3-氰基苯基)丙酮按照參考例42，步驟A的步驟由3-溴芐腈和醋酸異丙烯酯制備標題化合物。
            
步驟B  3-(3-氰基苯基)-4-環丁基-丁-2-酮向1.45g(9.07mmol)1-(3-氰基苯基)丙酮在18mL乙腈中形成的溶液中加入1.1mL(9.5mmol)環丁基溴和5.91g(18.1mmol)碳酸銫。在60℃的浴中將該溶液加熱過夜后，將其冷卻并過濾。將濾出液分配在水和EtOAc之間，水層用EtOAc萃取。結合起來的有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在閃蒸柱上使用5～10％梯度的EtOAc/己烷進行純化，分離出標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.5-2.2(m，9H)，2.13(s，3H)，3.64(m，1H)，7.4-7.7(m，4H)。
            
步驟C  2-(3-氰基苯基)-3-環丁基-1-甲基丙胺按照參考例10，步驟E～I的方法制備該胺。LC-MS，Rt＝2.48min，m/e＝229。
            
參考例78～80的化合物按照參考例77中描述的步驟制備。 
            
參考例812-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙胺步驟A  3-(3-氰基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-丁-2-酮按照參考例77，步驟A～B的方法合成標題化合物。
            
步驟B  2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙胺按照參考例10，步驟E～G的方法制得標題的胺，只是在步驟G中不加入重碳酸二叔丁酯。LC-MS，Rt＝2.72min，m/e＝258(M-99)，(0.70min)。
            
參考例82N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯硫基(thiophenyl))-1-甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α)按照浴參考例42中描述的相同的步驟，在步驟A中用3-溴苯硫基甲烷代替3，5-二溴吡啶，制備標題化合物。LC-MSm/e 306(M+H)+(2.68min)。
            
實施例1和2 
            
3-1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)向250mg(0.877mmol)3-(4-氯芐基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在3mL二氯乙烷中形成的溶液中加入134μL(0.88mmol)2-羥基-2-甲基苯基乙基酮和280mg(1.32mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌3h后用水淬滅反應，用移液管移去有機層。用使用50％EtOAc/己烷作為洗脫劑的預制TLC純化該層，以分離Rf較高的異構體3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)(LC-MSm/e＝433(M+1)，3.09min)和，和Rf較低的異構體3-1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)。LC-MSm/e＝433(M+1)，3.09min。
            
實施例3 ((3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙基)氨基)(苯基)醋酸甲酯用53mg(0.32mmol)苯基丙酮酸和112mg(0.53mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理100mg(0.35mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在2mL二氯乙烷中形成的溶液。攪拌3h后用水淬滅反應并分離各層。干燥并濃縮有機層。剩余物用1mL CH2Cl2稀釋，加入1mL甲醇和0.5mL己烷中的2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷。攪拌1h后濃縮所述溶液。剩余物用使用20％EtOAc/己烷的預制TLC純化，以分離為兩種非對映異構體混合物的標題產物。LC-MSm/e＝433(M+1)，3.15min。
            
實施例4 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)丙基)芐腈按照實施例1的方法，用2-羥基苯基乙基酮代替2-羥基-2-甲基苯基乙基酮制備標題化合物(兩個異構體的混合物)。LC-MSm/e＝405(M+1)，2.99min。
            
實施例5 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丙基)芐腈按照實施例1的方法，用2-甲氧基苯乙酮代替2-羥基-2-甲基苯基乙基酮制備標題化合物(兩個異構體的混合物)。LC-MSm/e＝419(M+1)，(3.09min)。
            
實施例6和7 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-1-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-1-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)步驟A  1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮在80℃下將3.67g(26.1mmol)4-氯苯甲醛和3.48mL三甲基甲硅烷基氰化物的混合物加熱整夜，以形成(4-氯苯基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈。0℃下在干燥的燒瓶中將5.5mL 2.5M的正丁基鋰加入到5mL THF中的1.92mL二異丙基胺中制得LDA。在冰浴中冷卻該LDA溶液并加入3g(12.5mmol)溶于20mL THF中的上面制得的氰醇。15min后加入0.92mL(12.5mmol)丙酮并移去冰浴。攪拌1h后用NH4Cl水溶液淬滅反應并用CH2Cl2萃取。有機層用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮，制得1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮，其足夠純，不經純化就可用在下一步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.09(s，9H)，1.60(s，6H)，7.42(d，2H)，8.2(d，2H)。
            
步驟B  1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-羥基-丙-1-酮向3.4g 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙-1-酮在10mL甲醇中形成的溶液中加入4mL 2N HCl，并攪拌混合物3h。用CH2Cl2稀釋反應并用水、鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到標題化合物，其不經純化就用在下一步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.65(s，6H)，7.47(d，2H)，8.03(d，2H)。
            
步驟C  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈向100mg(0.31mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺鹽酸鹽在2mL CH2Cl2中形成的溶液中加入54μL(0.31mmol)二異丙基乙胺和62mg(0.31mmol)1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-羥基-丙-1-酮。5min后加入99mg(0.47mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉并攪拌3h。用水淬滅反應并分離各層。干燥并濃縮有機層。剩余物使用以30％EtOAc/己烷作為洗脫劑的預制TLC板進行純化以分離兩種產物。較高的Rf帶得到3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)，較低的Rf帶得到3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)。非對映異構體A，LC-MSm/e＝467(M+1)，469(M+3)，(328min)。非對映異構體B，LC-MSm/e＝467(M+1)，469(M+3)，(328min)。
            
下表中的化合物按照實施例6中描述的方法，用適當的醛代替4-氯苯甲醛，用必要的酮代替丙酮來合成。
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
實施例33和34 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)將200mg(0.62mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺鹽酸鹽試樣分配在1N NaOH和醚之間。分離各層，水層用醚萃取。干燥并濃縮結合起來的醚溶液。剩余物用3mL甲苯稀釋并加入145mg(1mmol)苯甲酰基乙腈，之后再加入3mg甲苯亞磺酸。向混合物中加入少量4A分子篩小球并將其加熱至回流18h。冷卻溶液，過濾并將濾出液濃縮至約1mL。用1mL醋酸稀釋該剩余物、在冰浴中冷卻并將100mg(2.6mmol)NaBH4分成多份加入到其中。30min后移去冷浴，將所述溶液再攪拌30min。用10％的Na2CO3溶液淬滅反應并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌，干燥并濃縮EtOAc層。剩余物使用10～30％梯度的EtOAc/己烷在閃蒸柱上經色譜處理，分離出極性較小的異構體(非對映異構體A)，LC-MSm/e＝414(M+1)，416(M+3)(3.18min)，和極性較大的異構體(非對映異構體B)，LC-MSm/e＝414(M+1)，416(M+3)(3.11min)。
            
實施例35 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在-78℃的冷浴下冷卻98mg(0.237mmol)3-((1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在1mLTHF中形成的溶液，并加入0.7mL 1M的雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰。15min后加入50μL(0.79mmol)甲基碘并攪拌30min。移去冷浴，再繼續反應30min。用NH4Cl水溶液淬滅溶液并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌EtOAc層，干燥并濃縮。剩余物在C-18柱的反相HPLC上，使用含有0.1％TFA的10～90％梯度的MeCN-水純化，分離出標題化合物。LC-MSm/e＝442(M+1)，444(M+3)(3.98min)。
            
實施例36 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)按照實施例35的方法，由3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)制備標題化合物。LC-MSm/e＝442(M+1)，444(M+3)(4.05min)。
            
實施例37 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)步驟A  3，5-二氟苯甲酰基-乙腈用3～4min向0.9g(5.8mmol)3，5-二氟苯乙酮在5mL CH2Cl2和1mL醋酸中形成的溶液中加入0.3mL(5.9mmol)溴。攪拌1h后，當所有溴均消耗掉而且反應澄清時，用CH2Cl2稀釋反應。溶液用水、飽和Na2CO3、鹽水洗滌，干燥并濃縮，剩余1.4g澄清液體。將0.7g的該溴代酮部分溶解在4mL乙醇中并加入0.4g(6.17mmol)氰化鉀。攪拌1h后濃縮反應，加入1.2N HCl(小心)將剩余物酸化至pH為2。用醚萃取該溶液，每個醚層用鹽水洗滌，結合起來，干燥并濃縮。剩余物在閃蒸柱上使用10～20％梯度的EtOAc-己烷純化，分離出希望的產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.11(s，2H)，7.17(m，1H)，7.49(m，2H)。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例33的步驟，用205mg(1.13mmol)3，5-二氟苯甲酰基-乙腈和300mg(0.93mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺鹽酸鹽合成該化合物。LC-MSm/e＝450(M+1)，452(M+3)(3.55min)。
            
步驟C  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例35的方法制備標題化合物。LC-MSm/e＝478(M+1)，480(M+3)(4.24min)。
            
實施例38 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)按照實施例35的方法，由3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)制得標題化合物。LC-MSm/e＝478(M+1)，480(M+3)(4.25min)。
            
實施例39 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-甲磺酰基乙基)氨基)丙基)芐腈按照實施例33的步驟，由3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺鹽酸鹽和2-甲磺酰基苯乙酮制備標題化合物，其為兩種非對映異構體的混合物。LC-MSm/e＝467(M+1)，469(M+3)(3.05min和4.05min)。
            
實施例40和41 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)步驟A  1-苯基-2(1H-吡唑-1-基)乙酮向1.5g(9.7mmol)2-氯苯乙酮在10mL MeCN中形成的溶液中加入0.7g(10.3mmol)吡唑。待所有固體均溶解之后加入1.4g(10.1mmol)磨細的K2CO3，并攪拌混合物5h。用EtOAc稀釋反應，過濾并用EtOAc洗滌固體。濾出液用水和鹽水洗滌，之后干燥和濃縮。剩余物在閃蒸柱上使用10～50％梯度的EtOAc-己烷經色譜處理，分離出希望的產物。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)將60mg 1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮和5mg TsOH加入到80mg(0.28mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在1.5mL甲苯中形成的溶液中。將粉末化的4A分子篩(～300mg)加入到反應中，并將其加熱至回流5h。使混合物冷卻過夜、過濾并用EtOAc洗滌固體。濃縮濾出液并將剩余物溶解在1.5mL THF、0.1mL醋酸中。用20mg NaCNBH3處理該溶液1.5h。用EtOAc稀釋反應、用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在預制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷作為洗脫劑進行純化，分離出Rf較高的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)，LC-MSm/e＝455(M+1)，457(M+3)(3.16min)，和Rf較低的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)，LC-MSm/e＝455(M+1)，457(M+3)(3.12min)。
            
實施例42 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-甲基-1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)芐腈將60mg 1-苯基-2(1H-吡唑-1-基)乙酮和5mg TsOH加入到80mg(0.28mmol)3-(4-氯苯基)-2(S)(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺在1.5mL甲苯中形成的溶液中。將粉末化的4A分子篩(～300mg)加入到反應中，并將反應加熱至回流5h。冷卻混合物，過濾并用EtOAc洗滌固體。濃縮濾出液，剩余物用1.5mL THF稀釋。在-78℃的冷浴中冷卻溶液并加入1.4mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL MeI并將反應攪拌過夜，同時使其升溫至室溫。用飽和NH4Cl淬滅溶液并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物主要為一甲基亞胺。將其溶解在于-78℃的冷浴中冷卻的1.5mL THF中，并用1.5mLLiN(TMS)2和0.12mL MeI處理。10min后移去冷浴，并將混合物攪拌5h。用飽和NH4Cl淬滅反應并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將剩余物溶解在1.5mL THF、0.1mL HOAc中，并加入32mg(0.5mmol)NaCNBH3。攪拌過夜之后用飽和NaHCO3淬滅溶液并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在預制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷純化，分離出作為非對映異構體混合物的標題化合物。LC-MSm/e＝483(M+1)，485(M+3)(3.36min)。還分離出含有3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)芐腈的其它兩條色譜帶。LC-MSm/e＝469(M+1)，471(M+3)(3.24min)和LC-MSm/e＝469(M+1)，471(M+3)(3.94min)。
            
實施例43和44 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)按照實施例40～41的步驟，用1，2，4-三唑代替吡唑制備標題化合物。LC-MSm/e＝456(M+1)，458(M+3)(3.26min)和m/e＝456(M+1)，458(M+3)(3.39min)。
            
實施例45和46 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)按照實施例40～41的步驟，用2-羥基吡啶代替吡唑制備標題化合物。LC-MSm/e＝482(M+1)，484(M+3)(3.01min)和482(M+1)，484(M+3)(2.98min)。
            
實施例47 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)步驟A  3-聯苯-4-基-3-氧代-丙腈將3mL MeCN中的220mg(0.8mmol)2-溴-4’-苯基苯乙酮加入到105mg(1.6mmol)KCN在1mL水中形成的溶液中。在50℃的水浴中升溫混合物以溶解一些鹵化物。～20min后固體溶解。攪拌反應30min，然后將其分配在1.2N HCl和EtOAc之間。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，剩余210mg標題化合物，其不經純化而用在下一步驟中。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在醚存在下用NaOH水溶液中和200mg 3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙胺鹽酸鹽，從而將游離堿萃取到醚中。分離各層，醚層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將剩余物溶解在3mL甲苯中，加入210mg3-聯苯-4-基-3-氧代-丙腈和少量TsOH晶體。在145℃的熱浴中加熱混合物，并蒸餾掉甲苯。除去大部分甲苯之后加入新鮮甲苯并繼續蒸餾。除去6×3mL甲苯之后，冷卻反應并用2mL甲苯和1mL HOAc稀釋。在冰浴中冷卻溶液并將100mg NaBH4分份加入到其中。30min后移去冰浴，再繼續攪拌45min。用飽和NaHCO3淬滅反應，并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，過濾并濃縮。剩余物再閃蒸柱上使用10～40％的EtOAc-己烷純化，得到標題化合物，其為極性較小的異構體。LC-MSm/e＝490(M+1)，492(M+3)(3.58min)。還分離出極性較大的異構體。LC-MSm/e＝490(M+1)，492(M+3)(3.46min)。
            
實施例48 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在-78℃的冷浴中冷卻92mg(0.19mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在1mL THF中形成的溶液，并加入1mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL(1.59mmol)MeI。30min后移去冷浴，并再繼續攪拌30min。用飽和NH4Cl淬滅反應并用EtOAc萃取。EtOAc層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在預制的TLC板上使用30％的EtOAc-己烷純化，分離出標題化合物。LC-MSm/e＝518(M+1)，520(M+3)(4.44min)。
            
下列化合物按照實施例47的方法進行制備，使用市售的氰基-酮或以實施例37，步驟A中描述的方法制得氰基酮。
            
表1實施例49～72  
            
   
            
   
            
   
            
   
            
  實施例73和74 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)用35mg氰化鋅、7mg(0.008mmol)三(二亞芐基丙酮)合二鈀和11mg(0.02mmol)1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵處理164mg(0.33mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(兩個非對映異構體的混合物)在2mL DMF和0.02mL水中形成的溶液。通過鼓入N230min使溶液脫氣，同時顏色由棕色變為橙黃。將瓶子密封起來并在180℃下于微波反應器中加熱1h。反應冷卻之后用CELITE硅藻土墊過濾，固體用醚洗滌。濾出液用醚稀釋，用水和鹽水洗滌，之后干燥和濃縮。剩余物用預制的TLC純化，得到極性較小的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)；LC-MSm/e＝439(M+1)，441(M+3)(3.62min)，和極性較大的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)；LC-MSm/e＝439(M+1)，441(M+3)(3.41min)。
            
實施例75和76 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)步驟A  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈按照實施例71和72中的描述制得希望的化合物，只是沒有分離兩個非對映異構體。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)在-78℃的冷浴中冷卻100mg(0.23mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(兩個異構體的混合物)在1mL THF中形成的溶液，并加入1mL LiN(TMS)2。5min后加入0.1mL(1.59mmol)MeI。30min后移去冷浴并再繼續攪拌30min。用飽和NH4Cl淬滅反應并用EtOAc萃取。EtOAc層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在預制的TLC板上使用30％的EtOAc-己烷作為洗脫劑來純化，分離出Rf較高的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)，LC-MSm/e＝467(M+1)，469(M+3)(4.14min)，和Rf較低的異構體，3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)，LC-MSm/e＝467(M+1)，469(M+3)(4.15min)。
            
實施例77和78 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)步驟A  3-環己基-3-氧代-丙腈在-78℃的冷浴中冷卻0.53mL(10mmol)MeCN在5mL THF中形成的溶液并加入12mL 1M的LiN(TMS)2。5min后加入0.75mL(5.2mmol)環己烷羧酸甲酯。1h后移去冷浴并再繼續攪拌1h。用1.2N HCl酸化反應并用醚萃取。醚層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物使用10～50％梯度的EtOAc-己烷經色譜處理，得到希望的產物。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)按照實施例47，步驟B中描述的方法制備標題化合物。非對映異構體A，LC-MSm/e＝420(M+1)，422(M+3)(3.20min)，和非對映異構體B，LC-MSm/e＝420(M+1)，422(M+3)(3.21min)。
            
表2中列出的化合物按照實施例77～78中的步驟合成，在步驟A中用適當的酯代替環己烷羧酸甲酯。
            
表2實施例81～88  
            
  實施例89 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)向0.7mL溶于己烷中的1M二甲基胺中加入0.35mL溶于己烷中的2M三甲基鋁。10min后加入83mg(0.175mmol)溶于1mL甲苯中的3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)。攪拌1h后在60℃的熱浴中加熱混合物整夜。用1.2N HCl中和反應并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物經預制的TLC板，使用50％的EtOAc-己烷純化，分離出標題化合物。LC-MSm/e＝485(M+1)，487(M+3)(2.97min)。
            
實施例90 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例48的方法，由3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)制備該化合物。LC-MSm/e＝513(M+1)，515(M+3)(3.69min)。
            
實施例91 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)步驟A  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例47的步驟由4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯制備該化合物。
            
步驟B  3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例48的方法制備標題化合物。LC-MSm/e＝507(M+1)，509(M+3)(4.25min)。
            
實施例92～94的化合物按照與實施例91類似的步驟制備。
            
實施例92 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)LC-MSm/e＝508(M+1)，510(M+3)(4.18min)。
            
實施例93 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體B)LC-MSm/e＝508(M+1)，510(M+3)(4.09min)。
            
實施例94 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)LC-MSm/e＝508(M+1)，510(M+3)(3.15min)。
            
表3中的化合物按照實施例48中描述的步驟合成。
            
表3實施例95～113  
            
   
            
   
            
   
            
  實施例114 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)向49mg(0.094mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在0.5mL甲醇和1mL甲苯中形成的溶液中加入12mg(0.094mmol)嘧啶-5-硼酸、32.5mg(0.235mmol)K2CO3和11mg(0.0094mmol)四(三苯基膦)合鈀。在120℃下于微波反應器中加熱混合物10min。待反應冷卻至室溫后，在預制的TLC板上使用40％的EtOAc-己烷純化，分離出標題化合物。LC-MSm/e＝508(M+1)，510(M+3)(3.68min)。
            
表4中的化合物按照實施例114中的描述，通過適當的硼酸與3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈或3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈反應制備。
            
表4實施例115～125  
            
   
            
  實施例126和127 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲亞磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在冰浴中冷卻49mg(0.1mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)在1mL甲醇中形成的溶液，并加入186mg(0.3mmol)溶于1mL水中的過硫酸氫鉀制劑。移去冰浴并攪拌反應3h。用EtOAc稀釋溶液，用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物在預制的TLC板上使用50％的EtOAc-己烷純化，分離出3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈，LC-MSm/e＝520(M+1)，522(M+3)(3.88min)，和7mg 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲亞磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈，LC-MSm/e＝504(M+1)，506(M+3)(3.32min)。
            
實施例128和129 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)和3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲亞磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)按照實施例126～127的步驟制備標題化合物。LC-MSm/e＝520(M+1)，522(M+3)(3.90min)和LC-MSm/e＝504(M+1)，506(M+3)(3.69min)。
            
實施例130 3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)向22.5mg(0.043mmol)3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈在0.5mL N-甲基-吡咯烷酮中形成的溶液中加入12mg(0.173mmol)1，2，4-三唑、2.3mg CuI和24mgK2CO3。在195℃下于微波反應器中加熱混合物4h。用醚稀釋反應，用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。剩余物經預制的、使用50％的EtOAc-己烷TLC純化，以分離出標題化合物。
            
表5中的化合物按照實施例130的方法，使用3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈或3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈來合成。
            
表5實施例131～142  
            
   
            
  生物實施例1大麻受體-1(CB1)結合試驗基于在Chinese Hamster Ovary(CHO)細胞中表達的重組人類CB1受體來確定結合親和力(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。總試驗體積為250μL(240μL CB1受體膜溶液，加上5μL試驗化合物溶液，加上5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最終濃度為0.6nM。結合緩沖劑含有50mM Tris-HCl，pH7.4、2.5mMEDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL脂肪酸游離牛血清白蛋白和蛋白酶抑制劑(Cat#P8340，購自Sigma)。為了引發結合反應，加入5μL放射性配體溶液，30℃下在振蕩器上平緩振蕩混合物1.5h進行培養。使用96-孔收集器并透過在0.05％聚氮丙啶中預浸的GF/C過濾器過濾而終止結合。使用閃爍計數器測定綁定的放射性同位素的數量。各種化合物的表觀結合親和力由IC50值計算獲得(DeBlasi等，TrendsPharmacol Sci 10227-229，1989)。
            
CB2受體的結合試樣按照類似方法用在CHO細胞中表達的重組人類CB2受體進行。
            
在上述試驗中試驗了示例化合物，并且發現IC50值為2微摩爾或更小。
            
CB2結合試驗中，選擇性的CB1拮抗劑/反向激動劑化合物的IC50值比CB1試驗中大100倍，并且在CB2結合試驗中IC50值通常大于1微摩爾。
            
生物實施例2大麻受體-1(CB1)功能活性試驗CB1受體的功能活化作用基于在CHO細胞中表達的重組人類CB1受體(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。為了確定任意試驗化合物的激動活性或反向激動活性，在96-孔的板上將50μL CB1-CHO細胞懸浮液與試驗化合物和70μL含有0.34mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和5.1μM forskolin的試驗緩沖劑混合起來。試驗緩沖劑由Earle’s平衡鹽溶液組成，并補充有5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白。在室溫下培養混合物30分鐘，并加入30μL/孔0.5M HCl以結束培養。使用新英格蘭核Flashplate和cAMP放射免疫測疫試劑盒測量總胞內cAMP水平。為了確定試驗化合物的拮抗活性，反應混合物還含有0.5nM的激動劑CP55940，并且計量CP55940的反向作用。可選地，在每個劑量響應曲線中，以升高的試驗化合物濃度作出CP55940的一系列劑量響應曲線。
            
CB2受體的功能試驗按照類似方法用在CHO細胞中表達的重組人類CB2受體進行。
            
在CB1功能試驗中，本發明的CB1拮抗劑/反向激動劑化合物通常具有小于1微摩爾的EC50，在CB2功能試驗中，選擇性的CB1拮抗劑/反向激動劑通常具有大于1微摩爾的EC50。
            
生物實施例3在大鼠或小鼠中進行的急性食物攝取研究一般步驟將成年大鼠或小鼠用在這些研究中。經過至少2天對動物園條件(受控的濕度和溫度，24小時中的12小時光照)的適應，從嚙齒動物的籠子中取走食物。在將已知量的食物放回籠子之前，經口服、腹膜內、皮下或靜脈內給藥試驗化合物或其賦型藥。給藥和提供食物的最佳間隔基于化合物的大腦濃度為最高值時的化合物的半壽期。在若干間隔下測量食物剩余。食物攝取以每次時間間隔內每克體重所吃掉的食物克數計算，并將化合物的食欲-抑制效果與賦型劑的效果比較。在這些試驗中可以使用許多種小鼠或大鼠以及若干標準的嚙齒類狗。
            
生物實施例4在大鼠或小鼠中進行的慢性體重減少研究一般步驟將成年大鼠或小鼠用在這些研究中。哺乳期結束或結束不久，使大鼠或小鼠由于攝入過量的含有比正常飲食比例高的脂肪和蔗糖的食物而導致肥胖。常用的大鼠包括有Charles River實驗室飼養的SpragueDawley。雖然可以使用若干小鼠，但是c57B1/6比其它種類更易于肥胖和血胰島素增多。用于誘發肥胖的常用飲食包括研究用飲食D12266B(32％脂肪)或D12451(45％脂肪)和BioServ S3282(60％脂肪)。嚙齒動物攝入固形食物直至其非常重并且比受控飲食的大鼠具有更高的身體脂肪比例為止，通常要9周。通過口服、腹膜內、皮下或靜脈內向嚙齒動物注射(每天1～4次)或連續灌輸試驗化合物。每天或更頻繁地測量食物攝取和體重。食物攝取以每次時間間隔內每克體重所吃掉的食物克數計算，并將化合物的食欲-抑制效果和體重失去效果與賦型劑的效果比較。
            
雖然前述描述教導了本發明的原理，實施例用于說明目的，但是應該理解本發明在實際中包括所有常用變換、改變或變型，因為其包括在下列權利要求及其等同內容的范圍內。因此，意圖用下面的權利要求定義本發明的范圍，并且該權利要求應該解釋為其合理的較寬范圍。
            
權利要求
            
1.結構式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自(1)氫，(2)未取代或被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基，(3)鹵素，和(4)-ORd；R2選自(1)氫，(2)C1-4烷基，和(3)芳基，其中所述各烷基和芳基部分為未取代或者被1、2或3個Re取代基取代；R3選自(1)氫，和(2)未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)C1-10烷氧基羰基，和(6)C3-10環烷基，(7)芳基-C1-6烷基-，和(8)雜芳基-C1-6烷基-，其中每個烷基、鏈烯基和炔基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個芳基、雜芳基和環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代；R5選自(1)氫，和(2)未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基；Ar1選自(1)C1-10烷基，(2)C2-10鏈烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10環烷基，(5)環雜烷基，(6)芳基，和(7)雜芳基，其中每個烷基、鏈烯基和炔基為未取代或者被1～3個獨立選自Ra的取代基所取代；每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基所取代；和每個環烷基和環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代；Ar2選自(1)-ORd，(2)-CO2Rd，(3)C3-10環烷基，(4)環雜烷基，(5)芳基，和(6)雜芳基，其中每個環烷基、環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基取代；每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代；Ar3選自(1)環烷基，(2)芳基，和(3)雜芳基，其中每個環烷基、芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代；X選自(1)鍵，(2)C1-4烷基，(3)氧，(4)硫，和(5)-NRc-，條件是當X為氧、硫或者-NRc-時，則R1為氫或者C1-4烷基且Ar2不為-ORd；每個Ra獨立地選自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)鹵素，(4)-SRd，(5)-S(O)mRd，(6)-S(O)mNRcRd，(7)-NRcRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRcRd，(12)-NRcC(O)Rd，(13)-NRcC(O)ORd，(14)-NRcC(O)NRcRd，(15)-CF3，(16)-OCF3，和(17)環雜烷基；每個Rb獨立地選自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)芳基，(4)芳基-C1-4烷基，(5)雜芳基，和(6)雜芳基-C1-4烷基，其中芳基和雜芳基部分為未取代的或者被1、2或3個獨立選自Rf的取代基取代；Rc和Rd獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)環雜烷基，(7)環雜烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基，或者Rc和Rd與其所連接的一個或多個原子一起形成含有0～2個另外的雜原子的4～7元雜環，其中所述的雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rg，每個Rc和Rd為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代；Re選自(1)羥基，(2)甲氧基，(3)三氟甲氧基，(4)甲基羰氧基，(5)鹵素，和(6)氰基；Rf選自(1)鹵素，(2)甲基，(3)氰基，和(4)氨基；各Rg獨立地選自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Ri；每個Rh獨立地選自(1)鹵素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；每個Ri獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)環雜烷基，(7)環雜烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基；和m選自1和2。
            
2.根據權利要求1的化合物，其中X選自(1)鍵，(2)-CH2-，(3)氧，和(4)硫，條件是當X為氧或硫時，則R1為氫或者C1-4烷基，且Ar2不為-ORd；每個Ra獨立地選自(1)-ORd，(2)-NHS(O)2Rd，(3)鹵素，(4)-SRd，(5)-S(O)2Rd，(6)-S(O)2NRcRd，(7)-NRcRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRcRd，(12)-NHC(O)Rd，(13)-NHC(O)ORd，(14)-NHC(O)NRcRd，(15)-CF3，和(16)-OCF3，每個Rb獨立地選自(1)Ra，(2)C1-3烷基，(3)苯基，和(4)雜芳基，其中芳基和雜芳基部分為未取代的或者被1或2個獨立選自Rf的取代基取代；每個Rc選自氫和甲基，各Rd選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)環烷基，(4)環烷基-C1-3烷基，(5)環雜烷基，(6)環雜烷基-C1-3烷基，(7)苯基，(8)吡啶基，(9)三唑基，(10)吡唑基，(11)苯基-C1-3烷基，(12)吡啶-C1-3烷基，(13)三唑-C1-3烷基，和(14)吡唑-C1-3烷基，其中每個Rc和Rd可以為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代；及其藥學上可接受的鹽。
            
3.根據權利要求2的化合物，其中R1、R3和R5各自為氫；R2選自C1-4烷基和苯基；及其藥學上可接受的鹽。
            
4.根據權利要求3的化合物，其中R4選自(1)C1-6烷基，(2)C1-5烷氧基羰基，和(3)C3-6環烷基，(4)芳基-C1-3烷基-，和(5)雜芳基-C1-3烷基-，其中每個烷基部分為未取代或者被1～2個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個芳基、雜芳基和環烷基部分為未取代或者被羥基或氧代取代基取代；Ar1選自(1)C1-10烷基，(2)C3-10環烷基，(3)環雜烷基，(4)苯基，和(5)雜芳基，其中每個烷基部分為未取代或者被1～3個獨立選自Ra的取代基所取代；每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基所取代；和每個環烷基和環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代；Ar2選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被1～4個獨立選自Rb的取代基取代；及其藥學上可接受的鹽。
            
5.根據權利要求4的化合物，其中Ar3為未取代或者被1或2個選自于下列基團的基團所取代的環己基或苯基鹵素、氰基、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CO2CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)N(CH3)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三唑基、-NH-Rd，其中苯基和雜芳基部分為未取代的或者被選自鹵素、甲基、氰基和氨基的取代基取代；及其藥學上可接受的鹽。
            
6.根據權利要求5的化合物，其中R2為甲基，X為-CH2-，Ar1為4-氯苯基，和Ar2為3-氰基苯基。
            
7.根據權利要求1的化合物選自3-(1(S)(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)丙基)芐腈、((3-(4-氯苯基)-2(S)-(3-氰基苯基)-1(S)-甲基-丙基)氨基)(苯基)醋酸甲酯、3-(1(S)-1-(4-氯芐基)-2(S)-((2-羥基-1-苯乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3氯苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2-氟-4-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-(((1-羥基環丁基)-(3，5-二氟苯基)甲基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-(((1-羥基環己基)-(3，5-二氟苯基)甲基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-乙基-丁基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲氧基甲基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-丙基)氨基)丙基)-芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-乙酰基氨基-丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氨基乙基)-氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，5-二氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-甲磺酰基乙基)氨基)丙基)芐腈，及其藥學上可接受的鹽。
            
8.根據權利要求1的化合物選自3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-甲基-1-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基-1-苯基-乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基乙基氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-4-基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-溴苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氯苯基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-三氟甲基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-三氟甲氧基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，4-二氯苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基-丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲硫基苯基)-2-氰基-乙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-聯苯-3-基-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈、64523-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基羰基苯基)-2-氰基乙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-二甲基氨基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氟苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-三氟甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-氰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3，4-二氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(2-氯苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲硫基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-苯基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-環己基-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-吡啶-4-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-吡啶-3-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4’-氰基聯苯-4-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-嘧啶-5-基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(2-氟吡啶-4-基)-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4’-氰基聯苯-3-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-吡啶-3-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-嘧啶-5-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-吡啶-4-基-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-3-基)-苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3’-氰基聯苯-3-基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-甲亞磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-甲亞磺酰基苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，5-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，5-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)、3-(1(S)-(4-氯芐基)-2(S)-((1-(3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙基)氨基)丙基)芐腈(非對映異構體A)，及其藥學上可接受的鹽。
            
9.結構式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自(1)氫，(2)未取代或被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基，(3)鹵素，和(4)-ORd；R2選自(1)氫，(2)C1-4烷基，和(3)芳基，其中所述各烷基和芳基部分為未取代或者被1、2或3個Re取代基取代；R3選自(1)氫，和(2)未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)C1-10烷氧基羰基，和(6)C3-10環烷基，其中每個烷基、鏈烯基和炔基部分為未取代或者被1～4個獨立選自Ra的取代基所取代，并且每個環烷基部分為未取代或者被1、2或3個獨立選自Rb的取代基所取代；R5選自(1)氫，和(2)未取代或者被1、2或3個Re取代基取代的C1-4烷基；Ar1選自(1)C1-10烷基，(2)C2-10鏈烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10環烷基，(5)環雜烷基，(6)芳基，和(7)雜芳基，其中每個烷基、鏈烯基和炔基為未取代或者被1～3個獨立選自Ra的取代基所取代；每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基所取代；和每個環烷基和環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基所取代；Ar2選自(1)-ORd，(2)-CO2Rd，(3)C3-10環烷基，(4)環雜烷基，(5)芳基，和(6)雜芳基，其中每個環烷基、環雜烷基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb和氧代的取代基取代；每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代；Ar3選自(1)芳基，和(2)雜芳基，其中每個芳基和雜芳基為未取代或者被1～4個獨立選自Rb的取代基取代；X選自(1)鍵，(2)C1-4烷基，(3)氧，(4)硫，和(5)-NRc，條件是當X為氧、硫或者-NRc-時，則R1為氫或者C1-4烷基且Ar2不為-ORd；每個Ra獨立地選自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)鹵素，(4)-SRd，(5)-S(O)mRd，(6)-S(O)mNRcRd，(7)-NRcRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRcRd，(12)-NRcC(O)Rd，(13)-NRcC(O)ORd，(14)-NRcC(O)NRcRd，(15)-CF3，(16)-OCF3，和(17)環雜烷基；每個Rb獨立地選自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)芳基，(4)芳基-C1-4烷基，(5)雜芳基，和(6)雜芳基-C1-4烷基，Rc和Rd獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)環雜烷基，(7)環雜烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基，或者Rc和Rd與其所連接的一個或多個原子一起形成含有0～2個另外的雜原子的4～7元雜環，其中所述的雜原子獨立地選自氧、硫和N-Rg，每個Rc和Rd為未取代的或者被1～3個選自Rh的取代基取代；Re選自(1)羥基，(2)甲氧基，(3)三氟甲氧基，(4)甲基羰氧基，(5)鹵素，和(6)氰基；每個Rg獨立地選自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Ri；每個Rh獨立地選自(1)鹵素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-NO2，(7)-CF3，和(8)-OCF3；每個Ri獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)環雜烷基，(7)環雜烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基；和m選自1和2。
            
10.包括根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的組合物。
            
11.根據權利要求1的化合物的用途，用于制備在需要該治療的病人體內治療由大麻素-1受體介導的疾病的藥物。
            
12.根據權利要求11的用途，其中由大麻素-1受體介導的疾病選自精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、神經-炎性疾病、大腦血管障礙、腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、精神分裂癥、物質依賴病癥、便秘、慢性腸道假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖，以及其它與攝取過量食物有關的進食疾病。
            
13.根據權利要求12的用途，其中由大麻素-1受體介導的疾病選自肥胖、易餓病和強迫性進食病癥。
            
14.根據權利要求13的用途，其中與攝取過量食物有關的進食疾病為肥胖。
            
15.根據權利要求1的化合物的用途，用于制備預防具有肥胖危險的人發生肥胖的藥物。
            
全文摘要
            
結構式(I)的新化合物是大麻素－1(CB1)受體的拮抗劑和/或反相激動劑，并且可用于治療、預防和抑制CB1受體介導的疾病。本發明化合物可在精神病、記憶缺陷、認知病癥、偏頭痛、神經病、包括多發性腦脊髓硬化癥和Guillain－Barre綜合癥的神經－炎性病癥和病毒性大腦炎的炎性后遺癥、大腦血管障礙，以及腦外傷、焦慮癥、抑郁、癲癇、帕金森病、運動病癥和精神分裂癥的治療中可以用作主要的有效藥物。所述化合物還可以用于治療物質依賴病癥，包括酒精和尼古丁癮，治療肥胖或進食疾病，以及治療哮喘、便秘、慢性腸道假性梗阻和肝硬化。
            
文檔編號C07D207/32GK1871208SQ200480031512 
            
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月27日 優先權日2003年10月30日
            
發明者S·K·沙, 張進光, 亓宏博, W·K·哈格曼 申請人:默克公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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