專利名稱：6,6,6－三鹵－3,5－二氧代己酸酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種由通式II的吡喃酮制備通式I的6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸酯及其烯醇和其E異構體和Z異構體或制備通式Ib的化合物的烯醇醚及其烯醇和其E異構體和Z異構體的方法，通式I和Ib為 式中，取代基X各自獨立地為氟、氯或溴，R1在各情況下為烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基，通式II為 式中，X如上所定義。
通式I的6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸乙酯例如用來制備除草劑和農用化學品(JP-A-06049039)。
用于合成具有3，5-二氧代己酸酯基本結構的取代三羰基化合物的已知方法例如是以乙酰乙酸乙酯為原料的，乙酰乙酸乙酯與苯甲酸乙酯在KH/BuLi存在下于THF中進行縮合反應(WO-A-94/11361)或乙酰乙酸乙酯與高取代的3-氧代戊酰胺在NaH/BuLi存在下于THF中進行縮合反應(WO-A-02/055519)。
WO-A-02/02547揭示了一種由三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯和乙酰乙酸叔丁酯制備6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸叔丁酯的方法。
用于制備取代的三羰基化合物的另一種可選的變化方法(variant)通過吡喃酮如脫氫乙酸的開環反應來進行，該脫氫乙酸通過Mg(OMe)2在甲醇中轉化為3，5-二氧代己酸甲酯(Batelaan，J.G.，Synthetic Commun.1976，6，81-83)。
這些已知的方法存在缺點，即需使用價格昂貴的反應試劑如BuLi。
Solladié等在TetrahedronAsymmetry 1996，7，2371-2379中揭示了通式如下的脫氫乙酸可開環形成三羰基化合物， 但是，會導致以前引入的乙酰取代基在合成的過程中發生消去反應。但是，有一些質量損失會對該方法在工業操作處理上的效益帶來不利的影響。
因此，本發明的目的是提供一種制備6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸烷基酯及其烯醇和烯醇醚的簡便方法，該方法可使用易得的吡喃酮作為原料化合物。
本發明的此目的可通過權利要求1所述的方法來實現。
已經發現通式II的化合物 (式中，取代基X各自獨立地為氟、氯或溴)在羥基轉化為醚基，隨后吡喃環在金屬醇化物作用下開環后，取決于進一步反應的條件，可以良好的產率生成通式I的化合物或通式Ib的該化合物的烯醇醚。
本發明的特點在于在開環的過程中沒有質量損失，并且保持基本結構中的碳原子數。
本發明方法是出乎意料的，因為已知4-羥基吡喃-2-酮不能通過與甲醇鈉反應轉化為開鏈三羰基化合物，而是相反地，如以下的反應方程式所示，
4-羥基吡喃-2-酮首先在羥基上進行甲基化，然后吡喃酮醚轉化為間苯三酚衍生物(Effenberger，F.等，Chem.Ber.1984，117，3270-3279)。因此，不可能預計到導致本發明方法的開環反應。
通式II的本發明方法的原料化合物是很容易得到的。因此，例如，4-羥基-6-三氟甲基吡喃-2-酮可通過三氟乙酸與烯酮反應來制備。
這里和下文中烷基是特別指具有1-8個碳原子的、任選地鹵素取代的、直鏈或任選支鏈基，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
這里和下文中環烷基是特別指具有3-8個碳原子的環狀基，諸如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
這里和下文中芳基是特別指具有6-8個碳原子的、任選地烷基取代和/或鹵素取代的芳基，諸如，苯基、對甲苯基或萘基。
這里和下文中芳烷基是特別指被芳基取代的烷基，諸如苯乙基、其中烷基包括1-4個碳原子，芳基是具有4-8個碳原子的、任選地鹵素取代的芳基或雜芳基，諸如，苯基、萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-苯硫基、或2-、3-或4-吡啶基。
在本發明用于制備通式I的化合物及其烯醇和其E異構體和Z異構體或通式Ib的烯醇醚及其烯醇和其E異構體和Z異構體的方法中，通式II的化合物通過羥基與通式為(R2O)2SO2的化合物或與通式為Y-R2的化合物反應而轉化為通式III的化合物，然后反應產物的吡喃酮環通過與通式為 的金屬醇化物反應而開環，取決于進一步的反應條件，得到通式I或Ib的化合物，其中通式I和通式Ib分別為
式中，取代基X各自獨立地為氟、氯或溴，R1在各情況下為烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基；通式II為 式中，X如上所定義；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情況下如上所定義；通式III為 式中，R2和X如上所定義；通式 中R1如上所定義，Mn+是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子，n＝1或2。
用于依據本發明制備通式III的化合物的合適的試劑是，例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲基碘、乙基溴、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲苯磺酸苯酯、烯丙基氯、烯丙基溴、芐基氯或芐基溴。
通式 的金屬醇化物中的Mn+優選Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+。
如果在加入金屬醇化物后，向通式III的化合物的反應混合物中加入強酸(pH＜1)，則混合物進一步反應，可得到通式I的化合物及其烯醇。在此方法中，R2基被消去。如果在加入金屬醇化物后，向通式III的化合物的反應混合物中加入弱酸或根本不加入酸，則混合物進一步反應，可得到通式Ib的烯醇醚及其烯醇。在此變化了的方法中，保留R2基。
通式Ib的烯醇醚在加入強酸后以及在強酸和消去R2基的條件下也可以轉化為通式I的化合物及其烯醇，但產率差。
在本發明的方法中，強酸是指例如HCl、HBr、HI、H2SO4、三氟乙酸或固體酸，諸如，酸性沸石如H-ZSM-5或酸性頁硅酸鹽(sheet silicate)。
在本發明的方法中，弱酸是指例如乙酸、和HCl、H3PO4或H3SO4酸的稀水溶液或在先加入水后再加入強酸。
在一個優選的實施方式中，通式III的化合物在消去R2基的情況下轉化為通式I的化合物，通式I中X是氟，R1是C1-8烷基。在一個更優選的實施方式中，R1是C1-4烷基。在一個特別優選的實施方式中，R1是甲基。
在本發明方法中，通式I的化合物也指相應的烯醇，例如，通式如下的烯醇， (E和Z異構體) (E和Z異構體)它們可單獨存在或作為混合物存在，這些都包括在本發明的范圍內。通式Ia的化合物轉化為其烯醇形式(作為E和Z異構體)的平衡分布會受各種因素影響，這些因素例如溶劑、溫度或任選被質子化加成或去質子化加成。例如，在庫格爾若(Kugelrohr)蒸餾后，無溶劑的化合物Ia(其中X＝氟，R1＝甲基)在室溫下主要以通式Ia’的一元烯醇的形式存在。
通式I的化合物的烯醇由于烯醇化的羰基和所得雙鍵的位置和定位的不同而互不相同。在C3和/或C5上的羰基可以進行烯醇化。因此，在各情況下可以在C2/C3、C3/C4、C4/C5碳原子之間形成雙鍵或在C2/C3和C4/C5之間形成共軛雙鍵，且雙鍵又可為E或Z構型。烯醇通常為多種形式的混合形式。
本發明還包括通式III的化合物 式中，X在各情況下相互獨立地為F、Cl或Br，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基。
本發明還包括通式Ib’的烯醇醚 (E和Z異構體)它的烯醇，諸如， (E和Z異構體)式中，X在各情況下相互獨立地為F、Cl或Br，R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基。通式Ib的化合物可與前述的通式I的化合物一樣以E異構體和/或Z異構體的形式存在。但是，根據外部的條件，只有C5上的羰基可以被烯醇化。在C2/C3和/或C4/C5上形成的雙鍵的數目和位置對應于通式I的化合物的烯醇的E異構體和Z異構體。
3，3，3-三鹵-3，5-二氧代己酸烷基酯可通過前述的方法由4-甲氧基-6-三鹵甲基吡喃-2-酮制得。較佳地，6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯由4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮制得。
實施例以下非限制性實施例說明了本發明方法的步驟。
實施例14-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(III；R2＝甲基，X＝氟)向4-羥基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(3.0克，17毫摩爾)的丙酮(50毫升)溶液中加入碳酸鈉(1.35克，13毫摩爾)和硫酸二甲酯(2.17克，17毫摩爾)。將混合物在回流下加熱3小時，然后冷卻，過濾。濃縮濾液，得到2.9克棕色油狀的粗產物。用環己烷結晶，可以得到無色針狀的4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2.74克，14毫摩爾，83％)，其熔點為61℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，5.98(d，J＝1.6Hz，1H)，3.7(s，3H)。
實施例26，6，6-三氟-2-甲氧基-5-氧代-2-己酸甲酯(Ib；R1＝R2＝甲基，X＝氟)及其烯醇和其E異構體和Z異構體， 將4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2.7克，14毫摩爾)的甲醇鎂溶液(8.5％Mg(OMe)2，8.36克，8毫摩爾)在回流下加熱16小時。溶液濃縮，用水和乙酸乙酯處理，加入稀鹽酸將有機相的pH調節到5。分離出有機相，進行干燥和濃縮。得到1.5克黃色油狀的粗產物。在0.04毫巴和約160℃下進行庫格爾若蒸餾，得到淺黃色油狀的6，6，6-三氟-3-甲氧基-5-氧代-2-己酸甲酯(1.50克，6.6毫摩爾，48％)。
主要化合物的數據1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ib的共振線，沒有E/Z測試)6.05(s，1H)，3.9(s，3H)，3.82(s，2H)，3.62(s，3H)。
19F-NMR(386MHz，DMSO-d6)δ-76.8。
MS227[M+H]+。
實施例36，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(I；R1＝甲基，X＝氟)及其烯醇和其E異構體和Z異構體 將4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(10克，52毫摩爾)的甲醇鎂溶液(8.5％Mg(OMe)2，62.8克，61毫摩爾)在回流下加熱2小時。向反應溶液中加入濃HCl水溶液(25.5克，250毫摩爾)，將該混合物在回流下再加熱2小時，然后冷卻，在真空下濃縮到原始體積的約20％。將剩余物與10毫升二氯甲烷和10毫升水混合。分離出有機相，并用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。在0.04毫巴和約160℃下進行庫格爾若蒸餾，得到淺黃色油狀6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(2.8克，13毫摩爾，26％)。
主要化合物的數據1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ia’的共振線，沒有E/Z測試)6.0(br，2H)，3.8(s，2H)，3.65(s，3H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ia’的共振線，沒有E/Z測試)181.6(s)，167.7(s)，116.9(q，1JC-F286Hz)，95.9(t)，52.0(q)，49.7(t)，C-3未檢測出。
MS212(M+)。
權利要求
1.一種制備通式I的化合物及其烯醇和其E異構體和Z異構體的方法， 式中，X在各情況下相互獨立地為氟、氯或溴，R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，其特征在于首先使通式II化合物的羥基與通式為(R2O)2SO2的化合物或與通式為Y-R2的化合物反應而將通式II的化合物轉化為通式III的化合物，然后通式III的化合物與通式為 的金屬醇化物反應，接著用強酸進行處理，而轉化為通式I的化合物和/或其烯醇，其中通式II為 式中，X如上所定義；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情況下如上所定義；通式III為 式中，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基，X如上所定義；通式 中R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，Mn+是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子，n＝1或2。
2.一種制備通式Ib的烯醇醚及其烯醇和其E異構體和Z異構體的方法， 式中，X在各情況下相互獨立地為F、Cl或Br，R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基，其特征在于首先使通式II化合物的羥基與通式為(R2O)2SO2的化合物或與通式為Y-R2的化合物反應而將通式II的化合物轉化為通式III的化合物，然后通式III的化合物與通式為 的金屬醇化物反應，接著任選用弱酸進行處理，而轉化為通式Ib的烯醇醚和／或其烯醇，其中通式II為 式中，X如上所定義；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情況下如上所定義；通式III為 式中，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基，X如上所定義；通式 中R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，Mn+是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子，n＝1或2。
3.通式III的化合物， 式中，X在各情況下相互獨立地為F、Cl或Br，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基。
4.通式Ib的化合物及其烯醇和其E異構體和Z異構體， 式中，X在各情況下相互獨立地為氟、氯或溴，R1是烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環烷基、烯丙基或芐基。
全文摘要
本發明涉及一種制備通式(I)的6，6，6－三鹵－3，5－二氧代己酸酯以及它的烯醇和其E異構體和Z異構體的方法，(見圖I)式中，X各自獨立地表示氟、氯或溴，R
文檔編號C07C69/716GK1871202SQ200480031436
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月22日 優先權日2003年10月24日
發明者P·漢塞爾曼, W·溫吉爾 申請人:隆薩股份公司