專利名稱：異黃烷或異黃烯衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及式1的異黃烷(isoflavan)和異黃烯(isoflavene)衍生物的合成方法，所述化合物具有抗氧化和抗紫外光的生物活性。
<式1>
背景技術類黃酮表示一大類天然化合物，它們廣泛的分布于植物之中。某些類黃酮有多種功效，例如具有抗菌素、抗癌劑、抗病毒、抗過敏、抗腫瘤等活性，但毒性很小。到目前為止的研究表明，已經鑒定出3,000余種類黃酮，由于其生物活性，其應用已經引起廣泛關注。
類黃酮的分子結構包括一個苯環(A)、一個稠合于苯環A的苯并吡喃環，以及與苯并吡喃相連的另一個苯環(B)。根據第二個苯環的連接位置，類黃酮可分為類黃酮和異類黃酮兩類，類黃酮類具有2-苯基環，異類黃酮類具有3-苯基環。根據苯并吡喃環的氧化狀態，它們可進一步地分成亞類。當苯并吡喃環還沒有形成，并直接連接于環A時，此類化合物被分類為查耳酮類。
式1屬于異類黃酮類，在異類黃酮類中只有很少已知的實例，這些包括有飽和吡喃環的異黃烷和有不飽和吡喃環的異黃烯。
異黃烷有代表性的實例用下述結構式表示，它們是雌馬酚(R1＝H，R2＝H)，bestitol(R1＝Me，R2＝OH)，和stativan(R1＝Me，R2＝OMe)。在植物中沒有發現這些化合物，但可由各種異黃酮通過某些食草動物腸中的微生物和由這些動物排出的尿進行生物合成。
近年來，由甘草中發現了新的異黃烷衍生物，光甘草定(glabridin)(R1＝H，R2＝H，R3＝H)和其衍生物、歐甘草素A(Hispaglabridin A)(R1＝H，R2＝H，R3＝異戊二烯基)、2′-O-甲基光甘草定(R1＝H，R2＝Me，R3＝H)、4′-O-甲基光甘草定(R1＝Me，R2＝H，R3＝H)、2′，4′-O-二甲基光甘草定(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H)、甘草西定(Licoricidin)、Gancanol C等。由甘草中還發現了異黃烯衍生物、光甘草素(glabrene)和Neorauflavene，它們與光甘草定具有類似的化學結構，但卻具有不同的生物活性。在其它植物中也可發現Neorauflavene。
光甘草定和其衍生物 甘草西定
Gancanol 光甘草素甘草已經被廣泛地用于醫藥，已知甘草的功效是來自于異黃烷和異黃烯衍生物的抗氧化性{Belinky，P. A.，Aviram，M.，Mahmood，S.and Vaya，J.(1998)光甘草定對LDL氧化的抑制作用的結構特性，Free.Radic.Biol.Med.，24(9)，1419-1429}。U.S.P 4,639,466和國際申請公開WO 01/32191描述了對黑斑病、皮膚癌、骨質疏松癥、中樞神經系統(CNS)疾病、高血壓等疾病具有醫用效果的異黃烷和異黃烯衍生物。
異黃烷和異黃烯衍生物的廣譜生物活性是已知的，對該化合物的需求在不斷增加，但對該化合物的合成方法未能很好的開發。只能通過異黃酮氫化制備得到異黃烷類{Lamberton，J.A.，Suares，H.and Watson，K.G.(1978)異黃酮的催化氫化，Aust.J.Chem.，31，455-457}。
已經公開的通過氫化合成異黃烷的方法是使由植物提取的黃豆苷(daidzein)和其衍生物氫化。但是，所述氫化的條件需要高壓氫氣(6,000～10,000kPa)和鈀催化劑，并且所得到的產物是幾種化合物的混合物，因此，該氫化方法不適于各種含有烯烴不飽和鍵的異黃烷和異黃烯衍生物的大規模合成。到目前為止，異黃烷和異黃烯衍生物還只能通過很麻煩的甘草提取制備。
有幾篇專利文獻JP5320152、JP6256353和DE19615576描述了由提取得到的光甘草定作為起始原料合成異黃烷和異黃烯衍生物的方法；在專利文獻JP8275792中，由組織培養物分離得到光甘草定。對合成光甘草定而言，上述提到的所有方法均不適用。
發明內容
本發明的目的是提供式1的異黃烷和異黃烯衍生物的合成方法，該方法得到很大改進，便于工業應用，是不需要通過很麻煩的制備過程由植物如甘草提取的方法。
為了達到上述目的，本發明的方法包括合成式1化合物(異黃烷衍生物和異黃烯衍生物)的三個制備步驟；在堿性條件下縮合式2化合物和式3化合物得到式4化合物的步驟；還原式4化合物得到式5a和式5b化合物的步驟；醚化式5化合物得到式1(式1a或式1b)化合物的步驟。
式5化合物包括還原α-苯基-肉桂酸酯化合物(式4)的酯基得到的式5a化合物，和還原式4化合物的酯基和烯烴雙鍵而得到的式5b化合物。
進一步地，式1化合物包括醚化式5a化合物得到的式1a化合物，和醚化式5b化合物得到的式1b化合物。
在合成式5化合物的第二步驟中，將α-苯基-肉桂酸酯的酯基選擇性地還原成醇基，得到的式5a化合物；如果將酯基和雙鍵都還原，則可以得到式5b化合物。通過氫化，可將式5a化合物轉化為式5b化合物。
在上述三個制備步驟中，還可以適當地包括保護/脫保護的步驟。
本發明還包括新的式4化合物和式5化合物，它們是制備式1化合物的重要中間體。
<式1>
<式1a>
<式1b>
<式2>
<式3>
<式4>
<式5>
<式5a>
<式5b>
在式1-5中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地表示氫、羥基、鹵素、具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基(alkyloxy group)、炔氧基、烷基羰氧基、烯基羰氧基或炔基羰氧基、具有通式NR10R11的氨基、具有通式R10NCOR11的酰氨基、硝基、氰基、具有1-20個碳原子的烷硫基、烯硫基或炔硫基、苯基、取代苯基、芐基和取代芐基。
在基團R1、R2、R3、R4或者R5、R6、R7、R8、R9中，任何兩個相鄰的取代基都可以通過下述基團連接-OCH2O-、-SCH2S-、-OCO2-、-OCH2CH2O-、-OCH2S-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH＝CH-、-OCMe2CH2CH2-、-OCMe2CH＝CH-、-SCH2CH2S-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH2CH＝CH-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH＝CH-、稠合的苯環、呋喃環、吲哚環和吡啶環。
式3的取代基R′、R10或R11表示具有1-20個碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基和烷氧基烷基。
下面將詳細描述本發明。
制備步驟1、縮合本發明的第一步驟是通過使式3的乙酸苯酯化合物與式2的O-羥基苯甲醛進行縮合，合成式4的α-苯基-肉桂酸酯化合物(反應式1)。
<反應式1>
式3的乙酸苯酯化合物可按照已知的方法合成(Carmack，M.，OrganicReaction，3，83～107(1946)；Carter，H.E.，Organic Reaction，3，198～240(1946)；Plucker，J.，Amstutz，E.D.，J.Am.，Chem.Soc.，62，1512～1513(1940)；Niederl，J.B.，Ziering，A.，J.Am.，Chem.Soc.，62，885～886(1942)；Schollkopf，V. U.，Schroder，R.，Angew.Chem.，85，402～403(1973)；McKillop，A.，Swann，B.，Taylor，E.C.，J.Am.Chem.Soc.，95，3340～3343(1973))。
在進行上述縮合之前，可將式2的O-羥基用適當的保護基團保護起來，所述的保護基團例如苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基碳酰氯和氯代三甲基甲硅烷。本發明對O-羥基苯甲醛的保護會提高縮合的效率，降低縮合反應中所使用的堿量，并可提高化學產率。
在縮合步驟中，于低溫(＜大約O℃)下將式3化合物溶解于含有堿的四氫呋喃(THF)或乙醚，得到相應的烯醇化物，與被保護的式2的O-羥基苯甲醛化合物進行縮合。所述的堿包括二異丙酰胺鋰(LithiumDiisopropylamide)(LDA)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷氮化鋰(Lithium1，1，1，3，3，3-hexamethyl disilazide)、NaNH2、KOt-Bu等。
在用苯乙腈代替式3的乙酸苯酯化合物時，所述的縮合反應可在溫和的條件下進行，但是必須在下一步水解腈基基團。
制備步驟2、還原本發明方法的第二步驟是式5(5a和5b)化合物的合成方法，該方法是將步驟1中制備得到的式4α-苯基-肉桂酸酯還原(反應式2)。
<反應式2>
下圖中描述了本發明的還原反應。
本發明的還原反應可得到式5a化合物或式5b化合物，式5a化合物可通過將α-苯基-肉桂酸酯的酯基還原為醇基制備，式5b化合物可通過同時還原烯烴雙鍵和酯基制備，或者先還原雙鍵，然后再把酯基還原成醇基，即可通過常規的氫化方法將式5a化合物轉化成式5b化合物。
本發明中，只將式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基還原成醇基得到的式5a化合物，所需要的還原劑例如是DIBAL、KBH(CHMeEt)、LiBH(CHMeEt)3、NaAlH2(OCH2CH2OMe)2、LiAlH2(OEt)2等。
將式4化合物的雙鍵和酯基同時還原，和將式6化合物的酯基還原得到的式5b化合物的反應可用選自下述的還原劑進行LiAlH4、NaAlH4、LiBH4、LiBEt3等。
式4化合物烯烴雙鍵的還原在下述條件下進行使用選自NaBH4、LiBH4等與路易斯酸催化劑，或用鎳、鈀、鉑、釕、銠等作為催化劑進行氫化，以及還原式5a化合物的烯烴雙鍵也需要進行氫化，以得到式5b化合物。更具體地，用手性催化劑進行烯烴雙鍵的氫化可能會在異黃烷的3-位發生立體選擇性的氫化。
<式6>
式6中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如上文定義。
制備步驟3、醚化本發明的第三步驟是通過式5化合物的醚化和環化合成包括式1a和式1b化合物式1的方法，所述的式5化合物是在制備步驟2通過醚鍵(反應式3)制備的。
<反應式3>
本發明的醚化反應是通過與二乙基疊氮二酸酯(DEAD)和三苯基膦的已知Mitsunobu反應，或通過合成式5化合物伯醇的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后再在諸如NaOH、KOH等的堿的存在下進行環化。
如上所述，本發明提供了制備式1的異黃烷衍生物和異黃烯衍生物的方法，該方法包括合成式4化合物的制備步驟1，所述的式4化合物是通過使式2化合物與式3化合物在堿存在下進行縮合而制備；通過還原式4化合物合成式5化合物，更準確地說是合成式5a化合物或式5b化合物的制備步驟2；通過醚化式5化合物合成式1化合物，更準確地說是合成式1a化合物或式1b化合物的制備步驟3。在制備式1的異黃烷衍生物和異黃烯衍生物時，本發明的方法比用甘草提取的方法更有效、更方便，本發明還提供了規模化生產抗氧化和有屏蔽UV效果的上述衍生物的手段。
具體實施例方式
下面的實施例和制備實施例僅僅是為了說明本發明，而不能構成對本發明的限制，可能對本發明的進行很多變化而沒有脫離本發明的實質和保護范圍。
<制備實施例1>制備5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃將按照參考文獻(Clarke，D.，Crombie，L.，Whiting，D.A.，J.Chem.，Chem.Comm.，1973，580p-582p)制備的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)、苯甲酰氯(1.48g，10.5mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)溶解于丙酮(30mL)，攪拌3小時。過濾該溶液以除去鹽，減壓濃縮濾液。將殘余物溶解于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，減壓濃縮后得到5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(3.08g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)9.92(s，1H)，8.25(d，2H)，7.71(d，2H)，7.70(t，1H)，7.55(t，2H)，6.83(d，1H)，6.38(d，1H)，5.69(d，1H)，1.49(s，6H).<制備實施例2>制備2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基(pivaroyloxy)-2H-1-苯并吡喃按照制備實施例1的方法，將5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)和新戊酰氯(1.3g，10.5mmol)溶解于丙酮(30mL)，可得到2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃(2.88g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)9.85(s，1H)，7.65(d，1H)，6.77(d，1H)，6.29(d，1H)，5.71(d，1H)，1.47(s，6H)，1.44(s，9H).
<制備實施例3>制備2′，4′-二芐氧基苯基乙酸甲酯將2′，4′-二芐氧基乙酰苯(3.32g，10.0mmol)溶解于甲醇(50mL)，然后加入高氯酸(hyperchloric acid)(5mL)。用30分鐘時間向該溶液中緩慢加入Ti(NO3)3·3H2O(5.55g，12.5mmol)，于室溫攪拌該溶液5小時。過濾并濃縮該溶液，將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用鹽水洗滌二次(2×50mL)，用無水MgSO4干燥，減壓濃縮后得到2，4-二芐氧基苯基乙酸甲酯(3.15g，8.7mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.3～7.5(b，10H)，7.11(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.03(s，4H)，3.63(s，3H)，3.61(s，2H).
<制備實施例4>制備2′，4′-二甲氧基苯基乙酸甲酯按照制備實施例3的方法用在80mL甲醇中的2′，4′-二甲氧基乙酰苯(9.0g，50mmol)合成2′，4′-二甲氧基苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)7.3～7.5(b，10H)，7.11(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(d，1H)，5.03(s，4H)，3.63(s，3H)，3.61(s，2H).
<制備實施例5>制備2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯在2′，4′-二羥基乙酰苯(7.61g，50.0mmol)和二異丙基乙基胺14.2g(110mmol)的混合物中，加入甲氧基甲基氯(8.85g，110mmol)，于冰水浴中攪拌30分鐘，于室溫進一步攪拌該溶液。在30分鐘內，向該反應溶液加入氫氧化鈉水溶液(20mL，NaOH 4.4g，0.12mmol)，然后分離有機相，減壓蒸餾得到2′，4′-二(甲氧基甲氧基)乙酰苯(10.9g，45.4mmol，b.p.145～160℃/0.4mmHg)。如制備實施例3所述，用2′，4′-二(甲氧基甲氧基)乙酰苯合成2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)7.09(d，1H)，6.80(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.17(s，2H)，5.15(s，2H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，3.47(s，3H)，3.45(s，3H).
<制備實施例6>制備2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羥基二氫苯并吡喃將按照參考文獻(Clarke，D.，Crombie，L.，Whiting，D.A.，J.Chem.，Chem.Comm.，1973，580p-582p)制備的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)溶解于含有5％Pd/C(50mg)甲醇(15mL)，用氫氣球密封該溶液，并用氫氣飽和該溶液，攪拌該溶液10小時。過濾該溶液，濃縮濾液后得到2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羥基二氫苯并吡喃(2.06g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)9.65(s，1H)，7.27(d，1H)，6.43(d，1H)，2.69(t，2H)，1.83(t，3H)，1.36(s，6H)實施例1制備2′，4′-二芐基光甘草定(grabridin)第一步用干冰-丙酮浴使LDA的THF溶液中(1.0M，12mL)冷卻至-78℃，在10分鐘之內一邊攪拌一邊加入2，4-二芐氧基苯基乙酸甲酯(3.62g，10.0mmol)的THF(5mL)溶液，然后用10分鐘加入5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(3.08g，10.0mmol)的5mLTHF溶液，再攪拌30分鐘，然后加入鹽水(100mL)。攪拌該溶液30分鐘，分離出有機層，水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥和濃縮。殘余物用柱色譜純化，得到2-(2，4-二芐氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(4.85g，8.85mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.81(s，1H)，7.2～7.5(b，10H)，6.94(d，1H)，6.70(d，1H)，6.63(s，1H)，6.56(d，1H)，6.50(d，1H)，5.54(d，1H)，5.00(s，4H)，3.70(s，3H)，1.39(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)171.56，160，18，157.30，154.72，150.27，136.63，135.64，133.65，131.77，130.15，128.73，128.56，128.43，128.05，127.75，127.65，127.57，127.00，117.61，116.55，114.97，109.54，109.08，106.23，105.78，100.94，76.15，70.13，52.26，27.87.
Mass(ApCI)549(M+1)，517第二步在2-(2，4-二芐氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(2.74g，5.0mmol)的THF溶液(20mL)中加入LiBH4(1.0M)的THF溶液(15mL)，回流攪拌該溶液5小時。該溶液于冰水浴中冷卻，向其中緩慢地加入20mL 1N HCl水溶液，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用MgSO4干燥，減壓濃縮，然后用柱色譜純化，得到2-(2，4-二芐氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.22g，2.34mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.2～7.5(b，10H)，7.15(d，1H)，6.72(d，1H)，6.67(m，2H)，6.30(d，1H)，5.55(d，1H)，5.06(s，2H)，5.04(s，2H)，3.81(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.67(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)13C-NMR(CDCl3)158.65，156.72，152.35，150.94，136.81，136.21，130.73，128.78，128.71，128.59，128.23，128.02，127.56，127.52，127.20，123.94，117.99，117.55，110.24，108.41，105.59，100.96，75.47，70.45，70.15，63.39，41.89，30.50，27.87，27.56.
Mass(ApCI)523(M+1)，505m.p.63～65℃第三步在2-(2，4-二芐氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.22g，2.34mmol)的THF溶液(10mL)中加入三苯基膦(0.919g，3.51mmol)，然后緩慢加入二乙基疊氮二酸酯(1.0M，3.0mL)的甲苯溶液，室溫下攪拌該溶液1小時。濃縮該溶液，用柱色譜純化，得到2′，4′-二芐基光甘草定(0.97g，1.9mmol)。
上述2′，4′-二芐基光甘草定的NMR光譜與天然提取得到的光甘草定和苯甲酰氯合成的2′，4′-二芐基光甘草定的NMR光譜完全一致。
1H-NMR(CDCl3)7.2～7.5(b，10H)，7.03(d，1H)，6.81(d，1H)，6.64(d，1H)，6.62(s，1H)，6.54(d，1H)，6.36(d，1H)，5.55(d，1H)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.67(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.80(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)158.68，157.22，151.79，149.79，136.87，136.78，129.13，128.78，128.57，127.98，127.86，127.68，127.48，127.09，122.54，116.94，114.40，109.81，108.55，105.62，100.74，75.51，70.12，70.05，31.29，30.67，29.65，27.75，27.54.
Mass(ApCI)505(M+1)實施例2制備2′，4′-二甲基光甘草定第一步如實施例1所述，對制備實施例4得到的2′，4′-二甲氧基乙酸甲酯(2.10g，10.0mmol)和制備實施例2得到的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃(2.88g，10.0mmol)進行處理，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.61g，9.1mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.83(s，1H)，6.90(d，1H)，6.69(d，1H)，6.57(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，5.52(d，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，1.38(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)169.23，160，87，158.24，154.57，150.65，142.07，135.67，131.42，129.91，128.57，127.79，117.27，116.49，115.15，109.48，108.82，104.85，98.83，75.96，55.48，55.15，27.72.
Mass(ApCI)397(M+1)，365m.p.82～84℃第二步在2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.61g，9.1mmol)的二噁烷溶液(35mL)中加入1.0M LiBH4的10mL的THF溶液，室溫下攪拌該溶液5小時，該溶液于冰水浴中冷卻，向其中緩慢地加入1N HCl水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用MgSO4干燥，減壓濃縮，粗殘余物用硅膠柱色譜純化，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙酸甲酯(2.26g，5.7mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.83(s，1H)，7.00(d，1H)，6.78(d，1H)，6.73(d，1H)，6.47(s，1H)，6.46(d，1H)，6.30(d，1H)，5.57(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.80(s，6H)，3.65(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.28(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)177.44，160，14，157.17，152.50，150.34，130.71，128.59，128.30，120.38，118.13，117.58，110.65，108.53，104.50，98.97，75.50，55.55，55.34，52.61，47.06，32.82，27.85，27.61.
Mass(ApCI)399(M+1)，367，339
m.p.64～67℃在冷卻的2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙酸甲酯(2.26g，5.7mmol)的THF溶液(10mL)中加入LiAlH4(0.24g，6.0mmol)溶液。回流攪拌該溶液1小時，加入0.3mL水，攪拌5分鐘，再加入0.3mL 15％NaOH的水溶液，攪拌10分鐘，再加入10mL水。過濾混合物，分離有機層，用MgSO4干燥，減壓濃縮，粗殘余物用硅膠柱色譜純化，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.44g，3.9mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.15(d，1H)，6.78(d，1H)，6.74(d，1H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.32(d，1H)，5.57(d，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.67(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)159.60，157.61，152.44，150.93，130.69，128.76，128.46，123.31，118.06，117.55，110.28，108.42，104.28，99.07，75.53，63.32，55.53，55.39，41.74，30.90，27.83，27.63.
Mass(ApCI)371(M+1)，353m.p.103～104℃第三步在NaH(50％)(0.50g，10.0mmol)的THF溶液(20mL)中緩慢加入2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.44g，3.9mmol)和對甲苯磺酰氯(0.82g，4.3mmol)的THF溶液。室溫下攪拌該溶液1小時，然后回流2小時。萃取該溶液，用硅膠柱色譜純化，得到2′，4′-二甲基光甘草定(0.953g，2.7mmol)。
上述2′，4′-二甲基光甘草定的NMR光譜與天然提取得到的光甘草定和硫酸二甲酯合成的2′，4′-二甲基光甘草定的NMR光譜完全一致。
1H-NMR(CDCl3)7.02(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，6.48(s，1H)，6.45(d，1H)，6.36(d，1H)，5.55(d，1H)，4.34(dd，1H)，3.98(t，1H)，3.80(s，6H)，3.56(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)159.64，158.27，151.81，149.77，129.15，128.82，127.52，121.85，116.97，114.51，109.84，108.55，104.09，98.67，75.50，70.19，55.32，55.30，31.47，30.58，27.76，27.48.
Mass(ApCI)353(M+1)m.p.97～98℃實施例3制備2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定和光甘草定第一步如實施例1所述處理制備實施例5所制備的2′，4′-二(甲氧基甲基)苯基乙酸甲酯，得到2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.46g，7.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.81(s，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.22(d，1H)，5.53(d，1H)，5.16(s，2H)，5.08(s，2H)，3.76(s，3H)，3.49(s，3H)，3.38(s，3H)，1.39(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)169.03，158.55，155.97，154.78，150.49，135.81，131.53，130.12，128.80，128.03，119.21，116.40，114.91，109.46109.39，109.07，104.00，94.89，94.52，76.10，56.15，56.01，52.26，27.82.
Mass(ApCI)457(M+1)，425，393m.p.119～122℃第二步如實施例1所述處理2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.46g，7.6mmol)，得到2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.41g，3.27mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.66(b，1H)，7.16(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.72(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.32(d，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，3.78(b，2H)，3.47(s，6H)，3.29(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.70(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)159.95，155.22，152.43，150.84，130.61，128.78，128.44，124.94，117.92，117.46，110.26，108.82，104.46，103.58，94.67，94.51，75.50，63.43，56.36，56.04，41.29，30.81，27.80，27.57.
Mass(ApCI)431(M+1)，399，381第三步在2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.41g，3.27mmol)的THF溶液(10mL)中，加入三苯基膦(0.919g，3.51mmol)和二乙基疊氮二酸酯(DEAD)(3.5mL的1.0M甲苯溶液)。室溫下攪拌該溶液1小時。濃縮該溶液，用硅膠柱色譜純化，得到2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定(1.10g，2.68mmol)。
1H-NMR(CDCl3)7.03(d，1H)，6.84(s，1H)，6.83(d，1H)，6.68(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.56(d，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.00(t，1H)，3.6(m，1H)，3.48(s，6H)，2.97(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)157.05，155.83，151.88，149.71，129.16，128.94，127.66，123.54，116.90，114.39，109.87，108.86，108.65，103.46，94.54，94.46，75.55，70.19，56.21，56.06，31.64，30.76，27.78，27.49.
Mass(ApCI)413(M+1)，381m.p.74～75℃第四步在2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定(0.412g，1.0mmol)的異丙醇溶液(5mL)加入0.1mL濃鹽酸水溶液。室溫下攪拌該溶液5小時。減壓濃縮，用硅膠柱色譜純化，得到光甘草定(0.265g，0.82mol)，其NMR譜與由甘草提取得到的光甘草定的NMR譜很一致。
1H-NMR(CDCl3)6.94(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.31(d，1H)，5.56(d，1H)，5.20(b，1H)，4.37(dd，1H)，4.02(t，1H)，3.48(m，1H)，2.84(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)155.25，154.44，151.91，149.75，129.18，128.95，128.41，120.01，116.95，114.32，109.93，108.73，107.98，103.11，75.62，70.00，31.70，30.61，27.79，27.55.
Mass(ApCI)325(M+1)實施例4制備2′，4′-二芐基二氫光甘草定如制備實施例1所述，將制備實施例6制備的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羥基二氫苯并吡喃轉化成5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-二氫苯并吡喃，如實施例1所述將其用(2，4-二芐氧基苯基)乙酸甲酯處理得到2′，4′-二芐基二氫光甘草定。
1H-NMR(CDCl3)7.30～7.45(m.10H)，7.04(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.07(s，2H)，5.02(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.01(t，1H)，3.63(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.63(t，2H)，1.77(t，2H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H).
權利要求
1.一種制備式1的異黃烷或異黃烯衍生物的方法，該方法包括制備步驟1通過在堿中使式2化合物和式3化合物縮合合成式4化合物；制備步驟2通過還原式4化合物，合成包括式5a化合物和式5b化合物的式5化合物；和制備步驟3通過醚化式5化合物，合成包括式1a化合物和式1b化合物的式1化合物，<式1> <式1a> <式1b> <式2> <式3> <式4> <式5> <式5a> <式5b> 在式1-5中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地表示氫、羥基、鹵素、具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、炔氧基、烷基羰氧基、烯基羰氧基或炔基羰氧基、具有通式NR10R11的氨基、具有通式R10NCOR11的酰氨基、硝基、氰基、具有1-20個碳原子的烷硫基、烯硫基或炔硫基、苯基、取代苯基、芐基和取代芐基；在基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中，任何兩個相鄰的取代基都可以通過下述基團連接-OCH2O-、-SCH2S-、-OCO2-、-OCH2CH2O-、-OCH2S-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH＝CH-、-OCMe2CH2CH2-、-OCMe2CH＝CH-、-SCH2CH2S-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH2CH＝CH-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH＝CH-、稠合的苯環、呋喃環、吲哚環和吡啶環；式3的取代基R′、R10或R11表示具有1-20個碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基和烷氧基烷基。
2.如權利要求1所述的方法，其中式2被保護的O-羥基苯甲醛化合物是用一種選自下述的基團保護的化合物苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基碳酰氯和氯代三甲基甲硅烷。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述制備步驟1中的堿是一種選自下述堿二異丙酰胺鋰(LDA)、NaNH2和KOt-Bu。
4.如權利要求3所述的方法，其中反應溫度低于大約0℃。
5.如權利要求1所述的方法，其中制備步驟2的還原劑是一種選自下述還原劑DIBAL、KBH(CHMeEt)、LiBH(CHMeEt)3、NaAlH2(OCH2CH2OMe)2和LiAlH2(OEt)2，通過僅僅還原式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基得到式5a化合物，用于合成式1a化合物。
6.如權利要求5所述的方法，其中使用一種選自下述催化劑鎳、鈀、鉑、釕、銠進行氫化，將式5a化合物還原成式5b化合物，用于合成式1b化合物。
7.如權利要求1所述的方法，其中制備步驟2的還原劑是使用一種選自下述還原劑LiAlH4、NaAlH4、LiBH4和LiBEt3，將式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基和烯烴雙鍵同時還原，得到式5b化合物，用于合成式1b化合物。
8.如權利要求1所述的方法，其中制備步驟2中式4化合物的烯烴雙鍵的還原在下述條件下進行使用一種選自NaBH4、LiBH4與路易斯酸催化劑的雙鍵還原劑，或用一種選自鎳、鈀、鉑、釕、銠作為催化劑進行氫化，得到式6化合物，然后用一種選自LiAlH4、NaAlH4、LiBH4和LiBEt3的還原劑還原式4化合物的酯基，得到式5b化合物，用于合成式1b化合物，<化學式6> 其中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如權利要求1所定義。
9.式4化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如權利要求1所定義。<化學式4>
10.式5化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如權利要求1所定義。<化學式5>
全文摘要
本發明涉及式1的異黃烷和異黃烯衍生物的合成方法，所述化合物具有抗氧化和抗紫外光的生物活性。該方法對于異黃烷和異黃烯衍生物的大規模生產是有效且適用的，與通過植物，如甘草，經過很麻煩的制備過程，通過萃取的分離方法相比，該方法是更便利的替代方法。
文檔編號C07D311/00GK1871228SQ200480030978
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月20日 優先權日2003年10月20日
發明者劉相九, 姜浩景, 姜球錫, 南基平, 俞相宇 申請人:Bicbio 株式會社