專利名稱：合成3－(3－氟－4－羥苯基)－7－羥基萘甲腈的方法
技術領域：
本發明涉及一種用于產生一種選擇性雌激素β受體配體-3-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基萘甲腈以及相關類似物和中間體化合物的方法。
背景技術：
雌激素作用于許多器官系統，且因此在許多病癥或疾病狀態中起作用。雌激素受體為配體激活的轉錄因子且屬于核激素受體超家族，所述核激素受體超家族包括孕酮、雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素受體。一旦結合配體，這些受體發生二聚作用并可通過直接結合到特定DNA序列或與其它轉錄因子相互作用而激活基因轉錄。一類蛋白質也可與所述受體相互作用并調節其轉錄活性。
最有效的內源性雌激素為17β雌二醇，且此雌激素的活性可被許多化合物模仿或阻斷。一些化合物可具有混合活性，在一個組織中充當激動劑而在其它地方充當拮抗劑；這些被稱為選擇性雌激素受體調節劑，并且是潛在適用的治療劑。此等治療上適用的化合物和其有效制造方法的發現是醫藥工業中重要的目標。
根據David C.Pryde等人的Synthesis of 2-Tetralones Via A Novel 1，2-CarbonylTransposition of 1-Tetralones，Tetrahedron Lett.(1996)，37(19)，3243-3246，α-四氫萘酮A可通過在催化劑ZnI2的存在下與三甲基-SiCN反應，繼而加入POCl3和吡啶而轉化為腈B 下列7-甲氧基-1-四氫萘酮到7-甲氧基-1-萘甲腈的多步驟轉化已由T.Hayashi等人的Preperation And B inding Affinity of New Porphyrin Host Molecule for UbiquinoneAnalogs，Chem.Lett.(1994)，(9)，1749-52加以描述
已有報道在球磨研磨的條件下使用催化劑Pd(PPh3)4，各種芳基鹵化物在無溶劑條件下與苯硼酸的偶合反應。向反應混合物中添加惰性NaCl以使其充分呈粉塵狀。反應性順序是標準Suzuki反應的補充。S.F.Nielsen等人，The Suzuki Reaction Under Solvent-FreeConditions，Den.Synthetic Communications(2000)，31(19)，3501-3509。
發明內容
本發明包含一種用于制造以下式I的化合物的方法 其中R1為CN、F或Cl；R2為H或Br；且R3和R4各自獨立為H或F，所述方法包含以下反應步驟
優選地，R1為CN，R2為H，R3為F且/或R4為H。
本發明進一步包含一種用于制備式II的化合物的方法，其中R1為CN且R2為H，其包含在乙酸和濃鹽酸的混合物中將式III的化合物 與氯化亞錫一同加熱。
優選地，此過程在約100℃的溫度下進行。
本發明還提供式III的新穎化合物以及一通過使用乙酸中的約2-6個當量的溴在約40-70℃的溫度下(優選在約65℃下)使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化來制備所述新穎化合物的方法，在反應的末尾可加入亞硫酸氫鈉以還原過量的溴。還提供一種用于制造7-甲氧基-1-萘甲腈的新穎方法，其包含a)將7-甲氧基-1-四氫萘酮和碘化鋅的溶液與氰化三甲基硅烷混合以形成一反應混合物，優選在約60℃下在甲苯溶劑中進行；b)向所述反應混合物中加入磷酰氯和吡啶，優選回流約6-9小時，以形成一不飽和腈；和c)將所述不飽和腈與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反應，優選在約60℃下在甲苯中，以產生7-甲氧基-1-萘甲腈。
對于所屬領域的技術人員來說，根據以下描述和隨附的權利要求書，本發明的各種目標和優勢將顯而易見。
具體實施例方式
在流程1中說明的本發明一個高度優選的方面中，提供一種用于大規模產生3-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈(1)的新穎和改良方法。如流程1所示，可將商業材料3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮(7-甲氧基-1-四氫萘酮)轉化成不飽和腈(3)。在甲苯溶液中執行所述反應。一旦反應完成，就用苛性堿溶液中止。用甲苯萃取反應混合物。在用甲苯溶液洗滌之后，直接在此甲苯溶液中通過在60℃下與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)一起攪拌2小時使粗產物不飽和腈(3)芳香化。通過過濾移除固體，并用氫氧化鈉溶液和鹽水分別洗滌濾液。大部分的溶劑通過蒸餾而移除并加入庚烷以沉淀出產物。分離出7-甲氧基-1-萘甲腈(4)。這兩個步驟的預期產率為至少70-75％。通過在相同溶劑中執行兩個反應，可避免低熔點中間體(3)的分離，此提高了效率和產率。
用乙酸中的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈(4)溴化是一個對溫度非常敏感的反應。在室溫下用兩個當量的溴就快速產生化合物8-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈。當溫度高于約70℃時，其產生許多多溴化雜質。在本發明的此過程中，用乙酸中的2-6個當量的溴在40-70℃下使7-甲氧基-1-萘甲腈(4)二溴化。一旦反應完成，就用過量的亞硫酸氫鈉還原過量的溴以使反應混合物中止并分離出產物沉淀，其具有約90-95％的預期產率并具有高純度。無需進一步純化，即將此二溴化物在乙酸和濃HCl的混合物中在100℃下與氯化亞錫一同加熱。選擇性地還原第8位處的溴。在反應完成后，從反應混和物中過濾出產物3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(6)。通常，兩個步驟的產率為70-80％同時有95％+的HPLC純度。
在本發明一個高度優選的方法中，在熟知的Suzuki條件下，在水和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，使用碳酸氫鈉和催化量的二氯-二(三苯基膦)鈀(II)使3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(6)與可購得的3-氟-4-甲氧基苯硼酸偶合，以得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(8)；通常產率為約98％并具有約95％+的HPLC純度。最后，在此高度優選的方法中，使用三溴化硼在約83℃下使3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(8)脫甲基，并從水和乙醇的混合物中再結晶以得到3-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈(1)，通常有約73％的產率和99％+的HPLC純度。
流程
圖1
在本發明的一個更廣泛的方面中，提供一種用于制備式I的化合物的方法 其中R1為CN、F或Cl；R2為H或Br；且R3和R4各自獨立為H或F，所述方法包含以下反應步驟
式I的化合物為一種雌激素β受體的具口服活性的選擇性配體。其可在典型的雌激素作用缺乏的同時，提供在慢性炎癥治療中的效用。風濕性關節炎為此化合物的一主要治療適應癥。
在本發明的一個優選方面中，通過將式III的化合物 與氯化亞錫在乙酸和濃鹽酸的混合物中一同加熱而得到式II的化合物，所述反應最優選在約100℃的溫度下進行直至反應達到完成。式III的化合物是新穎的，且在本發明的方法中經由此化合物的途徑提供了一種較之已知合成方法以相對高的純度用于產生式I和式II的化合物的非常有效的方法，其中R1＝CN且R2＝H。
根據本發明的一個優選方法，在不超過約70℃的溫度下，優選在40-70℃的大致范圍內的溫度下，最優選在約65℃下，通過優選使用乙酸中的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化而形成式III的化合物。一旦所述反應完成，用亞硫酸氫鈉驟冷反應混合物以還原過量的溴。式III的化合物以驚人的高產率(通常約90-95％)和純度(通常約93-95％)沉淀。有利的是，此高純度允許使用此化合物來制造式II的化合物而無需進一步的純化步驟。
本發明的另一新穎的方面是提供化合物7-甲氧基-1-萘甲腈的高度有效的方式，其從7-甲氧基-1-四氫萘酮(3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮)開始而無需分離中間體不飽和腈。此方法的一個特別新穎的方面是使用DDQ在40-80℃的大致范圍內的溫度下，更優選在約50-70℃下，且最優選在約60℃下，優選在甲苯中以相對高的產率將不飽和腈中間體轉化成7-甲氧基-1-萘甲腈。
當本發明的化合物含有堿性部分時，醫藥上可接受的鹽可由有機和無機酸形成，所述有機和無機酸例如為乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知可接受的酸。當本發明的化合物含有酸性部分時，鹽還可由有機和無機堿形成，所述有機和無機鹽諸如堿金屬鹽(例如鈉、鋰或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、含有1-6個碳原子的烷基銨鹽或在每一烷基中含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽和在每一烷基中含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽。
醫藥上可接受的酯包括那些通過與C1-C6鏈烷酸反應所形成的酯。
提供以下實例以說明本發明的特定實施例，但不應將其解釋為限制本發明的范疇。
實例17-甲氧基-1-萘甲腈在45℃下在20分鐘的時間段內，向3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮(200g，1.14mol)和碘化鋅(9.09g，0.0285mol)在甲苯(600mL)中的溶液中加入氰化三甲基硅烷(120g，1.21mol)。將混合物加熱到60℃并攪拌2小時。使混合物冷卻到35℃，并分別添加吡啶(79.1g，1.71mol)和磷酰氯(262g，1.71mol)。將混合物加熱到100℃并攪拌6小時。使反應混合物冷卻到50℃，并在15分鐘的時間段內將其添加到預先冷卻的氫氧化鈉溶液中(3N，2L，3℃)。添加甲苯(1.2L)并將混合物冷卻到室溫。分離有機相并用氫氧化鈉溶液(1N，2×1L)、水(1L)、鹽酸(3N，3×1L)、水(1L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1L)和鹽水(1L)分別洗滌。
將有機層加熱到45℃，并在20分鐘的時間段內分部份地添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(207g，0.912mol)。將混合物加熱到60℃并攪拌2小時，且接著冷卻到室溫。通過過濾移除固體并用氫氧化鈉溶液(2×0.8L)和鹽水(0.8L)分別洗滌濾液。通過蒸餾移除大部分的溶劑并添加庚烷(1L)。在0℃下過濾固體并干燥以得到標題化合物(白色固體，130g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.1Hz，7.3Hz)，7.81(d，1H，J＝8.9Hz)，87.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝7.9Hz，8.0Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.4Hz，8.9Hz)，4.00(s，3H)。
實例23，8-二溴-7-甲氧基-1-萘甲腈在40到55℃下，在15分鐘的時間段內向7-甲氧基-1-萘甲腈(500g，2.73mol)在乙酸(5L)中的漿料中加入溴(2.55kg，16.0mol)。接著，將混合物加熱到65℃并攪拌3小時。使混合物冷卻到室溫。在保持反應溫度低于40℃的同時在60分鐘的時間段內添加亞硫酸氫鈉(1.3kg)在水(3L)中的溶液。過濾固體，并用水(4×2.5L)洗滌。將少量樣品干燥并加以分析。剩余的濕產物直接用于下面實例3的反應。經干燥的化合物為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J-2.1Hz)，7.81(d，1H，J＝9.1Hz)，7.38(d，1H，J＝9.1Hz)，4.06(s，3H)。
實例33-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈在100℃下，在2小時的時間段內通過一滴液漏斗向3，8-二溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(1.62kg)和二水合錫(II)氯化物(1.24kg，5.50mol)在乙酸(5L)中的漿料中添加濃HCL(37重量％，2.50L)。在100℃下攪拌混合物4小時。接著，使混合物冷卻到室溫。過濾出固體，用1重量％的HCL(2×1.00L)和水(1.00L)洗滌并干燥以得到呈白色固體的標題化合物(524g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.9Hz)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，3.99(s，3H)。
實例43-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈將3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(100g，0.382mol)、碳酸鈉(121g，1.15mol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.27g，0.0004mol)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(71.3g，0.420mol)、水(600mL)和1，2-二甲氧基乙烷(1000mL)的混合物加熱到80℃并攪拌2小時，接著添加水(600ml)。使混合物冷卻到室溫。過濾出固體，并用水(2×200mL)洗滌且干燥以得到呈白色固體的標題化合物(118g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H，J＝1.6Hz)，8.06(d，1H，J＝1.9Hz)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.27-7.47(m，4H)，7.08(t，1H，J＝8.4Hz)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H)。
實例53-(3-氟-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈在保持反應溫度低于40℃的同時，在20分鐘的時間段內向3-(3-氟-4-甲氧苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(200g，0.651mol)在1，2-二氯乙烷(2000mL)中的漿料中加入BBr3(511g，2.04mol)。接著將混合物加熱到83℃并攪拌4小時。使反應混合物冷卻到3℃并在20分鐘的時間段內將其添加到冷水(2000ml)中。過濾出固體，并用0.5N HCl(4×1000mL)、水(1000mL)和冷乙醇(400mL)洗滌且干燥以得到一粗產物，可將所述粗產物從乙醇和水中再結晶以提供呈淺黃色固體的標題化合物(174g，96％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.10(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(d，1H，J＝1.8Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝2.1Hz，10.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.36(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.07(t，1H，J＝9.0Hz)。
所述領域的技術人員將想到本文未加以說明的本發明的許多變更。本發明并非限于本文所說明和描述的實施例，而涵蓋隨附權利要求的范疇內的所有的標的物。
權利要求
1.一種用于制造下式V的化合物的方法 其中R1為CN、F或Cl；R2為H或Br；且R3和R4各自獨立為H或F，所述方法包含使式II的化合物 其中R1和R2如上定義，與式(IV)的化合物 在Pd(PPh3)2C12存在下反應，其中R3和R4如上定義。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應在Na2CO3的存在下在DME/水中進行。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中R1為CN。
4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的方法，其中R2為H。 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1中所定義。
6.根據權利要求5所述的方法，其中使所述式(V)的化合物轉化以得到式(I)的化合物是通過與BBr3反應完成的。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其中使所述式(V)的化合物轉化以得到式(I)的化合物是通過在ClCH2CH2Cl中與BBr3反應、繼而用EtOH/H2O/C處理而完成。
8.根據權利要求5到7中任一權利要求所述的方法，其進一步包含使所述式I的化合物轉化成其醫藥上可接受的鹽或酯形式。
9.根據權利要求1到8中任一權利要求所述的方法，其進一步包含通過在乙酸和濃鹽酸的混合物中將式III的化合物 與氯化亞錫一同加熱而制成所述式II的化合物。
10.根據權利要求9所述的方法，其進一步包含通過在大約40-70℃的溫度下，使用乙酸中的約2-6個當量的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化而制成所述式III的化合物。
11.根據權利要求10所述的方法，其進一步包含通過下列步驟制造所述7-甲氧基-1-萘甲腈a)將7-甲氧基-1-四氫萘酮和碘化鋅的溶液與氰化三甲基硅烷混合以形成一反應混合物；b)向所述反應混合物中加入磷酰氯和吡啶以形成一不飽和腈；和c)將所述不飽和腈與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反應。
12.根據權利要求1所述的方法，其中R3為F。
13.根據權利要求12所述的方法，其中R4為H。
14.根據權利要求12所述的方法，其中R1為CN且R2為H。
15.一種用于制造7-甲氧基-1-萘甲腈的方法，其包含a)將7-甲氧基-1-四氫萘酮和碘化鋅的溶液與氰化三甲基硅烷混合以形成一反應混合物；b)向所述反應混合物中加入磷酰氯和吡啶以形成一不飽和腈；和c)將所述不飽和腈與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反應。
16.根據權利要求15所述的方法，其中步驟c)是在約60℃下在甲苯中進行。
17.根據權利要求15所述的方法，其進一步包含使所述7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化以形成一式III的化合物
18.一種式III的化合物
19.一種用于制造式I的化合物的方法，其包含以下反應順序 其中DME是指1，2-二甲氧基乙烷，TMSCN是指氰化三甲基硅烷，且DDQ是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
全文摘要
一種用于制造式I的化合物的方法，其中R
文檔編號C07C39/38GK1894185SQ200480025790
公開日2007年1月10日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月9日
發明者吳彥中, 任建新, 穆斯米·高希, 馬哈茂德·萊文特, 卡倫·威金斯·薩瑟蘭, 帕諾利爾·拉溫德拉納什 申請人:惠氏公司