專利名稱：制造對映體純化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制造對映體純化合物的方法。
對映體純化合物的生產是制藥、化學和生物技術工業中非常重要的課題。這是因為具有相同組成的化學物質的兩個對映體可以具有完全不同的生物活性。因此希望具有可利用的分離試劑和技術，使得分離對映體和分析對映體純度的制藥、化學和生物技術產品成為可能。特別希望具有可利用的方法，使得制造制備級的所需對映體成為可能，例如從對映體的外消旋混合物開始來制造。
專利申請EP-A-206 283公開了7，8-二氟-2，3-二氫-3-甲基-4H-〔1，4〕苯并嗪對映體的分離，該對映體衍生于(S)-N-甲苯磺酰脯氨酸氯化物，并隨后經過各種分離操作。
希望具有可利用的方法，使得以經濟的方法制造大量對映體純化合物特別是對映體純氨基酸成為可能，尤其是在對映體純化合物的產量和純度以及該方法的總體經濟性方面。
本發明的目的在于克服這些問題。
因而本發明涉及制造對映體純化合物的方法，該化合物包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團，所述方法開始于所述化合物的對映體混合物，在該方法中(a)使包含對映體混合物和基于對映體純氨基酸的試劑的反應介質在適當條件下發生能夠與活性羧基反應的官能團與活性羧基之間的反應，從而形成羰基鍵，其中在所述試劑中氨基酸的至少一個氨基被保護性基團保護并且在該試劑中氨基酸的至少一個羧基是活性的；(b)對所得非對映體混合物進行分離操作，從而獲得基本由非對映體構成的至少一個級分；(c)使得至少一部分所述級分在保護性基團基本穩定的條件下經歷羰基鍵裂解步驟；和
(d)回收所述對映體純化合物和氨基酸的對映體純衍生物，在所述氨基酸中至少一個氨基被保護性基團保護。
令人驚訝地發現，根據本發明的方法使得制備對映體獲得良好的結果成為可能，所述對映體包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團。根據本發明的方法是特別經濟的，這是由于用于分離對映體純化合物所需要的對映體純試劑消耗會受限于受保護氨基酸的對映體純衍生物的回收，其可以容易地再利用。
對本發明來說，術語“氨基酸”是指包含至少一個氨基特別是NH2基團和至少一個羧基的任意化合物。用于本發明的氨基酸是包含至少一個不對稱碳的手性氨基酸。可以使用本身眾所周知的天然或合成源的任意手性氨基酸。
對本發明來說，術語“羰基鍵”是指具體而言在羰基碳原子和包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團的化合物原子之間的鍵。
例如，根據本發明的試劑實例基于下列天然氨基酸丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、異絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸、蛋氨酸、乙硫氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺和瓜氨酸。
也可以使用非天然對映體。
可以用作根據本發明的試劑主要成分的合成源氨基酸的實例包括例如下列氨基酸(1-萘基)丙氨酸、(2-萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、(4-氯苯基)丙氨酸、(4-氟苯基)丙氨酸、(3-吡啶基)丙氨酸、苯基甘氨酸、二氨基庚二酸(2，6-二氨基庚烷-1，7-二酸)、2-氨基丁酸、2-氨基萘滿-2-羧酸、赤式-β-甲基苯基丙氨酸、蘇式-β-甲基苯基丙氨酸、(2-甲氧苯基)丙氨酸、1-氨基-5-羥基茚滿-2-羧酸、2-氨基庚烷-1，7-二酸、(2，6-二甲基-4-羥苯基)丙氨酸、赤式-β-甲基酪氨酸或蘇式-β-甲基酪氨酸。
術語“對映體純氨基酸”是指基本由一種對映體構成的手性氨基酸。對映體過量值(ee)定義為ee(％)＝100(x1-x2)/(x1-x2)，其中x1＞x2；x1和x2分別表示混合物中對映體1或2的含量。
通常使用具有大于或等于99％的對映體過量值的對映體純氨基酸。優選使用具有大于或等于99.5％的對映體過量值的對映體純氨基酸。在特別優選的方法中，使用具有大于或等于99.9％的對映體過量值的對映體純氨基酸。
任意對映體純氨基酸可用作根據本發明試劑的主要成分。優選地，對映體純氨基酸選自上述天然或合成源的氨基酸。在特別優選的方法中，對映體純氨基酸選自脯氨酸、谷氨酸和焦谷氨酸，它們任選地被取代。焦谷氨酸是非常特別優選的。在一個具體實施例中，所述試劑基于(2S)-焦谷氨酸。
在根據本發明的方法中，該試劑的至少一個氨基被保護性基團保護。
作為氨基官能團的保護性基團的非限制性實例，可以具體提及的是取代或非取代的烷類或芳烷類基團例如苯甲基、二苯基甲基、二(甲氧苯基)甲基或三苯基甲基(三苯甲基)，取代或非取代的酰類基團例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或鄰苯二甲酰基，取代或非取代的芳烷氧羰(aralkyloxycarbonyl)類基團例如芐氧羰基、對氯芐氧羰基、對溴芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、對甲氧芐氧羰基、二苯甲氧羰基、2-(對聯苯基)異丙氧羰基、2-(3，5-二甲氧苯基)異丙氧羰基、對苯基偶氮芐氧羰基、三苯基膦酰乙氧羰基或9-芴基甲氧羰基，取代或非取代的烷氧羰類基團例如叔丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，或者環烷氧羰類基團例如環戊氧羰基、環己氧羰基、金剛烷氧羰基或異冰片氧羰基。
保護性基團通常是磺酰基，特別是烷基磺酰基或芳基磺酰基，優選芳基磺酰基。
已經發現，磺酰基特別是(雜)芳基磺酰基使得可以特別有效地回收對映體純氨基酸的N-磺酰基衍生物，同時使得可以定量和基本無外消旋作用地回收對映體混合物。
試劑中使用的典型芳基磺酰基包含6-24個碳原子，例如選自苯磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、芴基磺酰基和蒽醌基磺酰基，這些基團任選地被取代。具體實例選自對甲苯磺酰基(tosyl)、均三甲苯磺酰基或甲氧三甲苯基磺酰基。優選對甲苯磺酰基。
在根據本發明的方法中，試劑中至少一個羧基是活性的。
活性基團可以例如是酸性鹵化物或酸酐。這些酸性鹵化物中可以提及的是酸性氟化物、酸性氯化物和酸性溴化物。優選使用酸性氯化物。
在第一實施方案中，包含預先活化的羧基的試劑用于根據本發明的方法中。
在第二實施方案中，試劑的羧基被現場活化，即利用反應介質中存在的活化化合物。這種方法的實例是通過DCC(二環己基碳二亞胺)活化羧基，任選地使用共活化劑例如HOBT(羥基苯并三唑)。
根據本發明的方法中使用的試劑可以通過公知的方法從各種對映體純氨基酸獲得。例如可通過與相應的磺酰基鹵化物反應來引入磺酰基。例如羧基可以通過與PCl5反應轉化成酸性氯化物。
在根據本發明的方法中，根據本發明的試劑與至少包含對映體的混合物反應，所述對映體包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團。
能夠與活性羧基反應的官能團通常是氨基、羥基或硫羥基，所述氨基任選地被單烷基化。
在這種情況下，分別獲得酰胺、酯或硫酯鍵作為羰基鍵。
當能夠與活性羧基反應的官能團是氨基時，使用包含這種基團的化合物的全硅烷化衍生物是有利的，例如可以根據在申請EP 184 243中公開的方法來獲得。
可以通過根據本發明的方法分離的、包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團的對映體通常是氨基酸、伯胺或仲胺、肽、醇、羥基酸或硫醇。根據本發明的方法在分離氨基酸的對映體方面提供良好的效果，例如上述天然或合成源的氨基酸對映體的分離。
在第一特別優選的實施方案中，根據本發明的方法適用于對映體純α-氨基酸的生產。
在第二特別優選的實施方案中，根據本發明的方法適用于對映體純β-氨基酸的生產。根據本發明的方法還可用于生產其它在氨基和羧基之間存在較大距離的氨基酸，例如γ-、δ-或ε-氨基酸。根據本發明的方法適合于環狀或無環氨基酸的生產，氨基可以存在于雜環中。
根據本發明方法可獲得的β-氨基酸的具體實例是選自例如β-高纈氨酸、β-高苯基丙氨酸、β-高苯基甘氨酸、β-高(3’-吡啶基)甘氨酸、β-高丙氨酸、ε-三氟乙酰基-β-高賴氨酸、β-高賴氨酸、β-高天冬氨酸、β-高脯氨酸和2-哌啶乙酸。
根據本發明的方法還在分離氨基酸的對映體混合物方面提供良好的效果。術語“氨基酸”是指包含至少一個NHR基團和至少一個羧基的任意化合物，其中R表示有機基團例如烷基或芳基。
亞氨基酸可以是脂族的，例如具有化學式HOOC-CnH2n-NHR，其中n＞1例如2-12，C-H鍵可以例如被官能團或鹵素取代。在這種情況下，R適當地選自C1-C4烷基或任選地為取代苯基。N-甲基纈氨酸是這種脂族亞氨基酸的實例。
亞氨基酸還可以含有嵌入雜環中的仲胺基。在這種情況下，含有亞氨基的環通常由3、4、5、6或7個原子構成，優選由5、6或7個原子構成。雜環可以被取代和/或成為稠環體系的一部分。
這種雜環亞氨基酸例如是選自脯氨酸、哌啶酸(哌啶-2-羧酸)、嗎啉-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、1-硫-4-氮雜環己烷-3-羧酸、α-甲基脯氨酸、順式-4-羥基脯氨酸、蓓豆堿(1，2，3，5-四氫吡啶-2-羧酸)、順式-4-羥基六氫哌啶酸、反式-5-羥基哌啶酸、1，2，3，4-四氫化降哈爾滿(tetrahydronorharman)-1-羧酸、1，2，3，4-四氫-6-羥基異喹啉-3-羧酸、1，2，3，4-四氫吡啶異喹啉-3-羧酸和1，2，3，4-四氫吡啶異喹啉-1-羧酸。
在第三特別優選的實施方案中，根據本發明的方法適用于對映體純醇的生產。醇優選是伯醇或仲醇。
如果醇是伯醇，則它通常在2-或3-位置上含有多手性(stereogenic)中心。
醇可以含有取代基例如芳基、雙鍵或優選三鍵、脂環族基團和優選的雜環基團、前述官能團或鹵素。伯醇的具體實例選自(任選地取代的)苯乙醇、1-辛炔-3-醇和1-丁炔-3-醇。
在具體的實施方案中，醇是氨基醇。在這種情況下，氨基相對于羥基適當存在于1-、2-或3-位，優選在1-或2-位。氨基可以作為取代基存在或嵌入雜環中。氨基醇的具體實例選自2-羥基哌啶和2，2’-哌啶乙醇。
在根據本發明的方法中，使用的對映體混合物優選是外消旋混合物。它還可以是富含一種對映體的混合物，這可以例如通過立體選擇性反應來獲得。
在根據本發明方法的步驟(a)中，通常在堿性反應介質中實施操作。優選在至少一種堿的存在下實施操作。叔胺堿例如三乙胺或二異丙基乙胺或N，N，N，N-四甲基乙二胺特別適合作為堿，所述三乙胺或二異丙基乙胺分別包含一個堿性官能團，所述N，N，N，N-四甲基乙二胺包含兩個堿性官能團。優選三乙胺。
如果合適，堿的使用量取決于試劑的量和堿中堿性官能團的數目。試劑與堿性官能團的摩爾比通常至少為1。比值一般至多為2。比值為1時產生良好的效果。
根據本發明方法的步驟(a)通常在溶劑體系中實施，其中對映體混合物和試劑具有足夠的溶解性并且能夠與活性羧基反應的官能團具有足夠的親核性從而與所述基團反應。例如包含至少一種極性有機溶劑的體系適合作為溶劑體系。可以利用的極性有機溶劑是例如脂族或脂環族醚例如二乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷以及脂族酯例如優選的乙酸乙酯、脂族仲酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、或例如N-甲基吡咯烷酮或乙腈。
使用的試劑量取決于有機化合物中能夠與活性羧基反應的官能團數量。對于每單位的能夠與活性羧基反應的官能團，一般使用至少1摩爾當量的試劑。對于每單位的能夠與活性羧基反應的官能團，一般使用至多10摩爾當量的試劑。對于每單位的能夠與活性羧基反應的官能團，最常使用至多5摩爾當量的試劑。對于每單位的能夠與活性羧基反應的官能團，優選使用至多3摩爾當量的試劑。在特別優選的方法中，對于每單位的能夠與活性羧基反應的官能團，使用1.1-2.5摩爾當量的試劑。
在根據本發明的方法中，試劑與包含對映體的混合物的反應持續時間通常小于或等于10小時。大多數情況下，時間小于或等于5小時。優選時間小于或等于3小時。大于或等于15分鐘的時間獲得良好的結果。實踐中，通常采用大于或等于30分鐘的反應時間。30-90分鐘的時間是十分合適的。
在步驟(a)中，試劑與至少包含有機化合物對映體的混合物反應的溫度通常小于或等于50℃。大多數情況下，溫度小于或等于30℃。溫度通常大于或等于-30℃。大多數情況下，溫度大于或等于-10℃。
在根據本發明方法的步驟(b)中，對由步驟(a)產生的非對映體混合物進行分離操作，以獲得基本由非對映體組成的第一級分。可用于分離非對映體混合物的分離操作本身是已知的。可以提及的分離操作的實例有蒸餾、結晶和氣相或液相色譜操作。在這些操作中，優選結晶和液相色譜操作，例如固體吸收劑比如氧化鋁或二氧化硅的色譜。特別優選二氧化硅作為固體吸收劑。
具體地，從N-磺酰基試劑開始獲得的非對映體通過二氧化硅色譜特別是未接枝二氧化硅色譜產生良好的制備分離效果。
在根據本發明方法的替代形式中，對獲得的非對映體混合物在沒有預先純化的情況下進行分離操作。根據本發明的方法和試劑使得可以不分離非對映體的粗制混合物并且在沒有預先純化的情況下進行分離操作。
根據步驟(b)，獲得基本由非對映體組成的至少一個級分。通常，這種級分的非對映體過量值大于或等于90％。非對映體過量值通常大于或等于95％。優選大于或等于97％。甚至可以得到大于或等于約99％的非對映體過量值。
特別是當在步驟(a)中使用的對映體混合物是外消旋混合物時，還可以在步驟(b)中獲得基本由另一種非對映體組成的第二級分，通常具有如上文中定義的非對映體過量值，這使得可以獲得化合物的其它對映體。
在根據本發明方法的步驟(c)中，至少一部分第一級分在保護性基團基本穩定的條件下經歷羰基鍵裂解步驟。
例如可實施水解或醇解反應作為裂解步驟。優選水解步驟。
已經發現，可以選擇性裂解非對映體的羰基鍵而基本不導致受保護的對映體純氨基酸衍生物或釋放的對映體純化合物的外消旋，特別是當使用包含磺酰基保護性基團的試劑時。
術語“保護性基團基本穩定的條件”是指具體而言氨基去保護程度(級分中發生不利變化的保護性基團的量相對于保護性基團的初始量)小于或等于20％的條件。這種程度通常小于或等于10％。優選其小于或等于5％。小于或等于1％的去保護程度是更特別優選的。
裂解步驟通常在大于或等于60℃的溫度下實施。該溫度一般大于或等于70℃。優選大于或等于80℃的溫度。裂解步驟通常在小于或等于150℃的溫度下實施。該溫度通常小于或等于130℃。優選小于或等于120℃的溫度。
裂解步驟通常在大于或等于1bar(大氣壓力)的壓力下實施。優選大于或等于2bar的壓力。裂解步驟通常在小于或等于30bar(大氣壓力)的壓力下實施。優選小于或等于5bar的壓力。
在步驟(c)的第一替代形式中，在酸性介質中實施裂解步驟。當羰基鍵是酰胺鍵時，該替代形式特別適用。
在該替代形式中，有利地使用無機酸水溶液，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸比如氫氟酸和鹽酸。優選鹽酸。
如果合適，無機酸水溶液的當量濃度一般為至少1N。當量濃度通常為至少2N。優選至少3N。無機酸水溶液的當量濃度一般為至多8N。當量濃度通常為至多6N。優選至多4N。
在步驟(c)的第二替代形式中，在堿性介質中實施裂解步驟。當羰基鍵是酯或硫酯鍵時，該替代形式特別適用。
在該替代形式中，有利地使用堿的水溶液，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉。
在該替代形式中，通常在至少9的PH、優選至少11的PH下實施裂解反應。在該替代形式中，通常在至多13的PH、優選至多12的PH下實施裂解反應。
也可以任選地在中性或酸性水介質中來裂解酯或硫酯，特別是硫酯。
在根據本發明方法的步驟(d)中，回收對映體純化合物和氨基酸的對映體純衍生物，在所述氨基酸中至少一個氨基被保護性基團保護。
例如可以通過如在步驟(b)中所述的分離技術來實施回收。在優選的替代形式中，通過提取操作回收其中至少一個氨基酸基團被保護的氨基酸的對映體純衍生物，例如用在上文步驟(a)中所述的溶劑提取。
利用極性溶劑，特別是酯，優選乙酸乙酯，獲得了良好的效果，特別是對N-磺酰基衍生物來說。N-磺酰基衍生物，特別是N-芳基磺酰基衍生物，如果需要的話，可以容易地通過結晶進行提純。
例如通過上述活化方法可以從回收的氨基酸對映體純衍生物開始再生試劑。例如在根據步驟(a)制造反應中、任選地在提純和/或活化之后，可以再利用和/或再循環所回收的氨基酸對映體純衍生物。
在N-磺化焦谷氨酸的優選情況中，氨基酸的對映體純衍生物可以是對應的N-磺化谷氨酸，N-磺化谷氨酸可以在活化步驟期間環化，例如通過PCl5來實施。
在根據本發明方法的可替代形式中，基于步驟(b)，至少另外回收包含至少一種其它非對映體的第二級分，根據步驟(c)對該級分進行裂解操作，并且進一步回收額外量的氨基酸對映體純衍生物和任選的富含化合物的其它對映體的級分，所述化合物包含能夠與活性羧基反應的官能團。
根據本發明的方法和試劑可以用于對映體的制備或分析分離。該方法和試劑十分適合于對映體的制備性分離。
本發明還涉及基于對映體純谷氨酸或焦谷氨酸的試劑的用途，用于制造包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團的對映體純化合物，在該試劑中氨基酸的至少一個氨基被如上所述的磺酰基保護性基團所保護，并且在該試劑中氨基酸的至少一個羧基如上所述是活性的。
這種試劑為經濟地制備對映體純化合物提供特別好的效果。
下文實施例的目的在于示例性闡述本發明，而不是限制本發明。
實施例1(2S)-1-甲苯磺酰基焦谷氨酰基氯化物48.2g(0.15mol，1當量)的Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸溶于400ml乙醚中。將反應介質在0℃下置于氮氣中。然后在0℃下加入94.9g(0.45mol，3當量)的PCl5。在環境溫度下攪拌反應介質15-20小時。
隨后通過燒結玻璃過濾器過濾掉過量PCl5并將750ml石油醚加入到濾出液中。將混合物放在冰箱中并沉淀出白色固體。通過過濾將其回收(產率80％)。
實施例2.13-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-苯基-β-丙氨酸
通過類似于本申請公司的專利申請EP184 243的方法制備91mmol全硅烷化D/L-3-氨基-3-苯基丙酸在130ml乙酸乙酯中的溶液。
25.6g(83mmol，1當量)的(2S)-1-甲苯磺酰基焦谷氨酰基氯化物溶解于130ml的乙酸乙酯中。將該溶液在0℃下置于氮氣中。
然后加入硅烷化氨基酸溶液，接著再加入12.7g(125mmol，1.5當量)三乙胺的40ml乙酸乙酯溶液。大約30分鐘后，停止反應。用200ml的5％KHSO4水溶液洗滌介質，然后用200ml的5％NaCl水溶液洗滌，最后用200ml的水洗滌。
有機相被蒸發，得到油狀物，其在乙醚中第一次被吸收以沉淀出固體，該固體在Büchner漏斗上過濾出來。再在乙醚中吸收該固體，過濾后在烘箱中干燥并磨細，從而產生31g粉末(產率86％)。
實施例2.23-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基-β-丙氨酸 方法對應于實施例2.1中的方法，但是反應從600mmol的DL-3-甲基-β-丙氨酸開始進行。獲得的產率為76％。
實施例2.32-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基丁酸 方法對應于實施例2.1中的方法，但是反應從70mmol的DL-纈氨酸開始進行。獲得的產率為84％。
實施例2.43-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-脯氨酸 方法對應于實施例2.1中的方法，但是反應從70mmol的DL-脯氨酸開始進行。獲得的產率為84％。
實施例2.51-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-(2’-(β-羥乙基))-1-哌啶方法基本對應于實施例2.1中的方法，但是反應從90mmol全硅烷化2-(β-羥乙基)哌啶在100ml乙酸乙酯中的溶液開始進行，所述溶液與溶于100ml乙酸乙酯中的81.8mmol試劑反應，并用NaHCO3洗滌替代KHSO4洗滌。獲得的產率為79％。
實施例3.13-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-苯基-β-丙氨酸的非對映體的分離通過硅膠MPLC(固定相多孔硅膠珠15-20μm，流動相乙酸乙酯+0.1％乙酸)分離根據實施例2.1獲得的30g受保護3-氨基-3-苯基丙酸的非對映異構體混合物，從而產生9g具有98.7％的d.e.(非對映體過量值)的非對映異構體(tr＝4.30min)和15g具有96.3％的d.e.的其它非對映異構體(tr＝4.55min)。
實施例3.23-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基-β-丙氨酸的非對映體的分離通過反相HPLC(固定相Chromasil C18，流動相水/乙腈/乙酸梯度)分離根據實施例2.2獲得的17g受保護3-氨基丁酸(tr＝3.00和3.25min)的非對映異構體混合物；獲得5.7g具有97.7％的d.e.的非對映異構體和6.5g具有92.7％的d.e.的其它非對映異構體。
實施例3.31-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-(2’-(β-羥乙基))-1-哌啶的非對映體的分離通過柱色譜法(固定相Kromasil Sil 16μm，流動相乙酸異丙酯中3體積％的異丙醇)分離根據實施例2.5獲得的22.5g受保護2-(β-羥乙基)哌啶的非對映異構體混合物；獲得4.5g具有98.9％的d.e.的非對映異構體(tr＝7.1min)和8.5g具有93.9％的d.e.的其它非對映異構體(tr＝5.4min)。
實施例4.1對映體純3-氨基-3-苯基丙酸的分離和Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸的回收在高壓釜中在120℃下用100ml 4N鹽酸處理在實施例3.1中回收的3.3g非對映異構體級分(tr＝4.30min)，持續16小時。由此用乙酸乙酯提取可以回收2.2g Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸(產率95％)。
經Dowex AG 50W NH4+樹脂色譜分析后，存在于水相中的3-氨基-3-苯基丙酸以其中性形式被分離。分離出1.0g的D異構體，具有98.4％的對映體過量值(產率79％)。
權利要求
1.制造對映體純化合物的方法，該化合物包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團，所述方法開始于所述化合物的對映體混合物，在該方法中(a)使包含對映體混合物和基于對映體純氨基酸的試劑的反應介質在適當條件下發生能夠與活性羧基反應的官能團與活性羧基之間的反應，從而形成羰基鍵，其中在所述試劑中氨基酸的至少一個氨基被保護性基團保護并且在該試劑中氨基酸的至少一個羧基是活性的；(b)對所得非對映體混合物進行分離操作，從而獲得基本由非對映體構成的至少一個級分；(c)使得至少一部分所述級分在保護性基團基本穩定的條件下經歷羰基鍵裂解步驟；和(d)回收所述對映體純化合物和氨基酸的對映體純衍生物，其中在所述氨基酸中至少一個氨基被保護性基團保護。
2.根據權利要求1的方法，其中活性羧基是酸性鹵化物或酸酐，優選是酸性氯化物。
3.根據權利要求1或2的方法，其中羧基被現場活化。
4.根據權利要求1-3中任意一項的方法，其中保護性基團是磺酰基，具體是烷基磺酰基或芳基磺酰基，優選芳基磺酰基。
5.根據權利要求1-4中任意一項的方法，其中所述試劑基于選自下列物質的對映體純氨基酸丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、異絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸、蛋氨酸、乙硫氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、(1-萘基)丙氨酸、(2-萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、(4-氯苯基)丙氨酸、(4-氟苯基)丙氨酸、(3-吡啶基)丙氨酸、苯基甘氨酸、二氨基庚二酸(2，6-二氨基庚烷-1，7-二酸)、2-氨基丁酸、2-氨基萘滿-2-羧酸、赤式-β-甲基苯基丙氨酸、蘇式-β-甲基苯基丙氨酸、(2-甲氧苯基)丙氨酸、1-氨基-5-羥基茚滿-2-羧酸、2-氨基庚烷-1，7-二酸、(2，6-二甲基-4-羥苯基)丙氨酸、赤式-β-甲基酪氨酸和蘇式-β-甲基酪氨酸。
6.根據權利要求5的方法，其中試劑基于(2S)-焦谷氨酸。
7.根據權利要求1-6中任意一項的方法，其中步驟(a)在堿存在的情況下并且在-30至+50℃的溫度下實施。
8.根據權利要求1-7中任意一項的方法，其中步驟(b)是結晶操作或色譜操作。
9.根據權利要求1-8中任意一項的方法，其中能夠與活性羧基反應的官能團選自氨基、羥基或硫羥基，所述氨基任選地被單烷基化。
10.根據權利要求9的方法，其中羰基鍵是酰胺鍵并且裂解反應在酸性介質中實施。
11.根據權利要求10的方法，其中使用當量濃度為1-8N的無機酸水溶液，優選鹽酸。
12.根據權利要求10或11的方法，其中裂解反應在60-150℃的溫度下實施。
13.根據權利要求9-12中任意一項的方法，其中包含能夠與活性羧基反應的官能團的化合物是氨基酸。
14.根據權利要求13的方法，其中氨基酸是β-氨基酸。
15.根據權利要求9的方法，其中羰基鍵是酯或硫酯鍵并且裂解反應在堿性介質中實施。
16.根據權利要求15的方法，其中裂解反應在8-12的PH下實施。
17.根據權利要求15或16的方法，其中裂解反應在60-120℃的溫度下實施。
18.根據權利要求15-17中任意一項的方法，其中包含能夠與活性羧基反應的官能團的化合物是醇。
19.根據權利要求1-18中任意一項的方法，其中基于步驟(b)，至少另外回收包含至少一種其它非對映體的第二級分，根據步驟(c)對該級分進行裂解操作，并且進一步回收額外量的氨基酸對映體純衍生物和任選的富含化合物的其它對映體的級分，所述化合物包含能夠與活性羧基反應的官能團。
20.根據權利要求1-19中任意一項的方法，其中從回收的氨基酸對映體純衍生物開始再生試劑。
21.基于對映體純谷氨酸或焦谷氨酸的試劑的用途，用于制造包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團的對映體純化合物，在該試劑中氨基酸的至少一個氨基被磺酰基保護性基團所保護，并且在該試劑中氨基酸的至少一個羧基是活性的。
全文摘要
制造對映體純化合物的方法，該化合物包含至少一個能夠與活性羧基反應的官能團，所述方法開始于所述化合物的對映體混合物，在該方法中(a)使包含對映體混合物和基于對映體純氨基酸的試劑的反應介質在適當條件下發生能夠與活性羧基反應的官能團與活性羧基之間的反應，從而形成羰基鍵，其中在所述試劑中氨基酸的至少一個氨基被保護性基團保護并且在該試劑中氨基酸的至少一個羧基是活性的；(b)對所得非對映體混合物進行分離操作，從而獲得基本由非對映體構成的至少一個級分；(c)使得至少一部分所述級分在保護性基團基本穩定的條件下經歷羰基鍵裂解步驟；和(d)回收所述對映體純化合物和氨基酸的對映體純衍生物，其中在所述氨基酸中至少一個氨基被保護性基團保護。
文檔編號C07D207/48GK1845934SQ200480025613
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月8日 優先權日2003年9月9日
發明者羅蘭·卡倫斯, 喬治斯·布隆迪爾, 西里爾·普塞, 羅南·吉爾 申請人:索爾維公司