專利名稱：青霉烷酸化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青霉烷酸(penicillanicacid)化合物的新制備方法。通過本發(fā)明的制備方法獲得的青霉烷酸化合物例如作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合成中間體是有用的。
背景技術(shù)：
以前，作為由以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物制備以式(2)表示的青霉烷酸化合物的方法，已知利用貴金屬催化劑的催化還原法、利用氫化有機(jī)錫化合物的方法、利用鋅的方法、電解還原法、利用催化劑量的金屬鉛或鉛化合物和鋁的方法等(例如參照專利文獻(xiàn)1～4，非專利文獻(xiàn)1～2)。
(式中X以及Y表示氫原子、鹵原子。其中，除去同時(shí)為氫原子的情況。n表示0～2的整數(shù)。R表示羧基保護(hù)基。)結(jié)構(gòu)式(2) (式中n以及R與上述相同)專利文獻(xiàn)1特開昭55-120588號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開昭57-169486號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開昭61-63683號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開昭64-66189號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1Nature，201、1124(1964)非專利文獻(xiàn)2J.Chem.Soc..(C)，2123(1968)利用貴金屬催化劑的催化還原法需要大量地使用昂貴的貴金屬催化劑，而且必需在加壓下使用危險(xiǎn)的氫氣，沒有實(shí)用性。對(duì)于氫化有機(jī)錫化合物，有機(jī)錫化合物是有害的，而且是難以在工業(yè)上使用的試劑。利用鋅的方法收率低，而且產(chǎn)物純度差。電解還原法需要特殊的裝置，在工業(yè)上存在難點(diǎn)。另外，一般認(rèn)為從考慮環(huán)境的角度出發(fā)，優(yōu)選期待應(yīng)用利用鉛的方法。
本發(fā)明的課題在于提供工業(yè)上沒有難點(diǎn)，通過安全、簡便的操作，并且利用工業(yè)上有利的方法制備以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下青霉烷酸化合物的制備方法。
1.以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
(式中，X以及Y表示氫原子、鹵原子。但是，除去同時(shí)為氫原子的情況。n表示0～2的整數(shù)。R表示羧酸保護(hù)基。) (式中，n以及R與上述相同。)2.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)而形成以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物，進(jìn)一步在金屬鉍或鉍化合物的存在下，與標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
(式中Xa以及Ya表示鹵原子。n以及R與上述相同。) (式中，Xa、n、R與上述相同。)3.以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
4.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在較安全、且對(duì)環(huán)境的負(fù)荷小的(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，通過使用(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬，能夠獲得脫鹵化青霉烷酸化合物，從而完成本發(fā)明。
通過本發(fā)明，在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，通過使用(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬，能夠以高純度、且高收率由6位鹵化的青霉烷酸化合物，制備脫鹵化青霉烷酸化合物。
在本說明書中，鹵原子表示氟、氯、溴或碘。另外，作為羧酸保護(hù)基，可以是一般公知的物質(zhì)，例如，可以廣泛地使用“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene)第5章的保護(hù)基。作為優(yōu)選基團(tuán)，例如，可以列舉芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三甲氧基芐基、叔丁基、甲氧基乙氧基甲基、胡椒基、二(甲苯基)甲基、三甲氧基二氯芐基、三氯甲基、雙(對(duì)甲氧基苯基)甲基等。
通過本發(fā)明的制備方法，在金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物與標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)，能夠制備脫鹵化的青霉烷酸化合物。
可以認(rèn)為反應(yīng)是按照反應(yīng)式-1進(jìn)行的。
(反應(yīng)式-1) (式中，Xa以及Ya表示鹵原子。R表示羧酸保護(hù)基。n表示0～2的整數(shù)。)即，由以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物經(jīng)過以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物，制備脫鹵化的以式(2)表示的青霉烷酸化合物。
通過本制備方法，通常無需分離以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物而使反應(yīng)進(jìn)行，并生成以式(2)表示的青霉烷酸化合物，但是，通過以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物制備以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物，能夠進(jìn)行分離，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，通過分離的以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物，能夠制備以式(2)表示的青霉烷酸化合物。
在本發(fā)明的制備方法中，通過以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物制備以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物的工序和通過以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物制備以式(2)表示的青霉烷酸化合物的工序中的反應(yīng)條件可以相同。
作為所使用的金屬鉍，其形狀可以是塊狀、片狀、箔狀、粉末狀等，但是優(yōu)選表面積大的粉末狀金屬鉍。
作為鉍化合物，可以廣泛地使用公知的物質(zhì)，例如，可以列舉氟化鉍、氯化鉍、溴化鉍、碘化鉍等鹵化鉍類，硝酸鉍、硫酸鉍等無機(jī)酸鉍類，氯氧化鉍等鹵氧化鉍類，乙酸鉍等脂肪酸鉍，氧化鉍等。這些化合物還可以在水合物的狀態(tài)下使用。另外，這些金屬鉍以及鉍化合物可以單獨(dú)，或者大于等于2種同時(shí)使用。
在這些金屬鉍或鉍化合物中，優(yōu)選鹵化鉍類、無機(jī)酸鉍類，特別優(yōu)選氯化鉍、硝酸鉍、硫酸鉍。
作為這些金屬鉍以及鉍化合物的用量，相對(duì)以通式(1)、(1a)或(1b)表示的鹵化青霉烷酸化合物[以下有簡稱為式(1)化合物的情況]的1摩爾鹵原子，使用約0.00001～0.5摩爾，優(yōu)選使用0.0001～0.2摩爾。
作為標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬，可以列舉鋁、鐵、鎂等金屬。其中，優(yōu)選鋁以及鐵，特別優(yōu)選鋁。對(duì)于所用金屬的形狀沒有特別限制，可以使用粉狀、片狀、塊狀、箔狀或者絲狀等眾多形態(tài)，為了更順利地進(jìn)行反應(yīng)，粉狀金屬是有利的?？梢栽诖蠓秶鷥?nèi)選擇粉狀金屬的粒徑，優(yōu)選使用約10～3000μm的粉末狀金屬。相對(duì)1摩爾以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物，這些金屬的用量可以為0.5～50摩爾，優(yōu)選為1～5摩爾左右。
本制備方法在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。作為使用的溶劑，例如，可以列舉甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷醇類、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級(jí)羧酸的低級(jí)烷酯類，丙酮、甲乙酮、甲丙酮、甲丁酮、甲異丁酮、二乙酮等酮類，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷等醚類，四氫呋喃、二烷等環(huán)狀醚類，乙腈、丙腈、丁腈、戊腈等腈類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等取代或者非取代的芳香烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳等鹵化烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴類，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類等有機(jī)溶劑。這些有機(jī)溶劑還可以大于等于2種混合使用。這些有機(jī)溶劑的用量沒有特別限制，相對(duì)1kg式(1)的化合物，可以為1～500L，優(yōu)選為2.5～50L左右。
另外，根據(jù)需要，還可以向有機(jī)溶劑添加水。添加水時(shí)的水的用量相對(duì)1kg式(1)的化合物為0.01～50L，優(yōu)選為0.05～30L，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～10L左右。
在這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選低級(jí)烷醇類和其他有機(jī)溶劑的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選為低級(jí)烷醇類和鹵化烴類的混合溶劑。在該混合溶劑中，作為低級(jí)烷醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇，特別優(yōu)選甲醇。作為鹵化烴類，特別優(yōu)選二氯甲烷。對(duì)于低級(jí)烷醇類和其他的有機(jī)溶劑的混合比例，相對(duì)前者1體積份，使后者為0.3～30體積份，優(yōu)選為0.5～20體積份。
在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選使用反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑。作為反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑，可以列舉氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀等鹵化堿金屬鹽類，氯化鎂、溴化鎂、氯化鈣等鹵化堿土類金屬鹽類，氟化銨、氯化銨、溴化銨、碘化銨等鹵化銨鹽類，鹽酸三甲基銨等烷基銨鹽類，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸等羧酸類，苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸等磺酸類等。
在這些反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑中，優(yōu)選鹵化堿金屬鹽、鹵化堿土類金屬鹽、鹵化銨鹽、無機(jī)酸，進(jìn)一步優(yōu)選鹵化堿金屬鹽類或鹵化銨鹽類，特別優(yōu)選氯化鈉、氯化銨。
作為這些反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑的用量，例如相對(duì)1重量份的式(1)的化合物，為0.01～10重量份，優(yōu)選為0.1～1重量份左右。當(dāng)使用這些反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑時(shí)，優(yōu)選以水溶液形成使用，其濃度以大于等于0.1％為宜。通過使用這些反應(yīng)促進(jìn)劑或助劑，能夠容易地進(jìn)行反應(yīng)。雖然不能明確地描述其理由，但是，一般認(rèn)為可以使由鋁、鐵、鎂等金屬和/或鉍產(chǎn)生的活性種在電化學(xué)上穩(wěn)定。
本發(fā)明的反應(yīng)溫度可以根據(jù)原料物質(zhì)、溶劑等進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇，通常在0～100℃，優(yōu)選10～50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)一般進(jìn)行1～24小時(shí)左右，優(yōu)選進(jìn)行3～12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，通過進(jìn)行常規(guī)的提取操作，例如，能夠基本分離目標(biāo)產(chǎn)物以式(2)表示的青霉烷酸化合物純品。如果需要，還可以采用重結(jié)晶、柱色譜等常用的精制技術(shù)。
另外，當(dāng)通過式(1a)的二鹵化青霉烷酸化合物制備式(1b)的單鹵化青霉烷酸，并進(jìn)行分離的情況下，可以利用HPLC、薄層色譜、NMR等監(jiān)視反應(yīng)的進(jìn)行狀況，確認(rèn)單鹵化的生成狀況之后，使反應(yīng)結(jié)束。一般制得以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物與式(2)的青霉烷酸化合物的混合物。能夠利用液相色譜等分離技術(shù)將其分離。
發(fā)明實(shí)施方式下面通過列舉實(shí)施例，詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的約束。
實(shí)施例1在300mL二氯甲烷中溶解86.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物1)[式(1)的化合物X＝Y(jié)＝Br，R＝二苯基甲基，n＝1]。接著，一邊攪拌，一邊添加36mL甲醇，然后在112mL的20％氯化鈉水溶液中懸浮1.05g金屬鉍。一邊維持在20～25℃范圍內(nèi)，每隔10分鐘加入1g，共投入10g鋁粉后，加熱回流。23.5小時(shí)后，使反應(yīng)液返回到室溫，利用稀鹽酸和5％食鹽水洗滌分離的有機(jī)層。濃縮所得有機(jī)層，制得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲基酯(化合物2)[式(2)的化合物R＝二苯基甲基，n＝1]。
收量50.2g收率83.3％實(shí)施例2在300ml二氯甲烷中溶解82.6g化合物1，添加115mL的20％氯化銨水溶液以及36mL甲醇。添加氯化鉍1.6g后，一邊維持20～30℃的范圍，一邊緩慢地添加10g鋁粉。一邊把反應(yīng)溫度維持在20～30℃，一邊反應(yīng)5小時(shí)。添加120mL水后，一邊過濾不溶的金屬殘?jiān)贿叿蛛x有機(jī)層。利用5％的食鹽水120ml洗滌有機(jī)層，濃縮有機(jī)層，制得化合物2。
收量52.0g收率89％實(shí)施例3～12將實(shí)施例2的氯化銨替換成表中的鹽或酸，將氯化鉍替換成表中的鉍化合物，同樣地進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例13作為溶劑，使用乙酸乙酯替代二氯甲烷，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，以收率83％制得化合物2。
實(shí)施例14作為溶劑，使用二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑(混合容量比100∶150)替換二氯甲烷，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，以收率83.7％制得化合物2。
實(shí)施例15除了不添加甲醇以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，以68.4％制得化合物2。
實(shí)施例16使用6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物3)[式(1)的化合物X＝Br，Y＝H，R＝二苯甲基，n＝1]，與實(shí)施例2同樣地反應(yīng)，以收率90％制得化合物2。
實(shí)施例17在300mL二氯甲烷中，溶解82.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對(duì)硝基芐酯(化合物4)[式(1)化合物X＝Y(jié)＝Br，R＝對(duì)硝基芐基，n＝1]，添力115mL的20％氯化銨水溶液以及36mL甲醇，進(jìn)行攪拌。接著，同時(shí)添加1.6g氯化鉍和10g鋁粉后，在40℃下反應(yīng)8小時(shí)。分離有機(jī)層后，利用蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，以收率65％制得6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對(duì)硝基芐酯(化合物5)[式(1b)化合物X＝Br，Y＝H，R＝對(duì)硝基芐基，n＝1]。
與上述反應(yīng)條件同樣地由45.4g所得化合物5，以收率85％制得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對(duì)硝基芐酯(化合物6)[式(2)化合物R＝對(duì)硝基芐基，n＝1]。
實(shí)施例18使42g化合物1溶解在300mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸鉍和57mL的20％氯化鈉水溶液。接著，添加10g鐵粉和17mL甲醇，在室溫下攪拌9小時(shí)。此外，添加0.8g硫酸鉍，攪拌10小時(shí)后，在35℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，添加100mL水，分離有機(jī)層。利用100mL的5％食鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮有機(jī)層，制得化合物2。
收量26.7g收率89.9％實(shí)施例19使20g化合物1溶解在75mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸鉍和30mL的20％的氯化鈉。每30分鐘添加0.5～0.6g切細(xì)的鎂帶，共添加4g，在室溫下攪拌10小時(shí)。添加100mL水，分離有機(jī)層。利用5％食鹽水洗滌有機(jī)層后，進(jìn)行濃縮，將所得殘?jiān)?jīng)過柱色譜(甲苯乙酸乙酯＝5∶1)，分別制得化合物2以及化合物3。
化合物2收量8.6g收率61％化合物3收量2.8％收率17％通過本發(fā)明的制備方法制得的青霉烷酸化合物例如作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合成中間體是有用的。
權(quán)利要求
1.以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化電位低于鉍的金屬反應(yīng)， 式中，X以及Y表示氫原子、鹵原子，但是，除去同時(shí)為氫原子的情況，n表示0～2的整數(shù)，R表示羧酸保護(hù)基， 式中，n以及R與上述相同。
2.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)而形成以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物，進(jìn)一步在金屬鉍或鉍化合物的存在下，與標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)， 式中Xa以及Ya表示鹵原子，n以及R與上述相同， 式中，Xa、n、R與上述相同。
3.以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
4.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1b)表示的單鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，鉍化合物是鹵化鉍、無機(jī)酸鉍、鹵氧化鉍、有機(jī)脂肪酸鉍或者氧化鉍。
6.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬是選自鋁、鐵、鎂的金屬。
7.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于并用1種或大于等于2種的鹵化堿金屬鹽、鹵化堿土類金屬鹽、鹵化銨鹽、烷基銨鹽、無機(jī)酸、有機(jī)羧酸、有機(jī)磺酸。
8.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于并用1種或大于等于2種的鹵化堿金屬鹽、鹵化堿土類金屬鹽、鹵化銨類、無機(jī)酸。
9.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，溶劑是鹵化烴類。
11.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，溶劑是低級(jí)烷醇類和鹵化烴類的混合溶劑。
12.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在水的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制備方法，其特征在于在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的鹵化青霉烷酸化合物與(b)標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位低于鉍的金屬反應(yīng)。(式(1)中，X以及Y表示氫原子、鹵原子。但是，除去同時(shí)為氫原子的情況。n表示0～2的整數(shù)。R表示羧酸保護(hù)基。)(式(2)中，n以及R與上述相同) 。
文檔編號(hào)C07D499/00GK1845929SQ20048002531
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者德丸祥久, 齋藤紀(jì)雄, 秋月誠 申請人:大塚化學(xué)株式會(huì)社, 大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社