改進的候選藥物及其制備方法
                            
            
                            
            文檔序號：3555859閱讀：1001來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：改進的候選藥物及其制備方法
            
相關申請本申請要求以下申請的優先權2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/482,058，由代理人登記號(Attorney Docket No.)NBI-156-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,135，由代理人登記號NBI-156-2確認，兩個申請題目均為制備用于治療淀粉樣變性的化合物的合成過程。2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-156確認，申請題目為改進的候選藥物及其制備方法，2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906，由代理人登記號NBI-162-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047，由代理人登記號NBI-162-2確認；和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-162A確認，申請題目均為治療與淀粉樣蛋白-相關疾病的方法和組合物。
            
本申請涉及于2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,984，由代理人登記號NBI-152-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,116，由代理人登記號NBI-152-2確認，兩個申請題目均為抑制淀粉樣蛋白的化合物的藥物制劑，和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-152確認，申請題目為抑制淀粉樣蛋白的化合物的藥物制劑。本申請涉及于2002年12月24日提交的美國臨時專利申請號60/436,379，由代理人登記號NBI-154-1確認，申請題目為阿爾茨海默氏病治療的聯合療法；2003年6月23日提交的美國臨時專利申請60/482,214，由代理人登記號NBI-154-2確認；2003年10月24日提交的美國發明專利申請號10/746,138，由代理人登記號NBI-154確認；和國際專利申請號PCT/CA2003/002011，由NBI-154PC確認，申請題目為治療與β-淀粉樣蛋白相關疾病的治療性制劑。本申請還涉及2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,918，由代理人登記號NBI-149-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時申請號60/512,017，由代理人登記號NBI-149-2確認；以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-149確認，申請題目為蛋白質聚集紊亂的治療方法。本申請還涉及2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-162B確認，申請題目為制備治療與淀粉樣蛋白-相關疾病的方法和組合物；和也于2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,928，由代理人登記號NBI-163-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,018，由代理人登記號NBI-163-2確認；和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-163確認，所有申請題目均為用于治療與淀粉樣蛋白-和癲癇發生-相關疾病的方法與組合物。本申請還涉及題為治療淀粉樣變性的方法的美國專利申請號08/463,548，現今為美國專利No.5,972,328，由代理人登記號NCI-003CP4確認。
            
上述各專利申請和專利的全部內容均以其整體內容結合到本發明中作為參考，所述整體內容包括但不限定于其說明書、權利要求書和摘要，以及其任何圖示、表或附圖
            
。
            
本發明的背景化合物，1，3-丙二磺酸二鈉鹽，是一個自二十世紀三十年代以來的文獻(例如參見G.C.H.Stone，J.Am.Chem.Soc.，58，488(1936))中已知的化合物。1，3-丙二磺酸二鈉鹽的合成基于1，3-二溴代丙烷與亞硫酸鈉在水性介質中的反應，如以下流程所示 然而，已知的合成策略存在著許多明顯的問題，使得這種制備1，3-丙二磺酸二鈉鹽的方法不是最佳的，例如不能高效率地大規模制備藥學上可接受的組合物。例如，最初的合成(由Stone記載)涉及一個使用鉛、鋇和銀的鹽以除去無機物質，隨后反復沉淀的后處理步驟，得到的收率非常低。
            
具體地講，存在認為對動物(如人)有毒性的副產物(如烷化劑)的生成的可能。除原料和反應產物外，存在幾種相關的可能的有機副產物以及其它無機化合物(硫酸鹽和亞硫酸鹽)。下列流程概述了反應混合物中所有可能的化合物。
            
   
            
另一個存在的方法學的問題涉及產物的純化需要大量的乙醇。該反應生成1摩爾1，3-丙二磺酸二鈉鹽，而相應生成2摩爾當量NaBr，從而建立一個不利的產物質量平衡，即產生明顯的廢物。為了除去大量的溴化鈉，使用乙醇來沉淀產物，而將溴化鈉留在上清液中。
            
使用大體積的乙醇有兩個直接的影響。首先是溶劑的成本，其次是產量的降低(受限于反應容器的容量)，其反過來增加了整個過程的成本。此外，由于在純化中使用了大體積的乙醇，每批次規模相對較小。因此降低了產物的產量，從而增大了終產物的實際成本。
            
另外，3-氨基-1-丙磺酸的已知的合成基于在水溶液中3-氯-1-丙胺(3-CPA)鹽酸鹽與亞硫酸鈉的反應。
            
  該反應生成1摩爾產物，而相應地生成2摩爾當量NaCl，從而建立一個不利的產物質量平衡，即產生明顯的廢物。另外，在該制備過程中，需要用濃HCl沉淀氯化鈉，接著用乙醇將產物從水溶液中沉淀出來。
            
此外，存在認為對動物(如人)有毒性的副產物(如烷化劑)的生成的可能。例如，原料，3-CPA，可能持續存在于目標產物中；即使其水平較低，在給予藥物組合物中的所述化合物時，也可能引起關注。應用于淀粉樣變性最近已發現諸如3-氨基-1-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽的化合物可用于治療淀粉樣變性。淀粉樣變性指特征為出現淀粉樣蛋白纖維的一種病理性疾病。淀粉樣變性是一種泛指一組不同疾病但該組各種不同疾病中均可觀察到特殊的蛋白質沉積(細胞內或細胞外)的通用術語。雖然它們的出現變化多樣，但所有的淀粉樣蛋白沉積具有共同的形態學特性，能被特殊染料的染色(如剛果紅)，并在染色后在偏振光中具有特征性的紅-綠雙折射現象。它們還享有共同的超微結構特征和共同的X-射線衍射及紅外光譜。
            
淀粉樣蛋白相關疾病或者可局限于一個器官或波及多個器官。第一種情況被稱之為“局部性淀粉樣變性”，而第二種情況被稱之為“全身性淀粉樣變性”。
            
某些淀粉樣蛋白病是自發的，但大多數的這些疾病是以先前已存在的疾病的并發癥出現。例如，原發性淀粉樣變性(AL淀粉樣蛋白疾病)可能沒有顯現任何其它的病理學癥狀，或者可能伴隨有血漿細胞惡液質或多重骨髓瘤。
            
繼發性淀粉樣變性通常看起來與慢性感染(如肺結核)或慢性炎癥(如風濕性關節炎)有關。在其它類型的家族性淀粉樣變性中也可以看到一種家族形式的繼發性淀粉樣變性，例如，家族性地中海發熱(FMF)。這種家族性類型的淀粉樣變性是遺傳性得到的，只在特殊人群中發現。在兩種原發性和繼發性的淀粉樣變性中，均在數個器官中發現沉積，因此認定為全身性淀粉樣蛋白疾病。
            
“局部性淀粉樣變性”是那些趨于涉及單器官系統的疾病。不同的淀粉樣變性特征也在于在沉積中出現的蛋白質的類型。例如，神經變性疾病，如瘙癢病、牛海綿狀組織腦病、克雅氏病等，特征在于在中樞神經系統中出現和聚集朊病毒蛋白質(稱之為AScr或PrP-27)的抗蛋白酶形式。類似地，阿爾茨海默氏病，另一種神經變性性疾病，特征在于神經炎色斑和神經纖維的纏結混亂。在這種情況下，在軟組織和血管中發現的淀粉樣蛋白色斑是由纖維性的Aβ-淀粉樣蛋白質的沉積而形成。其它疾病，如成年發作糖尿病(II型糖尿病)，特征在于淀粉樣蛋白纖維在胰臟內的局部性地聚集。
            
這些淀粉樣蛋白物質一旦形成，目前尚未清楚在原位能明顯溶解淀粉樣蛋白沉積、預防進一步的淀粉樣蛋白沉積或者預防淀粉樣蛋白沉積的發生的廣泛接受的治療或處理方法。
            
每種淀粉樣生成的(amyloidogenic)蛋白質都具有經受構型改變并構成β-折疊(sheet)以及形成可在細胞內或細胞外沉積的不溶性纖維的能力。各種淀粉樣生成的蛋白質，盡管氨基酸序列不同，但都具有形成纖維和與其它成分(如蛋白聚糖、淀粉樣P物質和補體成分)結合的相同的性質。另外，各種淀粉樣生成的蛋白質盡管具有不同的氨基酸序列，但卻表現出相似性，如能結合蛋白聚糖的粘多糖(GAG)的部分(稱之為GAG結合位點)的區域以及其它促進β-折疊形成的區域。蛋白聚糖是有著各種大小和結構的大分子，幾乎遍布于全身。可以在細胞內間隙中、在細胞表面發現它們，它們也是細胞外基質的一部分。所有蛋白聚糖的基本結構都由一個核心蛋白質和至少一個(通常為多個)連接于核心蛋白質的多糖鏈(GAGs)組成。現已發現許多不同的GAGs，包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、肝素和透明質酸鹽(hyaluronan)。
            
在特定的情況中，淀粉樣蛋白纖維一旦沉積，即可對周圍細胞產生毒性。例如，已表明構成如老年斑的Aβ纖維與阿爾茨海默氏病患者的死亡神經元細胞、退化的神經突、細胞星狀體細胞過多和小神經膠質增生有關。當體外試驗時，表明寡聚的(可溶的)和纖維狀的Aβ肽能夠引發小神經膠質(腦巨噬細胞)的一個活化過程，這解釋了在阿爾茨海默氏病患者的腦內發現存在的小神經膠質過多癥和大腦炎癥。寡聚的和纖維Aβ肽兩者也能誘發體外神經元細胞死亡。參見MP Lambert，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。
            
在II型糖尿病患者中可見另一類型的淀粉樣變性中，已表明所述淀粉樣生成的蛋白質IAPP，當以寡聚形態或纖維構成時，能誘發體外β-胰島細胞毒性。因此，II型糖尿病患者的胰腺中出現IAPP纖維是β胰島細胞(Langerhans)損失和導致胰島素血癥的器官功能紊亂的主要原因。
            
另一類型的淀粉樣變性與β2微球蛋白有關，這在長期血液透析的患者中發現。經受長期血液透析的患者在腕骨溝里和個別關節的膠原質豐富組織中會產生β2-微球蛋白纖維。這導致劇烈的疼痛、關節硬化和腫大。
            
淀粉樣變性也是阿爾茨海默氏病的特征。阿爾茨海默氏病是一種大腦的破壞性疾病，其可導致越來越嚴重的失憶，引起癡呆、身體無力以及經過相當長的一段時間的死亡。隨著發達國家的人口老齡化，阿爾茨海默氏病患者的數量達到流行病的比例。
            
患有阿爾茨海默氏病的人在成年期逐漸發展為越來越嚴重的癡呆，并伴隨著大腦三種主要結構的改變大腦多重部位神經細胞彌漫性損失；細胞內蛋白質沉積物的聚集(稱之為神經纖維纏結)；圍繞著畸形神經末端(營養不良的神經突)和活性的小神經膠質(小神經膠質過多癥和細胞星狀體細胞過多癥)的細胞外蛋白質沉積物的聚集(稱之為淀粉樣蛋白或老年斑)。這些淀粉樣蛋白色斑的一個主要組成是淀粉樣-β肽(Aβ)，一種39-43氨基酸蛋白質，其通過斷裂β-淀粉樣前體蛋白質(APP)而產生。對阿爾茨海默氏病中Aβ沉積的相關性已進行了廣泛的研究，參見，如Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453(1998)。Aβ自然產生于內質網(“ER”)、Golgi器官或內涵體-溶菌酶途徑中的淀粉樣前體蛋白質(“APP”)的代謝過程中，并且大多數通常以40(“Aβ1-40”)或42(“Aβ1-42”)氨基酸肽的形式分泌(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。Aβ作為阿爾茨海默氏病的首要原因的作用通過下列事實得到支持阿爾茨海默氏病的老年斑中存在細胞外Aβ沉積、懷有突變體阿爾茨海默氏病相關基因(如淀粉樣前體蛋白質、早老素I和早老素II)的細胞中Aβ的產生增加；以及細胞外可溶性的(寡聚的)或纖維Aβ對培養基中細胞的毒性。參見，如Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001秋季)；May，DDT6，459-62(2001)。盡管對阿爾茨海默氏病存在針對癥狀的治療，但目前不能預防或治愈該病。
            
阿爾茨海默氏病的特征是彌散性和神經炎性色斑、腦血管病和神經纖維纏結。現認為色斑和血管淀粉樣蛋白是由不溶性Aβ淀粉樣蛋白質沉積形成的，可將其描述為彌散性或纖維狀。目前還認為可溶性寡聚Aβ和纖維狀Aβ都具有神經毒性和炎性。
            
另一類型的淀粉樣變性是腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)。CAA是淀粉樣蛋白-β纖維在軟腦膜和大腦皮層動脈、小動脈和靜脈的內壁中特定性地沉積。這通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和正常老化有關，也與各種與中風或癡呆相關的家族性疾病有關(參照Frangione等，AmyloidJ.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。
            
現有的治療β-淀粉樣蛋白疾病的療法幾乎全部是針對癥狀性的治療，僅提供臨時性的或局部的臨床幫助。盡管已有報道可提供部分癥狀緩解的某些藥物，但目前尚未有綜合性藥物療法能預防或治療如阿爾茨海默氏病。
            
發明概述目前存在一種對藥學上有用(例如治療淀粉樣變性)的磺酸酯衍生的化合物(例如3-氨基-1-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽)的制備新方法的需求，該方法需具備產物純度增大、副產物的潛在毒性降低以及成本合理的特點。
            
因此，在一個方面，本發明涉及一種大規模制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此大規模地制備磺酸酯衍生的化合物。
            
在另一方面，本發明涉及一種制備藥用的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備藥用的磺酸酯衍生的化合物。
            
本發明的另一個方面是一種制備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中磺酸酯衍生的化合物選自1，3-丙二磺酸二鈉鹽、1，4-丁二磺酸二鈉鹽、3-氨基-1-丙磺酸、3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(二甲氨基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)-1-丙磺酸、3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-色氨基(tryptamino)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫萘基氨基)-1-丙磺酸、3-(1-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-降冰片基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-(4-(羥基-2-戊基)氨基)-1-丙磺酸和3-(叔丁基氨基)-1-丙磺酸。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中磺酸酯衍生的化合物選自表2或表3中所列的化合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為1，3-丙二磺酸。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(二甲氨基)-1-丙磺酸。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(叔丁基)氨基-1-丙磺酸。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(1-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-壬基氨基-1-丙磺酸。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含用于抑制患者淀粉樣蛋白沉積的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。
            
在另一個方面，本發明為一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用于治療患者淀粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用于治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備1，3-丙二磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為亞硫酸根陰離子，如此得到1，3-丙二磺酸化合物。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為氨，如此得到3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為疊氮化物，然后還原該疊氮基為氨基，如此得到3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為芐胺，然后將所述開環的磺內酯去芐基化，如此得到3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
本發明的另一個方面是一種化合物，例如1，3-丙二磺酸化合物或3-氨基-1-丙磺酸化合物，其通過在此所述的本發明方法制備。
            
本發明的另一個方面涉及一種通過以下方法制備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為亞硫酸鹽，如此制備磺酸酯衍生的化合物。
            
本發明的另一個方面涉及一種通過以下方法制備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為胺，如此制備氨基磺酸酯衍生的化合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含用于抑制患者淀粉樣蛋白沉積的候選藥物(PDC)和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種預選的候選藥物，其中將所述PDC進行抑制患者淀粉樣蛋白沉積的能力的預選；然后將該候選藥物與藥學上可接受的載體混合，形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。
            
在另一個方面，本發明涉及一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用于治療患者淀粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物，其中將所述PDC進行治療患者淀粉樣變性的能力的預選；然后將該候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。
            
本發明的另一個方面涉及一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用于治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物，其中將所述PDC進行治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的能力的預選；然后將候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。
            
本發明的另一個方面是一種增加磺酸酯衍生的化合物的產量的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此得到產量增加的磺酸酯衍生的化合物。
            
本發明的另一個方面涉及一種純度增加的候選藥物，所述候選藥物包含基本上無副產物的磺酸酯衍生的化合物。
            
在另一個方面，本發明是一種藥學上有用的候選藥物，它包含適合用于藥用組合物的磺酸酯衍生的化合物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含溴化物。
            
在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中硫酸鹽含量小于1.4％。
            
在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含至少一種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙基磺酸酯。
            
本發明的另一個方面涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含氯化物。
            
本發明的一個方面的實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含3-CPA。
            
本發明的另一個方面涉及一種候選藥物，它包含純度大于或等于95％并且不含溴化物和氯化物的磺酸酯衍生的化合物。
            
發明詳述本發明涉及制備藥學上有用(例如治療淀粉樣變性)的磺酸酯衍生的化合物(例如3-氨基-1-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽)的制備方法，該方法具備產物純度增大、副產物的潛在毒性降低的特點。
            
預想本發明的制備方法(例如合成策略)可應用于制備大量的有商業價值的化合物。
            
I.本發明的方法因此，在一實施方案中，本發明涉及一種大規模制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此大規模地制備磺酸酯衍生的化合物。
            
在一實施方案中，所述磺內酯環的開環反應由下式代表 其中n＝1-5，例如1或2；Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自基本上對發生反應的能力沒有干擾的任何取代基，例如在這里提及的取代基，例如氫或取代或未取代的烷基。例如，在某些實施方案中，本申請不考慮的某些取代基是那些比磺內酯環的硫更具反應活性的取代基，或者是那些能導致原料發生聚合反應的取代基，例如某些胺。在有機合成中，常將磺酸酯作為離去基團。
            
在SN2反應中，親核試劑可進攻通過單價氧原子共價連接的磺酸酯基團的碳原子。該反應引起親核試劑置換磺酸酯基團。在α，ω-烷烴磺內酯的實例中，其中所述磺酸酯具有一個硫結合Cα和氧結合Cω的環狀結構，該反應導致形成一個ω-取代-α-鏈烷磺酸衍生物。市售提供的磺內酯一般為1，3-丙烷磺內酯和1，4-丁烷磺內酯。
            
在一具體的實施方案中，所述磺內酯環的開環反應由下式代表 其中n＝1或2；Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團，例如鈉。
            
術語“磺酸酯衍生的化合物”包括可以通過本發明的方法制備的、包含磺酸酯基作為官能團的任何化合物。
            
在此所用的“磺酸酯基”是與碳原子結合的-SO3H基或-SO3X，其中X是陽離子基團或成酯的基團。類似地，“磺酸”化合物具有與碳原子結合的-SO3H基團。在此所用的“硫酸根”是與碳原子結合的-OSO3H基或-OSO3X，其中X是陽離子基團或成酯的基團；而“硫酸”化合物有與碳原子結合的-OSO3H基團。依照本發明，適宜的陽離子基團可以是氫原子或形成鹽的金屬離子。在某些實例中，陽離子基團實際上可以是磺酸酯衍生的化合物上的另一個基團，其在生理的pH下帶正電荷，例如氨基。包含與磺酸酯衍生的化合物共價結合的陽離子基團的此類化合物本身可被稱作“內鹽”或“兩性離子”。
            
在一特定的實施方案中，當Nu為亞硫酸根陰離子，n等于1，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫，M是鈉時，上述反應變成以下反應 生成1，3-丙二磺酸二鈉鹽。
            
在另一特定的實施方案中，當Nu為氨(在有機溶劑或水溶液中)，n等于1，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫，M是氫時，上述反應變成以下反應
            
  生成3-氨基-1-丙磺酸。
            
術語“親核試劑(Nu)”為本領域所認知，包含有活潑電子對的任何化學基團，該基團可參與親核取代，例如磺內酯環的SN2型開環。例如，本發明的親核試劑包括但不限于陰離子親核試劑，例如鹵化物(Cl-、Br-、I-)、疊氮化物、硝酸鹽、腈、碳酸鹽、氫氧化物、氰化物、磷酸鹽、磷酸鹽、硫化物、亞硫酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽、膦酸鹽、磺酸鹽；含氮的親核試劑，例如氨(或氫氧化銨)、胺(伯、仲、和叔胺)、天然或非天然的氨基酸、芳烴(例如吡啶及其衍生物、吡嗪及其衍生物、三嗪及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡唑及其衍生物、哌啶及其衍生物、三唑及其衍生物、四唑)、肼、脲、硫脲、胍、酰胺和尿烷；含氧或硫的親核試劑，例如醇(醇鹽)、酚(酚鹽)、硫醇(烷基和芳基硫化物)。本發明的親核試劑的具體實例包括，但不限于亞硫酸鈉、氣態氨、氫氧化銨、二甲胺、疊氮化物、芐基二甲胺、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，3，6-四氫異喹啉、4-氰基-4-苯基哌啶、4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇、4-乙酰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽、4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、色胺、1，2，3，4-四氫-1-萘胺、1-金剛烷胺、2-氨基降冰片烷(norbornane)、2-氨基金剛烷、2-氨基-1-戊醇和叔丁胺。在特定的實施方案中，親核試劑是亞硫酸鹽陰離子。在另一個實施方案中，磷酸或其等價物(如其酯)可用作親核試劑(生成瞵酰基鏈烷磺酸)。
            
用于術語“大規模制備”中的術語“大規模”包括所得產物的量大于下列數值的反應，例如大于26g，例如大于30g，例如大于35g，例如大于40g，例如大于45g，例如大于50g，例如大于60g，例如大于70g，例如大于80g，例如大于90g，例如大于100g，例如大于200g，例如大于500g，例如大于1kg，例如大于2kg，例如大于5kg，例如大于10kg，例如大于20kg，例如大于40kg，例如大于60kg和例如大于100kg。
            
候選藥物在一實施方案中，本發明涉及一種制備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物。
            
術語“候選藥物(PDC)”包括藥學上有用的或純度增加的、且適合用于治療疾病(例如紊亂)的磺酸酯衍生的化合物，例如包括但不限于通過本發明方法制備的磺酸酯衍生的化合物。在一實施方案中，所述PDC可用于治療或預防與淀粉樣蛋白-相關的疾病。在一具體的實施方案中，所述候選藥物可用于抑制患者的淀粉樣蛋白沉積。在另一具體的實施方案中，所述候選藥物可用于治療患者的淀粉樣變性。在另一具體的實施方案中，所述候選藥物可用于治療阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、AA淀粉樣變性、AL淀粉樣變性、唐氏綜合征、輕度的認知損傷、II型糖尿病和遺傳性腦出血。在另一實施方案中，所述候選藥物預防或抑制淀粉樣蛋白低聚反應或沉積、細胞毒性或神經變性。
            
術語“純度增加”用于指基本上無副產物，例如毒性副產物(即作為認為不適宜給予患者(例如人)的反應物或剩余原料的副產物，或從給予患者服用的所制備的藥用組合物中被技術人員優先忽略的副產物)的磺酸酯衍生的化合物的最終產物，例如候選藥物，即從粗品或純化的反應混合物中分離出的藥物，例如包括但不限于通過本發明方法制備的磺酸酯衍生的化合物。應指出的是，本發明的純度增加的化合物并不受限于制備所述化合物的反應規模。
            
術語“基本上無副產物”中所用的術語“基本上無”是指例如在終產物中，如藥學上可接受的候選藥物中存在的副產物的量小于或等于10％，例如小于或等于9％，例如小于或等于8％，例如小于或等于7％，例如小于或等于6％，例如小于或等于5％，例如小于或等于4％，例如小于或等于3％，例如小于或等于2％，例如小于或等于1.5％，例如小于或等于1.4％，例如小于或等于1％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.4％，例如小于或等于0.3％，例如小于或等于0.2％，例如小于或等于0.175％，例如小于或等于0.15％，例如小于或等于0.125％，例如小于或等于0.1％，例如小于或等于0.75％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.25％和例如0％。在特定的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含有機副產物，如由碳原子組成或至少部分組成的副產物，例如3-溴-丙-1-醇(或在背景章節中所描述的任何其它可能的中間體)。在另一個特定的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含含氮的有機副產物，即含有氮的有機副產物，例如3-CPA。在本發明的另一具體的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含無機副產物，如不包含任何碳原子的副產物，如無機鹽例如Br鹽(例如NaBr)、Cl鹽(例如NaCl)、SO3鹽或SO4鹽。應指出的是，副產物的百分含量中所用的百分率描述的是相對于終產物(例如藥用組合物)的重量的百分率(即重量/重量，w/w)。
            
在其中所述磺酸酯衍生的化合物是1，3-丙二磺酸或其酯或其鹽的一實施方案中，所述硫酸鹽含量小于或等于1.5％，而任意其它副產物的含量各小于0.5％。在其中所述磺酸酯衍生的化合物是3-氨基-1-丙磺酸或其酯或其鹽的另一實施方案中，所述硫酸鹽含量小于或等于0.2％，亞硫酸鹽含量小于或等于0.2％，鈉的含量小于或等于1.0％，氯化物的含量小于或等于0.2％，副產物的總含量小于2.0％。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種制備藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物。
            
術語“藥學上有用的”包括純度適宜于藥用組合物(即可給予患者(例如人))的磺酸酯衍生的化合物，例如包括但不限于通過本發明方法制備的磺酸酯衍生的化合物。在某些實施方案中，藥學上有用的化合物從粗反應混合物中獲得，不需要進一步純化。在另一實施方案中，將從粗反應混合物中獲得的藥學上有用的化合物在摻入藥用組合物之前需進行純化。在某些實施方案中，該藥學上有用的化合物的純度大于或等于90％，例如大于或等于91％純度，例如大于或等于92％純度，例如大于或等于93％純度，例如大于或等于94％純度，例如大于或等于95％純度，例如大于或等于96％純度，例如大于或等于97％純度，例如大于或等于98％純度，例如大于或等于98.2％純度，例如大于或等于98.4％純度，例如大于或等于98.6％純度，例如大于或等于98.8％純度，例如大于或等于98.9％純度，例如大于或等于99％純度，例如大于或等于99.1％純度，例如大于或等于99.2％純度，例如大于或等于99.3％純度，例如大于或等于99.4％純度，例如大于或等于99.5％純度，例如大于或等于99.6％純度，例如大于或等于99.7％純度，例如大于或等于99.8％純度，例如大于或等于99.9％純度，以及例如大于或等于100％純度。應指出的是，本發明的藥學上有用的化合物并不受限于制備所述化合物的反應規模。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種制備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合，形成所述藥用組合物。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含溴化物。
            
在此所用的術語“不含”指完全沒有諸如在合成過程中帶入反應物中的副產物(如溴化物)的參照物的磺酸酯衍生的化合物的最終產物，例如候選藥物，即從粗品或純化反應混合物中分離的藥物。例如，在某些實施方案中，術語“不含”指不包含通過環境因素而非合成過程而引入的雜質，例如殘留的鈉。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中硫酸鹽含量小于1.4％。在某些實施方案中，硫酸鹽含量小于1.0％，例如小于0.9％，例如小于0.8％，例如小于0.7％，例如小于0.6％，例如小于0.5％，例如小于0.4％，例如小于0.3％，例如小于0.2％，例如小于0.1％和例如小于0.05％。
            
在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含至少一種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在具體實施方案中，所述候選藥物不含至少兩種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在另一具體實施方案中，所述候選藥物不合至少三種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在另一具體實施方案中，所述候選藥物不含四種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。
            
本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含氯化物。
            
本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
在另一實施方案中，本發明為一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含3-CPA。
            
本發明的另一實施方案涉及一種包含磺酸酯衍生的化合物的候選藥物，所述化合物純度大于或等于95％，例如大于或等于96％，例如大于或等于97％，例如大于或等于97.5％，例如大于或等于98％，例如大于或等于98.5％，例如大于或等于98.75％，例如大于或等于99％，例如大于或等于99.25％，例如大于或等于99.5％，例如大于或等于99.9％，并且不含溴化物和氯化物。
            
本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含基本上不含副產物的磺酸酯衍生的化合物。
            
在另一實施方案中，本發明是一種藥學上有用的候選藥物，它包含適用于藥物組合物的磺酸酯衍生的化合物。
            
此外，應指出的是所述化合物(例如本發明的化合物)可以同時具有在此所述的純度增加和藥學上有用的特性。
            
本發明的方法可進一步包括一個純化反應產物(即磺酸酯衍生的化合物(例如從本發明的磺內酯環開環反應方法學得到的候選藥物))的步驟。本方法還可進一步包括修飾該候選藥物的步驟，例如在結構上改變PDC或將PDC再制成制劑而使PDC發揮其預期的功能。
            
與現有的方法學相比，本發明的反應/方法學在以下幾個方面具有優勢和或有益條件。
            
I.有益反應特性的分析在一實施方案中，本發明的制備方法比現用的方法更有優勢。在某些實施方案中，本發明的方法具有有益的反應特性(BRP)。
            
術語“有益的反應特性或BRP”包括比進行相同反應的現有方式更為有益的一種反應的特性。該特性可能是適于與現有的方法學比較的任何特性，而使得該特性在本質上相當于或優于現有的方法學的特性。這種特性的實例包括但不限于原料的安全性、反應時間、能源消耗、反應安全性、產物質量平衡(廢物減少)、反應的清潔度、廢物、生產量、硫酸鹽水平/后處理(即考慮反應的后處理)、全過程時間以及目標產物的總成本。下面討論應用于1，3-丙二磺酸二鈉鹽的制備的一些有益的具體反應特性的實例。
            
原料的安全性在目前用于制備1，3-丙二磺酸二鈉鹽的方法學中，原料是1，3-二溴丙烷，這是一種有毒的催淚性液體。因此，使得在反應中的所述原料的存儲和使用變得困難。相反地，雖然1，3-丙磺內酯是有毒的，但是1，3-丙磺內酯的優點是在室溫下它是結晶性固體。因此，將該原料儲存在干燥環境中具有明顯的優勢，例如在容器損壞的情形下。而且，由于1，3-丙磺內酯能快速水解為傷害性較小的3-羥基-1-丙磺酸，所以濺出的污染物很容易處理。
            
能源消耗和反應安全性1，3-二溴丙烷反應需要較高溫度(90至100℃)，而在某些實施方案中，1，3-丙磺內酯反應在冷卻條件下(10至15℃)進行，至少是在反應開始時，為使原料的水解(副反應)最小化，以及吸收其放熱而進行。所述放熱由作為溶液的1，3-丙磺內酯加入到亞硫酸鈉的冷水溶液中的可控的速率控制。在加入過程中，達到穩定的溫度。然后，將混合物溫度降低至例如循環冷卻系統的溫度。
            
在一實施方案中，在加入結束后，不使用冷卻設備協助，即可能將反應溫度冷卻至室溫，這樣可減少能源消耗。
            
廢物理論上，對于1，3-二溴丙烷路線，45％質量的副產物是廢物；相比之下1，3-丙磺內酯路線的廢物量為0％。而且，在1，3-二溴丙烷路線中，大部分固體廢物在沉淀的濾液的溶液中。該濾液是鹵化的廢物，因此處理的成本較高。
            
關于廢物的總量，如果在1，3-二溴丙烷路線中僅用兩次沉淀，1，3-丙磺內酯路線可比1，3-二溴丙烷路線減少廢物約50％。如果1，3-二溴丙烷路線需要更多次沉淀，則1，3-丙烷磺內酯路線的優勢更大。
            
產物質量平衡1，3-二溴丙烷路線的產物質量平衡只有55％；相比之下，1，3-丙磺內酯路線為100％。
            
雜質/清潔度1，3-丙磺內酯合成路線只有一個副反應通過水的1，3-丙磺內酯水解，該反應只生成一種副產物(3-羥基-1-丙磺酸鈉鹽，見下式)。
            
  由于該副產物是離子性的，很易通過離子液相色譜檢測。另外，在本申請的方法中，亞硫酸鹽沒有明顯的進一步氧化為硫酸鹽(硫酸鹽在亞硫酸鈉中作為雜質存在，不分等級)。
            
另一個優勢是該反應沒有生成NaBr或其它無機鹽。因此，反應混合物清除變得更加容易。事實上，即使終產物純化利用乙醇沉淀，與在1，3-二溴丙烷路線中除去無機鹽所用的乙醇量相比，該反應利用的乙醇量顯著減少。減少乙醇的體積可通過增大批體積而增加所述產物的產量，也可降低生產成本。刪除純化中除去NaBr的步驟也可減少反應過程所要求的時間。
            
相反地，如上所述，在1，3-二溴丙烷路線中，理論上可能且通常獲得幾種副產物。某些這類副產物(如1，3-丙二醇)是非離子性的，使得需要使用另外的分析技術進行分析，例如氣相色譜。此外，在1，3-二溴丙烷路線中，在反應過程中，有一些亞硫酸鹽氧化為硫酸鹽。
            
此外，1，3-二溴丙烷路線中所達到的硫酸鹽的水平有時可需要進行另外的處理，以使硫酸鹽降低至藥用組合物可接受的限度。減少/除去硫酸鹽的已知方法一直利用鋇，即將硫酸鹽沉淀為不可溶的鋇鹽(在水溶液中)。除去硫酸鹽和亞硫酸鹽的鋇處理方法存在兩個問題(1)當將最終的候選藥物給予動物患者(如人)時，最終的候選藥物中存在的殘留重金屬(鋇)可能引起問題，和(2)制備過程中的勞動量/步驟的增加的問題。
            
生產量對于一個2000L的反應器，1，3-二溴丙烷路線的生產量的范圍在每批33-38kg之間。對于一個2000L的反應器，1，3-丙磺內酯路線的預期生產量約為每批260kg(即與現有的1，3-二溴丙烷路線相比，增大了5.8-6.8倍)。
            
在某些實施方案中，生產量可由“載荷量”來定義，反過來，可用下列等式計算載荷量 例如，在一個2000L的反應器中，一批260kg磺內酯的載荷量(如上所述)為13％，相比之下，1，3-二溴丙烷路線的載荷量約為1.8％。
            
在一實施方案中，本發明涉及一種增加磺酸酯衍生的化合物的生產量的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此得到生產量增大的磺酸酯衍生的化合物。
            
術語“增大的生產量”是一個表明生產量改善了的過程(獨立的規模)的特征，例如本發明的化學合成過程。此外，增大的生產量是一個可測定的量，可在質量上(即顯示生產量的質量上的改進)或者在數量上(即顯示生產量的數量上或可計量上的改進)兩方面測定，并且可例如通過比較該過程的載荷量進行測量/測定。在本發明的某些實施方案中，載荷量大于現有方法學的載荷量。在具體的實施方案中，磺內酯路線的載荷量大于或等于2％，例如大于或等于3％，例如大于或等于4％，例如大于或等于5％，例如大于或等于6％，例如大于或等于7％，例如大于或等于8％，例如大于或等于9％，例如大于或等于10％，例如大于或等于11％，例如大于或等于12％，例如大于或等于13％以及例如大于或等于15％。
            
III.化學改進為了選擇適宜的反應條件，對本發明的合成化學進行考察。對下列方面進行了可能的最優化進行該反應的溶劑和共溶劑；原料消耗和副產物形成所用的反應模式；反應混合物的后處理和純化；產物中的含水量。流程(流程1)如下所示，條件的實例(如原料、溶劑和溫度)僅用于說明，并不是作為限定。
            
  流程1溶劑在一實施方案中，選擇本發明方法中使用的主溶劑，以使該溶劑能具有溶解(至少部分溶解)原料的能力，例如親核試劑(即當亞硫酸鈉是親核試劑原料時，可選擇水作為主要溶劑)。在另一實施方案中，選擇本發明方法中使用的主溶劑，以使該溶劑不影響(例如增加或顯著降低)所要求的親核試劑的親核特性(即復合分子中的所要求的原子)。例如，在本發明的某些實施方案中，當所要求的親核試劑是亞硫酸根陰離子的硫時，選擇的溶劑為H2O，它增加亞硫酸根陰離子的硫的親核力。
            
共溶劑可包括任何如下溶劑與主溶劑至少可部分溶混的溶劑(這樣可進行該反應)；與原料(例如磺內酯環)至少可部分溶混的溶劑；以及基本上不影響磺內酯環的開環反應的溶劑。示例性的溶劑包括但不限于，甲醇、甲苯、四氫呋喃、乙腈、丙酮和1，4-二氧六環。在各具體的實施方案中，共溶劑是丙酮。丙酮相對價廉，毒性不太大，并且易于回收。在選擇丙酮作為共溶劑的實施方案中，由于丙酮的存在，1，3-丙磺內酯相對地極少降解，例如沒有降解。
            
使用一種共溶劑溶解磺內酯(例如1，3-丙磺內酯)有很多原因(1)磺內酯在室溫下可能是固體。(2)熔化的磺內酯可能具有粘性，因此共溶劑可幫助降低粘性并使得便于轉移。(3)磺內酯在水中的溶解度可以是有限的(例如已觀察1，3-丙磺內酯的溶解度有限，但未測定)。然而，1，3-丙磺內酯在水/甲苯中的分配系數為1.4。因此，即使只使用少量甲苯以保持1，3-丙磺內酯的液態，1，3-丙磺內酯也優先與水相結合。(4)即使使用帶恒溫器的水浴鍋(即限制熱交換)，磺內酯的稀釋也有助于控制所述放熱反應。
            
此外，共溶劑的使用量應足以使開環反應得以進行。在一個具體的實施方案中，共溶劑的使用量為每克1，3-丙磺內酯使用1mL丙酮。在某些實施方案中，基于基本上無毒性的特征選擇各溶劑，即主溶劑和共溶劑。
            
此外，適宜的溶劑在室溫和環境壓力下為液體，或者在反應中所用的溫度和壓力條件下保持液態。有用的溶劑不具體地加以限制，只要它們不干擾反應本身(即，它們優選是惰性溶劑)且它們溶解一定量的反應物即可。依據情況不同，可將溶劑蒸餾或脫氣。溶劑可以是，例如脂肪族烴(例如己烷、庚烷、輕石油、石油醚、環己烷或甲基環己烷)和鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳烴(例如苯、甲苯、四氫化萘、乙苯或二甲苯)；醚(例如二甘醇二甲醚、甲基-叔-丁基醚、甲基-叔-戊基醚、乙基-叔-丁基醚、乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲基四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)；腈(例如乙腈)；酮(例如丙酮)；酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)；及其混合物。
            
反應方面在某些實施方案中，將第一等分部分親核試劑加入到所述磺內酯中后，反應快速進行，即通過NMR觀察當加入親核試劑時，第一個半當量完全消耗。在加入終點時過量10％，約5％原料在加入完成后數分鐘內尚未反應(通過NMR測定，在水層中可見)。在該點之后，隨酸性增加，磺內酯(例如1，3-丙烷磺內酯)的消失減慢。
            
在一實施方案中，在反應后處理時，除去過量的磺內酯，例如1，3-丙磺內酯。在另一實施方案中，通過水解除去過量的磺內酯，例如1，3-丙磺內酯。此外，為了限制不必要的純化步驟，可使用HPLC分析法測定需要多少過量的磺內酯來消耗親核試劑，例如亞硫酸鈉。
            
溫度方面在一實施方案中，在循環冷卻系統(例如裝有銅線圈的水浴)的溫度下，平衡該亞硫酸根陰離子溶液。觀察到反應混合物的溫度快速升高到一個穩定水平，得到穩定的狀態，即通過冷卻系統的除熱能力使反應的放熱達到平衡。在某些實施方案中(如下所示)，對于300g規模的反應，溫度升高的改變小于5℃。
            
在某些實施方案中，在原料加入1小時后，原料相對濃度的改變出現相對地緩慢。可使用HPLC(實時地)監控反應。然而，猝滅殘留的亞硫酸鹽(例如過氧化氫)和破壞過量的磺內酯(例如1，3-丙烷磺內酯)的方法可以是必需的，原因是在磺內酯(例如1，3-丙磺內酯)在HPLC柱的流動相中，依賴于放置在HPLC自動進樣器區域的時間，所述磺內酯不能按常規方式降解。
            
在其中原料為1，3-丙磺內酯的一個實例中，已確定溫度越低，原料的水解越慢。在一實施方案中，在反應結束時，升高溫度，例如增大所需反應的速度和/或增加過量的原料的水解。在另一實施方案中，與溫度升高的同時，保持pH在4-6的范圍內。
            
IV.采用本發明方法制備的化合物適用于本發明的治療性制劑的磺酸酯衍生的化合物通常包含至少一個與取代或未取代的脂肪族基團(例如取代或未取代的烷基，例如丙基或丁基)共價結合的磺內酯基團。
            
在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少兩個與取代或未取代的脂肪族基團共價結合的磺內酯基團。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與取代或未取代的低級烷基共價結合的磺內酯基團。在一類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少兩個與取代或未取代的低級烷基共價結合的磺內酯基團。
            
在某些實施方案中，本發明涉及取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或其酰胺的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)的制備。例如，本發明涉及一種為取代或未取代的烷基磺酸，或其酯或其酰胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。在另一實施方案中，本發明涉及一種為取代或未取代的低級烷基磺酸，或其酯或其酰胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。類似地，本發明包括一種為(取代或未取代的氨基的)-取代的烷基磺酸，或其酯或其酰胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。在另一實施方案中，所述化合物是一種(取代或未取代的氨基的)-取代的低級烷基磺酸，或其酯或其酰胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。
            
已表明烷基磺酸的組合物(包括例如3-氨基-1-丙烷磺酸及其某些鹽)可用于治療與淀粉樣蛋白-β相關的疾病，包括阿爾茨海默氏病和腦淀粉樣蛋白血管病。參見WO 96/28187、WO 01/85093和美國專利號5,840,294。
            
在此所用的術語“烷基磺酸”包括取代或未取代的烷基磺酸以及取代或未取代的低級烷基磺酸。特別值得注意的是氨基取代的化合物，本發明涉及取代或未取代的氨基取代的烷基磺酸以及取代或未取代的氨基取代的低級烷基磺酸，其實例為3-氨基-1-丙基磺酸。還應指出的是，在此所用的術語“烷基磺酸”與術語“鏈烷磺酸”同義。
            
“磺酸”或“磺酸鹽”基是與碳原子結合的-SO3H或-SO3-X+，其中X+是陽性相反離子基團。類似地，“磺酸”化合物具有與碳原子結合的-SO3H或-SO3-X+，其中X+是陽性相反離子基團。在此所用的“硫酸根”是與碳原子結合的-OSO3H或-OSO3-X+，而“硫酸”化合物是與碳原子結合的-SO3H或-OSO3-X+，其中X+是陽性相反離子基團。依照本發明，適合的陽性基團可以是氫原子。在某些情況下，所述陽性基團實際上可以是所述治療性化合物上的另一個基團，所述化合物在生理pH下帶正電荷，例如氨基。“相反離子”有助于保持電中性，在本發明組合物中是藥學上可接受的。含有與陰離子基團共價結合的陽離子的化合物可稱之為“內鹽”。
            
示例性的烷基磺酸的一個基團具有以下結構 其中Y是氨基(具有式-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立為氫、烷基、芳基或雜環基，或Ra和Rb與其相連的氮原子一起形成在環內具有3至8個原子的環基團)或磺酸基團(具有式-SO3-X+)，n是1至5的整數，X是氫或陽離子基團(例如鈉)。某些示例性的烷基磺酸包括如下 本發明的化合物通常可通過諸如在此所述的通用的反應流程中說明的方法或其修飾的方法，采用易獲得的原料、試劑和常規合成步驟制備。在這些反應中，也可能利用本身已知的各種不同的變量，但在此并未提及。例如可根據本領域已知的不同方法，制備具有相同的通用性質的在此所述的化合物的官能團和結構上的等價物(其中制備了取代基的一或多個簡單的變量，它們對化合物的基本性質或用途不產生不良影響)。可根據如在所提供的具體方法中說明的在此所述的合成流程和方案，很容易地制備本發明的藥物。還應清楚可使用本領域中標準的各種保護和脫保護策略(參見如Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”)。相關領域技術人員將清楚任何具體的保護基團(如氨和羧基保護基)的選擇將根據隨后反應的條件，依據被保護基團的穩定性而定，并能清楚做出適當的選擇。本領域技術人員有關這些方面的知識通過下列大量的化學文獻的舉例進一步說明J.P.Greenstein和M.Winitz的“Chemistry of theAmino Acids”，John Wiley & Sons，Inc.New York(1961)；R.Larock的“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；M.Bodansky和A.Bodansky的“Practiceof Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，New York(1984)；T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)；G.M.Coppola和H.F.Schuster的“Asymmetric SynthesisConstruction ofChiral Molecules Using Amino Acids”，John Wiley & Sons，Inc.NewYork(1987)；J.Johns的“The Chemical Synthesis of Peptides”OxfordUniversity Press，New York(1991)；以及P.D.Bailey的“Introduction ofPeptide Chemistry”John Wiley & Sons，Inc.，New York(1992)。
            
本發明中的化學結構根據本領域已知的常規標準繪制。因此，當所繪制的原子(如碳原子)表示具有不滿足的化合價時，則推定該化合價由氫原子滿足，即使不必要明確繪出該氫原子。本發明某些化合物的結構包括產生立體化學的碳原子。應清楚除另有說明之外，由這些不對稱產生的異構體(如所有的對映體和非對映體)包括在本發明的范圍之內。即，除另有指明，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-立體化學。可通過經典的分離技術以及通過立體化學控制的合成，獲得基本上純的這些異構體。另外，適當時，鏈烯可包括E-或Z-幾何異構體。此外，本發明化合物可以以非溶劑化物形式以及具有可接受的溶劑(如水、THF、乙醇等)的溶劑化物形式存在，以及以多晶型(如包括假多晶型(pseudopolymorphic)存在)。通常認為，對于本發明的目的來講，所述溶劑化物形式等同于非溶劑化形式。術語“溶劑化物”代表包含一個或更多化合物分子的集合體，和一個或更多個分子藥用溶劑例如水、乙醇等。
            
在一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式I-A化合物或其藥學上可接受的鹽  
            
其中R1為取代的或未取代的環烷基、芳基、芳基環烷基、雙環或三環、雙環或三環稠合的環具體，或者取代的或未取代的C2-C10烷基；R2選自氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y為SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+為氫、陽離子基團、成酯基團(即作為前藥)；L1和L2各自獨立為取代的或未取代的C1-C5烷基或者不存在，前提是當R1為烷基時，L1不存在。
            
在另一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式II-A化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為取代的或未取代的單環、雙環、三環或苯并雜環基團，或者是取代的或未取代的C2-C10烷基；R2選自氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，或者與R1連接形成雜環；Y為SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+為氫、陽離子基團、成酯基團；m為0或1；n為1、2、3或4；L為取代的或未取代的C1-C3烷基或者不存在，前提是當R1為烷基時，L不存在。在一具體的實施方案中，n是3或4。
            
在另一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式III-A化合物及其藥學上可接受的鹽 其中A為氮或氧；R11為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可為天然或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨立為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、鹵素、氨基、四唑基，或者相鄰環原子上的兩個R基團與環原子一起形成雙鍵。在一具體的實施方案中，n是3或4。在某些實施方案中，R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a是式IIIa-A的部分 其中m為0、1、2、3或4；RA、RB、Rc、RD和RE獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；及其藥學上可接受的鹽和酯。在一具體的實施方案中，n是3或4。在某些實施方案中，該化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-丙磺酸。
            
成酯基團或部分包括當結合時形成酯的基團。這些基團的實例包括取代的或未取代的烷基、芳基、鏈烯基、炔基或環烷基。可能的酯的具體實例包括甲基、乙基和叔丁基酯。另外，形成鹽的陽離子實例包括本發明所述的藥學上可接受的鹽以及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋅、鐵和銨。在其它的實施方案中，形成鹽的陽離子是鈉鹽。
            
在另一實施方案中，本發明至少部分涉及具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式IV化合物及其藥學上可接受的鹽和酯 其中A為氮或氧；R11為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可為天然或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨立為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、鹵素、氨基、四唑基、R4和R5與其相連的環原子一起形成雙鍵，或者R6和R7與其相連的環原子一起形成雙鍵；m為0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在一具體的實施方案中，n是3或4。
            
在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式V-A化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥 其中A為氮或氧；R11為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可為天然或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；aa為天然或非天然的氨基酸殘基；m為0、1、2或3；R14為氫或保護基團；R15為氫、芳基或烷基。在一具體的實施方案中，n是3或4。
            
在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的制備方法，所述化合物為式VI-A化合物或其藥學上可接受的鹽 其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；A為氧或氮；
            
R11為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可為天然或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；R19為氫、烷基或芳基；Y1為氧、硫或氮；Y2為碳、氮或氧；R20為氫、烷基、氨基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；R21為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者如果Y2為氧時，R21不存在；R22為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y1為氮時，R22為氫、羥基、烷氧基或芳氧基；或者如果Y1為氧或硫時，R22不存在；或者如果Y1為氮時，R22和R21可連接形成環狀基團。在一具體的實施方案中，n是3或4。
            
在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的制備，所述化合物為式VII-A化合物及其藥學上可接受的鹽 其中n為2、3或4；A為氧或氮；R11為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可為天然或非天然的氨基酸殘基或其鹽或酯；
            
Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x為0、1、2、3或4；G為直接的鍵或者氧、氮或硫z為0、1、2、3、4或5；m為0或1；R24選自氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；R25各自獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、硫醇基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環基。在一具體的實施方案中，n是1或2。
            
可通過本發明方法制備的其它化合物包括，例如，下式(I-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥 其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然的氨基酸殘基，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
            
在其它的實施方案中，m是0、1或2。在另一實施方案中，n是0、1或2，如1或2。在另一個進一步的實施方案中，R3是芳基，如雜芳基或苯基。在另一個進一步的實施方案中，Z為S(O)2。
            
在另一實施方案中，通過本發明方法制備的化合物為下式(II-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥 其中X為氧或氮；m和n各自獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然的氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；R4各自獨立選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環基；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自(但不限于)下列的二價連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及q為1、2、3、4或5。在一具體的實施方案中，n是1或2。
            
在另一實施方案中，通過本發明方法制備的化合物為下式(III-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥 其中X為氧或氮；m和n各自獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然的氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基和酰基氨基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自(但不限于)下列的二價連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基。在一具體的實施方案中，n是1或2。
            
在另一實施方案中，通過本發明方法制備的化合物為下式(IV-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥
            
  其中X為氧或氮；m和n各自獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然的氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基、酰基氨基。在一個進一步的實施方案中，m是0。在一具體的實施方案中，n是1或2。
            
在另一實施方案中，本發明涉及式(V-B)的化合物 其中Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然的氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；m和n各自獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；和R6是取代的或未取代的雜環。在另一個進一步的實施方案中，m是0或1。在另一個實施方案中，n是0或1。在另一個進一步的實施方案中，R6是噻唑基、_唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、_唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或_嗪基。在另一實施方案中，Z是S(O)2。在一具體的實施方案中，n是1或2。
            
在另一個進一步的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與氨基取代的脂族基團共價結合的磺酸酯基。在類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少二個與氨基取代的脂族基團共價結合的磺酸酯基。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與氨基取代的低級烷基共價結合的磺酸酯基。在類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少二個與氨基取代的低級烷基共價結合的磺酸酯基。
            
本發明另一實施方案涉及制備1，3-丙二磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子，如此制備1，3-丙二磺酸化合物。
            
術語“1，3-丙二磺酸化合物”包括1，3-丙二磺酸或其任何的衍生物，包括取代的衍生物及藥學上可接受的鹽，它們能夠通過本發明的方法制備。
            
本發明另一實施方案為制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是氨(或氫氧化銨)，如此制備3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
本發明另一實施方案為制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是疊氮化物；然后還原該疊氮基為氨基，如此制備3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
本發明另一實施方案為制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是芐胺；然后將所述芐基化的中間體去芐基化，如此制備3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
術語“3-氨基-1-丙磺酸化合物”指3-氨基-1-丙磺酸或其任何的衍生物，包括取代的衍生物及藥學上可接受的鹽，它們能夠通過本發明的方法制備。
            
在一實施方案中，本發明涉及通過所述方法制備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子或氨，如此制備磺酸酯衍生的化合物。在具體實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物為1，3-丙二磺酸化合物或3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
在另一實施方案中，本發明包括任何新的化合物或藥用組合物，所述藥用組合物包含本文所述的本發明化合物。例如，本文所列化合物(例如表3和4)以及含有所述化合物的藥用組合物都是本發明的一部分。
            
另外，上述的化合物包括含有本領域認可的取代基的同系物，這些取代基并不明顯影響所述同系物執行其預定功能的能力，并且并不明顯影響通過本發明方法制備所述同系物的能力。
            
在本發明的某些實施方案中，本發明的所述磺酸酯衍生的化合物包括，但不限于1，3-丙二磺酸二鈉鹽、1，4-丁二磺酸二鈉鹽、3-氨基-1-丙磺酸、3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(二甲氨基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)-1-丙磺酸、3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-色氨基-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫萘基氨基)-1-丙磺酸、3-(1-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-降冰片基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-((4-羥基-2-戊基)氨基)-1-丙磺酸和3-(叔丁基氨基)-1-丙磺酸。在本發明另一實施方案中，本發明的所述磺酸酯衍生的化合物包括，但不限于表3和4中所列的化合物。在一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物不是4-苯基-1-(3-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物不是3-(1-甲基-2-苯基乙氨基)-丙烷-1-磺酸或其鹽。在各具體實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物可大規模地制備，可以是藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物，和/或是純度增加的磺酸酯衍生的化合物。
            
可用作本發明化合物的化合物的其它實例包括在下列專利申請中公開的那些2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906(由代理人登記號NBI-162-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047(由代理人登記號NBI-162-2確認)、2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX,XXX(由代理人登記號NBI-162A確認)以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX,XXX(由代理人登記號NBI-162B確認)，以上所有申請題目均為治療淀粉樣蛋白相關疾病的方法和組合物；2003年6月23日提交的美國臨時專利申請系列No.60/480,928(由代理人登記號NBI-163-1確認)，2003年10月17日提交的美國臨時專利申請系列No.60/512,018(由代理人登記號NBI-163-2確認)和2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX,XXX，(由代理人登記號NBI-163確認)，以上所有申請題目均為用于治療與淀粉樣蛋白-和癲癇發生-相關疾病的方法與組合物。
            
除非另外指明，本發明中的化學基團可以是取代的或未取代的。在某些實施方案中，術語“取代的”指所述基因在所述基團上而非氫上有取代基，從而使該分子具有所要求的功能。取代基的實例(不限于此)包括選自下列的基團直或支鏈烷基(優選C1-C5)、環烷基(優選C3-C8)、烷氧基(優選C1-C6)、硫代烷基(優選C1-C6)、鏈烯基(優選C2-C6)、炔基(優選C2-C6)、雜環基、碳環基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類酰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(如-CN)、-NO2、鹵素(如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3- C8環烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’具體，或者任何天然存在的氨基酸的側鏈；其中R’和R”各自獨立為氫、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或芳基。“取代基”還可包括例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根(phosphate)、膦酸根(phosphonato)、次膦酸根(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根(sulfate)、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基(sulfamoyl)、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、疊氮基、雜環基、芳基烷基或者芳族或雜芳族基團。
            
應清楚“取代”或“由…取代”包括暗示的前提條件是這些取代合乎被取代的原子和取代基的可允許的化合價，并且所述取代產生穩定的化合物，例如，不自發進行轉化，如通過重排、環合、消除等。此處所用的術語“取代的”意指包括所有允許的有機化合物的取代基。廣義地講，可允許的取代基包括有機化合物的非環狀和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族的取代基。所述可允許的取代基可以是適當的有機的化合物的一個或多個相同或不同的取代基。
            
在某些實施方案中，“取代基”可選自例如鹵代基、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳基烷基以及芳基(包括雜芳基)。
            
此處所用的術語“胺”或“氨基”是指式-NRaRb的未取代的或取代的基團，其中Ra和Rb各自獨立是氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與其相連的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的環基團。因此，除另有說明，術語氨基包括環氨基，如哌啶基或吡咯烷基。因此，此處所用的術語“烷基氨基”指具有與其相連的氨基的烷基。適合的烷基氨基包括具有1至約12個碳原子的基團，優選1至約6個碳原子。術語氨基包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結合的化合物或基團。術語“二烷基氨基”包括其中氮原子結合至少兩個烷基的基團。術語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子分別結合至少一或兩個芳基的基團。術語“烷基芳基氨基”指結合至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。術語“烷基氨基烷基”指被烷基氨基取代的烷基、鏈烯基或炔基。術語“酰胺”或“氨基羰基”包括包含結合羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或基團。
            
術語“脂族基團”包括特征為直或支鏈，一般具有1-22個碳原子的有機化合物。脂族基團包括烷基、鏈烯基和炔基。所述各鏈可以為支鏈或者交聯的鏈。烷基包括具有一或多個碳原子的飽和的烴，包括直鏈烷基和支鏈烷基。術語“脂族基團”包括三或多個碳原子的閉環結構。脂族基團包括是飽和環烴的環烷或環烷烴、具有2個或多個雙鍵的不飽和的環烯烴以及具有三鍵的環炔。它們不包括芳族基團。環烷烴的實例包括環丙烷、環己烷和環戊烷。環烯烴的實例包括環戊二烯和環辛四烯。脂族基團還包括多環的環(如稠合的環結構)和取代的脂族基團，如烷基取代的脂族基團。“多環基”或“多環基團”包括兩個或更多個環(如環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基)，其中一般通過一或多個共同的碳連接兩個鄰接的環，如所述環為“稠合環”或“螺環”。通過非鄰接的原子連接的環稱之為“橋”環。
            
此處所用術語“烷基”包括具有一或多個碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；環狀烷基(或者“環烷基”或“脂環”或“碳環”具體)，如環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等；支鏈烷基，如異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基等；以及烷基取代的烷基，如烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。
            
因此，本發明涉及例如取代的或未取代的烷基磺酸，其可以是取代的或未取代的直鏈烷基磺酸、取代的或未取代的環烷基磺酸以及取代的或未取代的支鏈烷基磺酸。
            
在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有30個或30個以下的碳原子，如C1-C30的直鏈或者C3-C30的支鏈。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有20個或20個以下的碳原子，如C1-C20的直鏈或者C3-C20的支鏈，更優選具有例如18個或18個以下的碳原子。另外，實例性環烷基在其環結構上具有4-10個碳原子，例如在環結構上具有4-7個碳原子。
            
術語“低級烷基”指在鏈中具有1-8個碳原予的烷基，以及在環結構中具有3-8個碳原子的環烷基。除特別指明碳原子數外，“低級烷基”中的“低級”指該部分具有至少一個到少于約8個碳原子。在某些實施方案中，直鏈或支鏈低級烷基在其骨架上具有6個或更少的碳原子(如C1-C6的直鏈、C3-C6的支鏈)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，環烷基在其環結構上可具有3-8個碳原子，例如在環結構上具有5或6個碳原子。“C1-C6烷基”中的術語“C1-C6”指含有1-6個碳原子的烷基。
            
另外，除另有指明外，術語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在所述烴骨架的一或多個碳上具有代替一或多個氫原子的取代基的烷基。這些取代基可包括例如鏈烯基、炔基、鹵代基、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或者芳基(包括雜芳基)。
            
術語“鏈烯基”和“炔基”指類似于烷基(包括直鏈和支鏈以及環狀結構)且分別包含至少一個雙鍵或三鍵的不飽和的脂族基團。適合的鏈烯基和炔基包括具有2至約12個碳原子的基團，優選具有2至約6個碳原子的基團。
            
芳基也可與非芳族的脂環或雜環稠合或橋連而形成多環(如萘滿)。那些在環結構中具有雜原子的芳基也被稱為芳族雜環、雜環、雜芳基或雜芳族，其例如包括由雜原子或不是碳的原子的加入而形成的任何環。所述環可以是飽和的或不飽和的，并可含有一或多個雙鍵。某些雜環基的實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基和吲哚基。
            
術語“雜原子”包括除碳或氫外的任何元素。優選的雜原子為氮、氧、硫和磷。雜環基還包括閉合的環結構，其中環中的一或多個原子不是碳元素，而是例如氮、硫或氧。雜環基可以是飽和的或不飽和的，而諸如吡咯和呋喃的雜環基可具有芳族特性。它們包括稠合的環結構，例如喹啉和異喹啉。雜環基的其它實例包括吡啶和嘌呤。雜芳族和雜脂族基團的實例可具有1-3個分離的或稠合的環，其每個環中具有3至約8個成員并且具有一或多個N、O或S原子，如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉子基和吡咯烷基。
            
另外，應清楚本發明化合物的藥學上可接受的鹽也包括在本發明范圍之內。
            
藥學上可接受的鹽本發明還包括本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽。“藥學上可接受的”指化合物、物質、組合物或劑型，在合理的醫學判斷范圍內，它們適用于與人體或動物的組織接觸，而無過量毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥，并具有相當合理的利益/風險比。
            
“藥學上可接受的鹽”包括例如通過制備其酸或堿式鹽而修飾的化合物的衍生物，它們為本領域技術人員所熟知和/或在本申請以下或別處進一步說明。藥學上可接受的鹽的實例包括堿性殘基(如胺)的無機或有機酸式鹽；以及酸性殘基(如羧酸)的堿式鹽或有機鹽。藥學上可接受的鹽包括由例如無毒性的無機或有機酸形成的母體藥物的常規的無毒性鹽或季銨鹽。這些常規的無毒性鹽包括那些衍生自以下無機酸的鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由以下有機酸制備的鹽，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸(參見，例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977))。可通過常規化學方法，用含有堿性或酸性部分的母體化合物合成藥學上可接受的鹽。通常可在水或有機溶劑中或者在這兩種溶劑的混合溶劑中，使這些化合物的游離酸或堿的形式與化學計量的適當的堿或酸反應，制備這些鹽。
            
本發明涉及本發明化合物的鹽的形式和酸/堿形式。例如，本發明不僅涉及本發明所示的化合物作為鹽的具體鹽的形式，而且本發明還包括所述化合物的其它藥學上可接受的鹽以及酸和/或堿的形式。本發明還涉及本發明所示的化合物的鹽的形式。
            
另外，一般將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以藥用組合物/制劑的形式給予患者。
            
V.藥用組合物本發明制劑還可包含藥學上可接受的載體。術語“藥學上可接受的載體”包括藥學上可接受的物質、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊物質，它們涉及在患者內運送或運輸本發明化合物或者將本發明化合物運送或運輸至患者以使其發揮預定的功能。這些化合物一般可被從一個器官或肌體的一部分轉運或運輸到另一個器官或肌體的另一部分。各載體必須是“可接受的”，意指與制劑的其它組分相容，并且對患者無害。可用作藥學上可接受的載體的物質的某些實例包括糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末化黃耆膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；以及其它藥物制劑中所用的無毒性的相容的物質。本發明所用的“藥學上可接受的載體”還包括任何和所有的包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、以及吸收延遲劑等能與所述化合物的活性相容的試劑，并且對于患者來講是生理上可接受的。還可將輔助的活性化合物加入到該組合物中。
            
所述組合物中還可以存在濕潤劑、乳化劑和潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗氧劑。
            
藥學上可接受的抗氧劑的實例包括水溶性抗氧劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
            
在某些實施方案中，將本發明的活性化合物以足以在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積或治療或預防淀粉樣變性的治療上有效的劑量給予。相對于未治療的患者，“治療有效量”優選抑制至少約20％，例如至少約40％，例如甚至至少約60％，或者至少約80％的淀粉樣蛋白沉積。化合物抑制淀粉樣蛋白沉積的能力可采用可在人疾病中預測抑制淀粉樣蛋白沉積的效能的動物模型系統評估。或者，化合物抑制淀粉樣蛋白沉積的能力可通過考察所述化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質和基膜的組分之間的相互作用的能力進行評估，如采用上述的結合測定方法。
            
這些藥物的毒性和治療效果可通過標準藥學方法，用細胞培養或實驗動物測定，如測定LD50(半數致死量)和ED50(半數有效量)。毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數，可用LD50/ED50的比率表示，優選顯示大的治療指數的藥物。雖然可以使用呈現毒副作用的藥物，但應小心設計一條使這類藥物靶向作用于受影響組織的傳遞系統，以使對未受影響的細胞的潛在損害最小，從而降低副作用。
            
術語“患者”包括其中可出現淀粉樣變性或者容易患有淀粉樣蛋白疾病的活的有機體，淀粉樣蛋白疾病有例如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、CAA、透析相關(β2M)的淀粉樣變性、繼發性(AA)淀粉樣變性、原發性(AL)淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性、糖尿病等。患者的實例包括人、猴、牛、羊、山羊、狗和貓。術語“患者”包括動物(如哺乳動物，例如貓、狗、馬、豬、牛、羊、山羊、嚙齒類動物、如小鼠或大鼠、兔、松鼠、熊、靈長類動物(如黑猩猩、猴、大猩猩和人))以及雞、鴨、北京鴨、鵝及其轉基因物種。
            
在本發明的某些實施方案中，患者需要通過本發明方法治療，基于此種需要的治療進行選擇。需要此種治療的患者為本領域所公認，包括已鑒定患有與淀粉樣蛋白沉積相關的疾病或病癥或淀粉樣變性的患者、具有此類疾病或病癥的癥狀的患者或者有患此類疾病患病風險的患者，并且期望這些患者在診斷(如醫學診斷)的基礎上得益于治療(如治愈、愈合、預防、緩解、減輕、改變、補救、改善、改進或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的癥狀或所述疾病或病癥的風險)。
            
可采用已知的方法，以有效抑制患者淀粉樣蛋白沉積的劑量及給藥時間段，給予患者本發明的組合物。達到治療效果的所必需的所述磺酸酯衍生的化合物的有效量可根據諸如以下因素變化患者臨床部位已沉積的淀粉樣蛋白的量、患者的年齡、性別和體重以及所述磺酸酯衍生的化合物抑制患者中淀粉樣蛋白沉積的能力。可調節劑量方案以提供最佳的治療響應。例如，可以每日以數個分劑量給藥，或者可按治療情況的緊急所示，按比例降低該劑量。本發明的磺酸酯衍生的化合物(如3-氨基-1-丙磺酸)的有效劑量范圍的非限定實例為每日每kg體重1-500mg。一名普通的本領域技術人員將能研究相關因素，并在沒有過度的實驗的情況下作出有關所述磺酸酯衍生的化合物的有效量的決定。
            
對于具體的患者、組合物和給藥方式，可以改變本發明藥用組合物中活性成分的準確劑量水平，以獲得能夠有效達到所要求的治療響應同時對患者不產生毒性的活性組分的量。
            
所選擇的劑量水平將依賴于多種因素，包括所使用的本發明具體化合物的活性、正在使用的所述具體化合物的給藥次數、排泄率、治療的持續時間、與所用的具體化合物聯合使用的其它藥物、化合物或物質、正在治療患者的年齡、性別、體重、癥狀、健康狀況和先前治療史等醫學領域熟知的因素。
            
具有本領域普通經驗的醫生(如臨床醫生或獸醫)能很容易確定所需要的藥用組合物的有效量并開具處方。例如，為達到所要求的治療效果，醫生或獸醫可能以低于所需劑量的水平開始給予藥用組合物中所用的本發明的化合物，然后逐漸增加劑量直至獲得所要求的效果。
            
給藥方案能影響所構成的有效量。可在淀粉樣變性發生之前或之后給予患者所述制劑。另外，可每日或連續地以幾個分劑量以及交錯的劑量形式給予，或者可將劑量以連續輸注給予，或者通過大劑量注射給予。另外，根據治療或預防情況的緊急所示，可按比例的增加或降低所述制劑的劑量。
            
在具體實施方案中，為易于給藥和劑量均勻性，制備劑量單位形式的組合物特別有利。本發明中所用的劑量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位；各單位含有計算能產生所要求治療效果的預先測定量的磺酸酯衍生的化合物以及所要求的藥用載體。本發明單位劑量形式的具體要求通過并直接依賴于以下內容(a)所述磺酸酯衍生的化合物的獨特特征以及要達到的具體治療效果，以及(b)在混合/配制這類用于治療患者淀粉樣蛋白沉積的磺酸酯衍生化化合物的制劑的領域中固有的限制。
            
可將上述制劑摻入在藥學上可接受的載體中的有效抑制淀粉樣變性的量的藥用組合物中。
            
在另一實施方案中，本發明涉及用于治療淀粉樣蛋白相關疾病的藥用組合物以及制備這類藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含任何本發明列舉的各化學式化合物和/或任何具體列舉的化合物，如表2、3和4中包括的化合物。
            
還可將所述磺酸酯衍生的化合物經胃腸外、腹膜內、脊柱內或大腦內給藥。可制備在甘油、液體聚乙二醇及其混合物或在油類中的分散液。在普通貯存和使用條件下，這些制劑可含有預防微生物生長的防腐劑。
            
為進行所述磺酸酯衍生的化合物的非胃腸外給藥的給藥，可能有必要將該化合物用一種物質包衣或者與該物質一起給藥，所述物質能預防其失活。例如，可將所述磺酸酯衍生的化合物在適當載體(如脂質體或稀釋劑)中給予患者。藥學上可接受的稀釋劑包括，例如，鹽水和水溶性緩沖溶液。脂質體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳劑以及常規的脂質體(Strejan等，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。
            
在一實施方案中，適用于注射使用的藥用組合物包括無菌水溶液(可溶于水)或者分散液以及用于臨時配制的無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。所述組合物必須無菌，并且必須是具有易于注射能力的程度的流體。在制備和儲存條件下必須穩定，并且必須能夠防止微生物(如細菌和真菌)的污染作用。
            
所述載體可以是溶劑或分散介質，其包含水、乙醇、聚醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油。可例如通過使用包衣料(如卵磷脂)、通過在分散情況下保持所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，保持適當的流動性。預防微生物作用可通過各種抗細菌和抗真菌劑實現，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、噻汞撒等。在許多情況下，優選在組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉或者聚醇(如甘露糖醇和山梨醇)。通過在組合物中包含一種能延長吸收的物質(如單硬脂酸鋁或明膠)，可延長注射用藥用組合物的吸收。
            
無菌注射溶液可通過將在適當溶劑中的所要求量的所述磺酸酯衍生的化合物與按要求的以上所列的一種或多種成分的組合混合，然后通過無菌過濾制備。通常分散液可通過將所述磺酸酯衍生的化合物加入到含有例如基本分散介質以及所要求的以上所列的其它成分的無菌載體中制備。在制備用于制備無菌注射溶液的無菌粉末時，優選的制備方法為真空干燥和冷凍干燥法，其得到一種所述活性成分(即所述磺酸酯衍生的化合物)加上以上無菌過濾溶液中任何所要求的其它成分的粉末。
            
例如，所述磺酸酯衍生的化合物可與惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起經口服給藥。也可將所述磺酸酯衍生的化合物和其它成分封入硬或軟殼明膠膠囊中、壓制成片劑或者直接摻入患者的飲食中。為口服給藥，可將所述磺酸酯衍生的化合物與賦形劑混合，以可消化的片劑、頰內片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、包藥干糊片劑等形式使用。當然，所述組合物和制劑中該磺酸酯衍生的化合物的百分比可以變化。在這些治療用組合物中所述磺酸酯衍生的化合物的量為能獲得適宜劑量的量。
            
適于口服給藥的制劑一般為單位劑量形式，可通過藥學領域熟知的任何方法制備。與載體物質混合產生單一劑型的活性組分的量一般為產生治療作用的化合物的量。一般來講，若以100％計，該活性成分的量的范圍為約1％至約99％，優選約5％-70％，更優選約10％-30％。
            
可任選將本發明藥用組合物的片劑和其它固體劑型(如錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)刻痕或者用包衣和外殼制備，如腸衣和其它藥物制劑領域熟知的其它包衣制備。還可將它們制成能提供緩慢和控制釋放其中活性組分的制劑，采用例如不同比例以提供所要求釋放方式的羥丙基甲基纖維素、其它的多聚體基質、脂質體或微球體。可通過例如經截留細菌的薄膜過濾或者在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，進行滅菌，所述無菌固體組合物可在臨用前將其溶解于無菌水中或者某些其它的無菌注射用介質中。這些組合物還可任選含有遮光劑，并且這些組合物可以是僅在或優選在胃腸道某一部位釋放(任選以延遲的方式釋放)活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟類。所述活性成分還可以是微囊的形式，如果適合，含有一或多種上述的賦形劑。
            
制備這些制劑或組合物的方法包括使本發明化合物與載體以及任選的一或多種輔助成分混合一起的步驟。通常可將本發明化合物與液體載體或者細分散的固體載體或者兩者均勻地并緊密的混合在一起，如果必要再將產品定型來制備所述制劑。
            
適用于口服給藥的本發明制劑可以為各自含有預定量的作為活性成分的本發明化合物的下列形式膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(采用矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠)、粉末劑、顆粒劑，或者為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或作為錠劑(采用惰性基質，如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)或者作為口清洗劑等。還可將本發明化合物作為輸注液、藥糖劑或貼劑給藥。
            
在用于口服給藥的本發明固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、錠劑、粉末劑、顆粒劑等)中，將所述活性成分與一或多種藥學上可接受載體(如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)或任何下列物質混合填充劑或添加劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶液延緩劑，如石蠟；吸收加速劑，如季銨鹽化合物；著濕劑，如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；以及著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑中，所述藥用組合物還可包含緩沖劑。應用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，還可在軟和硬填充膠囊中，將類似類型的固體組合物用作為填充劑。
            
片劑可通過任選與一或多種輔助成分壓制或模塑制備。壓制片可采用粘合劑(如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模壓片可通過在適當的機器中，用惰性液體稀釋劑將濕潤的粉末化的化合物模壓制備。
            
本發明的磺酸酯衍生的化合物口服給藥時有效。因此，在一實施方案中，優選的給藥途徑為口服給藥。為進行所述磺酸酯衍生的化合物的給藥，可能有必要將該化合物包衣，或者將所述化合物與預防其失活的物質一起給藥。例如，可將所述治療活性的化合物用一種物質包衣，該物質能防止所述化合物被酸作用或者可導致化合物失活的其它自然條件的作用。
            
為保證體內的正確分布，可將本發明化合物制成制劑。脂質體包括水包油包水CGF乳劑以及常規的脂質體(Strejan等，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。例如，所述血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的化合物；為保證本發明的磺酸酯衍生的化合物通過BBB，可將它們制成例如脂質體。制備脂質體的方法參見例如美國專利Nos.4,522,811；5,374,548；和5,399,331。所述脂質體可包括一或多種能選擇性進入特定細胞或器官(“靶向部位”)從而提供靶向藥物轉運的基團(參見，例如V.V.Ranade J.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。靶向部分的實例包括葉酸(folate)或生物素(參見，例如Low等的美國專利號5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等(1988)，Biochem.Biophys.Res.Commun.1531038)；抗體(P.G.Bloeman等(1995)，FEBS Lett.357，140；M.Owais等(1995)，Antimicrob.Agents Chemother.39180)；表面蛋白A受體(Briscoe等(1995)，Am.J.Physiol.1233134)；gp120(Schreier等(1994)，J.Biol.Chem.2699090)；還可參見K.Keinanen和M.L.Laukkanen(1994)，FEBS Lett.346123；J.J.Killion和I.J.Fidler(1994)，Immunomethods 4273。
            
在本發明的具體實施方案中，可將所述磺酸酯衍生的化合物與選自下列的的藥物一起給藥，例如能改變所述磺酸酯衍生的化合物釋放的藥物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，助流劑/稀釋劑，如硅烷基化的微晶纖維素，填充劑，如磷酸氫鈣，粘合劑/崩解劑，如淀粉1500，潤滑劑，如硬脂酸粉末或硬脂酸鎂，內層包衣劑(subcoat)，如Opadry II White，外層包衣劑(topcoat)，如Opadry II White或OpadryClear，腸衣，如Acryleze，及其任何它們的組合。本發明的某些實施方案在下列專利中討論2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,984(由代理人登記號NBI-152-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,116(由代理人登記號NBI-152-2確認)以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-152確認)，所有申請題目均為抑制淀粉樣蛋白的化合物的藥用制劑。
            
本發明化合物的口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型可包含本領域內常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，所述口服組合物還可包括賦形劑，如濕潤劑、乳化劑和混懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。
            
除活性成分外，混懸劑可含有懸浮劑，如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃耆膠及其混合物。
            
除本發明化合物外，粉末劑可含有賦形劑，如乳糖、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。
            
這些組合物還可以包含賦形劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。預防微生物作用可通過各種抗細菌和抗真菌劑實現，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸等。還可要求在組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。另外，通過在組合物中包含延長吸收的試劑(如硬脂酸鋁或明膠)，可延長注射用藥用組合物的吸收。
            
為易于給藥和劑量均勻性，制備劑量單位形式的非腸道組合物特別有利。本發明中所用的劑量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位。各單位含有計算能產生所要求治療效果的預先測定量的磺酸酯衍生的化合物以及所要求的藥用載體。本發明單位劑量形式的具體要求通過并直接依賴于以下內容(a)所述磺酸酯衍生的化合物的獨特特征以及達到的具體治療效果，以及(b)在合成這類治療患者淀粉樣蛋白沉積的磺酸酯衍生的化合物的領域中固有的限制。
            
因此，本發明包括供氣霧、口服和非腸道給藥的藥物制劑，所述制劑包含在藥學上可接受的媒介物中的本發明所述的各化學式的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。本發明還包括被冷凍干燥并可配制成藥學上可接受的給藥劑型(如通過靜脈內、肌內或皮下給藥)的這類化合物或其鹽類。還可透皮或經皮給藥。
            
根據本發明，本發明所述的化學式的化合物及其藥學上可接受的鹽可以以固體形式經口服或吸入給藥，或者以溶液劑、懸浮液或乳劑形式經肌內或靜脈內給藥。或者，所述化合物或其鹽還可以以脂質體混懸液形式經吸入、靜脈內或肌內給藥。
            
還可提供適于通過吸入給藥的氣霧劑形式的藥用制劑。這些制劑包含本發明任何化學式的所要求化合物或其鹽或所述化合物或其鹽的多數固體顆粒的溶液劑或混懸劑。可將所要求的劑型置于小盒子中并使成霧狀。通過壓縮空氣或通過超聲能形成包含所述藥物或鹽的液滴或固體顆粒完成噴霧給藥。所述液滴或固體顆粒應具有的顆粒體積的范圍為大約0.5-5微米。固體顆粒可通過按本領域任何適當的方法(例如，通過微粉化)處理本發明所述的任何化學式的固體化合物或其鹽而獲得。所述固體顆粒或液滴的體積更優選為例如大約1-2微米。在這個方面，可用商品化氣霧劑以達到此目的。
            
當適用于氣霧劑給藥的藥用制劑為液體形式時，所述制劑優選包含在包含水的載體中的本發明所述的任何化學式的水溶性化合物或其鹽。可以加入表面活性劑，所述表面活性劑能將所述制劑的表面張力降低至足以形成當進行氣霧劑給藥時所要求的體積范圍的液滴。
            
經口給藥的組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑等。適用于制備這些組合物的藥學上可接受的媒介物是本領域熟知的。用于糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的載體的一般成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體糖、山梨醇和水。對于混懸劑，一般的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃耆膠和藻酸鈉；一般的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；一般的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經口給藥的液體組合物還可包括一或多種諸如以上公開的甜味劑、矯味劑和著色劑的組分。
            
還可通過常規方法，將藥用組合物包衣，一般用pH或時間依賴性包衣材料，這樣所述目標化合物可在所要求的局部應用附近的胃腸道中或者在延長所要求的作用的不同時間處釋放。這類劑型一般包括，但不限于一或多種乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟類及蟲膠。
            
其它用于達到全身性傳遞所述目標化合物的組合物包括舌下、頰內和鼻腔內劑量形式。這些組合物一般包含一或多種可溶性的填充物，如糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括以上公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和矯味劑。
            
還可將本發明組合物局部給予患者，例如通過將所述組合物直接放置于或噴灑在患者的表皮或表皮組織上，或者通過“貼劑”經皮給藥。這類局部組合物包括例如洗劑、霜劑、溶液劑、凝膠劑和固體。這些局部組合物優選包含有效量的，通常至少約0.1％，優選約1％-5％的本發明化合物。局部給藥的適合的載體一般以一種連續薄膜的形式留在皮膚處，并能抵抗通過排汗或水的浸潤的除去。載體通常為天然的有機物，其具有在其中分散或溶解所述治療性化合物的能力。所述載體可包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。
            
血腦屏障為改善體內的適當分布，還可將本發明化合物制成制劑。例如，血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的化合物。為保證本發明的親水性高的磺酸酯衍生的化合物通過BBB，可將它們制成例如脂質體。制備脂質體的方法參見例如美國專利Nos.4,522,811；5,374,548；和5,399,331。所述脂質體可包括一或多種能選擇性進入特定細胞或器官(“靶向部位”)從而提供靶向藥物傳遞的基團(參見，例如V.V.RanadeJ.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。
            
靶向基團的實例包括葉酸或生物素(參見，例如Low等的美國專利號5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等(1988)，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038)；抗體(P.G.Bloeman等(1995)，FEBS Lett.357，140；M.Owais等(1995)，Antimicrob.Agents Chemother.39，180)；表面蛋白A受體(Briscoe等(1995)，Am.J.Physiol.1233，134)；gp120(Schreier等(1994)，J.Biol.Chem.269，9090)；還可參見K.Keinanen和M.L.Laukkanen(1994)，FEBS Lett.346，123；J.J.Killion和I.J.Fidler(1994)，Immunomethods 4，273。在優選的實施方案中，將本發明的磺酸酯衍生的化合物制成脂質體；在更優選的實施方案中，所述脂質體包括靶向部分。
            
為確保本發明化合物通過BBB，可將本發明化合物與BBB轉運載體偶合(有關BBB轉運載體和機理的綜述，參見例如Bickel等，Adv.Drug Delivery Reviews 46，247-79(2001))。轉運載體的實例包括陽離子化的白蛋白或運鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別經吸附介導和受體介導的胞吞轉運作用通過BBB。
            
靶向作用于受體介導的傳遞系統進入大腦的其它BBB轉運載體實例包括諸如胰島素、胰島素樣生長因子(IGF-I和IGF-II)、血管緊張素II、心臟和腦的促尿鈉排泄肽(ANP和BNP)、白細胞介素I(IL-1)和運鐵蛋白的因子。還可使用結合這些因子的受體的單克隆抗體作為BBB轉運載體。具有吸附介導的胞吞轉運的靶向機理的BBB轉運載體實例包括陽離子基團，如陽離子化的LDL、白蛋白或與多熔素偶合的辣根過氧化酶、陽離子化白蛋白或陽離子化免疫球蛋白。諸如強腓肽同系物E-2078和ACTH同系物依比拉肽的小的堿性寡肽也可通過吸附介導的胞吞轉運通過大腦，并且是潛在的轉運載體。
            
其它BBB轉運載體靶向作用于將營養物質轉運至大腦的系統。這類BBB轉運載體的實例包括己糖部分(如葡萄糖)、單羧酸(如乳酸)和中性氨基酸(如苯丙氨酸)、胺(如膽堿)、堿性氨基酸(如精氨酸)、核苷(如腺苷)、嘌呤堿(如腺嘌呤)和胸腺激素(如triiodothyridine)。營養轉運的細胞外區域的抗體也可用作轉運載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調節BBB滲透性有關。
            
在某些情況下，可在轉運進入大腦之后，將連接所述磺酸酯衍生的化合物和轉運載體的鍵斷裂，以釋放該生理活性化合物。連接鍵的實例包括二硫鍵、酯鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酸性不穩定連接以及Schiff堿性連接鍵。還可用抗生物素蛋白/生物素連接鍵，其中抗生物素蛋白與BBB藥物傳遞載體共價結合。抗生物素蛋白本身可作為藥物傳遞載體。
            
在某些實施方案中，本發明方法可用于治療與其中出現淀粉樣蛋白沉積的任何疾病有關的淀粉樣變性。臨床上，淀粉樣變性可為原發性的、繼發性的、家族性的或孤立性的。另外，通過淀粉樣蛋白中所含的淀粉樣生成的蛋白的類型，已將淀粉樣蛋白加以分類。
            
VI.淀粉樣蛋白-相關疾病在一實施方案中，通過本發明方法制備的所述磺酸酯衍生的化合物用于用作治療淀粉樣蛋白相關疾病的藥用組合物中。許多淀粉樣蛋白相關疾病是已知的，其它也是確定存在的。
            
AA(活性的)淀粉樣變性AA淀粉樣變性通常是引起持續性急性期反應的許多疾病的一種表現形式。這種疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身性細菌感染和惡性腫瘤。活性的或繼發的(AA)淀粉樣變性的最常見的形式似乎是長期持續性炎癥的癥狀的結果。例如，風濕性關節炎或家族性地中海熱病(它是一種遺傳病)的患者會出現AA淀粉樣變性。術語“AA淀粉樣變性”和“繼發性(AA)淀粉樣變性”可交替使用。
            
AA纖維通常由血清淀粉樣A蛋白質(ApoSAA)的蛋白水解斷裂形成的8000道爾頓片斷(AA肽或蛋白質)組成，ApoSAA是一種主要在肝細胞中合成的、響應于諸如IL-1、IL-6和TNF這樣的細胞因子的循環載脂蛋白。一經分泌，ApoSAA就立即與HDL復合。盡管AA纖維可遍及于體內，但優選存在于實質性器官中。腎通常是一個沉積部位，肝臟和脾也可受到影響。在心臟、胃腸道和皮膚中也可觀察到沉積物。
            
可導致AA淀粉樣變性的發生的潛在性疾病包括，但不限于炎性疾病，例如風濕性關節炎、兒童慢性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、Reiter氏綜合征、成人斯蒂爾氏病、Behcet氏綜合征和Crohn氏病。AA沉積還可由慢性細菌感染產生，如麻瘋病、肺結核、支氣管擴張、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和Whipple氏病。某些惡性腫瘤也能導致AA纖維淀粉樣蛋白沉積。這些病包括如何杰金氏綜合征、腎癌、腸癌、肺和泌尿生殖道癌、基底細胞癌以及毛發細胞白血病。其它可能與AA淀粉樣變性有關的潛在疾病有Castleman氏病和Schnitzler氏綜合征。
            
AL淀粉樣變性(原發性淀粉樣變性)AL淀粉樣蛋白沉積通常與B淋巴細胞系的幾乎任何的體液不調有關，范圍從漿細胞惡性病(多發性骨髓瘤)至良性單克隆的γ球蛋白病。淀粉樣蛋白沉積物的出現有時可能是潛在性體液不調的一個首要指標。在Current Drug Targets，2004，5 159-171中也詳細描述了AL淀粉樣變性。
            
AL淀粉樣蛋白沉積物的纖維由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片斷構成。更明確地講，所述片斷源自輕鏈(κ或λ)的N-末端區域，且包含其所有或部分的可變(VL)域。沉積物通常出現在間葉細胞的組織中，引起外周和自主神經系統神經病、腕骨溝綜合征、巨舌、限制性心肌癥、關節肥大性關節病、免疫性體液不調、骨髓瘤和隱秘性體液不調。然而，應指出的是還涉及幾乎所有的組織，特別是臟器(如腎、肝臟、脾和心)。
            
遺傳性全身淀粉樣變性遺傳性全身淀粉樣變性有很多形式。盡管它們是相對罕見的疾病，但成人發作的癥狀和它們的遺傳模式(通常正染色體顯性)導致這種疾病在普通人群中持續發病。通常可將該癥狀歸于前體蛋白中特定點的突變，從而導致產生不同的淀粉樣生成的肽或蛋白質。表1概述這些疾病的典型形式的纖維組合物。
            
表1-示例性的淀粉樣蛋白相關疾病的纖維組合物   
            
數據得自Tan SY，Pepys MB，Amyloidosis.Histopathology，25(5)，403-414(Nov 1994)，WHO/IUIS Nomenclature Subommittee，Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis.Bulletin of the World HealthOrganisation 1993；7110508；以及Merlini等，Clin Chem Lab Med2001；39(11)1065-75。
            
表1中提供的數據是示例性的，并不限制本發明的范圍。例如，已描述了轉甲狀腺素蛋白基因中40個以上的單獨的點突變，所有這些都能引起家族性淀粉樣蛋白多發性精神病的臨床上的相似形式。
            
一般來說，任何遺傳性淀粉樣蛋白病也可偶發性出現，而且疾病的遺傳性和偶發性形式均呈現相同的有關淀粉樣蛋白的特征。例如繼發性AA淀粉樣變性的最普遍形式是偶發性出現，例如，是正在進行的炎癥的結果，而與家族性地中海熱病無關。因而也可將以下關于遺傳性淀粉樣蛋白病的通論應用于偶發性淀粉樣變性中。
            
轉甲狀腺素蛋白(TTR)是一種14千道爾頓蛋白質，有時也稱之為前白蛋白。它由肝臟和脈絡叢產生，其功能是運輸甲狀腺激素和維生素A。至少50種不同的各自以一個單個的氨基酸的改變為特征的蛋白質形式，是導致不同形式的家族性淀粉樣蛋白多發性神經病的原因。例如在55位以脯氨酸取代亮氨酸，導致特別顯著發展形式的神經病；在111位以蛋氨酸取代亮氨酸，導致Danish患者嚴重的心臟病。
            
從患有全身性淀粉樣變性患者的心臟組織中分離的淀粉樣蛋白沉積物顯示沉積物由TTR及其片斷的不同種類混合物組成，共同稱之為ATTR，對其全長序列已作鑒定。ATTR纖維成分可從這類色斑中提取，根據本領域已知的方法，可測定其結構和序列(例如，Gustavsson，A.等，Laboratory Invest.73703-708，1995；Kametani F.等，Biophys.Res.Commun.125；622-628，1984；Pras，M.等，PNAS80539-42，1983)。
            
具有在分子載脂蛋白A1中位點突變(例如，Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)的患者呈現一種以載脂蛋白A1或其片斷(AapoA1)的沉積為特征的淀粉樣變性的形式(“_stertag型”)。這些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，并呈現外周神經病或腎衰竭。
            
所述酶的溶菌酶α鏈的突變(例如Ile→Thr56或Asp→His57)是在英國家庭中報道的_stertag型非神經病性遺傳性淀粉樣蛋白的另一種形式的基礎。在此，所述突變的溶菌酶蛋白(Alys)的纖維沉積，患者通常呈現損傷性的腎功能。所述蛋白質，不同于在此描述的大多數形成纖維的蛋白，通常以整體(非片斷)形式出現(Benson，MD.等，CIBA Fdn.Symp.199104-131，1996)。
            
免疫球蛋白輕鏈傾向于形成不同形態學的聚集體，包括纖維狀(例如AL淀粉樣變性和AH淀粉樣變性)、粒狀(例如輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕-重鏈沉積病(LHCDD))、晶體(例如獲得性Farconi氏綜合征)和微管(例如冷球蛋白血癥)。AL和AH淀粉樣變性分別通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈和/或其片斷的不溶性纖維的形成標明。在AL纖維中，發現比κ鏈更高濃度的λ鏈，如λVI鏈(λ6鏈)。λIII鏈也略有提高。Merlini等，CLIN CHEM LABMED 39(11)1065-75(2001)。重鏈淀粉樣變性(AH)通常以IgG1亞類的γ鏈淀粉樣蛋白的聚合體為特征。Eulita等，PROC NATL ACAD SCIUSA876542-46(1990)。
            
淀粉樣變性發生和非淀粉樣變性發生的輕鏈的比較表明前者可包括似乎能使蛋白質的折疊不穩定且促進聚合的置換或取代。現已能將AL和LCDD與其它淀粉樣蛋白病區別開來，原因是它們具有由產生抗體的B細胞的贅生性擴張生成的較小群落的單克隆輕鏈或其片段。AL聚合體一般是λ鏈的非常有序的纖維。LCDD聚合體是κ和λ鏈的相對不定形聚合體，多數為κ，某些情況下為κIV。Bellotti等，JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13280-89(2000)。患有AH淀粉樣變性的患者的淀粉樣變性發生和非淀粉樣變性發生的重鏈間的比較表現出組分丟失和/或被改變。Eulitz等，PROCNATL ACAD SCI USA 876542-46(1990)(以分子量明顯低于非淀粉樣變性發生重鏈為特征的致病性重鏈)；和Solomon等人，AM JHEMAT 45(2)171-6(1994)(以完全由非淀粉樣變性發生重鏈的VH-D部分組成為特的淀粉樣變性基因重鏈)。
            
因此，檢測和監控治療患有或具有患AL、LCDD、AH等病癥危險的患者的潛在方法包括，但不限于測定淀粉樣變性發生的輕鏈或重鏈(例如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白γ或淀粉樣蛋白γ1)的存在或沉積的降低的血漿或尿的免疫測試法。
            
腦淀粉樣變性大腦淀粉樣蛋白的最常見類型主要由Aβ肽纖維組成，可導致與偶發性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病相關的癡呆。事實上，偶發性阿爾茨海默氏病的發生率大大超過遺傳性所顯示的形式。盡管如此，在兩種類型中，纖維肽形成的色斑非常相似。腦淀粉樣變性包括那些其中病因因素為淀粉樣蛋白的疾病、病癥、病態和其它腦結構或功能異常。淀粉樣蛋白相關疾病所影響的腦的區域可能是包括脈管系統的基質，或包括功能性或解剖性區域的軟組織，或神經元本身。患者不需接受對具體已知的淀粉樣蛋白相關疾病的明確性診斷。術語“淀粉樣蛋白相關疾病”包括腦淀粉樣變性。
            
淀粉樣-β肽(“Aβ”)是一種39-43氨基酸肽，由已知為β淀粉樣前體蛋白(“βAPP”)的較大的蛋白質的蛋白酶解獲得。βAPP的突變導致家族性形式的阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、腦淀粉樣蛋白血管病和老年性癡呆，其均以Aβ纖維和其它組分組成的色斑的腦沉積物為特征，以下將詳細描述。與阿爾茨海默氏病有關的APP中的已知突變出現在與β或γ-分泌酶的斷裂部位最近處，或在Aβ之內。例如717位最接近于生成Aβ過程中的APP的γ-分泌酶斷裂的部位；而670/671位最接近于β-分泌酶斷裂的部位。在任何這些殘基中的突變均可導致阿爾茨海默氏病，可能由APP生成的Aβ的42/43氨基酸形式數量的增長所引起。阿爾茨海默氏病的家族性形式僅占10％患者人群。最常發生的阿爾茨海默氏病是偶發性病癥，而其中APP和Aβ并不具有任何的突變。不同長度的Aβ肽的結構和序列是本領域熟知的。這類肽可依照本領域熟知的方法制備或依照已知方法從腦中提取(例如，Glenner and Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，，885-90(1984)；Glenner and Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。另外，商業上可提供各種形式的肽。APP在大多數細胞中被表達并被本質性地代謝。所述主要的代謝途徑似乎是通過暫時性稱之為α-分泌酶的酶斷裂Aβ序列中APP，從而導致稱之為APPsα的可溶性外區域片斷的釋放。該斷裂阻止Aβ肽的形成。與這種非淀粉樣生成途徑相反，APP也在Aβ的N-和C-末端分別通過稱之為β-和γ-分泌酶的酶斷裂，隨后將Aβ釋放到細胞外空間中。迄今為止，已確定BACE是β-分泌酶(Vasser等，Science 286735-741，1999)，而早老素與γ-分泌酶活性有關(De Strooper等，Nature391，387-90(1998))。所述39-43氨基酸Aβ肽通過β-和γ-分泌酶的酶的連續性蛋白水解斷裂淀粉樣前體蛋白(APP)而生成。盡管Aβ40是主要的生成形式，但Aβ總數的5-7％以Aβ42存在(Cappai等，Int.J.Biochem.Cell Biol.31，885-89(1999))。
            
Aβ肽的長度似乎能顯著性地改變其生物化學/生物物理性質。明確地講，Aβ42的C-末端上的另外兩個氨基酸親水性極差，由此可能增加Aβ42聚合的傾向。例如，Jarrett等人證實與Aβ40相比，Aβ42在體外聚合非常快，這表明Aβ的較長鏈形式可能是與最初播種阿爾茨海默氏病中神經炎性斑有關的重要的病理性蛋白質(Jarrett等，Biochemistry 32，4693-97(1993)；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。通過近來對遺傳性家族形式的阿爾茨海默氏病(“FAD”)實例中Aβ特異形式的組成的分析，也基本證實了該假設。例如與Aβ40相比，與FAD關聯的APP的“London(倫敦)”突變形式(APPV717I)能選擇性增加Aβ42/43形式的產生(Suzuki等，Science 264，1336-40(1994))，而APP的“Swedish(瑞典)”突變形式(APPK670N/M671L)能增加Aβ40和Aβ42/43兩者的水平(Citron等，Nature 360，672-674(1992)；Cai，Science 259，514-16，(1993))。還觀察到在早老素-1(“PS1”)或早老素-2(“PS2”)基因中與FAD-關聯的突變將導致Aβ42/43產物的選擇性地增加，而非Aβ40(Borchelt等，Neuron 17，1005-13(1996))。這種發現在表明在腦Aβ42中選擇性增加的表達PS突變的轉基因小鼠模型中得到證實(Borchelt，以上引用的文獻，Duff等，Neurodegeneration 5(4)，293-98(1996))。關于阿爾茨海默氏病病因學的前提性假設是由于Aβ42的產生和釋放的增加或者清除(降解或腦清除)的降低所引起的Aβ42腦濃度的增加是該疾病病理學的原因性事件。
            
在Aβ或APP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與癡呆或腦出血有關。CAA疾病的實例包括，但不限于伴有冰島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I)；HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D；一種Aβ中的突變)；Aβ的佛蘭德突變；Aβ的北極區突變；Aβ的意大利突變；Aβ的愛荷華州突變；家族性英國癡呆(British dementia)；和家族性丹麥癡呆(Danish dementia)。CAA也可是偶發性的。
            
除另有說明外，此處所用的術語“β淀粉樣蛋白”、“淀粉樣蛋白-β”等指淀粉樣β蛋白質或肽，淀粉樣β前體蛋白質或肽，其中間體、變體和片段。具體地講，“Aβ”指通過APP基因產物蛋白水解過程生成的任何肽，特別是與淀粉樣蛋白病理學有關的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。為了便于命名，在此可將“Aβ1-42”稱之為“Aβ(1-42)”或簡單地為“Aβ42”或“Aβ42”(對在此討論的任何其它淀粉樣肽同法命名)。此處所用術語“β淀粉樣蛋白”、“淀粉樣蛋白-β”和“Aβ”意義相同。
            
除另有指定外，術語“淀粉樣蛋白”指可溶性(例如單體的或寡聚的)或不溶性(例如具有纖維結構或在淀粉樣蛋白色斑中)的淀粉樣生成的蛋白質、肽或其片段。參見例如MP Lamben等，Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。“淀粉樣變性”或“淀粉樣蛋白病”或“淀粉樣蛋白-相關疾病”指一種以淀粉樣蛋白纖維的存在為特征的病理癥狀。“淀粉樣蛋白”是一個通用術語，是指在很多不同疾病中發現的一組多變但特定的蛋白質沉積(細胞內或細胞外)。雖然它們出現不同，但所有的淀粉樣蛋白沉積具有共同的形態學特性、用特殊染料染色(例如剛果紅)以及在染色后在偏振光下具有特征性的紅-綠色雙折射現象。它們還享有共同的超微特征和共同的X-射線衍射和紅外光譜。
            
凝溶膠蛋白是一個連接片斷和肌動蛋白絲的結合鈣的蛋白質。蛋白質187位的突變(例如Asp→Asn；Asp→Tyr)導致形成遺傳性全身性淀粉樣變性，所述疾病通常在芬蘭的患者以及荷蘭或日本血統的人中發現。在患者中，凝溶膠蛋白片斷(Agel)中形成的纖維通常由氨基酸173-243(68kDa羧基末端片斷)組成，在血管和基膜中沉積，導致角膜營養失調和頭顱神經病，進一步發展為外周神經病、營養不良性皮膚改變和在其它器官中沉積(Kangas，H等，Human Mol.Genet.5(9)1237-1243，1996)。
            
其它突變的蛋白質，例如纖維原蛋白(AfibA)的突變α鏈和突變抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成纖維并產生特征性的遺傳性疾病。AfibA纖維形成腎病的非神經病性遺傳性淀粉樣蛋白特征的沉積。Acys沉積是冰島報道的遺傳性腦淀粉樣蛋白血管病的特征(Isselbacher，Harrison’s Principles of Internal Medicine，McGraw-Hill，San Francisco，1995；Benson等)。至少在某些情況中，已證明患有腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)的患者具有包含一種與淀粉樣β蛋白質結合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突變形式的淀粉樣蛋白纖維(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.3363-78，1998)。
            
現認為某些形式的朊病毒疾病是可遺傳的，占病案的高達15％以上，而先前認為它們在自然界中是主要傳染性的。(Baldwin等，Research Advances in Alzheimer’s Disease and Related Disorders，JohnWiley and Sons，New York，1995)。在遺傳性和偶發性朊病毒疾病中，患者均出現由正常朊病毒蛋白(PrPSc)的異常同工型組成的色斑。
            
主要的突變同工型PrPSc，也被稱之為AScr，與正常細胞蛋白質不同，差別在于對蛋白酶降解的抗性、洗滌萃取后的不溶性、在繼發性溶酶體中的沉積、翻譯后的合成以及高β-折疊片內容物。目前已建立導致克雅氏病(CJD)、Gerstmann-Str_ussler-Scheinker綜合征(GSS)和致命性家族性失眠癥(FFI)的至少五個突變的遺傳聯接(Baldwin，同上)。從掻癢癥纖維中提取纖維肽的方法、測定序列的方法以及制備這類肽的方法均為本領域已知的(例如Beekes，M.，等，J.Gen.Virol.762567-76，1995)。
            
例如，已將一種形式的GSS與密碼子102處的PrP突變體連接，而將端腦GSS與密碼子117處的突變體分離。密碼子198和217處的突變導致GSS的形成，其中阿爾茨海默氏病特征的神經炎色斑包含PrP而非Aβ肽。某些形式的家族性CJD與密碼子200和210處的突變有關；在家族性CJD和FFI中都已發現密碼子129和178處的突變(Baldwin，同上)。
            
腦部淀粉樣變性淀粉樣蛋白局部沉積在腦中是常見的，特別在老年人中。腦中最常見的淀粉樣蛋白類型主要由Aβ肽纖維構成，其導致癡呆或偶發性(非遺傳性的)阿爾茨海默氏病。腦部淀粉樣變性最常出現的是偶發性的而非家族性的。例如，偶發性阿爾茨海默氏病和偶發性CAA的發生率大大超出了家族性AD和CAA的發生率。此外，該疾病的偶發性和家族性形式不能彼此區分(它們的區別僅在于存在或不存在遺傳性的基因突變)；例如，偶發性和家族性AD中的臨床癥狀和形成的淀粉樣蛋白色斑非常相象(如果不相同的話)。
            
腦部淀粉樣蛋白血管病(CAA)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細動脈和靜脈的壁中有淀粉樣蛋白纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病癥和正常老化有關，也與各種涉及中風或癡呆的家族病有關(參見Frangione等，AmyloidJ.Protein FoldingDisord.8，Suppl.136-42(2001))。CAA可偶發性或遺傳性地發生。
            
老年全身性淀粉樣變性無論全身性或局部性淀粉樣蛋白的沉積都隨年齡而增加。例如，在老年人的心臟組織中經常發現野生型轉甲狀腺素蛋白(TTR)的纖維。這些可能是無癥狀的、臨床休眠的，或可能導致心臟衰竭。無癥狀的纖維局部沉積也可能出現在腦(Aβ)、前列腺的脂肪淀粉質(β2微球蛋白)、關節和精囊中。
            
與透析相關的淀粉樣變性(DRA)由β2微球蛋白(β2M)纖維組成的色斑通常在長期接受血液透析或腹膜透析的患者中出現。β2微球蛋白是一種11.8千道爾頓的多肽，是出現在所有有核細胞上的Class I MHC抗原的輕鏈。在正常環境下，β2M通常分布在細胞外空間，除非出現腎功能損壞，在這種情況下，β2M被轉移至組織中，在該組織中其聚合形成淀粉樣蛋白纖維。諸如在腎功能損壞情況下的清除失敗能導致在腕骨溝和其它部位的沉積(主要在關節的膠原質豐富的組織里)。不同于其它的纖維蛋白，β2M分子不是由較長的前體蛋白質斷裂而產生，而是一般以非片斷形式出現在纖維中。(Benson，同上)。已表明這種淀粉樣蛋白前體的保留和沉積是DRA的主要致病過程。DRA特征為外周關節骨關節病(例如，關節硬化、疼痛、腫大等)。組織中β2M的異構體、糖化β2M或β2M的聚合體是最常見的淀粉樣蛋白發生的形式(與天然的β2M相反)。不同于其它類型的淀粉樣變性，β2M大部分局限在骨關節部位。很少見內臟的沉積物。這些沉積偶爾會與血管和其它重要的解剖學部位有關。
            
盡管為了去除β2M改進了透析方法，但大多數患者細胞質的β2M濃度顯著高于正常值。這些升高的β2M濃度通常導致促成死亡率的糖尿病相關的淀粉樣變性(DRA)和cormorbidities。
            
胰島淀粉樣多肽和糖尿病在一個世紀前，當在患有嚴重的高血糖癥的患者的胰腺中出現纖維狀蛋白質聚合體時，首次被描述為胰島透明變性(淀粉樣蛋白沉積)(Opie，EL.，J Exp.Med.，5397-428，1901)。如今，主要由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精組成的胰島淀粉樣蛋白是90％以上的所有II型糖尿病(也稱之為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)病例的特征性組織病理學的標志。這些纖維狀沉積物由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精聚合引起，糊精是源自一個較大的前體肽的37氨基酸肽，稱為pro-IAPP。
            
IAPP在響應β-細胞促分泌素后，與胰島素聯合分泌。該病理特征與胰島素依賴型(I型)糖尿病無關聯，它是各種臨床顯型診斷為NIDDM(II型糖尿病)的一致的特征。
            
對貓的縱向研究和對猴子的免疫細胞化學研究表明胰島淀粉樣蛋白的逐漸增長與分泌胰島素的β-細胞的數量的顯著性降低以及疾病嚴重程度的增加有關。最近，轉基因的研究強化了IAPP色斑形成和β-細胞凋亡及功能失調間的關系，表明淀粉樣蛋白沉積是II型糖尿病嚴重程度增加的主要因素。
            
也已表明IAPP引起體外的β-胰島細胞毒性，表明II型或I型糖尿病患者(胰島移植后)的胰腺中出現的IAPP纖維可促成胰島β-細胞(Langerhans)的損失和器官功能失調。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的沉積導致寡聚IAPP的形成，從而導致作為不溶性纖維狀沉積的IAPP-淀粉樣蛋白集結，最終破壞生成胰島素的胰島β細胞，導致β細胞損耗和衰竭(Westermark，P.，Grimelius，L.，Acta Path.Microbiol.Scand.，sect.A.81291-300，1973；de Koning，EJP.，等，Diabetologia36378-384，1993；以及Lorenzo，A.，等，Nature 368756-760，1994)。IAPP作為纖維狀沉積的聚集還可對前-IAPP對血漿中正常IAPP的比率造成影響，原因是在沉積物中捕獲IAPP而增大了這個比率。β細胞質量的減少可通過高血糖癥和胰島素血癥證明。這種β細胞質量的損失可導致需要胰島素治療。
            
由一個具體類型或多個類型的細胞的死亡或機能失常引起的疾病可通過移植入患者相應類型細胞的健康細胞治療。這種方法已被用于I型糖尿病患者。通常在移植前將捐獻者的胰腺的胰島細胞在體外培養，使它們在分離過程后恢復或降低其免疫原性。然而，在很多情況下，由于移植細胞的死亡，胰島細胞的移植不成功。低成功率的一個原因是IAPP，IAPP構成有毒的低聚物。毒性作用可由纖維低聚物的細胞內和細胞外的沉積造成。該IAPP低聚物可形成纖維，并在體外轉變成為對細胞有毒性的。另外，在細胞移植后，IAPP纖維可能繼續生長，導致細胞死亡或功能失調。甚至當細胞來自健康的捐獻者并且接受移植的患者未患有以纖維存在為特征的疾病時，也會出現上述情況。例如，依照在國際專利申請(PCT)號WO 01/003680中描述的方法，也可將本發明化合物用于制備移植的組織或細胞中。
            
本發明化合物也可穩定前-IAPP/IAPP、前-胰島素/胰島素的濃度比率以及C-肽水平。另外，作為功效的生物學標記物，不同試驗的結果，如所述精氨酸-胰島素分泌試驗、葡萄糖耐受性試驗、胰島素耐受性和靈敏性試驗，都可用作β細胞質量降低和/或淀粉樣蛋白沉積物的聚集的指標。可將這類藥物與其它靶向作用于胰島素抵抗、肝糖生成以及胰島素分泌的藥物共同使用。這些化合物可通過保護β-細胞功能而不需胰島素治療，并可用于保護胰島的移植。
            
激素衍生的淀粉樣變性內分泌器官可存在淀粉樣蛋白沉積，尤其是在老年人中。分泌激素的腫瘤也可能包含源自激素的淀粉樣蛋白色斑，其纖維由多肽激素(如降鈣素(甲狀腺的髓質癌))和心臟的促尿鈉排泄肽(單獨的心臟淀粉樣變性)構成。這些蛋白質的序列和結構在本領域是熟知的。
            
其它淀粉樣變性淀粉樣蛋白病有多種其它形式，通常表現為淀粉樣蛋白的局部沉積。這些疾病通常可能是特定的纖維前體的局部產生或缺乏分解代謝或者纖維沉積傾向于特定組織(例如關節)的結果。這種原發性沉積的實例瘤狀AL淀粉樣蛋白、皮膚淀粉樣蛋白、內分泌淀粉樣蛋白以及腫瘤-相關的淀粉樣蛋白。其它淀粉樣蛋白-相關疾病包括表1中所描述的那些，例如家族性淀粉樣蛋白多發性神經病(FAP)、老年的全身性淀粉樣變性、腱鞘炎、家族性淀粉樣變性、Ostertag-型非神經病性淀粉樣變性、顱神經病、遺傳性腦出血、家族性癡呆、慢性透析、家族性克雅氏病、Gerstmann-Str_ussler-Scheinker綜合征、遺傳性海綿狀組織腦病、朊病毒疾病、家族性地中海熱病、Muckle-Well氏綜合征、腎病、耳聾、風疹、肢痛、心肌癥、皮膚淤結、多發性骨髓瘤、良性單克隆跛足病、巨球蛋白血癥(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相關的淀粉樣變性、甲狀腺的髓質癌、孤立的前房淀粉樣變性和糖尿病。
            
不管臨床環境如何，可給予本發明化合物治療性地或預防性地治療與淀粉樣蛋白纖維形成、聚集或沉積有關的疾病。本發明化合物可采用以下任何機理以改善淀粉樣蛋白-相關疾病的過程，例如，但不限于減慢淀粉樣蛋白纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、減少或預防淀粉樣蛋白纖維形成；抑制淀粉樣蛋白引發的炎癥；增強從例如腦中對淀粉樣蛋白的清除；或保護細胞免受淀粉樣蛋白引起的(寡聚體或纖維狀)毒性。
            
在一實施方案中，可給予本發明化合物治療性地或預防性地治療與淀粉樣蛋白-β纖維形成、聚集或沉積有關的疾病。本發明化合物可采用以下任何機理以改善淀粉樣蛋白-β相關疾病的過程(以下所列僅供說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白-β纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白-β沉積的程度；抑制、減少或預防淀粉樣蛋白-β纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白-β誘發的神經變性或細胞毒性；抑制淀粉樣蛋白-β引發的炎癥；增強從腦中對淀粉樣蛋白-β的清除；或促進Aβ更好地分解代謝。
            
本發明化合物在進入腦部后(在穿透血腦屏障后)或從外周血管系統，可有效控制淀粉樣蛋白-β沉積。當從外周作用時，化合物可改變腦和血漿間Aβ的平衡，從而促進Aβ從腦部排出。Aβ從腦部排出的增加可導致Aβ腦濃度的降低，因此促進Aβ沉積的減少。另外，滲透入腦的化合物可通過直接作用于腦部Aβ而控制沉積，例如通過保持其處于非纖維形式或促進其從腦中清除。本化合物可減慢APP過程；可通過巨噬細胞或神經元細胞增加Aβ纖維的降解；或可通過活化的微神經膠質降低Aβ生成。這些化合物還可防止腦中的Aβ與細胞表面的相互作用，因此預防神經毒性、神經變性或炎癥。
            
在一優選的實施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(例如偶發性或家族性AD)。還可用該方法預防性地或治療性地治療其它臨床出現的淀粉樣蛋白-β沉積，如唐氏綜合征患者和患有腦淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)、遺傳性腦出血或早期的阿爾茨海默氏病的患者。
            
在另一實施方案中，該方法用于治療輕度的認知損傷。輕度的認知性損傷(“MCI”)是一種以病態輕微但在思考技巧中出現可測定的損壞為特征的癥狀，其與癡呆的存在沒有必要的關聯。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前出現。
            
另外，APP和淀粉樣蛋白-β蛋白質在肌纖維中的異常沉積與偶發性的包涵體肌炎(IBM)的病理學有關(Askanas，V.等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 931314-1319；Askanas，V.等(1995)Current Opinion inRheumatology 7486-496)。因此，本發明化合物可用于預防性地或治療性地治療其中淀粉樣蛋白-β蛋白質在非神經區域不正常沉積的疾病，例如通過將本化合物傳遞到肌纖維中治療IBM。
            
另外，已表明Aβ與異常的細胞外沉積有關，即稱之為脈絡膜小疣，在患有與年齡相關的斑點變性(ARMD)的患者中，它沿著視網膜色素化的上皮的基表面沉積。在老年患者中，ARMD是視力不可逆喪失的原因。現認為Aβ沉積是局部炎癥的一個重要原因，促使視網膜的色素上皮萎縮、脈絡膜小疣生物合成和ARMD發病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。
            
在一個實施方案中，本發明也涉及治療或預防患者(優選是人)淀粉樣蛋白-相關疾病的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文所述的下列化學式或其它的化合物，以降低或抑制淀粉樣蛋白纖維形成或沉積、神經變性或細胞毒性。在另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防患者(優選是人)淀粉樣蛋白-相關疾病的方法，該方法包括給予該患者治療量的本文所述的下列化學式或其它的化合物，以改善或穩定認知功能或者預防、減慢，或中止患有腦淀粉樣變性諸如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征或腦淀粉樣蛋白血管病的患者中認知功能的進一步的退化。這些化合物也可以改善這些患者的日常生活的質量。
            
本發明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療與II型糖尿病有關的淀粉樣變性，例如穩定血糖、預防或減少β細胞量的損失、降低或預防由于β細胞量的損失所致的高血糖癥以及調節(例如增加或穩定)胰島素的生成。本發明化合物還可穩定前-IAPP/IAPP濃度的比率。
            
本發明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療AA(繼發性)淀粉樣變性和/或AL(原發性)淀粉樣變性，例如穩定腎功能、減少蛋白尿、增加肌氨酸酐的清除(例如至少50％或以上或至少100％或以上)，或者減輕慢性腹瀉或體重增加(例如10％或以上)。
            
術語“淀粉樣蛋白沉積的抑制”包括降低、預防或終止淀粉樣蛋白的形成(例如纖維形成)，抑制或減慢患有淀粉樣變性患者(如已有淀粉樣蛋白沉積)的選一步的淀粉樣蛋白沉積，以及減少或逆轉有淀粉樣變性發生跡象的患者的淀粉樣蛋白纖維生成或沉積。例如，本申請所設計的抑制淀粉樣蛋白沉積的程度，其范圍可包括例如基本上完全消除淀粉樣蛋白沉積或降低淀粉樣蛋白沉積。相對于未經治療的患者，或相對于在治療前已治療的患者，測定對淀粉樣蛋白沉積的抑制作用，或者通過臨床可測的指標的改善測定，例如糖尿病患者的胰腺功能，或在患有腦淀粉樣變性的患者(例如阿爾茨海默氏病或腦淀粉樣蛋白血管病患者)的情況下，穩定認知功能或預防認知功能的進一步退化(即預防、減慢或終止疾病進展)進行測定，或改善諸如CSF中Aβ或τ的濃度的參數進行測定。在某些實施方案中，可通過例如抑制淀粉樣生成的蛋白質和基膜的組分之間的相互作用、增加淀粉樣蛋白-β從腦中的清除，或者抑制淀粉樣蛋白-誘發的神經變性或細胞毒性(例如，通過可溶性或不溶性淀粉樣蛋白(如纖維)誘發、淀粉樣蛋白沉積和/或淀粉樣蛋白-β誘發，如上所述)，或防止腦細胞受Aβ的有害影響，從而抑制淀粉樣蛋白沉積。
            
此處所用的患者的“治療”包括給予患者應用或服用本發明組合物，或應用或給予來自患者的細胞或組織本發明組合物，所述患者患有淀粉樣蛋白-相關疾病或病癥、具有這種疾病或病癥的征狀，或具有患這種疾病或病癥的危險(或易感染性)，其目的是治愈、治療、減輕、緩解、改變、補救、改進、改善或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的征狀，或患這種疾病或病癥的危險性(或易感染性)。術語“治療”指在治療或緩解損傷、病狀或癥狀中的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀的參數，例如消除、減輕、削弱癥狀，或使損傷、病狀或癥狀更能為患者所忍受；減慢退化或衰退的速率；使退化的終點衰弱降低；改善患者的身體上或精神上的安寧；或在某些情況下預防癡呆的發生。癥狀的治療或緩解可基于客觀或主觀的參數，包括身體檢查的結果、精神病的評價，或認知的測試，如CDR、MMSE、ADAS-Cog或本領域已知的其它測試法。例如，本發明的方法通過減慢認知衰退的速率或減輕其程度，成功地治療患者的癡呆癥。
            
在一實施方案中，術語“治療”包括保持患者的CDR等級在其基線等級或在0。在另一實施方案中，術語治療包括降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實施方案中，術語“治療”還包括與先前的對照組相比，降低患者CDR等級的增加率。在另一實施方案中，該術語包括降低患者CDR等級的增加率為相對于先前的或未治療的對照組增加為約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％。
            
在另一實施方案中，術語“治療”還包括在MMSE中保持患者的得分。術語“治療”包括增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。該術語還包括與先前的對照組相比，減小患者MMSE得分的降低率。在另一實施方案中，該術語包括減小患者MMSE得分的降低率為先前的或未治療的對照組的降低的約5％或以下、約10％或以下、約20％或以下、約25％或以下、約30％或以下、約40％或以下、約50％或以下、約60％或以下、約70％或以下、約80％或以下、約90％或以下或約100％或以下。
            
在另一實施方案中，術語“治療”還包括在ADAS-Cog中保持患者的得分。術語“治療”包括降低患者的ADAS-Cog得分約1分或以上、約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上。該術語還包括與先前的對照組相比，減小患者ADAS-Cog得分的增加率。在另一實施方案中，該術語包括減小患者ADAS-Cog得分的增加率為先前的或未治療的對照組的增加的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％。
            
在另一實施方案中，術語“治療”，例如治療AA或AL淀粉樣變性，包括血清肌氨酸酐清除的增加，例如，增加肌氨酸酐的清除率10％或以上、20％或以上、50％或以上、80％或以上、90％或以上、100％或以上、150％或以上、200％或以上。術語“治療”還可包括緩解神經病綜合征(NS)。也可包括緩解慢性腹瀉和/或體重的增加，例如，10％或以上、15％或以上，或20％或以上。
            
不希望被理論束縛，在某些方面本發明的藥用組合物包含預防或抑制在腦中或其它影響的器官(局部作用)內的或遍及全身(全身作用)的淀粉樣蛋白纖維形成的化合物。本發明的藥用組合物在進入腦部后(在穿透血腦屏障后)或來自外周時，可有效控制淀粉樣蛋白沉積。當在外圍作用時，藥用組合物的化合物可改變腦和血漿之間的淀粉樣生成的肽的平衡，促進淀粉樣生成的肽離開腦部。它還可以促進淀粉樣蛋白(可溶性)的清除(或分解代謝)，而后由于減少淀粉樣蛋白質在諸如肝、脾、胰腺、腎、關節、腦等特定器官中的聚集，從而預防淀粉樣蛋白纖維的形成和沉積。淀粉樣生成的肽從腦部離開的增加可導致淀粉樣生成的肽在腦中濃度的降低，因此有助于減少淀粉樣生成肽的沉積。具體地講，藥物可降低淀粉樣β肽的水平，例如在CSF和血漿中的Aβ40和Aβ42的水平，或者該藥物可降低淀粉樣β肽的水平，例如在CSF中的Aβ40和Aβ42的水平，并能增加其在血漿中的水平。或者，穿透腦部的化合物可通過直接作用于腦部淀粉樣生成的肽而控制沉積，例如通過保持其處于非纖維的形式或促使它從腦中的清除、通過增加它在腦中的降解，或保護腦細胞免受淀粉樣生成的肽的有害影響而進行。藥物也可導致淀粉樣蛋白質濃度的降低(即在特定的器官內，從而達不到激發淀粉樣蛋白纖維形成或沉積所需要的臨界濃度)。此外，本文所述的化合物可抑制或降低淀粉樣蛋白和細胞表面組分(例如，構成基膜的糖胺聚糖或蛋白多糖)之間的相互作用。所述化合物還可阻止淀粉樣肽與細胞表面的結合或粘附，已知該結合或粘附過程可導致細胞損傷或毒性。類似地，所述化合物可阻止淀粉樣蛋白-誘發的細胞毒性或小神經膠質的活化作用或淀粉樣蛋白-誘發的神經毒性，或者抑制淀粉樣蛋白誘發的炎癥。所述化合物還可降低淀粉樣蛋白聚集、纖維形成或沉積的速率或量，或者所述化合物降低淀粉樣蛋白沉積的程度。前述作用機理不應構成對本發明范圍的限定，原因是無須這些信息亦可進行本發明。
            
術語“基膜”指包含醣蛋白和蛋白多糖的細胞外基質，包括層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、纖維結合素、agrin、硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)。在一實施方案中，通過干擾淀粉樣生成的蛋白質和硫酸糖胺聚糖(諸如HSPG)之間的相互作用，抑制淀粉樣蛋白沉積。已知硫酸糖胺聚糖存在于所有類型的淀粉樣蛋白中(參見Snow等，Lab.Invest.56，120-23(1987))，并且淀粉樣蛋白沉積和HSPG沉積同時出現在淀粉樣變性的動物模型中(參見Snow等，Lab.Invest.56，665-75(1987)。已報道淀粉樣生成蛋白質中與HSPG結合部位的一致圖形(參見Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。
            
在另一實施方案中，所述藥用制劑能抑制淀粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用，因而抑制淀粉樣蛋白沉積。本發明的磺酸酯衍生的化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力，可以通過體外結合測試評估，例如實施例中所述的方法或Kisilevsky等在US5,164,295中描述的方法。簡單地講，將諸如聚苯乙烯微量滴定板的固體載體用淀粉樣生成的蛋白質(如血清淀粉樣A蛋白或β-淀粉樣前體蛋白(β-APP))包被，并阻斷任何殘留的疏水性表面。在試驗化合物的存在或不存在下，將該包被的固體載體與各種濃度的基膜成分(優選HSPG)一起培養。將所述固體載體充分洗滌以除去未結合的物質。然后通過檢測可檢測的物質，應用直接作用于與可檢測物質(如酶，例如堿性磷酸酯酶)軛合的基膜成分的抗體，來測定基膜成分(如HSPG)與淀粉樣生成蛋白(如β-APP)的結合。抑制淀粉樣生成蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的化合物將降低被檢測的物質的量(例如將抑制被檢測的酶活性的量)。
            
等價物本領域技術人員將清楚或采用常規的實驗方法能夠清楚，對本發明所述的具體流程、實施方案、權利要求以及實施例尚有眾多的等同替換。這些等同替換也被認定在本發明范圍之內，并涵蓋于其后所附的權利要求書中。例如應該清楚反應條件中的改動，包括反應時間、反應大小/體積和試驗試劑，如溶劑、催化劑、壓力、氣體條件(如氮氣氣氛)以及還原/氧化劑等，具有本領域認可的其它的反應條件以及還應用常規實驗條件，都包括在本申請的范圍之內。
            
應清楚本發明中無論任何情況下提供的數值和范圍，例如受試群體的年齡、劑量和血液水平，這些數值和范圍所包括的所有數值和范圍均包括在本發明范圍之內。另外，本申請還包括這些范圍中的所有數值以及數值范圍的上限或下限。
            
引用的參者文獻本申請全文引用的所有的參考文獻、授權的專利以及公開的專利申請均通過引用結合到本文中。應該清楚地是本申請或在“相關申請”部分中確定的申請中描述的任何化合物的用途均包括在本發明范圍之內，并意欲被本發明所涵蓋，并且至少這些目的被特別地結合到本發明中，而且進一步地將所有其它目的特別地結合到本發明中。
            
實施例本發明通過下列實施例進一步說明，所述實施例并不構成對本發明的任何限定。下列實施例示例性說明本發明方法在小規模、大規模和生產性規模制備大范圍的各種磺酸酯衍生的化合物中的用途。通過本發明方法制備的化合物的具體實例在下表2、3和4中給出。可通過本發明方法制備的化合物的其它實例以及各種具體實驗方法的其它實例在全文特別結合到本發明中作為參考的下列文獻中說明2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906(由代理人登記號NBI-162-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047(由代理人登記號NBI-162-2確認)、2004年6月18日提交的美國申請號10/XXX,XXX(由代理人登記號NBI-162A確認)以及2004年6月18日提交的美國申請號10/XXX,XXX，(由代理人登記號NBI-162B確認)，所有申請題目均為治療淀粉樣蛋白相關疾病的方法和組合物。
            
實施例11，3-丙二磺酸二鈉鹽的大規模合成在氮氣氛下，向脫氣的水(550mL)中一次性加入亞硫酸鈉(150g，1.19mol)。室溫下，將混合物攪拌10分鐘。(實際上，在整個反應過程中均進行有效地攪拌)。待亞硫酸鈉溶解后，將混合液冷卻至大約10℃(內溫)。向該冷卻的混合液中滴加入1，3-丙磺內酯(155g，1.27mol)的丙酮(100mL)溶液，或者用60分鐘的時間通過插管加入。調節滴加速度以保持內溫低于15℃。
            
加入完成后，將內溫保持低于15℃15分鐘，然后溫熱至15℃。然后在15℃下，將混合物攪拌3小時。接著將混合物冷卻至內溫10℃。向該冷卻的、攪拌的混合物中，用45-60分鐘的時間，通過加料漏斗或插管加入無水乙醇(900g，1.1L)。另外，在加入乙醇期間，保持溫度低于15℃。
            
在5℃(內溫)下，將該混懸液攪拌至少2小時。通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用90％乙醇(2×300mL)洗滌，然后減壓風干約60分鐘。將該空氣干燥的濾餅溶解于Millipore水(約300mL)中，使濾餅和加入的水的總重量不超過770g(需要將混合物短暫加熱以確保出現完全溶解)。用1N氫氧化鈉將該溶液的pH調節至9-10。
            
將該溶液通過濾紙(或在線濾器)過濾。然后將濾液攪拌并冷卻至10℃(內溫)。向該攪拌的、冷的混合液中，用60-90分鐘的時間，通過加料漏斗或插管加入無水乙醇(980g，1.2L)。在加入期間，保持溫度低于15℃，然后加入乙醇完成后，在5℃(內溫)下，將得到的混懸液攪拌最少2小時。通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用冷的(0℃)、90％乙醇(2×300mL)洗滌，然后在抽氣下空氣干燥1小時。將該空氣干燥的濾餅轉移至清潔的容器中，打碎至小決，在真空干燥箱(70℃，＜2mmHg)中干燥15-18小時。得到為白色結晶固體的終產物260-262g(90-91％收率)NMR(1H和13C)，MS(ESI-)和FTIR確證結構；Br(％w/w)未檢測到(＜0.1％)；SO4＝，＜1％；3-羥基-1-丙磺酸，未檢測到(＜0.1％)；殘留溶劑(丙酮、乙醇、甲苯(如果用甲苯-氘化的乙醇))，未檢測到；含水量，＜1％；無水結晶形式；表觀密度，0.77±0.05g/ml。
            
實施例21，3-丙二磺酸二鈉鹽的生產規模合成在氮氣氛下，向脫氣的水(550kg)中，一次性加入亞硫酸鈉(150g，1.19mol)。然后室溫下，將混合物攪拌30分鐘。如果必要，加熱以加速亞硫酸鈉的溶解。(實際上，在整個反應過程中均進行有效地攪拌)。待亞硫酸鈉溶解后，將混合液冷卻至大約10℃(內溫)。用2小時，向該冷卻的混合液中加入1，3-丙磺內酯(155g)的丙酮(100L)溶液。調節滴加速度以保持內溫低于15℃。
            
加入完成后，將內溫保持低于15℃1小時，然后溫熱至15℃。在15℃下，將混合物攪拌3-5小時，再冷卻至內溫10℃，用1-2小時時間，將無水乙醇(900kg)加入到該冷卻的、攪拌的混合物中。在加入乙醇期間，保持溫度低于15℃。在5℃(內溫)下，將該混懸液攪拌至少2小時。
            
通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。接著將濾餅用90％乙醇(2×300L)洗滌，然后在氮氣流下，在濾器上空氣干燥1-2小時。將該干燥的濾餅溶解于Millipore水(約300kg)中，使濾餅和加入的水的總重量不超過770kg(需要將混合物短暫加熱以保證完全溶解)。用1N氫氧化鈉將該溶液的pH調節至7-8。然后將該溶液過濾(或使用在線濾器)。
            
將濾液攪拌并冷卻至10℃(內溫)。向該攪拌的、冷的混合液中，用1-2小時的時間，加入無水乙醇(980kg)。在加入期間，保持溫度低于15℃，然后加入乙醇完成后，在5℃(內溫)下，將得到的混懸液攪拌最少2小時。通過過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用冷的(0℃)、90％乙醇(2×300L)洗滌，然后在氮氣流下在濾器上干燥約1小時。將該干燥的濾餅轉移至真空干燥箱(100℃，＜2mmHg)中干燥15-18小時。得到為白色結晶固體的終產物，約260kg。所得到的產物用以下說明(90-91％收率)NMR(1H和13C)，MS(ESI-)和FTIR確證結構；Br(％w/w)未檢測到(＜0.1％)；SO4＝，＜1％；3-羥基-1-丙磺酸，未檢測到(＜0.1％)；殘留溶劑(丙酮、乙醇、甲苯(如果用甲苯-氘化的乙醇))，未檢測到；含水量，＜1％；無水結晶形式；表觀密度，0.77±0.05g/ml。
            
實施例3其它合成實施例(1)二磺酸衍生物(a)1，4-丁二磺酸鈉鹽在室溫下，將亞硫酸鈉(9.16g，72.2mmol)加入到脫氣的水(37mL)中。待完全溶解后，立即用5分鐘時間，滴加入1，4-丁磺內酯(10.38g，76.3mmol)的丙酮(22mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在60℃下攪拌5小時，在回流溫度下攪拌10分鐘。將混合物冷卻至室溫，再在冰浴中冷卻。向該懸浮液中加入乙醇(200mL)。收集固體，然后再溶解于水(50mL)中。用乙醇(250mL)將產物從該水溶液中沉淀出來。收集沉淀，用乙醇洗滌，真空干燥，得到標題化合物13.6g(71％)。
            
(2)3-氨基-1-丙磺酸及其鈉鹽-氨的丙酮溶液(a)3-氨基-1-丙磺酸將1，3-丙磺內酯(61.1g，0.5mol)溶解于丙酮(600mL)中。室溫下，以200-250cc/min的流速，向該攪拌的丙酮溶液中通入氨氣。持續通入氨氣8小時(在反應期間，混合物溫度升至45℃)。將反應混合液冷卻至室溫，用丙酮(900mL)和己烷(300mL)稀釋，攪拌30分鐘。收集固體，用丙酮(3×60mL)洗滌，在70℃下干燥，得到結晶性產物(68.5g，98％)，該產物含有痕量的副產物[1H NMR和13C NMR光譜分析為[二(3-磺基丙基)胺]。
            
通過蒸汽浴加熱，將粗產物溶解于蒸餾水(90mL)中。將該水溶液熱過濾，將漏斗用熱蒸餾水(30mL)洗滌。向該合并的水溶液(濾液和洗液)中加入無水乙醇(600mL)。將混合物在回流溫度下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。收集固體物質，用90％乙醇(3×70mL)洗滌，然后在回流溫度下，用90％乙醇(500mL)處理20分鐘。將混合物冷卻至室溫。收集固體物質，用95％乙醇(3×70mL)洗滌，在70℃下干燥，得到為白色結晶性粉末的標題化合物(61.8g，89％)NMR(1H和13C)，MS(ESI-)和FTIR確證結構；mp＞250℃。
            
(b)3-氨基-1-丙磺酸，鈉鹽通過蒸汽浴加熱，將3-氨基-1-丙磺酸(50.1g，制備見上)溶解于蒸餾水(200mL)中。向該水溶液中加入氫氧化鈉(15.8g)。在蒸氣浴上將該混合物加熱，直至氫氧化鈉溶解于該溶液中。將該水溶液過濾，將漏斗用蒸餾水(50mL)洗滌。將合并的水溶液(濾液和洗液)在旋轉蒸發器上蒸發至干，然后在80℃真空箱中干燥過夜。在回流溫度下，將該固體物質在無水乙醇(150mL)中攪拌30分鐘。將混合物在冰水浴中冷卻1小時。收集固體物質，用無水乙醇(50mL)洗滌，然后在80℃真空箱中干燥過夜，得到為白色結晶性粉末的標題化合物(55.6g，96％)，mp 198-199℃。
            
(3)3-氨基-1-丙磺酸及其鈉鹽-氫氧化銨水溶液(a)3-氨基-1-丙磺酸室溫下，向攪拌的氫氧化銨(28％水溶液，100mL)和丙酮(1200mL)的混合液中，加入1，3-丙磺內酯(611g，0.5mol)的丙(100mL)溶液。在低速攪拌下，將該混合液慢慢加熱至溫和回流30分鐘。將混合液溫和回流2小時，然后冷卻至室溫。收集固體物質，用丙酮(2×100mL)洗滌。然后在回流溫度下，將該固體用乙醇(95％，500mL)處理20分鐘。過濾收集白色固體，用乙醇洗滌(2×50mL)，在70℃下干燥，得到白色固體(56.0g)。通過短暫加熱，將該粗產物溶解于水(90mL)中。向該熱溶液中加入乙醇(630mL)。將混合液保持室溫1小時，收集固體，用95％乙醇(3×50mL)洗滌，在70℃下干燥，得到白色結晶固體，47.5g(68％)。
            
(4)3-氨基-1-丙磺酸及其鈉鹽-兩步反應(a)步驟13-芐基氨基-1-丙磺酸將1，3-丙磺內酯(12.2g，0.1mol)的丁醇(50mL)溶液慢慢加入到芐胺(10.7g，0.1mol)的丁醇(100mL)溶液中。室溫下，將混合物攪拌2小時，在回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。向該混合物中加入丙酮(150mL)。過濾收集沉淀，用丙酮(3×100mL)洗滌，真空干燥，得到無色固體，16.5g。將得到的粗產物溶解于熱甲醇(200mL)和水(10mL)中。將該熱溶液過濾以除去雜質。將濾液冷卻，形成大量結晶。在接著的步驟中，將丙酮(200mL)加入到含有晶體的溶液中。過濾收集晶體產物，用丙酮洗滌，在70℃下真空干燥過夜，得到為無色結晶固體的化合物。得量15.3g。mp＞200℃。
            
(b)步驟23-氨基-1-丙磺酸將上述獲得的中間體去芐基化，得到高質量和高收率的目標化合物。
            
(5)3-氨基-1-丙磺酸及其鈉鹽-兩步反應(a)步驟13-疊氮基-1-丙磺酸，鈉鹽室溫下，將1，3-丙磺內酯(0.5g，4mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到疊氮化鈉(0.26g，4mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(10mL)的混合液中，然后攪拌24小時。減壓除去四氫呋喃，形成白色沉淀。過濾收集白色固體，真空干燥。得到精細的白色固體的所需物質(0.27g，18％)。1H MR和MS與所期望的結構一致。
            
(b)步驟23-氨基-1-丙磺酸，鈉鹽將該疊氮化物氫解或Staudinger還原(如果要求游離的酸形式，接著用濃鹽酸處理)。
            
(6)二甲基氨基衍生物(a)3-(二甲基氨基)-1-丙磺酸-二甲胺水溶液(1)將二甲胺(40％水溶液，250mL)置于裝備有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中。將該溶液在冰-丙酮浴中冷卻。攪拌下，向該冷溶液中滴加入1，3-丙磺內酯(40.0g，327mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液。將內溫保持在-5至-10℃之間。加入完畢后，移去外浴，將混合物攪拌30分鐘。內溫達到10℃。將混合液轉移至分液漏斗中，棄去有機層。將水層用二氯甲烷(2×50mL)洗滌，然后通過燒結玻璃漏斗過濾。在旋轉蒸發器上濃縮濾液，得到固體殘留物。在回流下，將該固體殘留物與乙醇(400mL)加熱10分鐘，然后在冰浴中冷卻。過濾收集固體物質，用乙醇(2×50mL)洗滌，在70℃下干燥，得到白色結晶固體50.0g(91％)。(該產物含有1.0-1.5％的二-N-取代的產物，可根據要求進一步純化)。
            
(2)用1.5小時時間，將1，3-丙磺內酯(164g，1.34mol)的THF(82mL)溶液滴加到二甲胺(40wt％水溶液，1700mL，13.4mol)的冷(-10℃)溶液中。控制加入速度，使反應容器內的溫度保持在-10至-5℃。在1小時和3小時間隔時，取樣分析。
            
反應完成時，即減壓除去溶劑和過量的試劑。加入氫氧化銨(5M，100mL)溶解固體，將溶液濃縮至干，重復進行2次。將殘留物溶解于水(80mL)中，通過在-10℃下慢慢加入乙醇(1000mL)重結晶，得到179g(80％)。過程控制分析(IPC)表明雜質為 量為1.08％。
            
主產物的1H NMR和MS與所期望的結構一致。
            
(b)3-(二甲氨基)-1-丙磺酸-二甲胺氣體將1，3-丙磺內酯(61.1g，0.5mol)溶解于丙酮(600mL)中。室溫下，以100-150cc/min的流速，向該攪拌的丙酮溶液中通入二甲胺氣體。持續通入二甲胺8小時(在反應期間，混合物溫度應升至約45℃)。將反應混合液冷卻至室溫，用丙酮(900mL)和己烷(300mL)稀釋。然后將該混合物攪拌30分鐘。
            
收集固體物質，用丙酮(3×60mL)洗滌，在70℃下干燥，得到結晶性產物。將粗產物懸浮于甲醇(5體積)中，將該混合液溫熱至回流。滴加水直至得到澄清的溶液。過濾收集固體物質，用冷(5℃)甲醇(2×70mL)洗滌，然后在70℃下干燥，得到為白色結晶性粉末的標題化合物(約為預期的80g)。
            
(7)3-(二甲氨基)-1-丙磺酸-兩步反應(a)步驟13-(芐基二甲氨基)-1-丙磺酸，內鹽(中間體)室溫下，用15分鐘，將芐基二甲胺(35.7g，264mmol)的1，4-二氧六環(30mL)溶液滴加到1，3-丙磺內酯(31.1g，254mmol)的1，4-二氧六環溶液中。然后將該奶白色混合液加熱回流，保持加熱(100-100.5℃)4小時。將混合物冷卻并放置室溫下過夜，在用冰浴冷卻至9.0℃。過濾收集白色固體，用丙酮(2×50mL)洗滌，在60℃真空箱中干燥。經1H NMR檢測，得到的固體(70.37g)含有0.25當量的1，4-二氧六環。
            
然后將該固體懸浮于3體積的無水乙醇中，將得到的混懸液加熱回流2小時。然后在冰水浴中，將混合液冷卻至2.0℃。過濾收集固體物質，用冷(約1℃)乙醇(2×40mL)漂洗。將濾餅空氣干燥30分鐘，然后在60℃真空箱中干燥18小時。得到為白色固體的終產物(61.28g，94％)。1H NMR和13C NMR以及MS與所期望的結構一致。
            
(b)步驟23-(二甲氨基)-1-丙磺酸通過在80％脫氣甲醇中，將以上得到的中間體用甲酸銨和催化量的10％披鈀碳處理，然后進行正確的后處理，進行所述中間體的去芐基化，收率96％。
            
(c)步驟23-(二甲氨基)-1-丙磺酸通過在室溫下，在90％甲醇中，將以上得到的中間體用10％Pd/C(w/w)和50p.s.i.H2處理，進行所述中間體的去芐基化。將該混合物經硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌，定量得到所要求的產物。
            
如上所指，在一實施方案中，所述磺內酯的開環反應如下表示 其中n＝1，Nu為芐基二甲氨基，其進一步的步驟為在氫氣氣氛下，用披鈀碳除去芐基部分。
            
(8)3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-丙磺酸及衍生物(a)3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-丙磺酸室溫下，將1，3-丙磺內酯(8.1g)的丁酮(50mL)溶液加入到攪拌的1，2，3，6-四氫吡啶(4.6g)的丁酮(100mL)溶液中。將混合物在50℃短暫加熱。過濾收集沉淀，用丁酮和乙醚洗滌，在70℃下干燥，得到NMR純品形式的標題化合物，11.0g(87％)。從水(40mL)和乙醇(600mL)中進一步沉淀，得到白色結晶固體產物。
            
(b)3-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)-1-丙磺酸將1，2，3，4-四氫異喹啉(26.6g，200mmol)和1，3-丙磺內酯(24.5g，200mmol)的丁酮(250mL)混合液回流2小時。將混合物在冰浴中冷卻。過濾收集沉淀，用丙酮(3×100mL)洗滌，在真空箱中(70℃)干燥，得到粗產物(48g)。將粗產物用99％乙醇(900mL)重結晶，得到為白色結晶固體的終產物36g(70％)。
            
(c)3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸將4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(2.0g，9.0mmol)與1N NaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。分離各相。將水相用CH2Cl2(20mL)提取兩次以上。合并有機層，經MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發至干。室溫下，向哌啶(1.43g，7.7mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入1，3-丙磺內酯(1.02g，8.5mmol)。然后將混合物加熱回流2小時。將得到的混懸液冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮洗滌，減壓干燥。將固體用MeOH(和痕量水)重結晶，得到800mg(34％)的純的3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸。
            
(d)3-[4-(4-氨苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸將4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(2.58g，14.5mmol)與1N NaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。將兩相溶液振搖。有機層經MgSO4干燥，減壓蒸發除去溶劑。將得到的游離胺(1.96g，13.7mmol)溶解于丙酮(30mL)中。室溫下，向該溶液中加入1，3-丙磺內酯(1.74g，14.5mmol)。然后將混合物加熱回流過夜。
            
僅沉淀少量化合物。攪拌下，將得到的混懸液冷卻至室溫，大量固體沉淀。將該混懸液與加入的少量甲醇加熱，直至固體完全溶解。將得到的溶液在回流下加熱數分鐘，攪拌下冷卻至室溫。過濾收集固體，用甲醇洗滌，減壓干燥。進行分離步驟，得到1.33g(32％)的3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸。
            
(e)3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸室溫下，向4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(2.51g，9.8mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入1，3-丙磺內酯(1.28g，10.7mmol)。然后將混合物加熱回流2小時。僅沉淀少量化合物。攪拌下，將得到的混懸液冷卻至室溫，加入50％甲醇/丙酮以沉淀最大量的化合物。過濾收集固體，用50％甲醇/丙酮(2×25mL)洗滌，真空干燥。進行分離步驟，得到2.11g(57％)純的3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸。
            
(f)3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸室溫下，向4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇(2.5g，11.8mmol)的丙酮(25mL)溶液中加入1，3-丙磺內酯(1.56g，13.0mmol)。然后將混合物加熱回流2小時。將反應物冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2×20mL)洗滌，真空干燥。進行分離步驟，得到2.83g(72％)純的3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸。
            
(g)3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸將4-乙酰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(3.32g，12.5mmol)與1N NaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。將兩相溶液振搖，有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發。
            
室溫下，將1，3-丙磺內酯(1.20g，10.0mmol)加入到4-乙酰基-4-苯基哌啶(1.83g，9.0mmol)的丙酮(22mL)溶液中。然后將混合物加熱回流2小時，接著冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2×20mL)洗滌，真空干燥。進行分離步驟，得到2.65g(90％)的3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸。
            
(h)3-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸將4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(2.52g，10.9mmol)與1N NaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。將兩相溶液振搖。有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸發除去溶劑。
            
室溫下，將1，3-丙磺內酯(1.41g，11.8mmol)加入到4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(2.07g，10.7mmol)的丙酮(25mL)溶液中。然后將混合物加熱回流2小時，接著冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2×20mL)洗滌，真空干燥。
            
然后將產物通過50％甲醇/丙酮溶液(75mL)純化。加入25mL冷丙酮，將該混懸液保持回流5分鐘。過濾收集固體，用丙酮(2×25mL)洗滌。進行分離步驟，得到1.48g(32％)的3-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸。
            
(9)各種化合物(a)3-色胺基-1-丙磺酸將色胺(24g，0.15mol)溶解于丁酮(200mL)和丙酮(100mL)的混合液中。向該混合液中加入1，3-丙磺內酯(18.3g)的丙酮(100mL)溶液。將混合物在回流溫度下加熱1小時，然后冷卻至室溫。過濾收集沉淀，用丙酮洗滌(2×100mL)。在回流溫度下，將該固體溶解于95％乙醇(600mL)和水(100mL)的混合液中，將混合物通過硅藻土墊過濾。在旋轉蒸發儀上將濾液濃縮至約100mL體積。在4℃下，將殘留物冷卻1小時。過濾收集該結晶固體，用乙醇(3×70mL)洗滌，在70℃干燥，得到終產物(16g)。
            
(b)3-(1，2，3，4-四氫-萘氨基)-1-丙磺酸在80℃下，將1，2，3，4-四氫-萘胺(24.8g，0.168mol)和1，3-丙磺內酯(20.58g，0.168mol)在甲苯(300mL)中攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。向該混合液中加入己烷(500mL)。過濾收集沉淀，用己烷洗滌(2×100mL)，在60℃下干燥，得到粗產物(40g)。在回流溫度下，將粗產物溶解于乙醇(800mL)和水(80mL)的混合液中。過濾該熱溶液，然后將濾液冷卻至-10℃。過濾收集該結晶固體，用乙醇(2×50mL)洗滌，在70℃下真空干燥，得到為白色結晶的終產物26g。從母液中回收13g為淺粉紅色的產物。
            
(c)3-(1-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸將1-金剛烷胺鹽酸鹽(80g，0.426mol)用NaOH(10％水溶液，400mL)處理。將游離的胺用二氯甲烷提取(1×400mL，和2×100mL)。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)干燥。然后減壓除去溶劑。將得到的白色蠟狀固體與乙腈(50mL)共蒸發。
            
將得到的固體懸浮于乙腈(200mL)中。用20分鐘，將該混懸混合液滴加到1，3-丙磺內酯(53g，0.426mol)在乙腈(300mL)和THF(200mL)中的溶液中。在機械攪拌幫助下，在回流下，將該稠厚的混合液攪拌2小時。然后將該混懸液冷卻至13℃。過濾收集沉淀，用乙腈(2×100mL)、乙醚(1×100mL)漂洗，然后空氣干燥30分鐘。將該固體進一步在60℃下真空干燥，得到第一批產物(104.17g)。從濾液中收集第二批產物，按相同方式真空干燥(3.39g)。
            
兩批的NMR光譜相同。將兩批產物和并，混懸于甲醇(720mL)中，然后將混合液加熱回流。用45分鐘滴加入水(490mL)。當該固體溶解后，立即將該溶液保持回流30分鐘。將混合物放置1.5小時。使冷卻至40℃。將混合液再冷卻至5℃，在該溫度下攪拌過夜。過濾收集該白色薄片狀固體，用冷(0℃)甲醇漂洗(2×125mL)，空氣干燥60分鐘，然后在60℃真空干燥箱中干燥過夜，得到白色片狀固體(97.1g，83％)。
            
(d)3-(2-降冰片基氨基)-1-丙磺酸將1，3-丙磺內酯(8.1g，65.7mol)的2-丁酮(10mL)溶液加入到2-氨基降冰片烷(7.3g，65.7mol)的2-丁酮(50mL)溶液中。在60℃下，將混合物攪拌1小時。將該混懸液冷卻至室溫，過濾收集得到的固體，用乙醇(2×20mL)洗滌。將粗產物用95％乙醇重結晶，得到白色結晶固體的所要求的產物(8.2g，53％)。
            
(e)3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸將2-氨基金剛烷鹽酸鹽(10g)用NaOH的水溶液處理。將釋放出的游離胺用二氯甲烷提取。有機層經硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。室溫下，將得到的白色固體真空干燥30分鐘。
            
將游離的2-氨基金剛烷(7.98g，52mmol)溶解于THF(52mL)中。向該溶液中加入1，3-丙磺內酯溶液(7.4g，60mmol的THF溶液)。將混合物加熱回流4小時，然后在冰浴中冷卻。過濾收集固體物質，空氣干燥15分鐘，進一步真空干燥，得到粗產物(11.2g)。將該粗產物在甲醇/水(60mL/35mL)中重結晶。在冰箱中4℃冷卻后，過濾收集固體，用甲醇漂洗，在60℃真空干燥箱中干燥，得到白色結晶的沙狀固體(10.45g，74％)。
            
(f)3-((4-羥基-2-戊基)氨基)-1-丙磺酸將2-氨基-1-戊醇(10g，94mmol)加入到1，3-丙磺內酯(12.6g，100mmol)的2-丁酮(95mL)溶液中。將混合物加熱回流3.5小時。然后將混合物冷卻至室溫，再在冰浴中冷卻。接著過濾收集固體，用冷THF漂洗，空氣干燥20分鐘。將該固體的乙醇(80mL)混懸液加熱回流1小時，然后在冰水浴中冷卻。
            
過濾收集固體，用冷乙醇漂洗。空氣干燥15分鐘，然后在60℃真空干燥箱中過夜。得到為精細白色粉末的終產物(14.49g，68％)。
            
(g)3-(叔丁基氨基)-1-丙磺酸用25分鐘，將叔丁基胺(53.1mL，0.5mol)滴加入1，3-丙磺內酯(63.5g，0.52mol)的THF(425mL)溶液中。將混合物在45℃加熱1.5小時，接著回流1.5小時。在保持回流下，蒸發掉155mL THF。將得到的混懸液用冰浴冷卻至5℃。
            
通過抽濾收集固體，用冷THF漂洗(0℃，2×50mL)。將濕濾餅在抽氣下空氣干燥30分鐘，然后在60℃的真空干燥箱中干燥過夜，得到粗產物(75.59g)。將該粗物質混懸于無水乙醇(275mL)中，將混合物加熱回流2小時，然后將混合物冷卻至10℃。通過抽濾收集固體，抽氣下空氣干燥30分鐘，然后在60℃的真空干燥箱中干燥過夜，得到為精細白色粉末的終產物(74.6g，77％)。1H NMR和MS與結構一致。
            
同樣地，按類似的方式，可制備表2和3中所列的下列化合物。
            
表2.由1，3-丙磺內酯開環反應得到的產物  
            
表3.由1，4-丁磺內酯開環反應得到的產物 
            
表4.磺內酯開環反應的其它產物 
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
   
            
  實施例3質譜測試可使用本發明磺酸酯衍生的化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力，來評估所述化合物的藥學適用性。具體地講，可采用本文以下說明的質譜(“MS”)測試法，測定本發明磺酸酯衍生的化合物與淀粉樣蛋白纖維的結合。得到的MS測試數據能洞察化合物結合Aβ的能力。
            
將樣品制成包含20％乙醇、200μM試驗化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。通過加入0.1％氫氧化鈉水溶液，將各樣品的pH值調節至7.4(±0.2)。然后使用Waters ZQ4000質譜儀，通過電噴霧電離質譜，分析所述溶液。在樣品制備后的2小時內，以25μL/min的流速直接輸注導入樣品。源頭溫度保持在70℃，所有分析的錐孔電壓為20V。用Masslynx 3.5軟件處理數據。
            
權利要求
            
1.一種大規模制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此大規模地制備磺酸酯衍生的化合物。
            
2.一種制備藥用的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備藥用的磺酸酯衍生的化合物。
            
3.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于90％。
            
4.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于95％。
            
5.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于96％。
            
6.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于97％。
            
7.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98％。
            
8.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99％。
            
9.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.5％。
            
10.權利要求2的方法，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.9％。
            
11.一種制備純度增加的候選藥物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物。
            
12.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于5％的副產物。
            
13.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于4％的副產物。
            
14.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于3％的副產物。
            
15.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的副產物。
            
16.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的副產物。
            
17.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的副產物。
            
18.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的副產物。
            
19.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物基本上不含有有機的副產物。
            
20.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于5％的有機副產物。
            
21.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于4％的有機副產物。
            
22.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于3％的有機副產物。
            
23.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的有機副產物。
            
24.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的有機副產物。
            
25.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的有機副產物。
            
26.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的有機副產物。
            
27.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物基本上不含有含氮的有機副產物。
            
28.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于5％的含氮的有機副產物。
            
29.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于4％的含氮的有機副產物。
            
30.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于3％的含氮的有機副產物。
            
31.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的含氮的有機副產物。
            
32.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的含氮的有機副產物。
            
33.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的含氮的有機副產物。
            
34.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的含氮的有機副產物。
            
35.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物基本上不含有無機副產物。
            
36.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于5％的無機副產物。
            
37.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于4％的無機副產物。
            
38.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于3％的無機副產物。
            
39.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的無機副產物。
            
40.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的無機副產物。
            
41.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的無機副產物。
            
42.權利要求11的方法，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的無機副產物。
            
43.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物選自1，3-丙二磺酸二鈉鹽、1，4-丁二磺酸二鈉鹽、3-氨基-1-丙磺酸、3-氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(二甲氨基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)-1-丙磺酸、3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸、3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-色氨基-1-丙磺酸、3-(1，2，3，4-四氫萘基氨基)-1-丙磺酸、3-(1-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-降冰片基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-(4-(羥基-2-戊基)氨基)-1-丙磺酸和3-(叔丁基氨基)-1-丙磺酸。
            
44.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物選自表2、表3或表4中所列的化合物。
            
45.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-氨基-1-丙磺酸。
            
46.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為1，3-丙二磺酸二鈉鹽。
            
47.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(叔丁基氨基)-1-丙磺酸。
            
48.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(金剛烷基氨基)-1-丙磺酸。
            
49.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸。
            
50.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-壬基氨基-1-丙磺酸。
            
51.權利要求43或44的方法，其中所述磺酸酯衍生的化合物以大規模方式制備。
            
52.權利要求43或44的方法，其中所述磺酸酯衍生的化合物為藥用的磺酸酯衍生的化合物。
            
53.權利要求43或44的方法，其中所述磺酸酯衍生的化合物為純度增加的磺酸酯候選藥物。
            
54.權利要求1、2、11、43和44中任一項的方法，它還包括純化所述化合物的步驟。
            
55.權利要求1、2、11、43和44中任一項的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示 其中n＝1或2；Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立是氫或取代或未取代的烷基。
            
56.權利要求1、2、11、43和44中任一項的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示 其中n＝1或2，及Nu為親核試劑。
            
57.權利要求56的方法，其中所述親核試劑選自陰離子親核試劑、含氮的親核試劑、含氧的親核試劑和含硫的親核試劑。
            
58.權利要求57的方法，其中所述親核試劑選自亞硫酸鈉、氨氣、氫氧化銨、二甲胺、疊氮化物、芐基二甲胺、1，2，3，6-四氫吡啶、1，2，3，4-四氫異喹啉、4-氰基-4-苯基哌啶、4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、4-(4-溴苯基)4-哌啶醇、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇、4-乙酰基-4-苯基哌啶、4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、色胺、1，2，3，4-四氫-1-萘胺、1-金剛烷胺、2-氨基降冰片烷、2-氨基金剛烷、2-氨基-1-戊醇、磷酸、亞磷酸鹽和叔丁胺。
            
59.權利要求57的方法，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子。
            
60.權利要求1、2、11、43和44中任一項的方法，其中所述方法具有一種有益的反應特性(BRP)。
            
61.權利要求60的方法，其中所述BRP選自原料的安全性、反應時間、能源消耗、反應安全性、產物質量平衡(廢物減少)、反應的清潔度、廢物、生產量、硫酸鹽水平/后處理、全過程時間以及目標產物的總成本。
            
62.一種制備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
63.權利要求62的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。
            
64.權利要求62的方法，它還包括進一步修飾所述候選藥物。
            
65.權利要求62的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示 其中n＝1或2；Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立是氫，或取代或未取代的烷基。
            
66.權利要求62的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示 其中n＝1或2，及Nu為親核試劑。
            
67.權利要求62或66的方法，其中所述親核試劑選自陰離子親核試劑、含氮的親核試劑、含氧的親核試劑和含硫的親核試劑。
            
68.權利要求67的方法，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子。
            
69.權利要求62的方法，其中所述候選藥物用于抑制患者的淀粉樣蛋白沉積。
            
70.權利要求62的方法，其中所述候選藥物用于治療患者的淀粉樣變性。
            
71.權利要求62的方法，其中所述候選藥物用于治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病。
            
72.權利要求71的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關疾病選自阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、AA淀粉樣變性、AL淀粉樣變性、唐氏綜合征、輕度認知損傷、II型糖尿病和遺傳性腦出血。
            
73.權利要求62的方法，其中所述方法具有一種有益的反應特性(BRP)。
            
74.權利要求73的方法，其中所述BRP選自原料的安全性、反應時間、能源消耗、反應安全性、產物質量平衡(廢物減少)、反應的清潔度、廢物、生產量、硫酸鹽水平/后處理，及全過程時間。
            
75.一種制備包含用于抑制患者淀粉樣蛋白沉積的候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
76.權利要求75的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。
            
77.一種制備包含一種用于治療患者淀粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
78.權利要求77的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。
            
79.一種制備包含一種用于治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物；然后將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
80.權利要求79的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。
            
81.權利要求79的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關疾病選自阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、AA淀粉樣變性、AL淀粉樣變性、唐氏綜合征、輕度認知損傷、II型糖尿病和遺傳性腦出血。
            
82.一種制備1，3-丙二磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為亞硫酸根陰離子，如此制備1，3-丙二磺酸化合物。
            
83.一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為氨，如此制備3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
84.一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為疊氮化物，及還原該疊氮基為氨基，如此制備3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
85.一種制備3-氨基-1-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為芐胺，然后將所述開環的磺內酯去芐基化，如此得到3-氨基-1-丙磺酸化合物。
            
86.一種化合物，它根據權利要求1-42中任一項方法制備。
            
87. 1，3-丙二磺酸化合物，它根據權利要求55的方法制備。
            
88. 3-氨基-1-丙磺酸化合物，它根據權利要求55的方法制備。
            
89.一種通過以下方法制備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為亞硫酸鹽，如此制備磺酸酯衍生的化合物。
            
90.一種通過以下方法制備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為氨，如此制備氨基磺酸酯衍生的化合物。
            
91.一種制備包含用于抑制患者淀粉樣蛋白沉積的候選藥物(PDC)和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到預選擇的候選藥物，其中對PDC抑制患者淀粉樣蛋白沉積的能力進行了預選；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
92.一種制備包含用于治療患者淀粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物，其中對PDC治療患者淀粉樣變性的能力進行了預選；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
93.一種制備包含用于治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物，其中對PDC治療或預防患者的淀粉樣蛋白相關疾病的能力進行了預選；和將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成藥用組合物。
            
94.權利要求91、92或93的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。
            
95.一種增加磺酸酯衍生的化合物的產量的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此得到產量增加的磺酸酯衍生的化合物。
            
96.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于2％。
            
97.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于3％。
            
98.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于4％。
            
99.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于5％。
            
100.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于6％。
            
101.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于7％。
            
102.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于8％。
            
103.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于9％。
            
104.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于10％。
            
105.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于11％。
            
106.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于12％。
            
107.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于13％。
            
108.權利要求95的方法，其中所述載荷量大于或等于15％。
            
109.一種化合物，它根據權利要求95的方法制備。
            
110.一種純度增加的候選藥物，它包含基本上無副產物的磺酸酯衍生的化合物。
            
111.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的副產物。
            
112.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.5％的副產物。
            
113.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.25％的副產物。
            
114.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的副產物。
            
115.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的副產物。
            
116.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.2％的副產物。
            
117.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的副產物。
            
118.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物基本上不包含有機副產物。
            
119.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的有機副產物。
            
120.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.75％的有機副產物。
            
121.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.5％的有機副產物。
            
122.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的有機副產物。
            
123.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.75％的有機副產物。
            
124.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的有機副產物。
            
125.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的有機副產物。
            
126.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物基本上不包含含氮的有機副產物。
            
127.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的含氮的有機副產物。
            
128.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.75％的含氮的有機副產物。
            
129.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.50％的含氮的有機副產物。
            
130.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的含氮的有機副產物。
            
131.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的含氮的有機副產物。
            
132.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.2％的含氮的有機副產物。
            
133.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.175％的含氮的有機副產物。
            
134.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物基本上不包含無機副產物。
            
135.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于2％的無機副產物。
            
136.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.75％的無機副產物。
            
137.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1.5％的無機副產物。
            
138.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于1％的無機副產物。
            
139.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.5％的無機副產物。
            
140.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.2％的無機副產物。
            
141.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小于或等于0.1％的無機副產物。
            
142.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為1，3-丙二磺酸或其酯或鹽，所述硫酸鹽的含量小于或等于1.5％，并且任何其它副產物的含量小于0.5％。
            
143.權利要求110的純度增加的候選藥物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-氨基-1-丙磺酸或其酯或鹽，所述硫酸鹽的含量小于或等于0.2％，亞硫酸鹽的含量小于或等于0.2％，鈉的含量小于或等于1.0％，氯化物的含量小于或等于0.2％，總副產物的含量小于2.0％。
            
144.一種藥用的候選藥物，它包含適用于藥用組合物的磺酸酯衍生的化合物，該化合物的純度大于或等于98％。
            
145.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98.2％。
            
146.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98.4％。
            
147.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98.6％。
            
148.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98.8％。
            
149.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于98.9％。
            
150.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99％。
            
151.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99％。
            
152.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.1％。
            
153.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.2％。
            
154.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.3％。
            
155.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.4％。
            
156.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.5％。
            
157.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.6％。
            
158.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.7％。
            
159.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.8％。
            
160.權利要求144的藥用的候選藥物，其中所述藥用的磺酸酯衍生的化合物的純度大于或等于99.9％。
            
161.一種制備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此制備所述磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(二甲基氨基)-1-丙磺酸。
            
162.一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含溴化物。
            
163.一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
164.一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述硫酸鹽含量小于1.4％。
            
165.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于1.0％。
            
166.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.9％。
            
167.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.8％。
            
168.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.7％。
            
169.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.6％。
            
170.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.5％。
            
171.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.4％。
            
172.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.3％。
            
173.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.2％。
            
174.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.1％。
            
175.權利要求164的純度增加的候選藥物，其中所述硫酸鹽含量小于0.05％。
            
176.一種純度增加的候選藥物，它包含1，3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含至少一種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸酯。
            
177.權利要求176的純度增加的候選藥物，其中所述候選藥物不含至少兩種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸酯。
            
178.權利要求176的純度增加的候選藥物，其中所述候選藥物不含至少三種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸酯。
            
179.權利要求176的純度增加的候選藥物，其中所述候選藥物不含四種選自下列的副產物1，3-丙二醇、3-溴-丙-1-醇、1，3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸酯。
            
180.一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含氯化物。
            
181.一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。
            
182.一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-1-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含3-CPA。
            
183.一種候選藥物，它包含純度大于或等于95％并且不含溴化物和氯化物的磺酸酯衍生的化合物。
            
184.權利要求161的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示 其中n＝1，Nu為芐基二甲氨基，及在氫氣氣氛下，采用披鈀碳進一步除去芐基部分，生成3-(二甲氨基)-1-丙磺酸。
            
全文摘要
            
本發明涉及可在藥學上用于例如治療淀粉樣變性病、純度增加且副產物的潛在毒性降低的磺酸酯衍生的化合物，例如3－氨基－1－丙磺酸和1，3－丙二磺酸二鈉鹽的制備方法。
            
文檔編號C07C303/32GK1839117SQ200480023758 
            
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月21日 優先權日2003年6月23日
            
發明者X·孔, D·米涅奧爾特, X·吳 申請人:神經化學(國際)有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品