專利名稱：合成n－[(s)－1－羧基丁基]－(s)－丙氨酸酯的新方法及該化合物在合成培哚普利中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及合成N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸酯的方法，以及它們在合成培哚普利及其藥學可接受鹽中的用途。
更具體地講，本發明涉及合成下式(I)衍生物以及它們與一種或多種無機或有機酸或堿的加成鹽的新方法 式中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團。
根據本發明方法得到的式(I)化合物可用于合成下式(II)培哚普利及其藥學可接受鹽 培哚普利及其鹽具有重要的藥理學性質。
它們的主要性質是抑制血管緊張素I轉化酶(或激肽酶II)，因此，一方面它們能夠阻止十肽血管緊張素I轉化成八肽血管緊張素II(血管收縮劑)，另一方面它們能夠防止緩激肽(血管舒張藥)降解成失活肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、特別是動脈高血壓和心臟供血不足中發揮有益的作用。
歐洲專利EP 0 049 658中描述了培哚普利、其制備方法及其在治療中的用途。
鑒于這種化合物的藥學價值，重要的是能夠采用競爭力強的合成方法獲得式(I)中間體，特別是能夠選擇性地獲得非對映異構體(S，S)，其產率高，純度極佳，而且還易轉換成工業規模。
人們已經知道了一些制備式(I)化合物的方法。
-雜志《Tet.Lett.》，1982，23(16)，1677-80描述了在氰基硼氫化鈉存在下，在乙醇中，使2-氧代戊酸乙酯與丙氨酸叔-丁酯反應獲得式(I)化合物(R＝乙基)。
-專利EP 0 309 324描述了在二甲基甲酰胺中，在三乙胺存在下，使丙氨酸芐酯與α-溴代戊酸乙酯反應得到式(I)化合物(R＝乙基)。
-專利EP 0 308 340和EP 0 308 341描述了在水中，在氫、披鈀炭和氫氧化鈉存在下，使戊氨酸乙酯鹽酸鹽與丙酮酸反應得到式(I)化合物(R＝乙基)。
本申請人現在已研制一種式(I)衍生物的新工業合成方法。
更具體地講，本發明涉及合成式(I)化合物的方法，其特征在于使下式(III)嗎啉酮 式中P代表氨基官能團保護基團，*或者在堿存在下與溴化物或三氟甲磺酸烯丙酯反應得到具有(3S，5S)構型的下式(IV)化合物 式中P如前面所定義，該化合物在披鈀炭的存在下進行氫化，
*或者與碘代丙烷反應得到具有(3S，5S)構型的下式(V)化合物 式中P如前面所定義，該化合物經LiOH作用，然后經酯化試劑作用，得到下式(VI)化合物 式中R和P如前面所定義，該化合物與氧化劑進行反應，在氨基官能團去保護后得到式(I)化合物。
在本發明可使用的氨基官能團保護基團中，作為非限制性實例可以列舉叔-丁氧基羰基和芐氧基羰基基團。優選的P基團是叔-丁氧基羰基。
在式(III)化合物與溴化物或三氟甲磺酸烯丙酯的反應可使用的堿中，作為非限制性實例可以列舉二異丙基氨化鋰(LDA)、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(NaHMDS)和叔丁醇鉀。
在制備式(VI)化合物可使用的酯化試劑中，作為優選可以列舉下式(VII)化合物R-X(VII)式中R如式(I)中所定義，X代表三氟甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團或鹵素原子，優選碘原子。
希望得到其中R代表甲基的式(I)化合物時，酯化試劑也可以是重氮甲烷。
在式(VI)化合物的氧化反應可使用的氧化劑中，作為非限制性實例可以列舉在RuCl3存在下的NaIO4。
這種氧化反應也可以分兩步進行，第一步，例如在Swern條件下，將式(VI)化合物轉化成相應的醛，第二步，例如用KMnO4將這種醛氧化成相應的羧酸。
在化學或藥品工業中，特別是在培哚普利合成中，式(V)和(VI)化合物是用作合成中間體的新產品，因此是本發明的組成部分。
優選的R基團是乙基。
使用(S)-N-芐基丙氨醇可以得到式(III)化合物，在三乙胺存在下，使(S)-N-芐基丙氨醇與溴代乙酸乙酯進行反應，在芐基基團裂解后得到(S)-N-(乙氧基羰基甲基)丙氨醇，它再用如前面定義的P基團進行保護，然后通過與對-甲苯磺酸的反應進行環化。
實施例N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，鹽酸鹽步驟A(3S，5S)-3-烯丙基-5-甲基-2-氧代-4-嗎啉羧酸叔丁酯向反應器中裝入200g(5S)-5-甲基-2-氧代-4-嗎啉甲酸叔丁酯和700ml四氫呋喃，然后將這種溶液冷卻到-60℃，再添加700ml 2M二異丙基氨化鋰在四氫呋喃和庚烷中的溶液，同時將該反應介質的溫度保持低于-40℃。在反應1小時后，添加225g烯丙基溴，同時將反應介質的溫度保持低于-30℃，攪拌3h。
然后使反應化合物升到室溫，用氯化銨水溶液進行水解，用乙醚提取，其醚相用水洗滌。
該醚相經干燥分離得到的(3S，5S)-3-烯丙基-5-甲基-2-氧代-4-嗎啉甲酸叔丁酯可原樣用于后續步驟。
步驟B(3S，5S)-5-甲基-3-丙基-2-氧代-4-嗎啉甲酸叔丁酯向氫化器中裝入200g在前面步驟得到的化合物在乙醇中的溶液，然后裝入5g 10％Pd/C。在大氣壓與室溫下進行氫化直到吸收理論量的氫。
過濾除去催化劑，然后干燥分離(3S，5S)-5-甲基-3-丙基-2-氧代-4-嗎啉甲酸叔丁酯。
步驟C(2S)-2-{(叔-丁氧基羰基)[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-氨基}-戊酸乙酯向反應器中裝入200g在前面步驟得到的化合物、500ml乙腈、500ml水和500ml己烷，然后添加33g氫氧化鋰水合物，在0℃攪拌3h。
干燥所述反應混合物，得到的鋰鹽溶解在1.5升二甲基甲酰胺中，然后在室溫下用122g碘乙烷進行處理。
在蒸去二甲基甲酰胺后，已干燥的殘留物用乙醇處理，用二氧化硅過濾，得到(2S)-2-{(叔-丁氧基羰基)[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-氨基}-戊酸乙酯，其產率60％。
步驟DN-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-N-(叔-丁氧基羰基)-(S)-丙氨酸向反應器中裝入500ml二氯甲烷、500ml水和500ml乙腈，然后添加141g高碘酸鈉和1.35g三氯化釕水合物。攪拌lh，再快速添加200g在前面步驟得到的化合物。反應結束后，用硅藻土過濾，洗滌有機相，并將其蒸發至干，得到N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-N-(叔-丁氧基羰基)-(S)-丙氨酸。
步驟EN-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，鹽酸鹽向反應器中裝入200g在前面步驟得到的化合物和1.5升乙酸乙酯，然后將反應介質的溫度調到0℃，通入鹽酸氣流30分鐘。在室溫下攪拌一夜后，生成的沉淀經過濾、漂洗和干燥得到N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸鹽酸鹽，為定量產率。
權利要求
1.合成下式(I)化合物的方法 式中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，其特征在于使下式(III)嗎啉酮 式中P代表氨基官能團的保護基團，*或者在堿存在下與溴化物或三氟甲磺酸烯丙酯反應得到具有(3S，5S)構型的下式(IV)化合物 式中P如前面所定義，該化合物在披鈀炭的存在下進行氫化，*或者與碘代丙烷反應得到下式(V)化合物 式中P如前面所定義，該化合物經LiOH作用，然后經酯化試劑作用，得到下式(VI)化合物 式中R和P如前面所定義，該化合物與氧化劑進行反應，在氨基官能團去保護后得到式(I)化合物。
2.根據權利要求1所述的合成方法，該方法得到其中R代表乙基的式(I)衍生物。
3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于P代表叔-丁氧基羰基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的合成方法，其特征在于式(III)化合物與溴化物或三氟甲磺酸烯丙酯反應所使用的堿是二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或叔丁醇鉀。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的合成方法，其特征在于酯化試劑是碘乙烷。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的合成方法，其特征在于氧化劑是在RuCl3存在的NaIO4。
7.式(V)化合物 式中P代表叔-丁氧基羰基。
8.式(VI)化合物 式中P代表叔-丁氧基羰基，且R代表乙基。
9.使用式(I)化合物合成培哚普利或其藥學可接受鹽的方法，其特征在于根據權利要求1所述方法得到所述的式(I)化合物。
全文摘要
本發明公開合成式(I)衍生物的方法，在式(I)中，R代表直鏈或支鏈(C
文檔編號C07D265/32GK1835911SQ200480023534
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月31日 優先權日2003年9月1日
發明者F·布雷亞爾, C·菲吉耶 申請人:瑟維爾實驗室