用2,4－嘧啶二胺化合物預防和治療自體免疫疾病的方法
                            
            
                            
            文檔序號：3555795閱讀：1153來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用2,4－嘧啶二胺化合物預防和治療自體免疫疾病的方法
            
1.相關申請專利的參照
            
根據美國專利法條款35U.S.C.§119(e)，本申請針對下列專利申請享有應有的權益申請序列號為60/491,641且于2003年6月30日歸檔的申請(代理審理號為28575/US/US/2)、申請序列號為60/531,598且于2003年12月19日歸檔地申請(代理審理號為28575/US/8)以及申請序列號為60/572,256且于2004年5月15日歸檔的申請(代理審理號為28575/US/9)。
            
2.本發明的領域
            
本發明總體上是關于2，4-嘧啶二胺化合物的，藥物包括化合物、中間體和這種化合物的合成方法以及這種化合物和組合物在上下文中的各種應用方法，例如在治療和預防自體免疫疾病或其并發癥中的應用。
            
3.本發明的背景
            
Fc受體的交叉環節，例如IgE(FceRI)的高親和性受體和/或IgG(FcγRI)的高親和性受體，能在柱狀細胞、嗜堿細胞和其它免疫細胞中激活一種信息層流，這將導致造成許多不利事件的化學介體的釋放。例如這種交叉環節導致類型I(緊接著的)過敏的超敏性反應的預成型的介體如組胺從原來的小顆粒儲存狀態通過細胞的脫粒釋放出來。而且，它還將導致其它介體的合成和釋放，包括類脂化合物、前列腺素和血小板活力因素(PAFs)，這些在過敏反應中起到非常重要的作用。其它的通過交聯Fc受體合成和釋放的介體包括細胞因子和氧化一氮。
            
通過諸如FceRI或FcγRI之類的Fc受體交叉鏈接激活的信號流包括一系列細胞蛋白質。細胞內的信號傳播體中最重要的是酪氨酸激活酶。一種重要的酪氨酸激活酶是SyK激酶，它包括在伴隨交鏈FcεRI和FcγRI受體的信號轉導流里，其它信號轉導流也是(參考Valent et al.，2002，Intl.J.Hematol.75(4)257-362)。
            
由于作為FcεRI和FcγRI受體交聯的結果釋放的介體是造成許多不利事件的原因或者在其中起了重要的作用，所以能夠抑制造成它們釋放的信號流的化合物的實用性將被給予很高的期待。而且，基于SyK激酶在這些和其它受體信號層流中所起的關鍵性作用，這種化合物能夠抑制SyK激酶的實用性也被給予很高的期待。
            
4.本發明的摘要
            
一方面，本發明提供了一種獨特的具有多種生物活性的2，4-嘧啶二胺化合物，這將在以下的內容中詳細討論。這種2，4-嘧啶二胺化合物一般含有一個2，4-嘧啶二胺“核”，它具有以下的分子結構式和編號方式 
            
本發明中的化合物在C2上的氮(N2)的位置上取代而形成仲胺，并且在以下的一個或多個位置上可以進一步地發生選擇性取代C4上的氮(N4)上的位置、C5或C6的位置。當在N4上取代時，取代物為仲胺，N2上的取代產物和其它位置上的取代產物一樣，在特性和物化性質上有廣闊的范圍。例如取代物可以是支鏈的、直鏈的或環狀的烴基，可以是支鏈的、直鏈的或環狀的雜環烴基，可以是單、多環芳基，可以是單、多環雜環芳基，也可以是這些基團的聯合體。這些取代基還可以被進一步取代，這將在以下詳細介紹。
            
N2和N4上的取代基可能直接與它們各自的氮原子相連，或者通過連接體離開它們各自的氮原子，這些連接體可以是相同的也可以是不同的。鏈接體的類型可以有很廣泛的選擇余地，可以包括任何一種對間隔分子有用的原子或基團的聯合體。例如，聯合體可以是一個環狀的碳氫橋基(例如，飽和的或不飽和的烷基醇，如甲醇、乙醇、乙烯醇、丙醇、1-丙稀醇、丁醇、1-丁醇、2-丁醇以及1，3-丁二醇)等，可以是單環或多環的碳氫橋基(例如，[1，2]苯基和[2，3]萘基)等，可以是一種簡單的雜環原子或雜烴基橋基(例如，-O-、-S-、-S-O-、-NH-、-PH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH＝CH-CH2-等)，也可以是單環或多環的雜芳基橋基(例如，3，4-呋喃、吡啶、苯硫酚、哌啶、哌嗪、吡嗪、吡咯等)，或者是它們的聯合體。
            
N2、N4、C5和/或C6位置上的取代基和其它的取代基一樣，可以進一步被其它的一種或多種相同或不同的取代基取代。這些取代基的類型也可以很廣泛。合適的取代基的一些例子有支鏈、直鏈的或環狀的烷基、單環或多環芳基、支鏈、直鏈或環狀的異烷基、單環或多環的異芳基、鹵素、支鏈、直鏈的或環狀的鹵烷基、羥基、氧、氧硫基、支鏈、直鏈的或環狀的烷氧基、支鏈、直鏈的或環狀的鹵烷氧基、三氟甲氧基、單環或多環的芳氧基、單環或多環的異芳氧基、乙醚、乙醇、硫化物、硫乙醚、硫烷基(硫醇)、亞胺、偶氮基、疊氮化合物、胺(伯胺、仲胺、叔胺)、腈(任何異構體)、氰酸鹽(任何異構體)、亞硝基、硝基、重氮基、亞砜、硫酰、磺酸、硫胺、磺胺化合物、氨基硫酸酯、乙醛、酮、羧酸、酯、氨基化合物、脒、佛莫代(formadines)、氨基酸、乙炔、氨基甲酸鹽、內酯、內酰胺、配糖物、格魯科鈕萊德(gluconurides)、砜、縮酮、乙縮醛、硫酮、肟、草酰胺酸、草酰胺酯等等，也可以是它們的聯合體。有活性的取代基可以被保護也可以不被保護，這在技巧上已經被熟知。
            
給出一個說明性的實例，本發明的2，4-嘧啶二胺化合物符合以下的結構方程式(I) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物
            
L1和L2是獨立的，選自于直接鍵合和連接體的基團；
            
R2和R4將在下面描述；
            
R5選自于以下的基團R6、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烷基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C1-C4)鏈烷基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)鏈烯基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)鏈炔基；
            
每一個R6都獨立的選自于以下的基團氫、一個負電基團、-ORd、-SRd、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)過鹵烷氧基、-NRcRc、鹵素、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)過鹵烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C5-C10)芳基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的苯基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的(C6-C16)芳烷基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的5-10元雜芳基、被一個或多個相同或不同的R8基團任選取代的6-16元雜芳烷基。
            
R8選自于以下的基團Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]，-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
每一個Ra都獨立地選自于以下基團氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、環乙烷、(C4-C11)環烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烷基、苯甲基、2-6元環烷基、3-8元環異烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜環烷基烷基、5-10元雜環芳基和6-16元雜環芳烷基；
            
每一個Rb都獨立的選自于以下基團中的一個合適的基團＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
每一個Rc都獨立地為一個保護基或Ra，或者二者擇其一，每一個Ra與氮原子一起形成5到8元的環雜烷基或雜芳基，這些環雜烷基或雜芳基包含一個或多個相同的或不同的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同的或不同的Ra或合適的Rb所取代；
            
每一個Rd都獨立地為一個保護基或Ra；
            
每一個m都獨立地為1到3的整數；
            
每一個n都獨立地為0到3的整數；
            
舉一個具體的例子，R5為F，R6為氫。
            
另一方面，本發明中提供2，4-嘧啶二胺化合物的藥物前體。這種前體可能是活潑的，也可能是不活潑的，直到在生理或其它狀態下使用時轉變為活潑形式。在此前體中，2，4-嘧啶二胺化合物的一個或多個官能團包含在前體中，它是使用時通過分子分裂而形成的官能團的一個分支，特別是通過水解、酶裂解或其它裂解裝置裂解的形式產生的官能團。例如，伯胺或仲胺基團可能屬于氨化物在使用時裂解而產生的伯胺或仲胺。因此，本發明的藥物前體含有特別類型的保護基，即術語所指的“前基團”，此前體能在生成一個活潑2，4-嘧啶二胺藥物化合物時掩蔽2，4-嘧啶二胺上的一個或多個官能團。2，4-嘧啶二胺化合物中的官能團可以被替換集團掩蔽，因為它包含于氮不局限于以下的一些基團胺基(伯胺和仲胺)、羥基、硫烷基(硫醇)、羧基、羰基、苯酚、鄰苯二酚、二醇、炔、磷酸鹽等。這些適合掩蔽這類官能團生成在使用的狀態下可分裂的前體的多種藥物前體已經在文中指出。所有的這些前基團，不管是單體還是聯合體，都屬于本發明中的醫藥前體。本發明中包含的生成伯胺和仲胺基的前體的例子有以下的這些，但并不局限于這些，它們是氨化物、氨基甲酸鹽、亞胺、尿素、苯膦基、磷酰基和亞磺酰基。本發明中的前體中所包含的生成硫烷基的前體的一些特別的例子有以下這些，但不局限于這些，它們是硫醚，例如S-甲基衍生物(單硫、二硫、氧硫、胺硫乙縮醛)、甲硅氧基硫醚、硫酯、硫代碳酸宜乙酯、硫代氨基甲酸酯以及不對稱的二硫化合物等。本發明中的前體中所包含的分裂生成羥基的前體的一些特別的例子有以下這些，但不局限于這些，它們是磺酸酯、酯和磺酸鹽。本發明中的前體中所包含的分裂生成羧基的前體的一些特別的例子有以下這些，但不局限于這些，它們是酯(包括甲硅烷基酯、草氨酸酯和硫酯)、氨化物和酰肼。
            
在一個說明性的實例中，本發明中的前體符合結構方程式(I)，其中Rc和Rd的保護基為一個前基團。
            
在另一個說明性的實例中，本發明中的前體符合結構方程式(II) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物
            
R2、R4、R5、R6、L1和L2與結構方程式(I)中定義的一樣；
            
R2b為一個前基團；
            
R4b為前基團或烷基，例如甲基和在例子中進一步定義的。
            
另一方面，本發明中提供的混合物包括一種或多種化合物和/或本發明中的前基團和一種合適的帶菌體、賦形劑或稀釋液。帶菌體、賦形劑或稀釋液的確切類型將取決于混合物的使用、而且適用于獸類和人類使用。
            
第三方面為本發明中提到的用于2，4-嘧啶二胺化合物和前基團合成的中間體。在一個實例中，中間體為4-嘧啶胺，符合以下的結構方程式(III) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物
            
R4、R5、R6和L2與結構方程式(I)中定義的一樣；LG為離去基，例如-S(O)2Me、-SMe或鹵素(如F、Cl、Br、I)；R4c為氫、一個前基團、一個烷基或此前提到的基團。
            
在另一個實例中，中間體為2-嘧啶胺，符合以下的結構方程式(IV) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物
            
R2、R5、R6和L1與結構方程式(I)中定義的一樣；LG為離去基，例如-S(O)2Me、-SMe或鹵素(例如F、Cl、Br、I)。
            
再舉一個實例，中間體為4-氨基-或4-羥基-2-嘧啶胺，符合以下的結構方程式(V) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，R2、R5、R6和L1與結構方程式(I)中定義的一樣，R7為氨化物或羥基，R2c為氫或前基團。
            
還有一個實例，中間體為N4-取代的胞核嘧啶，符合以下的結構方程式(VI) 
            
其中包括鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，R4、R5、R6和L2與結構方程式(I)中定義的一樣，R4c與結構方程式(III)中定義的一樣。
            
第四方面，本發明中提供了合成2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體的方法。舉一個實例，結構方程式(III)中的4-嘧啶胺與分子式為HR2cN-L1-R2的胺反應生成結構方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和結構方程式(II)中的藥物前體。其中L1、R2和R4c與結構方程式(IV)中定義的一樣。
            
在另一個實例中，結構方程式(IV)中的2-嘧啶胺與分子式為R4-L2-NHR4c的胺反應生成結構方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和結構方程式(II)中的藥物前體。其中L4、R4和R4c與結構方程式(III)中定義的一樣。
            
再舉一個實例，結構方程式(V)中(其中R7為氨基)的4-氨基-2-嘧啶胺與分子式為R4-L2-NHR4c的胺反應生成結構方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和結構方程式(II)中的藥物前體。其中L4、R4和R4c與結構方程式(III)中定義的一樣。還可以采取這種方法，即用4-氨基-2-嘧啶胺與分子式為R4-L2-LG的胺反應，其中R4和L2與結構方程式(I)中定義的一樣，LG為離去基。
            
還有一個實例，就是采用結構方程式(V)中(其中R7為羥基)4-羥基-2-嘧啶胺被鹵化而生成結構方程式(IV)中的2-嘧啶胺，然后按照前面提到的方法，用生成的2-嘧啶胺與合適的胺反應。
            
還有一個實例，就是采用結構方程式(VI)中的N4-取代的胞核嘧啶被鹵化而生成結構方程式(III)中的4-嘧啶胺，然后按照前面提到的方法，用生成的4-嘧啶胺與合適的胺反應。
            
本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物是免疫細胞脫粒的有效的抑制劑，如柱狀細胞、嗜堿細胞、嗜中性細胞和嗜曙紅細胞。因此，第五個方面，本發明提供了調節特別是抑制這些細胞脫粒的方法。此方法就是用本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物或藥物前體或者其可接受的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物來接觸容易脫粒的細胞，從而有效地調節或抑制細胞的脫粒。這個方法可以在試管中或在活的有機體內作為治療或預防疾病的方法。
            
要是不想受到任何理論的束縛，其生化數據證實2，4-嘧啶二胺化合物能盡量發揮細胞脫粒抑制劑的作用，至少通過調節或抑制在IgE(FceRI)和/或IgG(FcγRI)的高親和力的Fc受體交聯時產生的信號轉換流。事實上，2，4-嘧啶二胺化合物既是FceRI-調節的也是FcγRI-調節的細胞脫粒的強有效的抑制劑。因此，2，4-嘧啶二胺化合物可以作為任何類型的細胞中的Fc受體的信號層流的抑制劑，這些類型的細胞包括以下一些，但不限于以下的類型巨噬細胞、柱狀細胞、嗜堿細胞、嗜中性細胞和/或嗜曙紅細胞。
            
這個方法還可以用于調節特別是抑制下面的工序，即激活Fc受體信號層流產生的結果。下面的工序包括以下這些，但不局限于這些，它們是FceRI-調節的和/或FcγRI-調節的細胞脫粒、細胞因子產物和/或油脂介體的產物和/或釋放物，例如類脂化合物和前列腺素。此方法還可以用于發送Fc受體，例如前面提到的細胞中的一種與本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體或一種合適的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物和/或它們的混合物一起可以有效地調節或抑制Fc受體信號流和/或由信號流激活作用產生的下面的工序。這種方法可以熟練地用于試管中或活的有機體中作為疾病的預防或治療的方法，這些疾病包括由Fc受體信號流產生的疾病。例如，受以下一些因素影響疾病細胞脫粒產生的小顆粒的釋放、細胞因子的分解或合成、酯質介體如類脂化合物和前列腺素的分解和/或合成。
            
第六方面，本發明中提供了治療和/或預防疾病的方法，這些疾病為激活Fc受體信號流而產生的化學介體的釋放而產生的疾病，如FceRI和/或FcγRI-信號流。這種方法在獸類或人類的治療中可能得到熟練的應用。利用這種方法用本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體或一種合適的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物和/或它們的混合物可以有效地治療或預防動物和人類的疾病。正如前面所提到的，特定免疫細胞中的FceRI或FcγRI受體信號流的激活導致多種化學物質的釋放和合成，這些化學物質為多種疾病的藥理學介體。本發明中的方法可以治療或預防任何一種這類的疾病。
            
例如，在柱狀細胞和嗜堿細胞中，FceRI或FcγRI受體信號層流的激活會導致預先形成的通過細胞脫粒產生的遺傳性過敏癥的和/或類型I超敏性反應(如組胺、蛋白酶，如類胰蛋白酶等)的介體的立即釋放。這種遺傳性過敏癥的和/或類型I超敏性反應包括但不局限于由環境或其它過敏源(如花粉、昆蟲和/或動物的毒液、食物、藥物和染料等)導致的過敏反應、類過敏反應、花粉熱、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮炎、濕疹、風疹、黏膜紊亂、組織紊亂和某些胃腸紊亂。
            
通過細胞脫粒產生的預先的介體的立即釋放是接著多種其它化學介體的分解和/或合成而發生的，包括血小板激活因素(PAF)、前列腺素和白三烯(如LTC4)和細胞因子的重新合成和分解，如TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等。第一個過程大概會發生在受體激活后3到30分鐘。第二個過程大概會發生在受體激活后30分鐘到7小時。這種后階段的介體被認為對一些疾病的慢性癥狀有部分作用，這些疾病包括上面提到的遺傳性過敏癥的和/或類型I超敏性反應、炎癥和發炎性疾病(如骨關節炎、腸炎、潰瘍性結膜炎、克隆病、先天性腸炎、應急性腸綜合病和痙攣結腸病等)的化學介體、輕度結疤(硬皮病、增加性纖維病、瘢痕疙瘩、手術后遺留疤痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、再灌注傷害和心肌梗塞晚期)以及盧比綜合癥。所有的這些疾病都可以被本發明中提供的方法治療或預防。
            
本發明中提到的方法還可以預防或治療其它的一些疾病，包括嗜堿細胞和/或柱狀細胞病理學疾病。這類疾病的一些例子有皮膚病如硬皮病、心臟病如心肌梗塞、肺病如肺部肌肉轉變或改變和慢性妨礙性肺病(COPD)和內臟疾病如發炎性肺部綜合癥(痙攣)。
            
本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物也是酪胺酸激酶SyK激酶的有效的抑制劑。因此，第七方面，本發明中提供了調節特別是抑制SyK激酶活動的方法。利用這種方法用本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體或一種合適的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物和/或它們的混合物可以有效的調節或抑制SyK激酶活動。舉一個實例，SyK激酶是孤立的或重組的SyK激酶。另一個實例，由細胞發送的內生的或重組的SyK激酶，例如柱狀細胞或嗜堿細胞。此方法作為治療SyK激酶活動而產生的疾病的方法被熟練地用于試管中或活的有機體中。
            
不受任何理論的束縛，發明的2，4-嘧啶二胺化合物被認為可以通過抑制SyK激酶來抑制細胞的脫粒和/或其它化學介體的釋放，這些SyK激酶是通過FceRI(見圖FIG.2)中的γ鏈同型二聚體來得到活性的。這些γ鏈同型二聚體也存在于Fc受體中，包括FcγRI、FcγRIII和FcaRI。因為所有的這些受體，細胞內的信號轉換被γ鏈同型二聚體所調節。這些受體的粘合和聚集導致了酪氨酸如SyK激酶的補充和激活。激酶由于這些γ鏈同型二聚體作用的結果，本文中的2，4-嘧啶二胺化合物可能被用于調節特別是抑制含有這種γ鏈同型二聚體的Fc激酶的信號流，例如FceRI、FcγRI、FcγRIII和FcaRI，通過這些受體所引起的細胞反應也是一樣的。
            
已經知道了SyK激酶在其它信號層流中扮演了一個非常關鍵的角色。例如，SyK激酶是B-cell受體(BCR)信號(Turner等人，2000，今日免疫學21148-154)的反應物，而且也是嗜中性細胞(Mocsai等人，2002，免疫性16547-558)中的β(1)、β(2)和β(3)整聯蛋白的重要成分。由于本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物是SyK激酶的有效的抑制劑，它可以調節特別是抑制任何一種SyK的信號流，例如，Fc受體、BCR和整聯蛋白信號流，通過這些信號流引起的細胞反應也是一樣的。這些特殊的細胞反應的調節或抑制將部分的以特定的細胞類型和受體信號流為基礎，這些在本文中已經知道了。可能被2，4-嘧啶二胺化合物調節或抑制的細胞反應的非限定性的例子有呼吸脈沖、細胞粘合、細胞脫粒、細胞散布、細胞遷移、噬菌作用(例如在巨噬細胞中)、鈣離子熔化(例如在柱狀細胞、嗜堿細胞、嗜中性細胞、嗜曙紅細胞和B-細胞中)、血小板聚合和細胞化膿(例如在B-細胞中)。
            
因此，第七個方面，本發明提供了一種調節特別是抑制與SyK有關的信號流的方法。此方法是把SyK依賴的受體或細胞發出的SyK依賴的受體與本發明中的一系列2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體或一種合適的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物和/或它們的混合物聯系起來，有效地調節或抑制信息轉換層流。這種方法適用于任何現在還不確定或以后將被發現的SyK在其中起到一定作用的信號轉換流的調節或抑制。此方法作為治療由SyK依賴的受體的活動而引起的疾病的方法被熟練的用于試管中或活的有機體中，一些非限定性的疾病包含在前面提到的疾病中。
            
細胞數據和動物數據也證實本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物可能也適用于治療或預防自免疫疾病或自免疫疾病的癥狀。此方法能給予一種遭受自免疫疾病或存在發展自免疫疾病的危險的物質，它也牽涉到2，4-嘧啶二胺化合物和藥物前體或一種合適的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物和/或它們的混合物能有效地治療或預防自免疫疾病和/或它們的綜合癥。能被2，4-嘧啶二胺化合物治療或預防的自免疫疾病包括以下這些與過敏的超敏性反應聯合的普通疾病(類型II，類型III和/或類型IV的超敏性反應)和/或被單核細胞內的FcγR信號層流的活動所調解或部分調解的與過敏的超敏性反應聯合的普通疾病。這些自免疫疾病包括但不局限于以下這些頻繁發生在單個器官或單個細胞-類型自免疫紊亂上的自免疫疾病，那些頻繁牽涉身體組織自免疫紊亂的自免疫疾病。頻繁發生于單個器官或單個細胞-類型自免疫紊亂的自免疫疾病的例子包括但不局限于以下這些橋本甲狀腺炎、自免疫溶血性貧血、自免疫惡性貧血的萎縮性胃炎、自免疫腦脊髓炎、自免疫睪丸炎、古德帕斯丘病、自免疫血小板減少癥、交叉神經眼炎、肌肉衰弱癥、格雷夫斯疾病、初級膽汁硬化、慢性侵略性肝炎、潰瘍性結腸炎以及膜血管小球病。頻繁牽涉身體組織自免疫紊亂的自免疫疾病例子包括但不局限于以下這些全身紅斑狼瘡、風濕性關節炎、舍格倫綜合癥、賴特爾綜合癥、多肌炎-皮肌炎、身體組織硬化、多動脈炎以及多樣硬化和大類天疤瘡。
            
5.圖形的簡單描述
            
圖一說明的是IgE的過敏原引起的產物和柱狀細胞中前面提到的介體和化學介體釋放的結果的圖例；
            
圖二說明的是FcεR1信號層流導致柱狀細胞和/或嗜堿細胞的脫粒；
            
圖三說明的是選擇性地抑制逆流的FceRI-調節的細胞脫粒的化合物和抑制FceRI-調節的和離子真菌-引發的細胞脫粒的化合物的假定的行為要點。
            
6.首選情況的詳細描述
            
6.1定義
            
本文中使用的一些詞具有以下的含義
            
“烴基”本身或作為其它取代物的一部分，是指含有一定碳原子(例如，C1-C6是指一到六個碳原子)的飽和的或非飽和的支鏈的、直鏈的或環狀的一價烴基，它們是由鏈烷基、鏈烯基或炔基上的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的。典型的烷基包括但不局限于以下這些甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如1-丙基、2-丙基、1-環丙基、1-烯-1-丙基、1-烯-2-丙基、2-烯-1-丙基、1-烯-環丙基、2-烯環丙基、1-炔-1-丙基、2-炔-1-丙基等；丁基如正丁烷基、異丁烷基、2-甲基-1-丁烷基、2-甲基-2-丁烷基、1-環丁烷基、1-烯-1-丁基、1-烯-2-丁基、2-甲基1-烯-1-丙基、2-烯-1-丁基、2-烯-2-丁基、1，3-二烯-2-丁基、1-烯-1-環丁基、1-烯-3-環丁烯、1，3-二烯-1-環丁基，1-炔-1-丁基、1-炔-3-丁基、3-炔-1-丁基等。其中飽和的基團有特定的標準，不飽和的烷基、烯基和炔基在下面將被定義。在首選的情況中，烴基為(C1-C6)烴基。
            
“烷基”本身或作為其它取代物的一部分，是指由鏈烷基上的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的飽和的支鏈的、直鏈的或環狀的烷基。典型的鏈烷基的例子包括但不局限于以下這些甲基；乙基；丙基，如1-丙基、2-丙基(異丙基)、1-環丙基等；丁基，如1-丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(t-丁基)、1-環丁基等以及它們的類似物。在首選的情況中，烷基為(C1-C6)烷基。
            
“烯基”本身或作為其它取代物的一部分，是指由烯烴上的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的含有至少一個碳碳雙鍵的不飽和的支鏈的、直鏈的或環狀的烴基。基團中的碳碳雙鍵可以是順式的也可以是反式的。典型的烯基的例子包括但不局限于以下這些乙烯基；丙稀基，如1-烯-1-丙基、1-烯-2-丙基、2-烯-1-丙基、2-烯-2-丙基、1-烯-1-環丙基、2-烯-1-環丙基；丁烯，如1-烯-1-丁基、1-烯-2丁基、2-甲基-1-烯-1-丙基、2-烯-1-丁基、2-烯-2-丁基、1，3-二烯-1-丁基、1，3-二烯-2-丁基、1-烯-1-環丁基、1-烯-3-環丁基、1，3-二烯-1-環丁基，等；以及它們的類似物。在首選的情況中，烯基為(C2-C6)烯基。
            
“炔基”本身或作為其它取代物的一部分，是指由炔烴上的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的含有至少一個碳碳三鍵的不飽和的支鏈的、直鏈的或環狀的烴基。典型的炔基的例子包括但不局限于以下這些乙炔基；丙炔基，如1-炔-1-丙基、2-炔-1-丙基，等；丁炔基，如1-炔-1-丁基、1-炔-3-丁基、3-炔-1-丁基等以及它們的類似物。在首選的情況中，炔基為(C2-C6)炔基。
            
“烴二基”本身或作為其它取代物的一部分，是指由烷烴、烯烴或炔烴上的兩個不同碳原子上各有一個氫被消去而得到的含有一定碳原子(例如，C1-C6是指一到六個碳原子)的飽和的或不飽和的支鏈的、直鏈的或環狀的二價的烴基，或者是由烷烴、烯烴或炔烴上的單個碳原子上有兩個氫被消去而得到的。其中，兩個一價的中心原子和二價中心原子中的每一價都可以與相同的或不同的原子成鍵。典型的烴二基的例子包括但不局限于以下這些甲二基；乙二基，如1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，1-乙二烯基、1，2-乙二烯基；丙二基，如1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-環丙二基、1，2-環丙二基、1-烯-1，1-丙二基、1-烯-1，2-丙二基、2-烯-1，2-丙二基、1-烯-1，3-丙二基，等；丁二基，如1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，2-丁二基、2-甲基-1，1-丁二基、2-甲基-1，2-丁二基、1，1-環丁二基、1，2-環丁二基、1，3-環丁二基、1-烯-1，1-丁二基、1-烯-1，2-丁二基、1-烯-1，3-丁二基、1-烯-1，4-丁二基、2-甲基-1-烯-1，1-丁二基、2-甲亞磺酸基-1，1-丁二基、1，3-二烯-1，1-丁二基、1，3-二烯-1，2-丁二基、1，3-二烯-1，3-丁二基、1，3-二烯-1，4-丁二基、1-烯-1，2-環丁二基、1-烯-1，3-環丁二基、2-烯-1，2-環丁二基、1，3-二烯-1，2-環丁二基、1，3-二烯-1，3-環丁二基、1-炔-1，3-丁二基、1-炔-1，4-丁二基、1，3-二炔-1，4-丁二基等以及它們的類似物。其中飽和的基團有特定的標準，不飽和的烷二基、烯二基和炔二基也被使用。其中更偏向于用術語“亞烷基”所指的兩價在同一個碳原子上的基團。在首選的情況中，烷二基為(C2-C6)炔基。而且使用飽和的環狀的伯烷基較好，其中的中心原子為叔碳，例如，甲二基(橋亞甲基)；1，2-乙二基(橋亞乙基)；1，3-丙二基(橋亞丙基)；1，4-丁二基(橋亞丁基)；以及它們的相似物(前面定義的橋亞烷基也一樣)。
            
“橋烴基”本身或作為其它取代物的一部分，是指含有兩個末端一價的極性中心的一個直鏈的飽和的或不飽和的烷二基的直鏈母體烷基、烯基或炔基上的兩個末端碳原子中的每一個上的一個氫被消去而得到的基團。在一個特別的橋亞烷基中的雙鍵或三鍵的中心在方括號中指出了。典型的橋亞烷基基團包括但不局限于以下這些橋亞甲基；橋乙烴基，例如橋乙基、橋乙烯基、橋乙炔基；橋丙烴基，例如橋丙基、橋丙[1]烯基、橋丙[1，2]二烯基，橋[1]炔基，等；橋丁烴基，例如橋丁基，橋丁[1]烯基、橋丁[2]烯基、橋丁[1，3]二烯基、橋丁[1]炔基、橋丁[2]炔基、橋丁[1，3]二炔基，等，以及它們的相似物。當橋烷基、橋烯基和/或橋炔基被使用時，設定的特別標準為飽和狀態。在首選的例子中，橋烴基為(C1-C6)或(C1-C3)橋烴基。而且首選為直鏈的飽和的橋亞烷基，例如，橋亞甲基、橋亞乙基、橋亞丙基、橋亞丁基和它們的類似物。
            
“雜烴基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”、“雜烴二基”“烴二基”和“雜橋烴基”本身或作為其它取代物的一部分，是指烴基、烷基、烯基、炔基、烴二基和橋烴基，特別是指其中的一個或多個碳原子獨自地被相同的或不同的雜原子或雜原子基團所取代。典型的能取代碳原子的雜原子或雜原子基團包括但不局限于以下這些-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR’-、-S(O)2NR’-和一些類似物，還包括它們的聯合體，其中的每一個R’都獨立地表示氫或(C1-C6)烴基。
            
“環烴基”和“雜環烴基”本身或作為其它取代物的一部分，是指環狀的烴基和雜烴基。環烴基是指分子中的附屬于殘基的位置被雜原子所取代。典型的環烷基的例子包括但不局限于以下這些環丙基；環丁基，如環丁烷基、環丁烯基、環戊基，如環戊烷基、環戊烯基；環己基，如環己烷基、環己烯基以及它們的類似物。典型的雜環烷基的例子包括但不局限于以下這些四氫呋喃基(如2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基等)、六氫吡啶基(如1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基等)、嗎啉基(如3-嗎啉基、4-嗎啉基等)、哌嗪基(如1-哌嗪基、2-哌嗪基等)以及它們的類似物。
            
“環雜原子橋基”是指主鏈原子中的二價橋基為專門的雜原子和/或雜原子基團。典型的環雜原子橋基的例子包括但不局限于以下這些-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR’-、-S(O)2NR’-以及它們的類似物，包括它們的聯合體，其中的每一個R’都獨立地表示氫或(C1-C6)烴基。
            
“母體芳香環系統”是指不飽和的環狀的或多環系統，它含有共軛的π電子體系，在定義的“母體芳香環系統”中特別包括稠環系統，其中的一個或多個環為芳香環，而且其中有一個或多個環為飽和的或不飽和的環，例如芴、茚滿、茚、苯烯、四氫化萘等。典型的母體芳香環體系的例子包括但不局限于以下這些蒽烯、亞萘烯、菲烯、蒽、茂并芳庚、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、熒蒽、芴、十六碳烯、己芬、己烯、印地西(indacene)、s-印地西(indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、五-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、戊酚、二萘嵌苯、菲那啉(phenalene)、菲、二苯并菲、七曜烯、嵌二萘、皮蒽、玉紅省、四氫化萘、三苯烯、萘和它們的類似物，各種氫異構體也屬于此類。
            
“芳基”本身或作為其它取代物的一部分，是指單價的芳香族碳氫化合物基團，它們含有一定數量的碳原子(例如C5-C15表示5到15個碳原子)，是由母體芳香環體系上的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的。典型的芳香基的例子包括但不局限于以下這些物質的衍生物蒽烯、亞萘烯、菲烯、蒽、茂并芳庚、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、熒蒽、芴、十六碳烯、己芬、己烯、印地西(indacene)、s-印地西(indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、五-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、戊酚、二萘嵌苯、菲那啉(phenalene)、菲、二苯并菲、七曜烯、嵌二萘、皮蒽、玉紅省、四氫化萘、三苯烯、萘和它們的類似物。在首選的情況中，芳基為(C5-C15)芳基，其中(C5-C10)較好。最好的芳基是環戊二烯基、苯基和萘基。
            
“芳基芳基”本身或作為其它取代物的一部分，是指單價的碳氫化合物基團，它們是由含有由單鍵鏈接的兩個或更多相同或不同的母體芳香環中的單個碳原子上的一個氫被消去而得到的，其中的那些直接的環交叉點的數量比母體芳香環系統的數量少一個。典型的芳香基芳香基的例子包括但不局限于以下這些物質聯苯基、三苯基、苯基-萘基、聯萘基、聯苯基-萘基以及它們的相似物。芳基芳基中的碳原子數是指定的，即為每一個母體芳香環所包含的碳原子數。例如，(C5-C15)芳基芳基是指一個芳基芳基中的每一個母體芳基都含有5到15個碳原子，如聯苯基、三苯基、聯萘基和苯基萘基等。較好的是，其中的每一個母體芳基都為(C5-C15)芳香基，更好的是(C5-C10)芳香基。而且，當芳基芳基中的每一個母體芳香環體系都相同時較好，例如聯苯基、三苯基、聯萘基和三萘基等。
            
“二芳基”本身或作為其它取代物的一部分，是指一個芳基芳基含有兩個由單鍵直接相連的相同的母體芳基體系。典型的芳香基芳香基的例子包括但不局限于以下這些物質聯苯基、聯萘基、聯蒽基以及它們的相似物。較好的是，其中的芳香環體系為(C5-C15)芳香環，更好的是(C5-C10)芳香環。一個典型的較好的二芳基的例子是聯苯基。
            
“芳基烴基”本身或作為其它取代物的一部分，是指一個無環的烴基，其中的一個碳原子特別是叔碳或sp3碳原子上的一個氫被一個芳基取代。典型的芳基烷基的例子包括但不局限于以下這些物質苯基、2-苯-1-乙基、2-苯基-1-乙烯基、萘甲基、2-萘基-1-乙基、2-萘基-1-乙烯基、2-萘苯基-1-乙基以及它們的相似物。在那些用到特殊烴基半族的地方，下面這些術語也被使用，即芳烷基、芳烯基和/或芳炔基。在首選的情況中，芳烴基為(C6-C21)芳烷基，例如(C1-C6)芳烴基中的芳烷基、芳烯基或芳炔基半族，而且芳基為(C5-C10)。
            
“母體異芳基環體系”是指其中的一個或多個碳原子單獨地被相同的或不同的雜原子或雜原子基團所取代的母體芳環體系。取代碳原子的雜原子或雜原子基團的典型的例子包括但不局限于以下這些N、NH、P、O、S、S(O)、S(O)2、Si等。“母體異芳基環體系”的定義中的特殊例子為稠芳香環體系，其中有一個或多個環為芳基，而且其中有一個或多個環為飽和的或不飽和的，例如苯化二氧、苯并呋喃、苯并二氫呋喃、苯并吡喃、吲哚、吲哚啉和氧雜蒽等。另外，“母體異芳基環體系”的定義中還包括一些可認知的環，它們包括普通的取代物，如苯并呋喃酮和1-甲基-1，2，3，4-四唑。“母體異芳基環體系”的定義中不包括的特別的例子是被環狀的聚烯基乙二醇融合的苯環，如環狀的聚乙烯基乙二醇。母體雜芳環體系的典型的例子包括但不局限于以下這些氮蒽、苯并咪唑、苯并異唑、苯并二氧、苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并噻重氮、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并唑、唑啉、咔啉、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并呋喃、鄰二氮雜萘、呋喃、咪唑、吲唑、吲唑啉、二氫吲哚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異唑、吡啶、噁二唑、噁唑、菲啶、鄰二氮雜菲、吩噻、二氮陸圜、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、對苯二酚、喹喔啉、四唑、噻重氮、噻唑、噻吩、三唑、氧雜蒽以及它們的相似物。
            
雜環芳香基本身或作為另一個取代基的一部分指的是含有一定的雜原子數的單價芳香雜環化合物(例如，5-14元的含義是5到14個環原子)，該化合物是從母體芳香雜環化合物的氫原子剩基衍生得來的。具有代表性的芳香雜環化合物由如下化合物衍生得來，但是并不是僅僅局限于此，如吖啶、苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并二噁烷、苯并二唑、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并惡嗪、苯并惡唑、苯并惡唑啉、咔唑、β-咔啉、苯并二氫呲喃、苯并呲喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、吡啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、鄰二氮雜菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、噻唑啉、噻啉、噻啉嗪、噻喔嗪、四唑、噻重氮、噻唑、噻吩、三唑以及(夾)氧雜蒽等等，其加氫異構體也是。在首選的例子中，雜環芳香基是一個5-14元雜環芳香基的比較好，更好的是5-10元雜環芳香基。
            
聯雜環芳香基本身或作為另一個取代基的一部分是指從一個環狀系統中的單個氫原子剩基衍生得來的單價芳香雜環化合物，在這個環狀系統里，兩個或更多相同或不同的母體芳香雜環化合物系統直接以單鍵結合。其中，直接形成的環狀物的數量比相關的母體芳香雜環化合物少一個。典型的聯雜環芳香基有，但不僅僅局限于此，如二吡啶基、三吡啶基、吡啶嘌呤基以及二嘌呤基等等。當原子的數量指明時，其數量和組成每一個母體芳香雜環系統的原子數目有關。例如，5-15元聯雜環芳香基是指一個聯雜環芳香基中每一個母體芳香雜環系統都是由5-15個雜原子組成，如二吡啶基、三吡啶基等等。每一個母體芳香雜環系統都是一個獨立的5-15元聯雜環芳香基，更好的是，5-10元聯雜環芳香基。所有的母體芳香雜環系統是相同的聯雜環芳香基也是很好的。
            
二雜環芳香基本身或作為另一個取代基的一部分是指含有兩個相同的直接以單鍵結合的母體雜環芳香環系統的聯雜環芳香基。典型的二雜環芳香基有，不過不僅僅局限于此，如二吡啶基、二嘌呤基和二喹啉基等等。5-15元芳香雜環的雜環芳香系統比較好，更好的是5-10元芳香雜環。
            
雜環芳烷基本身或作為另一個取代基的一部分指的是脂肪烷基，其中一個氫原子與一個碳原子結合，典型的是末端碳或sp3碳原子被雜環芳香基取代。在指定的特殊烷基半族中，運用到命名雜環芳烷基、雜環芳烯基和雜環芳炔基。在首選的例子中，雜環芳烷基基團是6-21元雜環芳烷基的比較好，例如，雜環芳烷基的一部分烷基、烯基或炔基是(C1-C6)的烷基，雜環芳基的一部分是5-10元雜環芳基。特殊情況下，雜環芳烷基是6-13元雜環芳烷基，例如，烷基、烯基或炔基半族是(C1-C3)的烷基，雜環芳基半族是5-10元雜環芳基。
            
鹵素或鹵代本身或作為另一個取代基的一部分基團一般是氟、氯、溴和碘，除非有其他說明。
            
鹵代烷基本身或作為另一個取代基的一部分指的是烷基，該烷基中的一個或更多的氫原子被鹵素取代。因此，鹵代烷基包括一鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基等等，直到全鹵代烷基。例如，“(C1-C2)鹵代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基和全氟乙基等。
            
上述基團可能帶有前綴或后綴，一般這些都用在文章中以得到其它方便組合起來的取代基。例如，“烷氧基”用的公式是-OR”，“烷基胺”用的是-NHR”，“二烷基胺”用的是-NR”R”，其中每一個R”都是獨立的烷基基團。另一個例子，“鹵代烷氧基”用的公式是-OR_，其中的R_是鹵代烷基。
            
保護基指的是一組原子，當它們連接到一個分子的反應性官能團上，將會屏蔽、還原或阻止官能團的活性。典型的例子是，在合成的過程中，根據需要，可能會選擇性地除去一個保護基。保護基的例子在Greene和Wuts寫的有機化學中的保護基團，第三版，1999，John Wiley & Sons，NY和Harrison等人寫的有機合成方法的概要，1-8卷，1971-1996，John Wiley & Sons，NY中可以找到。具有代表性的氨基保護基的例子有，但是不局限于此，甲酸基、醋酸基、三氟醋酸基、苯甲基、芐氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲游基和取代的三苯甲游基、烯丙氧基羰基、9-氟甲氧基羰基(“FMOC”)以及硝基-3，4-二甲氧苯甲基羰基(“NVOC”)等。具有代表性的羥基保護基的例子有，但是不局限于此，那些羥基被酰化或烷基化的基團，如苯甲基、三苯甲基醚，烷基醚、四氫吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS)和烯丙基醚也是。
            
“藥物前體”是一種活性2，4-嘧啶二胺類化合物的衍生物，在使用的條件下，需要變換，如在人體內去釋放活性2，4-嘧啶二胺類藥物。藥理學上認為，藥物通常是轉化為活性藥物后才是活性的。典型地，通過封閉2，4-嘧啶二胺類藥物中一個官能團來獲得藥物前體，部分地被認為是需要前基團(定義在下面)的活性來形成一個前半族，這存在一個轉換，如分裂，在特殊的使用條件下釋放官能團，然后就可以得到這個活性2，4-嘧啶二胺類藥物。前半族的分裂是自然進行的，如通過水解反應，或者其他助劑如酶、光、酸或堿的催化或引發進行的，或通過變化所在的物理或自然環境條件，如溫度變化。助劑可能是在使用的條件下產生的，如出現在細胞里的酶，藥物作用于它，或者胃的酸性條件，或者外部提供的。
            
大家都知道許多前基團和合成的前半族易于在活性2，4-嘧啶二胺化合物中封閉官能團以產生藥物前體。例如，一個羥基官能團可能被封閉成為一個磺酸鹽或碳酸鹽前半族，這可能要在活的有機體內氫化以提供羥基基團。一個氨基官能團可能被封閉成為一個氨基化合物、氨基甲酸鹽、亞胺、尿素、含磷物、磷酰基或亞磺酰前半族，這可能要在活的有機體內氫化以提供氨基基團。一個羰基基團可能被封閉成為一種酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)，氨基化合物或一種肺結核特效藥前半族，這可能要在活的有機體內氫化以提供羰基基團。本發明的氮保護基和氮藥物前體可能含有低級烷基，氨基化合物、氨基甲酸鹽等也是。其他合適的前基團和它們各自的前半族在本文的技術上是明顯的。
            
“前基團”指的是一種保護基團，當將它用來封閉活性2，4-嘧啶二胺中的一個官能團來形成前半族時，會將藥物轉變為藥物前體。典型地，藥物前體與藥物中的官能團結合，在特殊的使用條件下這些結合鍵是可以斷裂開的。前基團是前半族的能在特定的使用條件下釋放官能團的一個部分。特例是式為-NH-C(O)CH3的氨基前半族包含前基團-C(O)CH3。
            
“Fc受體”是細胞表面分子的一部分，它凝固一個免疫球蛋白的Fc部分(含有特殊的恒定區)。每一個Fc受體凝固一種類型的免疫球蛋白。Fcα受體(“FcαR”)凝固IgA、FcεR凝固IgE以及FcγR凝固IgG。
            
FcαR族包括聚合Ig受體，該受體包含在IgA/IgM的上皮傳輸，真菌特殊受體RcaRI(也叫CD89)，Fcα/μR和至少兩個可供選擇的IgA受體里(根據最近看到的一篇文章，Monteiro & van de Winkel寫的《免疫學》，2003年，高級電子版)。FcαRI表現在嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突細胞和肝巨噬細胞上。FcαRI包括一個α鏈和FcR γ同源二聚體，其能承受細胞質中的一個激活作用，使得Syk激活酶磷酸化。
            
FcεR包括兩種類型，FcεRI和FcεRII(也稱為CD23)。FcεRI是基于柱狀細胞、嗜堿細胞和嗜曙紅細胞的高親和力接受體(以大約1010M-1大的親和力凝固IgE)，這些細胞將單節顯性的IgE作用到細胞表面。FcεRI擁有一個α鏈，一個β鏈和上述的γ同源二聚體鏈。FcεRII是低親和力的接受體，表現在單核噬菌細胞、B淋巴細胞、嗜曙紅細胞和血小板上。FcεRII由單獨的一個多肽鏈組成，不包括γ同源二聚體鏈。
            
FcγR族包括三種類型，FcγRI(也稱為CD64)、FcγRII(也稱為CD32)和FcγRIII(也叫CD16)。FcγRI是基于柱狀細胞、嗜堿細胞、單核細胞、嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、樹突狀細胞和噬菌細胞的一個高親和力受體(以108M-1大的親和力凝固IgG1)，這些細胞將單節顯性的IgG作用到細胞表面。FcγRI由一個α鏈和與FcαRI，FcεRI共同擁有的γ同源二聚物鏈組成。
            
FcγRII是低親和力的接受體，表現在嗜中性粒細胞、單核細胞、嗜曙紅細胞、血小板和B淋巴細胞上。FcγRII含有一個α鏈，不包括上述的γ同源二聚體鏈。
            
FcγRIII是低親和力的(以5×105M-1大的親和力凝固IgG1)，表現在NK、嗜曙紅細胞、巨嗜細胞、嗜中性粒細胞和柱狀細胞上。它由一個α鏈和與FcαRI、FcεRI和FcγRI共同擁有的γ同源二聚物鏈組成。
            
技術精湛的人會認同這些用細胞類型表達的Fc受體的子結構和粘合性不會完全被刻畫出來。上述討論僅僅反映了當前關于這些受體的技術的層次(如，免疫生物學健康和疾病的免疫系統，第5版，Janeway等人著，2001年，ISBN0-8153-3642-x，第371頁圖9.30)，沒有規定限制許多可以用這里提到的化合物來調節的受體信號流。
            
“Fc受體-介體細胞脫粒”或“Fc受體-引發劑細胞脫粒”是指脫粒，它是通過交聯Fc受體來激發一個Fc受體信號轉導流進行的。
            
“IgE-引發劑細胞脫粒”或“FcεRI-介體細胞脫粒”是指脫粒，它是通過交聯FcεR1-IgE來激發IgE受體信號轉導流進行的。交聯可能是通過特殊的IgE過敏原或其他多化合價粘合劑引發的，如一個抗IgE的抗體。看圖2，在柱狀細胞和嗜堿細胞里，FcεRI信號流導致的細胞脫粒可能會產生兩種情況上游和下游。上游的過程包括發生在鈣離子游離之前的所有過程(在圖2中用“Ca2+”表示；圖3同)。下游的過程包括鈣離子游離和所有它們的下游的過程。抑制FcεRI-介體細胞脫粒的化合物可能會在FcεRI-介體信號轉導流上的任意一個點產生作用。選擇性抑制上游FcεRI-介體細胞脫粒的化合物對抑制部分FcεRI信號流逆流的鈣離子游離基被引發的點產生作用。在細胞化驗里，選擇性抑制上游FcεRI-介體細胞脫粒的化合物抑制細胞脫粒，如用IgE-特殊過敏原或粘合劑(如抗IgE的抗體)活化或激發柱狀細胞或嗜堿細胞，但是不會抑制用脫粒劑活化或激發的細胞脫粒，這些脫粒劑不走FcεRI信號流的路線，如鈣離子載體離子霉素和A23187。
            
“IgG-引發劑細胞脫粒”或“FcγRI-介體細胞脫粒”是指脫粒，它是通過交聯FcγRI-IgG來激發FcγRI信號轉導流進行的。交聯可能是通過一個特殊的IgG過敏原或其他多化合價粘合劑引發的，如一個抗IgG或部分抗體。諸如FcεRI的信號流，在柱狀細胞和嗜堿細胞里，FcγRI也會導致細胞脫粒進入兩種相同的狀態上游和下游。與FcεRI-介體細胞脫粒一樣，選擇性抑制上游FcγRI-介體細胞脫粒的化合物對抑制FcγRI信號流逆流的鈣離子游離基被引發的點產生作用。在細胞化驗里，選擇性抑制上游FcγRI-介體細胞脫粒的化合物抑制細胞脫粒，如用IgG-特殊過敏原或粘合劑(如抗IgG的抗體或片斷)活化或激發柱狀細胞或嗜堿細胞，但是不會抑制用脫粒劑活化或激發的細胞脫粒，這些脫粒劑不走FcγRI信號流的路線，如鈣離子載體離子霉素和A23187。
            
“離子載體-引發劑細胞脫粒”或“離子載體-介體細胞脫粒”指一個如柱狀細胞或嗜堿細胞的脫粒，脫粒發生在鈣離子載體上，如離子霉素或A23187。
            
“Syk蛋白激酶”指的是眾所周知的72kDa細胞質的非接受體，表現在B細胞和造血細胞里的脾蛋白酪氨酸激酶。Syk蛋白激酶包括兩個一致的一前一后的Src-同源性2(SH2)，他們粘附在磷酸化的酪氨酸活化的免疫接受體上(“ITAMs”)，一個連接基和一個接觸反應的基團(根據Sada等人寫的《Syk蛋白激酶的結構函數》，Biochem雜志(東京)，130卷177-186頁，也參考Turner等人寫的《今日免疫學》，21卷148-154頁)。Syk蛋白激酶現已作為B細胞受體(BCR)信號被廣泛地研究。Syk蛋白激酶對于多樣化蛋白質的磷酸化酪氨酸至關重要，這些調節來自免疫受體的重要的路徑，如鈣離子游離基和活化的促進細胞分裂劑蛋白激酶(MAPK)流(看圖2)和細胞脫粒。Syk蛋白激酶在嗜中性粒細胞中的整合素信號中起了很重要的作用(如Mocsai等人寫的免疫性，2002年，16卷547-558頁)。
            
如這里所用的，Syk蛋白激酶包括來自任何一類動物的激酶，但不僅僅局限于此，有被認定為屬于Syk一類的人類、猿、牛、豬和嚙齒動物等。特別包括自然發生的和人造的異構體、接合變體、等位基因的變體和突變異種。這些Syk蛋白激酶的氨基酸順序在GENBANK上是熟知的和可被利用的。在GENBANK的編號
            
gi|21361552|ref|NM_003177.2|，gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899]和gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]里可以找到編譯不同的人類Syk蛋白激酶異構體的信使核糖核酸的特例，這些編號體現在參考文獻中。
            
技術精湛的人會認為屬于其他族的酪氨酸激酶可能有在立體結構上和Syk一樣的活性部位或粘合區。這種結構相似的結果是，這里提及的作為“Syk仿制品”的激酶期望能催化用Syk磷酸化的底物。因此，人們會認為文中提到的2，4-嘧啶二胺可能會控制，特別會抑制這種Syk仿制品信號轉導流，在這信號轉導流中，Syk仿制品起作用，生物反應受Syk仿制品和獨立的Syk仿制品信號流的影響。
            
“獨立Syk信號流”指的是Syk激酶在其中起作用的信號轉導流。這種獨立Syk信號流的不受限制的例子有FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCR和整合素信號流。
            
“自身免疫性疾病”指的是一般伴隨非過敏性超敏性反應的疾病(類型II、類型III和類型IV的超敏性反應)，一般結果是，患者自己的體液和細胞介體免疫對一種或更多的產生免疫性的內生源或外生源的物質有反應。這種自身免疫性疾病和伴隨過敏的(類型I和IgE介體)超敏性反應的疾病是有區別的。
            
6.2  2，4嘧啶二胺類化合物
            
本發明中提及的化合物一般都是依照結構式(I)的2，4嘧啶二胺類化合物 
            
包括鹽、水合物、溶劑化物和它的N-氧化物，其中
            
L1和L2是相互獨立的，從一個直鏈和一個連接基組成的基團中選出的；
            
R2和R4如下面的例子所描述的；
            
R5是從R6、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C1-C6)烷基、隨意地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C1-C4)鏈烷烴基、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C2-C4)烯基和任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C2-C4)炔基基團中選擇出來的。
            
每一個R6是從氫、帶負電的基團、-ORd、-SRd、(C1-C3)的鹵代烷氧基、(C1-C3)的全鹵代烷氧基、-NRcRc、鹵素、(C1-C3)的鹵代烷基、(C1-C3)的全鹵代烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C5-C10)芳基、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的苯基、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的(C6-C16)芳烷基、任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的5-10元雜環芳基和任選地被一個或更多的相同或不同的R8基團取代的6-16元雜環芳烷基基團中獨立地選出來的。
            
R8是從Ra、Rb、被一個或更多的相同或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或更多的相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb基團選擇出來的。
            
每一個Ra是從氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、環己基、(C4-C11)環烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烷基、苯甲基、2-6元雜環烷基、3-8元雜環烷基、(2-或3-)嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元雜環烷基、5-10元雜環芳基和6-16元雜環芳烷基基團中獨立地選出來的。
            
每一個Rb是個合適的從＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc基團中選擇出來的基團。
            
每一個Rc是獨立地或者作為選擇的Ra，每一個Rc被氮原子吸引形成一個5-8元環雜環烷基或雜環芳基，這種結合可能隨意地包括一個或更多的相同或不同的附加的雜環原子，或者被一個或更多的相同或不同的Ra或合適的Rb基團取代。
            
每一個Rd是獨立的Ra；
            
每一個m是獨立的整數，從1到3；
            
每一個n是獨立的整數，從0到3。
            
結構式(I)的化合物中，L1和L2獨立地代表另一個直鏈和連接基。因此，技術精湛的人會認同取代基R2和R4可能直接和它們各自的氮原子連接，或者選擇性地通過一個連接基從它們各自的氮原子上離去。連接的特性不是很重要，具有代表性的合適的連接基包括，不過并不局限于此，有(C1-C6)烷烴二基、(C1-C6)鏈烷烴和(C1-C6)雜環烷烴二基，其中的每一個可能任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代，其中的R8是與先前結構式(I)中的定義一樣的。特殊情況下，L1和L2是相互獨立的，從直鏈、隨機性地被一個或多個相同或不同的Ra、合適的Rb或者R9基團取代的(C1-C3)烷烴二基和隨機性地被一個或多個相同或不同的Ra、合適的Rb或者R9基團取代的1-3元雜環烷烴二基組成的基團中選擇出來的，其中的R9是從隨機性地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的(C1-C3)烷基、-ORa、-C(O)ORa、隨機性地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的(C5-C10)芳基、隨機性地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的苯基、隨機性地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的5-10元雜環芳基和隨機性地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的6元雜環芳基基團中選擇出來的；Ra，Rb和先前結構式(I)中的的定義一樣。可能被用來取代L1和L2的特殊的R9基團包括-ORa、-C(O)ORa、苯基、鹵代苯基和4-鹵代苯基，其中的Ra和先前結構式(I)中的的定義一樣。
            
另一個特殊情況是，L1和L2是相互獨立的，從甲烷、乙烷和丙烷組成的基團中選擇出來的，其中的每一種烷烴可能任選地被R9單一取代，其中的R9和前面定義的一樣。
            
在所有前面提及的情況下，可能被包含在基團R9中的特殊基團Ra是從氫、(C1-C6)烷基、苯基和芐基組成的基團中選擇出來的。
            
還有一種特殊情況，L1和L2是直鏈，則本發明的2，4嘧啶二胺類化合物是依據結構式(Ia)的化合物 
            
包括鹽、水合物、溶劑化物和它的N-氧化物，其中的R2，R4，R5和R6與前面結構式(I)的定義一樣。本發明中的2，4嘧啶二胺類化合物的其他特殊情況描述如下。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第一種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n與前面定義的一樣，R2是 
            
其中的R31和其他基團是相互獨立的，是甲基或(C1-C6)烷基，R4是 
            
X是從N和CH組成的基團中選出來的，Y是從O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37組成的基團中選出來的，Z是從O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37組成的基團中選出來的。每一個R35和其他基團是相互獨立的，從氫和R8組成的基團中選擇出來的，或者與同一個碳原子結合的兩個R35形成一個氧絡鍵(＝O)，NH或NR38基團和另兩個基團R35是相互獨立的，從氫和R8基團中選擇出來的。每一個R36是從氫和(C1-C6)烷基組成的基團中獨立地選擇出來的。每一個R37從氫和一個前基團組成的基團中獨立地選擇出來的。R38是從(C1-C6)烷基和(C5-C14)芳基基團中選擇出來的。
            
特別的是，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z與前面的定義一樣，R2是 
            
其中的R31和其他基團是相互獨立的，是甲基或(C1-C6)烷基，R4是 
            
特別的是，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。特殊情況下，Y是O，Z是NH，X是N，每一個R31是甲基。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R31、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z與前面的定義一樣，R2是 
            
或者 
            
R4是 
            
或者 
            
yy是1-6。特殊情況下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第四種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z與前面的定義一樣，R2是 
            
或者 
            
R4是 
            
或者 
            
R2苯環的取代可以在2、3、4、5或6位上。特殊情況下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第五種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z與前面的定義一樣，R2是被兩個Rb基團取代的苯基，R4是 
            
R2苯環的取代可以在2，3、2，4、2，5、2，6、3，4、3，5、3，6、4，5、4，6或5，6的位置上，限制條件是不包括以下幾種化合物
            
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3，5-二甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N2-(3，4-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
和N2-(3-氯-4-三氟甲氧苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
            
特殊情況下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。在某些情況下，Rb是從(C1-C6)烷氧基、(C1-16)烷基、(C1-C6)全鹵烷基、鹵素、羧酸、羧酸酯、草酰胺、磺胺和咪唑中獨立地選擇出來的。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第六種情況是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z與前面的定義一樣，R2是被三個Rb基團取代的苯基，R4是 
            
R2苯環的取代可以在2，3，4、2，3，5、2，3，6、2，4，5、2，4，6、2，5，6、3，4，5、3，4，6、3，5，6或者4，5，6的位置上，限制條件是不包括以下幾種化合物
            
N2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N2-(3-氯-4-羥基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
            
N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
            
特殊情況下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是鹵素，R6是氫。在某些情況下，Rb是從(C1-C6)烷氧基、(C1-16)烷基、(C1-C6)全鹵烷基、鹵素、羧酸、羧酸酯、草酰胺和磺胺中獨立地選擇出來的。
            
在某些方面，2003年7月29日歸檔的申請序列號為10/631,029，和2003年1月3日歸檔的申請序列號為10/355,543的美國專利分別提出的化合物都不在目前申請的領域里。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第七種情況是，R5，R6，L1和L2與前面定義的一樣，R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的苯基、任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，R4是 
            
R6a是任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C5-C10)芳基，或者是任選地被一個或多個相同或不同的R8基團取代的苯基，R8與前面的定義一樣。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第八種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是從 
            
和 
            
組成的基團中選擇出來的，其中的R21是任選地被一個或多個相同或不同鹵原子取代的一個鹵素原子或一個烷基，R22和R23是與其他基團相互獨立的，任選地被一個或多個相同或不同鹵原子取代的一個氫原子、甲基或乙基，R4是任選地被一個或多個相同或不同R8取代的(C3-C8)環烷基。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第九種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的；R4是 
            
或者 
            
R35是一個氫原子或者是R8；
            
R45是任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基。
            
結構式化合物的第十種情況是， 
            
R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的；R4從氫、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的；R55是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十一種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是 
            
R4是從氫、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十二種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是 
            
或者 
            
R4是從氫、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，每一個R35是獨立的一個氫原子或者是合適的R8。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十三種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，R4是 
            
R35是一個氫原子或合適的R8。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十四種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是一個被相同的或不同的R8基團取代的苯基，R2是 
            
其中的“yy”是1到6。一方面，R4苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十五種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是一個被相同的或不同的R8基團取代的苯基，R2是 
            
一方面，R4苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十六種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是一個被相同的或不同的R8基團取代的苯基，R2是 
            
一方面，R4苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十七種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是一個被相同的或不同的R8基團取代的苯基，R2是 
            
其中的是R35烷烴烷氧基，特例是 
            
一方面，R4苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十八種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是一個被相同的或不同的R8基團取代的苯基，R2是 
            
其中的是R35烷基，特例是 
            
一方面，R4苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第十九種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是 
            
特例是3位或4位被異噁唑取代了。Y是從O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37組成的基團中選出來的。Z是從O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37組成的基團中選出來的。每一個R35和其他基團是相互獨立的，是從氫和R8組成的基團中選出來的，供選擇地，是兩個R35連接在同一個碳原子上形成一個氧代(＝O)、NH或NR38，如果其他兩個R35，它們相互是獨立地從氫和R8組成的基團中選出來的。每一個R36是從氫和(C1-C6)烷基組成的基團中獨立地選擇出來的。每一個R37是從氫和前基團組成的基團中選出來的。R38是從(C1-C6)烷基和(C5-C14)芳基基團中選出來的。
            
在某些方面，R37是從芳基，芳烷基，雜環芳基，Ra、Rb-CRaRb-O-C(O)R8、-CRaRb-O-PO(OR8)2、-CH2-O-PO(OR8)2、-CH2-PO(OR8)2、-C(O)-CRaRb-N(CH3)2、-CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2、-C(O)R8、-C(O)CF3和-C(O)-NR8-C(O)R8組成的基團中選出來的。
            
一方面，Y是氧，Z是NH，一個或多個R35是烷基，特例是甲基。特定情況下，兩個R35的形式是偕二烷基半族，特例是連接在NH上的偕二甲基半族，表示為 
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
其中的R35和前面的定義一樣，特例是兩個鹵原子，如氟，R2是被相同或不同的R8取代的苯基。一方面，R2苯基是被兩個或三個相同的或不同的R8基團取代的，鹵原子是特例。特殊情況下，相對連接到N2胺上，R2可以在3和5位被取代，特例是被鹵原子和烷氧基取代。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十一種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
其中的Y和Z與前面的定義一樣，R2是 
            
特例是3位或4位被異噁唑取代的基團。在第三十九種情況中關于R4的情況，Y是NH，Z是O，如 
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十二種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
或者 
            
其中的R8和Rc與前面的定義一樣，R2是3位或4位被 
            
取代的苯基。-OR8中的R8是一個氫原子。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十三種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是一個被至少兩個相同或不同的如前面描述的R8取代的苯基。合適的例子包括化合物340、343、349、350和351。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十四種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是 
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十五種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是 
            
其中的Y和R35與前面描述的一樣。合適的例子包括368、381、382、383和384。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十六種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，R2是 
            
其中的R35與前面的定義一樣。例子包括205和206。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十七種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是被一個或多個相同的R8取代的苯基。例子有328、329、330、341、553、554、555、556、559和560。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十八種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，R2是 
            
其中Y和前面定義的一樣，或者是NR35，R35和前面定義的一樣。例子包括化合物1070、1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091和1092。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第二十九種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R2是被一個或多個相同或不同的和前面定義的一樣的R8取代的苯基。例子有化合物1251、1252、1253、1254和1255。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
R35和前面描述的一樣是獨立的，R2是 
            
例子有化合物217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、1290和1291。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十一種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R4是 
            
其中的Rz是一個氫原子或低級烷基，Rx和Ry是獨立的低級烷基，或共同形成一個環烷基，Rp是一個鹵原子或一個低級烷基，R2和前面定義的一樣。例子有化合物402、403、407、408、409和410。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十二種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是 
            
R4是 
            
R11和R12是相互獨立的，從烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、氨烷基和羥烷基組成的基團中選擇出來的。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十三種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣，R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜環芳基基團中選擇出來的，   
            
或者 
            
R4是  
            
或者 
            
R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n與前面描述得一樣；
            
每一個R21、R22和R23和前面描述的一樣，是相互獨立的，特例是烷基基團；
            
個別R28是鹵素或烷氧基；
            
R29是(C1-C6)烷基或(C3-C9)環烷基；
            
R30是一個烷基或一個鹵素；
            
X是從N和CH組成的基團中選出來的；
            
Y、Z、R35、R36、R37和R38前面描述的一樣；
            
R46、R47和R48是氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、異噁唑、哌嗪、N-烷基派嗪、(2-或3-)嗎啉基和CH3NHC(O)CH2O-，受到的限制條件是R46、R47和R48不是氫原子，當R46、R47或R48中的一個是異噁唑、派嗪、N-烷基派嗪、(2-或3-)嗎啉基或者CH3NHC(O)CH2O-，則其余的R46、R47或R48氫原子；
            
R50是烷基或-(CH2)qOH；
            
q是整數1到6；
            
R52是烷基或是被取代的烷基；
            
p是1，2或3；
            
x＝1-8。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十四種情況是，R2、R4、R5、L1和L2如前面描述的結構式(I)和(Ia)，限制條件是R2不是3，4，5-三甲氧苯基、3，4，5-三(C1-C6)烷氧苯基或者 
            
其中R21、R22和R23如R1、R2和R3定義的一樣，分別在參考文獻中專利號為6,235,746的美國專利中。第一種情況中的一個特殊的情況是R21是任選地被一個或多個相同或不同的R25基團取代的氫、鹵代、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、任選地被一個或多個相同或不同的苯基和R25取代的(C1-C6)烷氧基、硫醇(-SH)、任選地被一個或多個相同或不同的苯基和R25取代的(C1-C6)烷硫基、氨基(-NH2)、-NHR26或者-NR26R26；R22和R23是相互獨立的，任選地被一個或多個相同或不同的R25取代的(C1-C6)的直鏈或支鏈烷基；R25是從鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基和(C1-C6)二烷氨基組成的基團中選擇出來的；每一個R26是獨立的任選地被一個或多個相同或不同的苯基和R25或-C(O)R27取代的(C1-C6)烷基，其中的R27是一個任選地被一個或多個相同或不同的苯基和R25取代的(C1-C6)烷基。
            
另一個特殊情況是，R21是任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的甲氧基，R22和R23是相互獨立的，任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的甲基或乙基。
            
結構式(I)和(Ia)的化合物的第三十五種情況是，R5、R6、R8、L1和L2與前面的定義一樣；R2是 
            
R4是 
            
R5、R6、R30、R35和x與前面定義的一樣。某些情況下，x是2到4。在其他情況下，R35是一個甲基。在另一些情況下，R30是氯、甲基或三氟甲基。在另外的情況下，R5是氯，R6是氫。
            
在第三十六種情況下，依據結構式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺類化合物包括這些化合物，這些化合物中的R2是從任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元雜環烷基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元環芳基基團中選擇出來的。R4是 
            
R5、R6和R8與前面描述得一樣。在某些情況下，R5是一個氟原子，R6是一個氫原子。在特定條件下，R2是被兩個或三個基團取代的苯基。
            
在第三十七種情況下，本發明研究的依據結構式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺類化合物，其中的R2是  
            
R4是 
            
R5、R6、R22和R23，R46、R47和R48與前面描述得一樣，每一個R21是一個獨立的烷基。在某些情況下，R5是一個氟原子，R6是一個氫原子。
            
在第三十八種情況下，本發明涉及的依據結構式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺類化合物，其中的R2是 
            
R4是  
            
或者 
            
R5、R6、R8、R21、R23、R28、R35、R36、R37、R38、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n與前面描述得一樣，X是從N和CH組成的基團中選出來的。在特殊情況下，R28是甲氧基；其他情況下，R23是甲基。特殊情況下，R21是甲基；其他情況下，R28是氯。還有一些情況下，R21是甲基，至少一個R28是氯。其他情況下，R28是甲氧基。
            
在第三十九種情況下，本發明提出的依據結構式(I)和(Ia)的嘧啶二胺類化合物，其中的R2是 
            
R4是  
            
或者 
            
R5、R6、R8、R21、每一個R28、R29、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n、X、Y、Z、每一個R35、R36、R37和R38都與前面描述得一樣。
            
某些情況下，R29是t-丁基；其他情況下，R21是甲基。在特定條件下，每一個R28都是氯。其他情況是，R21是甲基，至少一個R28是氯。
            
在第四十種情況下，本發明研究的依據結構式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺類化合物，其中的R2是 
            
R4是 
            
R5、R6、R8、R21、每一個R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、p、X、Y、Z、每一個R35、R36、R37和R38都與前面描述得一樣。特殊情況下，R21是甲基；其他情況下，每一個R28都是氯。還有一些情況下，R21是甲基，至少一個R28是氯。另外，p是1或者2。
            
在第四十一種情況下，本發明涉及的依據結構式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺類化合物，其中的R2是 
            
R4是 
            
或者 
            
R5、R6、R8、R21、每一個R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、q、X、Y、Z、R35、R36、R37、R38、R50和R52都與前面描述得一樣。
            
某些情況下，R50是-CH2CH2-OH或者是甲基；其他情況下，R52是三氟甲基。還有一些情況下，至少一個R28是氯。另外，R50也可以是甲基，至少一個R28是氯。
            
在第四十二種情況下，這也適用于第一到第四十種情況，嘧啶環中的R5是一個鹵原子，如氯，嘧啶環中的R6是一個氫原子。
            
在第四十三種情況下，L1和L2在上述情況下是共價鍵。特別提出的是，這也是前面第一到第四十種情況的綜合。
            
本文提出的技術認同這里所描述的2，4-嘧啶二胺類化合物可能包括官能團，這些官能團可以被前基團封閉以生成藥物前體。藥理學上認為，通常這種藥物前體只有轉入其他活性藥物才有活性，但這是沒有必要的。事實上，在表1中提出的許多活性2，4-嘧啶二胺類化合物，包括在使用條件下可以水解或可分裂的前半族。例如，在胃中酸性的條件下，或者在體內或血液的酸性條件下被堿催化水解，通常酯基經酸催化水解生成母體羧酸。因此，給患者口服時，不管酯的形式在藥理學上是否是活性的，含有酯半族的2，4-嘧啶二胺類化合物可能被認為是它們相應的羧酸的藥物前體。對于表1，許多本發明的含酯的2，4-嘧啶二胺類化合物在它們的酯，藥物前體形式上是活性的。
            
在本發明的藥物前體中，任何可利用的功能性部分都可能被前基團封閉以生成一個藥物前體。可能被前基團封閉以作為前半族內含物的2，4-嘧啶二胺類化合物中的官能團包括，但是不僅僅局限于此，有胺(伯胺和仲胺)、羥基、硫胺基(硫醇)以及羧基等。本文中提出了許多前基團，這些前基團適合封閉這種官能團，生成在一定的條件下能分裂的前半族。所有這些前基團、個體或者是聯合體，都包括在本發明的前基團中。
            
在例證的情況下，本發明的前基團是依據結構式(I)的化合物，其中的Rc和Rd除了前面定義的選項之外，也可能是一個前基團。
            
文中的技術認同許多化合物和本發明的前基團，可能會出現互變現象、構象異構現象、幾何異構現象或者光學異構現象，這里特別介紹的許多化合物種類也是一樣的。例如，本發明中的化合物和前基團可能包括一個或多個手性中心和雙鍵，結果可能以立體異構體出現，如雙鍵異構體(也就是幾何異構體)、對映結構體、非對映異構體和它們的混合物，如外消旋混合物。另一個例子是，本發明中的化合物和前基團可能存在于七種互變異構體中，包括烯醇式、酮式和它們的混合物。同許多化合物的命名一樣，在說明書和要求中提出的規則和化合物的描述，只表現在互變異構體、構象異構體、光學異構體或幾何異構體中的一個，應該清楚本發明包括這里描述的含有一個或多個有效基團化合物或藥物前體的任何互變異構體、構象異構體、光學異構體和幾何異構體，這些不同異構體的混合物也是一樣。假定圍繞2，4-嘧啶二胺的有限的結構，阻轉異構體式可能也特定地包含在本發明的化合物里。
            
此外，技術精湛的人認同，當由于化合價或其他原因導致供選擇的取代物包括的組分不能取代一個特殊的基團時，則規定文中的這些取代物含有那些適合取代特殊基團的取代物。例如，技術精湛的人認同，當所有列出的供選擇的Rb可以取代一個烷基，確定供選擇的取代物，如＝O，不能用來取代苯基。我們認為只有可能的取代基組合是確定的。
            
本發明中的化合物和前基團可以通過它們的化學結構和化學名稱來確定。化學結構和化學名稱相沖突時，化學結構對該特殊化合物的證明起決定性作用。
            
依據取代物的特性，本發明中的2，4-嘧啶二胺類化合物和前基團是鹽類。這種鹽包括藥物用鹽(可用的制藥用鹽)和醫治牲畜用鹽等等。該鹽可能是從文中提及的酸或堿衍生而來的。
            
一方面，這種鹽是醫藥用鹽。一般地，醫藥用鹽是充分保留一個或多個母體化合物所需要的醫藥活性體，并且適合人體支配的鹽。制藥用鹽包括無機酸或有機酸形成的酸式鹽。適合形成制藥用酸式鹽的無機酸包括，但不限制于此，氫鹵酸(例如，鹽酸、氫溴酸、碘化氫等等)、硫磺酸、硝酸和磷酸等。適合形成制藥用酸式鹽的有機酸包括，但不限制于此，乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、羥基丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、安息香酸、3-(4-羥苯甲酸)安息香酸、苯乙烯酸、苯基乙醇酸、烷基磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如，苯基磺酸、4-氯苯基磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯基磺酸、環烷基磺酸(如樟腦磺酸)、4-甲基二環[2.2.2]-辛烷-2-烯-1-羧酸辛烷、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷醇基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸和黏康酸等)。
            
制藥用鹽也包括在母體化合物中出現的酸質子形成的鹽，該酸質子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)、氨離子取代，或者與有機堿(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺和二乙胺等)結合。
            
2，4-嘧啶二胺類化合物和本發明中提及的，也可能和本文說明的一樣是水合物、溶劑化物和N-氧化物，它們的鹽也是這樣。
            
6.3合成方法
            
技術領域：
            本發明的化合物和藥物前體可利用市售的原材料和/或用傳統合成方法所制備的原材料，通過多種不同的合成路徑合成出來的。示范性的合成本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物和藥物前體的方法可以在美國專利號為5,958,935；2003年1月31日提交的(美國公開號US20040029902-A1)的美國專利申請10/355,543；2003年8月1日提交的WO 03/063794；2003年7月9日提交的美國專利申請10/631,029；2004年2月19日出版的WO 2004/014382，其中所揭示的內容引入本文作為參考。所有結構式(I)，(Ia)和(II)的化合物可以通過這些方法的修改路線合成而得。
            
下面(I)-(XI)方案描述了多種示范性的合成方法，這些合成方法可以用來合成本發明中的2，4-嘧啶二胺類化合物。在方案(I)-(XI)中，這些有限的化合物有相類似的結構。這些方法可能適合合成依據結構式(II)的藥物前體。
            
在可示范性的實施方式中，化合物可以從取代的或未被取代的尿嘧啶或硫脲嘧啶合成而來，如下面方案(I)所描述的
            
方案(I) 
            
在方案(I)中，R2、R4、R5、R6、L1和L2與結構式(I)中定義的一樣，X是鹵原子(如F、Cl、Br或I)，Y和Y’是相互獨立的，選自O和S組成的組中。參見方案(I)，在標準條件下，用標準的鹵化劑POX3(或其他標準的鹵化劑)鹵化尿嘧啶或硫脲嘧啶2的2、4位生成2，4-二鹵嘧啶4。依據R5取代基，在嘧啶4中，C4位的鹵化物與親核試劑的反應性比C2位的鹵化物與親核試劑的反應性強。這種反應性的差異可以用來通過2，4-二鹵嘧啶4先和一個等價的胺10反應生成4N-取代基-2-鹵-4-嘧啶胺8，然后與胺6反應生成據結構式(I)的2，4-嘧啶二胺，來最終合成據結構式(I)的2，4-嘧啶二胺。2N，4N-二取代基-2，4-嘧啶二胺12和14可以通過2，4-二鹵嘧啶4分別和過量的6或10反應獲得。
            
在大多數情況下，和方案中描述的一樣，C4鹵化物與親核試劑的反應性更強。然而，技術人員會認為R5取代基的特性會改變這種反應性能。例如，當R5是三氟甲基時，會得到一個50∶50的4N-取代基-4-嘧啶胺8和相應的2N-取代基-2-嘧啶胺的混合物。不管R5取代基的特性如何，如本領域已知的一樣，可以通過調節溶劑和其他合成條件(如溫度)來控制反應的位置選擇性。
            
通過微波加熱反應混合物，方案(I)中描述的反應會更快。以這種方式加熱時，使用以下的條件將密封管中的史密斯反應器(人體化學(PersonalChemistry))，在乙醇(壓力20巴)中加熱到175℃保溫5-20分鐘。
            
尿嘧啶或者硫脲嘧啶2原材料是通過商業渠道購買的，或者用有機化學的標準方法來制取的。商業上可利用的，可作為方案(I)中的原材料的尿嘧啶和硫脲嘧啶包括，例如，但不限于，尿嘧啶(Aldrich #13，078-8；CAS注冊66-22-8)；2-硫脲嘧啶(Aldrich #11，558-4；CAS注冊141-90-2)；2，4-二硫脲嘧啶(Aldrich#15，846-1；CAS注冊2001-93-6)；5-乙酰尿嘧啶(化學原料國際組織2000；CAS注冊6214-65-9)；5-疊氮尿嘧啶；5-氨尿嘧啶(Aldrich #85，528-6；CAS注冊932-52-5)；5-溴尿嘧啶(Aldrich #85，247-3；CAS注冊51-20-7)；5-(反式-2-溴乙烯基)-尿嘧啶(Aldrich #45，744-2；CAS注冊69304-49-0)；5-(反式-2-氯乙烯基)-尿嘧啶(CAS注冊81751-48-2)；5-(反式-2-羧基乙烯基)-尿嘧啶；尿嘧啶-5-羧酸(2，4-二羥基嘧啶-5-羧酸水合物；Aldrich #27，770-3；CAS注冊23945-44-0)；5-氯尿嘧啶(Aldrich #22，458-8；CAS注冊1820-81-1)，5-氰基尿嘧啶(化學原料國際組織2000；CAS注冊4425-56-3)；5-乙基尿嘧啶(Aldrich#23，044-8；CAS注冊4212-49-1)；5-乙烯基尿嘧啶(CAS注冊37107-81-6)；5-氟尿嘧啶(Aldrich #85，847-1；CAS注冊51-21-8)；5-碘尿嘧啶(Aldrich #85，785-8；CAS注冊696-07-1)；5-甲基尿嘧啶(胸腺嘧啶；Aldrich #13，199-7；CAS注冊65-71-4)；5-硝基尿嘧啶(Aldrich#85，276-7；CAS注冊611-08-5)；尿嘧啶-5-氨基磺酸(化學原料國際組織2000；CAS注冊5435-16-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(Aldrich #22，327-1；CAS注冊54-20-6)；5-(2，2，2-三氟乙基)-尿嘧啶(CAS注冊155143-31-6)；5-(五氟乙基)-尿嘧啶(CAS注冊60007-38-3)；6-氨基嘧啶(Aldrich #A5060-6；CAS注冊873-83-6)；尿嘧啶-6-羧酸(乳清酸；Aldrich#0-840-2；CAS注冊50887-69-9)；6-甲基尿嘧啶(Aldrich #D11，520-7；CAS注冊626-48-2)；尿嘧啶-5-氨基-6-羧酸(5-氨基乳清酸；Aldrich #19，121-3；CAS注冊 #7164-43-4)；6-氨基-5-亞硝基尿嘧啶(6-氨基-2，4-二羥基5-亞硝基嘧啶)(Aldrich #27，689-8；CAS注冊5442-24-0)；尿嘧啶-5-氟-6-羧酸(5-氟乳清酸；Aldrich #42，513-3CAS注冊00000-00-0)；和尿嘧啶-5-硝基-6-羧酸(5-硝基乳清酸；Aldrich #18，528-0；CAS注冊600779-49-9)；另外，來自加拿大通用中間體公司(General Intermediates of Canada，Inc.)(埃德蒙頓，阿爾伯達，CA)(www.generalintermediates.com)和/或Interchim，法國(www.interchim.com)的5-，6-和5，6-取代的尿嘧啶和硫脲嘧啶是可利用的，或者用標準的方法制得。下文中提供了許多教科書中關于適當的合成方法的參考書目。
            
胺6和10是通過商業渠道購買的，或者利用標準方法合成而得。例如，合適的氨可以用標準化學方法從硝基前體合成而來。實施例部分中提出了具體的示范性的反應。也可以參考Vogel1989年寫的《應用有機化學》阿狄森韋斯利朗曼有限公司(Addison Wesley Longman，Ltd)，和約翰威利&桑斯股份有限公司(Tohn Wiley &Sons，Inc.)出版。
            
技術人員認為在一些例子中，胺6和10，和/或尿嘧啶和硫脲嘧啶2上的取代基R5或R6可能含有官能團，這些官能團在合成過程中需要保護。任何使用的保護基團的準確特性將依賴于被保護的官能團，而且對本領域的技術人員是很顯然的。選擇合適的保護基團和及其連接和去除的合成方案可以在例如，格林&五茲(Green&Wuts)寫的《有機合成中的保護基團》第三版，紐約(1999)約翰威利&桑斯出版，參考文獻摘自那里(下文中的“格林&五茲”)中找到。
            
方案(I)中，用5-氟尿嘧啶(Aldrich #32，937-1)作為原材料時的情況在下面方案(Ia)中表示為
            
如(Ia) 
            
在方案(Ia)中，R2，R4，L1和L2與前面方案(I)定義的一樣。根據方案(Ia)，5-氟尿嘧啶3用POCl3鹵化，生成2，4-二氯-5-氟嘧啶5，然后和過量胺6或10反應分別生成N2，N4-二取代的5-氟-2，4-嘧啶二胺11或13。或者，非-二2N，4N二取代基-5-氟-2，4-嘧啶二胺9可以通過2，4-二氯-5-氟嘧啶5與一個等當量的胺10反應(生成2-氯-N4-取代基-5-氟-4-嘧啶胺7)，然后和一個或多個等當量的胺6反應獲得。
            
另一種情況下，本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物可以通過取代或未取代的胞核嘧啶合成得來，如方案(IIa)和(IIb)所示
            
 方案(IIa) 
            
在方案(IIa)和(IIb)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X與前面方案(IIa)中定義的一樣，PG代表一個保護基團。至于方案(IIa)，胞核嘧啶20的C4環外胺首先被一個合適的保護基PG保護，生成N4-被保護的胞核嘧啶22。關于本文中用到的保護基團，可以特別地參考2001年Vorbrüggen和Ruh-Pohlenz寫的《核苷合成手冊》，約翰 威廉&桑茲，紐約，1-631頁(“Vorbrüggen”)。在標準條件下，用標準鹵化劑鹵化被保護的胞核嘧啶22的C2位置，生成2-氯-4N-被保護的-4嘧啶胺24。與胺6反應，接著去除C4環外胺的保護，然后與胺10反應生成一個依據結構式(I)的2，4-嘧啶二胺。
            
或者，參見方案(IIb)，胞核嘧啶20可與胺10反應，或者被胺21保護分別生成N4-被取代的胞核嘧啶23或27。接下來，如前所述，這些被取代的胞核嘧啶被鹵化，去除保護(在N4-被取代的胞核嘧啶27的情況下)，和胺6反應生成一個據結構式(I)的2，4-嘧啶二胺。
            
市售的在方案(IIa)和(IIb)中被用作起始原料的胞核嘧啶包括，但不限于，胞核嘧啶(Aldrich #14，201-8；CAS注冊71-30-7)；N4-乙酰胞核嘧啶(Aldrich#37，791-0；CAS注冊14631-20-0)；5-氟胞核嘧啶(Aldrich #27，159-4；CAS注冊2022-85-7)；5-(三氟甲基)胞核嘧啶。其他有用的可作為方案(IIa)的起始原料的胞核嘧啶在來自加拿大通用中間體公司(General Intermediates of Canada，Inc.)(埃德蒙頓，阿爾伯達，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法國(www.interchim.com)可以找到，或者用標準的方法制得。下文中提供了許多教科書中關于合適的合成方法的參考書目。
            
在另一種示范性的實施方式中，本發明中的2，4-嘧啶二胺類化合物可以由下面方案(III)中描述的取代或未取代的2-氨基-4嘧啶合成而來。
            
  方案(III) 
            
在方案(III)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X與方案(I)中定義的一樣，Z為一個離去基，它將在接下來的方案IV中詳細討論。提到方案(III)，2-氨基-4-吡啶醇30與胺6(或任選的被保護的胺21)反應生成N2-取代的-4-吡啶醇32，接著，如前所述，將該產物鹵化生成N2-取代的-4-鹵基-2-嘧啶二胺34。任選地脫保護(例如如果在第一步中使用保護的胺21)，然后與胺10反應提供結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺。或者，嘧啶醇30可以與酰化劑31反應。
            
合適的市售的2-氨基-4-嘧啶醇30可以被當作方案(III)中的起始原料，它包括但不局限于以下這些2-氨基-6-氯-4-嘧啶醇水合物(Aldrich#A4702-8、CAS注冊00000-00-0)和2-氨基-6-羥基-4-嘧啶醇(Aldrich#A5040-1、CAS注冊56-09-7)。其它可作為方案(III)中的起始原料的2-氨基-4-嘧啶醇30可以在加拿大通用中間體公司(General Intermediates ofCanada，Inc.)，(埃德蒙頓，阿爾伯達，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法國(www.interchim.com)找到，或者通過標準工藝來制備。多種文章中介紹了合適的合成方法，這些將在下文中提供。
            
另外，本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以按照方案(IV)中所示由取代的或非取代的4-胺基-2-嘧啶醇得來的，如下
            
  方案(IV) 
            
在方案(IV)中，R2、R4、R5、R6、L1和L2與方案(I)中定義的一樣，Z為一個離去基。對于方案(IV)，4-氨基-2-嘧啶醇40中的C2-羥基對親核試劑的親和力比對C4-氨基的親和力高，它與胺6反應生成N2-取代的-2，4-嘧啶二胺42。接下來與化合物44或胺10反應生成結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺，化合物44中含有一個好的離去基Z。化合物44中可能含有能被N2-取代的-2，4-嘧啶二胺42中的C4-氨基取代的任何離去基。合適的離去基Z包括但不局限于以下這些鹵素、甲磺酰基(甲磺酰基；“OMs”)、三氟代甲磺酰基(“OTf”)和對甲苯磺酰基(甲苯磺酰基；“OTs”)、苯磺酰基(“苯磺酰基”)和甲硝基苯磺酰基(“甲硝基苯磺酰基”)。其它合適的離去基對本領域技術人員是顯而易見的。
            
取代的4-氨基-2-嘧啶醇原料可以從商業上獲得，也可以通過標準工藝合成得到。多種文章中介紹了合適的合成方法，這些將在下文中提供。
            
在另一個示范性的實施方式中，本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以由2-氯-4-氨基嘧啶或2-氨基-4-氯嘧啶來制得，在下面的方案(V)中將被說明
            
  方案(V) 
            
在方案(V)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X與方案(I)中定義的一樣，Z與方案(IV)中定義的一樣。參見方案(V)，2-氨基-4-氯嘧啶50與氨基10反應生成4N-取代的-2-嘧啶胺52，生成物接下來與化合物31或胺6反應生成結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺。或者，2-氯-4-氨基-嘧啶54可以與化合物44反應，其生成物接著與胺6反應生成結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
            
適合作為方案(V)中的起始原料的多種嘧啶50和54可以通過商業途徑獲得，它們包括但不局限于以下這些例子
            
2-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich #A4860-1、CAS注冊56-05-3)；
            
2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(Aldrich #51，864-6、CAS注冊5734-64-5)；
            
2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(Aldrich #12，288-2、CAS注冊5600-21-5)和2-氨基-4-氯-6-甲基硫嘧啶(Aldrich #A4600-5、CAS注冊1005-38-5)。其它適用的作為原料的嘧啶可以在加拿大通用中間體公司(GeneralIntermediates of Canada，Inc.)(印加，埃德蒙頓，阿爾伯達，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法國(www.interchim.com)中找到，也可以用標準工藝制備。多種文章中介紹了合適的合成方法，這些將在下文中提供。
            
或者，4-氯-2-嘧啶胺50可以通過以下的方案(Va)中的方法來制備
            
   方案(Va) 
            
在方案(Va)中，R5和R6與結構式(I)中定義的一樣。在方案(Va)中，二羰基53與胍反應生成2-嘧啶胺51。與過酸反應生成N-氧55，過酸的例子有間-氯過苯甲酸，三氟過乙酸和過氧化脲。生成的N-氧55接著被鹵化生成4-氯-2-嘧啶胺50。相應的4-鹵-2-嘧啶胺有相應的鹵化劑鹵化而得到。
            
在另一個例子中，本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以按照下面的方案(VI)由取代的或未取代的尿苷來制備
            
   方案(VI) 
            
在方案(VI)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X與結構式(I)中定義的一樣，上面的PG代表保護基，在接下來的方案(IIb)中將被討論。根據方案(VI)得到，含有C4活性中心的尿苷60與胺10或保護的胺21分別反應生成N4-取代的胞啶62或64。N4-取代的胞啶62或64(當“PG”代表酸不穩定的保護基時)經過酸催化的脫保護基反應后生成N4-取代的胞核嘧啶28，然后此生成物在C2的位置上被鹵化，并與胺6反應生成結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
            
根據類似的方式，胞啶也可以被用作起始原料，在下面的方案(VII)中將被說明
            
   方案(VII) 
            
在方案(VII)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X與結構式(I)中定義的一樣，式中的PG如上面討論的一樣代表保護基，根據方案(VII)，像尿苷60、胞啶70這樣含有C4活性中心的物質分別與胺10或保護的胺21反應生成N4-取代的胞啶62或64。然后這些胞啶62或64經過方案(VI)中所描述的那樣處理以后就生成結構式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
            
盡管方案(VI)和方案(VII)是作為核糖核苷的例子，但本領域技術人員要理解對于相應的2’-脫氧核糖和2’，3’-二脫氧核糖核苷，以及核苷(包括除核糖以外的糖或糖的相似物)，這兩個方案也照樣可以使用。
            
在方案(VII)和方案(VII)中有多種尿苷和胞啶可以作為起始原料使用，其中的一些例子包括但不局限于以下這些5-三氟甲基-2’-脫氧胞啶(化學來源#ABCR F07669、CAS注冊66，384-66-5)；5-溴代尿苷(國際化學來源2000、CAS注冊957-75-5)；5-碘-2’-脫氧尿苷(Aldrich #1-775-6、CAS注冊54-42-2)；5-氟代尿苷(Aldrich #32，937-1、CAS注冊316-46-1)；5-碘代尿苷(Aldrich #85，259-7、CAS注冊1024-99-3)；5-(三氟甲基)尿苷(國際化學來源2000、CAS注冊70-00-)；5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷(國際化學來源2000、CAS注冊70-00-8)。其它的適合作為方案(VI)和方案(VII)中的原料的尿苷和胞啶可以在加拿大通用中間體公司(General Intermediates ofCanada，Inc.)(印加，埃德蒙頓，阿爾伯達，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法國(www.interchim.com)中找到，也可以用標準工藝制備。多種文章中介紹了合適的合成方法，這些將在下文中提供。
            
本發明中的2，4-嘧啶二胺還可按照以下方案(VII)和(IX)中所描述，由取代的嘧啶來合成，取代的嘧啶例如氯-取代的嘧啶
            
 方案(VII) 
            
方案(IX) 
            
在方案(VII)和(IX)中，R2、R4、L1、L2和Ra與結構式(I)中定義的一樣，“Ar”代表一個芳基。在方案(VII)中，2，4，6-三氯嘧啶胺80(Aldrich#T5，620-0；CAS#3764-01-0)與胺6反應生成一種包含三種化合物的混合物取代的嘧啶單胺、嘧啶二胺和嘧啶三胺，即81、82和83，這些混合物可以用HPLC法或其它傳統方法進行分離提純。單胺和二胺即81和82可以進一步直接與胺6和/或10反應分別生成N2，N4，N6-三取代的-2，4，6-嘧啶三胺84和85。
            
可以與方案(VIII)類似的方式，使用2，4-二氯-5-甲基嘧啶胺或2，4-二氯-嘧啶作為起始原料來制備N2，N4-二取代的-2，4-嘧啶二胺。在這種情況下，沒有得到對應于化合物81的單取代的嘧啶胺。相反，反應直接產生N2，N4-二取代的-2，4-嘧啶二胺。
            
在方案(IX)中，2，4，5，6-四氯嘧啶90(Aldrich #24，671-9、CAS#1780-40-1)與過量的胺6反應生成一種含有三種化合物的混合物91、92和93，這些混合物可以用HPLC法或其它傳統方法進行分離提純。N2，N4-二取代的-5，6-二氯-2，4-嘧啶二胺92可以在C6鹵原子的位置上進一步與諸如親核試劑94之類的物質反應生成化合物95。或者，化合物92通過蘇楚基(Suzuki)反應可以轉化為N2，N4-二取代的-5-氯-6-芳基-2，4-嘧啶二胺97。2，4-嘧啶二胺95與Bn3SnH反應可以轉化為2，4-嘧啶二胺99。
            
本領域技術人員會理解，通過上面提到的示范性的方法或其它一些熟知的方法合成出來的本發明的2，4-嘧啶二胺還可以作為起始原料和/或中間體來合成本發明的其它類型的2，4-嘧啶二胺化合物。在下面的方案(X)中舉出了一個例子
            
   方案(X) 
            
在方案(X)中，R4、R5、R6、L2和Ra與結構式(I)中定義的一樣，各Ra’獨自地為Ra，而且可以與Ra相同也可以不同。在方案(X)中，羧酸或酯100與胺102反應可以轉化為酰胺104。在胺102中的Ra’可以與酸或酯100中的Ra相同也可以不同。按照類似的方法，碳酸酯106也可以轉化為氨基甲酸鹽108。
            
第二個例子在方案(XI)中加以說明，如下
            
   方案(XI) 
            
在方案(XI)中，R4、R5、R6、L2和Rc與結構式(I)中定義的一樣。參見方案(XI)，酰胺110或106可以分別轉化為胺114或118，它們是通過與硼烷甲硫醚絡合物112進行硼烷還原而得到的。其它的一些由2，4-嘧啶二胺作為原料來合成2，4-嘧啶二胺化合物的反應對本領域技術人員是顯而易見的。
            
盡管上面提到的很多方案沒有說明保護基的使用，但是本領域技術人員知道在某些情況下，取代基R2、R4、R5、R6、L1和/或L2可能含有需要被保護的官能團。所使用的保護基的確切的特性取決于特定的合成方案中被保護的官能團和反應狀況的特征，折兌本領域技術人員是顯而易見的。對于適合某一具體應用的保護基的選擇和保護基的引入、去除的化學的指導，例如可在Greene&Wuts的上面提到的書中找到。
            
對上面描述的方法進行一些常規的修改，就可以合成結構式(II)中提到的藥物前體。可供選擇的，這些藥物前體可以通過結構式(I)中合適的2，4-嘧啶二胺與一種合適的取代基反應來制得。此反應發生以及保證得到結構式(II)中的生成物的條件已經被人們所熟知。
            
眾多的文獻都有提到合成嘧啶的方法，所用的原料與方案(I)-(IX)中使用的一樣。讀者可以查閱以下的一些文獻Brown，D.J.，″嘧啶″，雜環化合物化學，16卷(Weissberger，A.，Ed.)，1962，自然科學出版社，(John Wiley和Sons合著)，紐約(“Brown I”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，雜環化合物化學，16卷，附錄I(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1970，Wiley-自然科學，(John Wiley和Sons合著)，紐約(Brown II”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，雜環化合物化學，16卷，附錄II(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1985，一種自然科學出版物(John Wiley和Sons)，紐約(“Brown III”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，雜環化合物化學，16卷，52卷(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1994，John Wiley和Sons，Inc.，紐約，pp.1-1509(BrownIV”)；Kenner，G.W.and Todd，A.，雜環化合物化學，6卷，(Elderfield，R.C.，Ed.)，1957，John Wiley，紐約，第7章(嘧啶)；Paquette，L.A.，現代雜環化學的原理，1968，W.A.Benjamin，Inc.，紐約，pp.1-401(尿嘧啶合成pp.313，315；嘧啶合成pp.313-316、氨基嘧啶合成pp.315)、Joule、J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，雜環化學，第三版，1995，Chapman和Hall，倫敦，UK，pp.1-516；Vorbrüggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，核苷合成手冊，John Wiley和Sons，紐約，2001，pp.1-631(酰基保護嘧啶pp.90-91；嘧啶的硅烷化作用pp.91-93)；Joule、J.A.、Mills，K.和Smith，G.F.，雜環化學，第四版，2000，Blackwell科學，Ltd，牛津，UK，pp.1-589和綜合的有機物合成，1-9卷(Trost，B.M.和Fleming，I.，Ed.)，1991，Pergamon出版，牛津，UK。
            
通過了解方案I到方案XI，我們可以知道正如說明書和此處的一些例子中描述的那樣，N4氮可以被R4c取代。
            
6.4  Fc受體信號流的抑制
            
本發明中的活潑的2，4-嘧啶二胺化合物可以抑制能導致細胞脫粒的Fc受體信號流。舉一個特殊的例子，此化合物能抑制FceRI和/或FcγRI信號流，這些FceRI和FcγRI信號流能導致嗜中性細胞、嗜曙紅細胞、柱狀細胞和/或嗜堿細胞的脫粒。柱狀細胞和嗜堿細胞在過敏原引起的紊亂中起到一個主要的作用。例如，過敏性鼻炎和哮喘。
            

            
圖1中提到的過敏原可能是花粉或寄生蟲，過敏原特效的IgE抗體是通過B-細胞轉變成IgE類的特效的抗體合成而得到的，其中的B-細胞是被IL-4(或IL-3)和其它的傳遞物質激活的。這些過敏原-種的與高親和性的FceRI粘合。在與抗原粘合的基礎上，FcεR1-粘結的IgEs是交叉結合的，而且IgE受體信號轉換酶促反應是被激活的，這些導致細胞的脫粒和隨之發生的一大群化學調節劑的釋放和/或合成。這些化學調節劑包括組胺；蛋白酶(如類胰蛋白酶和胰乳糜蛋白酶)；油脂調節劑，如類脂化合物(例如，LTC4)、血小板-活動因子(PAF)和前列腺素(例如，PGD2)，以及一系列細胞因子，包括TNF-α、IL-4、IL-13、IL-5、IL-6、IL-8、GMCSF、VEGF和TGF-β。在反應的前階段和后階段發生的柱狀細胞和/或嗜堿細胞中的調節物的釋放和/或合成是由過敏原引起的，而且它與下面將要發生的相同的過敏事件直接相關。
            
發生在FceRI信號轉換酶促反應中的分子事件將導致前面提到的介體通過細胞的脫粒而釋放，它也將導致其它化學介體的釋放和/或合成，這些已被熟知而且在圖2中也有說明。在圖2中，FcεRI為一個雜環四聚物的受體，它由一個IgE-連接的α-子組、一個β子組和兩個γ子組(γ同型二聚體)組成。FceRI-粘合的IgE通過多化合價的粘合劑(例如包括IgE一種的過敏原或抗-IgE抗體或片斷)進行的交叉結合將導致Src-有關的激酶Lyn的快速結合和激活。Lyn使細胞內的β和γ子組上的免疫受體以酪胺酸為基礎的活化作用主體被磷酸化，這將導致附加的Lyn對β子組進行補充，而SyK激酶對γ子組進行補充。這些被分子內或分子間的磷酸化作用激活的與受體聯合的激酶將磷酸化其它的酶促反應的成分，例如Btk激酶、LAT和磷脂酶C-γPLC-γ。激活的PLC-γ引起酶促反應，導致蛋白激酶C活動和Ca2+移動，而蛋白激酶C活動和Ca2+移動都需要細胞的脫粒。FcεR1交叉耦合也會激活被蛋白酶激活的這三種主要的分裂素，即ERK1/2、JNK1/2和p38。這種酶促反應的激活在高敏性介體的信使核糖核酸的脫粒中起到非常重要的作用，例如TNF-α和IL-6，油脂介體類脂化合物CA(LTC4)也屬于此類。
            
盡管沒有說明，但FcγRI信號流被認為可以與FceRI信號流共享一些普通的元素。重要的是，像FceRI一樣，FcγRI含有一個γ同型二聚體，這種同型二聚體是被SyK磷酸化和回復的。而且，像FceRI一樣，FcγRI信號流的激活會導致細胞的脫粒。其它含有γ同型二聚體Fc受體可以被有活性的2，4-嘧啶二胺調節，例如FcαRI和FcγRIII。
            
本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物抑制Fc受體信號流的能力在試管化驗中已經得到肯定。證實抑制FceRI-介體細胞脫粒的試驗在下面的例子中將提供。在一個特殊的試驗中，能夠使FceRI-介體細胞脫粒的細胞，例如柱狀細胞或嗜堿細胞，受到本發明中的2，4-嘧啶二胺試驗化合物的作用，而且被抗-IgE抗體(或IgE-特效過敏原)所刺激，這些細胞最初是在IL-4、干細胞因素(SCF)、IL-6和IgE中成長以增加FceRI基因的顯現。潛伏期過后，一定數量的激活FceRI信號流后釋放和/或合成的介體或其它化學中間體將按照使用的標準工藝被量化，而且要與這些化學介體或其它從標準細胞(即被刺激但不用作試驗化合物的細胞)中釋放出來的中間體進行比較。這些使得在以標準細胞為對比的情況下，介體或中間體的數量減少50％的試驗化合物的濃度為試驗化合物的半數抑制濃度IC50。柱狀細胞或嗜堿細胞用在試驗中的起源一部分是以化合物的期望使用為基礎的，這些將在以后被熟練使用。例如如果化合物要被用于預防或治療特定的疾病，一個方便的資源就是人類或其它動物的柱狀細胞或嗜堿細胞，這些細胞組成一個可接受的或已被熟知的針對這個疾病的臨床樣本。因此，以這個特殊的應用為基礎，柱狀細胞或嗜堿細胞可以從很多動物身上取得。例如從類似于老鼠和似鼠動物之類的低級動物到狗、綿羊、和其它在臨床試驗中常見的動物，再到猴子、黑猩猩和猿，以至于人類，都可以作為試驗品。在試管試驗中適用的特殊的細胞例子包括但不局限于以下這些嚙齒動物或人類的嗜堿細胞、鼠嗜堿白血病細胞鏈和/與繩血液(“CHMC”)或其它諸如肺的組織隔離的初生老鼠柱狀細胞(老鼠的骨髓柱狀細胞“BMMC”)和初生的人類柱狀細胞。隔離和培養這些細胞類型的方法已被熟知或在例子中提供(見Demo et al.，1999，血細胞計數36(4)340-348和未決的申請連續編號10/053,355，在十一月8號歸檔，2001，這些文獻收編了這類的例子)。當然，其它類型的激發FceRI信號流脫粒的免疫細胞也被使用，例如嗜曙紅細胞。
            
由于將被列為熟練的技術，這些量化的介體或中間體不是臨界的。唯一要求的是作為引起或激發Fc受體信號流而產生的釋放和/或合成的介體或中間體。例如，圖1中描述的柱狀細胞和/或嗜堿細胞中的FceRI信號流的激活引起通過細胞脫粒而產生的前面提到的各種化學介體和中間體的緊接著的釋放(即在受體激活之后1-3分鐘之內)。因此，在一種情況下，這種量化的介體或中間體可能為特異性顆粒(即以顆粒存在而不是像通常的那樣存在于細胞質中)。特異性顆粒介體或中間體可被量化用來終止和/或確定本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物的活性，它包括但不局限于以下這些例子特異性顆粒酶。如己糖胺酶和類胰蛋白酶、特異性顆粒組分，如組胺和含于血液中的復合胺。用來量化這些因素的試驗已經被熟知或在很多商業可行的實例中提到。例如，類胰蛋白酶和己糖胺酶可以用可分裂的酶作用物培養細胞的方法來量化，這些酶作用物在細胞分裂時發熒光，而且可用傳統方法來定量產生的熒光。這種可分裂的熒光底物可通過商業途徑取得。例如，熒光酶作用物Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Z＝芐氧基碳酰基；AMC＝7-氨基-4-甲基香豆素；BIOMOL研究工作室，Inc.，普利茅斯會議，PA 19462，目錄No.P-142)和Z-Ala-Lys-Arg-AMC(酶體系產物，ICN生物學和醫學，Inc.，Livermore，CA 94550，目錄No.AMC-246)可以被用于量化釋放的類胰蛋白酶的數量。熒光底物4-甲基傘形基-N-乙酰基-β-的-氨基葡萄糖(σ，St.Louis，MO，目錄#69585)可以被用于量化己糖胺酶的數量。組胺釋放可以用商業上可用的酶-聯接的免疫吸收劑試驗(ELISA)來量化，如免疫技術組胺ELISA試驗#IM2015(Beckman-Coulter，Inc.)用來量化類胰蛋白酶、己糖胺酶和組胺的一些特殊的方法在舉例部分給出。這些試驗中的任何一個都可以被用于終止或確定本發明中的2，4-嘧啶二胺的活性。
            
在圖1中還要說明的是，細胞脫粒只是FceRI信號流引發的多個反應中的一個。另外，這些信號酶促反應的激活將導致細胞因子和趨化激素的重新釋放或合成，例如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、IL-13和MIP1-α，而且也會導致油脂介體的釋放，如類脂化合物(例如，LTC4)、血小板活性因子(PAF)和前列腺素。因此，本發明中的2，4-嘧啶二胺的活性可以通過量化一個或多個由激活細胞而釋放的和/或合成的介體來評定。
            
與上面討論的特異性顆粒不同的是，這些“后階段的介體”不是在FceRI信號流激活后立即釋放的。因此，在量化這些后階段介體時，重點要放在下面的這件事上，即在需被量化的介體合成和釋放后，有充分的時間來培養激活的細胞。一般地，PAF和油脂介體，如類脂化合物C4，會在FceRI激活后3-30分鐘釋放。細胞因子和其它后階段介體會在FceRI激活后4-8小時釋放。一些特殊介體的培養時間在人們熟知的工藝中有呈現。特殊的指導和試驗在舉例部分有介紹。
            
一個特殊的后階段介體釋放的數量可以通過任何標準工藝來量化。舉一個例子，其數量可以用ELISA試驗來量化。ELISA試驗可用于量化TNFα、IL-4、IL-5、IL-6和/或r IL-13釋放的數量，例如在文獻 國際生物資源，Inc.，Camarillo，CA 93012(見，例目錄號KHC3011、KHC0042、KHC0052、KHC0061和KHC0132)中有相關內容。ELISA試驗可用于量化類脂化合物C4(LTC4)從細胞中釋放的數量，這些可以在文獻Cayman化學品公司.，Ann Arbor，MI 48108(見例，目錄號520211)中看到。
            
本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物將展示IC50s，它關于FceRI介體的脫粒和/或大約20μM或更低的介體釋放和/或合成，這些數據是通過試管試驗測得的，例如前面提到或在例子部分中提到的的試管試驗。當然，我們已經很清楚能夠呈現低的IC50s的化合物是特別有用的，例如，屬于10μM、1μM、100nM、10nM、1nM或更低一類的化合物。
            
我們也已經很清楚，上面提到的各種介體可能引起不同的反作用，或者呈現不同的關于反作用的潛能。例如油脂介體LTC4是一個潛在的血管收縮神經—它導致血管收縮的能力是組胺的能力的1000倍還多。另一個例子，除調節遺傳性或類型I超過敏性反應以外，細胞因子還可以導致組織改造和細胞繁殖。因此，盡管可以抑制任何一種前面提到的化學介體的釋放和/或合成的化合物是有用的，熟練的專家將會意識到這些可以抑制大多數甚至全部上面提到的介體的釋放和/或合成的化合物有特殊的用途，這些化合物可以改善或避免一部分甚至所有的由這些特殊介體引起的反作用。例如，如果一種化合物可以抑制所有的這三種類型的介體的釋放，即特異性顆粒、油脂和細胞因子這三種介體，那么它也對治療或預防類型I超過敏性反應以及它們的慢性綜合癥有效。
            
本發明的化合物能夠抑制超過一種類型的介體(例如，特異性顆粒或后階段)的釋放，在各種上面提供的試管試驗(或其它同類的試管試驗)中，通過確定每一種類型中有代表性的介體的IC50s可以識別出這種介體的類型。本發明中的可以抑制超過一種類型的介體的釋放的化合物將為每一種類型的介體特別呈現一個經測驗大約小于20μM的IC50s。例如，一種能夠呈現關于組胺釋放(IC50組胺)的1μM的IC50s和一個關于類脂化合物釋放和/或合成IC50LTC4的1nM的IC50s的化合物可以抑制緊接著的(特異性顆粒)和后階段的介體的釋放。另一個特別的例子，能呈現一個10μM的IC50類胰蛋白酶、一個1μM的IC50LTC4和一個1μM的IC50IL-4的化合物可以抑制緊接著的(特異性顆粒)油脂和細胞因子介體的釋放。盡管上面的例子中利用每一種類型中的一個有代表性的介體，但熟練的專家也可以意識到大多數甚至所有的包含一種或多種類型的介體的IC50s也可以被獲得。為了得到IC50數據，介體的數量和類別應該被確定。
            
一些相似的試驗可以被用來確定由其它Fc受體引發的信號轉換流的抑制作用，例如FcαRI、FcγRI和/或FcγRIII信號。例如，此化合物抑制FcγRI信號轉換的能力可以用相似于上面提到的試驗來確定，例如用IgG和一個IgG-種的過敏原或抗體，而不是IgE和一個IgE-種的過敏原或抗體來培養細胞。合適的用來抑制其它的Fc受體(例如含有一個γ同型二聚體)的細胞類型、活化劑和用來量化的中間體將會成為一種技巧。
            
一類特別有用的化合物包括這些能有效抑制大約有相當的IC50s的緊接著的特異性顆粒和后期介體的2，4-嘧啶二胺化合物。IC50s相當的意思是每一種類型的介體的IC50s彼此之間都在10倍的范圍內。另一類特別有用的化合物包括這些能有效抑制有相當的IC50s的特異性顆粒、油脂介體和細胞因子介體的2，4-嘧啶二胺化合物。具體的說，這種化合物能抑制以下的這些有大約相當的IC50s的介體的釋放組胺、類胰蛋白酶、己糖胺酶，IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNFα和LTC4。這些化合物能有效地改善或避免與遺傳性過敏或緊接著的類型I超敏性反應聯合的前期和后期反應。
            
理想的情況是，抑制所有有效類型的介體的釋放的能力將被一種化合物所占有。然而，各種化合物的混合物也被確定有這種能力。例如，第一種能夠抑制特異性顆粒介體釋放的化合物經常與第二種能夠抑制細胞因子介體釋放和/或合成的化合物混合。
            
除了上面討論的FceRI或FcγRI酶促反應以外，其它的酶促反應也可以引起柱狀細胞和/或嗜堿細胞的脫粒。例如，離子霉素，一種能夠疏通早期的細胞的FceRI或FcγRI信號轉換的器械，能夠直接引起一個鈣離子變遷，而這種鈣離子變遷會引發細胞脫粒。圖2說明的是，有活性的PLCγ引發酶促反應，導致鈣離子移動和緊接著的細胞脫粒。根據圖例，這種Ca2+的移動是在FcεRI信號轉化酶促反應的后期被觸發的。根據上面所提到的和圖3要說明的，離子霉素直接引起Ca2+的移動和Ca2+的變遷，這將導致細胞的脫粒。其它以這種方式引發細胞脫粒的離子載體包括A23187。細胞脫粒引發的離子載體(例如，可以疏通早期的FceRI和/或FcγRI信號流的離子霉素)的能力被作為一種識別本發明中的活性化合物的相反的掩蔽物，這種掩蔽物通過調節和抑制早期的FceRI或FcγRI信號流來發揮它的細胞脫粒—抑制的活性的，正如上面所討論的那樣。那些能特別抑制早期的FceRI或FcγRI—調節的細胞脫粒的化合物不僅能抑制組胺、類胰蛋白酶和其它顆粒物質的脫粒和緊接著的快速釋放，而且能抑制初步的炎性的活化酶促反應引起TNFα、IL-4、L-13和油脂介體(如LTC4)的釋放。因此這種能特別抑制早期的FceRI或FcγRI—調節的細胞脫粒的化合物不僅能阻礙或抑制急性遺傳性過敏癥的反應和類型I超敏性反應，還可以阻礙或抑制多重的炎性的介體的后期反應。
            
發明的能特別抑制早期的FceRI和/或FcγRI—調節的細胞脫粒的化合物為那些可以抑制FceRI和/或FcγRI—調節的細胞脫粒(例如，有一個關于一個特異性顆粒介體或組分的不少于20μM的IC50，這個數據是利用一個IgE或IgG鏈接的中間體刺激的細胞在試管中測得的)但不能特別抑制離子載體引發的細胞脫粒的化合物。一個具體的說明，如果化合物能夠呈現大于大約20μM的離子載體—引發的細胞脫粒的一個IC50(這些數據是在試管試驗中測得的)，那么就認為它不能特別抑制離子載體—引發的細胞脫粒的化合物。當然，那些能夠呈現更高的離子載體—引發的細胞脫粒的IC50s的活性化合物，或者完全不能抑制細胞載體—引發的細胞脫粒的化合物是有用的。另一個具體的說明，如果化合物呈現一個高于10倍的FceRI和/或FcγRI—調節的細胞脫粒和離子載體—引發的細胞脫粒的IC50s(這些數據是通過試管試驗測得的)，那么這些化合物就被認為不能特別抑制離子載體—引發的細胞脫粒。適合確定離子載體—引發的細胞脫粒的IC50的試驗包括任何一種前面描述的細胞脫粒試驗，這個試驗是利用一個離子載體—引發的鈣離子載體(例如，離子霉素或A23187(A.G.Scientific，San Diego，CA))替代抗—IgE抗體或一個IgE一種的過敏原來刺激或激活細胞的。評定一種本發明的特殊的抑制離子載體—引發的細胞脫粒的2，4—嘧啶二胺的能力的試驗在試驗部分提供。
            
將被熟知的是，這種展現FceRI—介體的細胞脫粒的高度選擇性的化合物有特別的用途，因為這種化合物選擇性的目標是FcεRI流，而且不涉及到其它的細胞脫粒器械。相似地，這種展現FcγRI—介體的細胞脫粒的高度選擇性的化合物有特別的用途，因為這種化合物選擇性的目標是FcγRI流，而且不涉及到其它的細胞脫粒器械。這種能展現高度選擇性的化合物大致為10倍或對FcεRI—或FcγRI—介體的細胞脫粒較離子載體—引發的細胞脫粒有更多的選擇性，例如，離子霉素—引發的細胞脫離。
            
因此，本發明中的2，4-嘧啶二胺化合物的活性也可以通過SyK激酶活性的生物醫學的或細胞的試驗來確定。根據圖2所描述的，在柱狀細胞或嗜堿細胞中的FceRI信號流中，SyK激酶會使LAT和PLC-γ磷酸化，而這些LAT和PLC-γ會導致細胞的脫粒。這些活性中的任何一個都可以被用來確定本發明的2，4-嘧啶二胺化合物的活性。舉一個實例，活性是通過接觸一個孤立的Syk激酶或2，4-嘧啶二胺中的一個活性片斷的Syk激酶底物(例如，合成的縮胺酸或蛋白質被認為時由信號流中的Syk硫酸化的)來確定的，還可以通過評估Syk激酶是否使底物磷酸化來確定活性。另外，試驗可以通過傳遞Syk激酶的細胞來完成。這些細胞可能傳遞內生的Syk激酶或者它們可能被設計用來傳遞一個重組的Syk激酶。這些細胞也可能選擇性地傳遞Syk激酶底物。適合用作確定試驗的細胞和合適的制造這種細胞的方法將在文章中提供。適合確定2，4-嘧啶二胺化合物活性的生物醫學或細胞試驗的一些特殊的例子在試驗部分提供。
            
一般地，作為Syk激酶抑制劑的化合物將展現一個關于Syk激酶活性(例如，Syk激酶磷酸化合成的或內生的底物的能力)的IC50在試管或細胞的試驗中的范圍為大概20μM。本行業的人士將會意識到，那些能夠展現較低的IC50s的化合物特別有用，例如10μM、1μM、100nM、10nM、1nM或者更低。
            
6.5用途和成分
            
根據前面討論的，本發明中的化合物抑制Fc受體信號流，特別是那些含有一個γ同型二聚體的Fc受體，例如FceRI和/或FcγRI信號流，這些γ同型二聚體會導致細胞中通過細胞脫粒或其它途徑產生的化學介體的釋放和/或合成。前面也討論了這種活性化合物也是Syk激酶的有效的抑制劑。根據這種結果，本發明中的這種活性化合物可以被用在試管中、活的有機體中或活的有機體外，來調節或抑制Syk激酶、與Syk激酶有關的信號流、Fc受體信號流和由這種信號流引起的生物反應。例如，在一種情況中，這種化合物可被用來抑制Syk激酶，不管在試管中還是在活的有機體外或者在任何一個Syk激酶傳遞的細胞類型中都可以。它們也可以被用來調節與Syk激酶有關的信號轉換流。這種Syk—依賴的信號轉換流包括但不局限于以下這些例子FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCR和整聯蛋白信號轉換流。
            
這些化合物也可以用在試管中或活的有機體內，特別地抑制受SyK信號轉換流影響的細胞或生物學反應。這種細胞或生物學反應包括，不過不局限于此，呼吸脈沖、細胞粘合、細胞脫粒、細胞分散、細胞遷移、細胞聚集、噬菌作用、細胞活素合成和釋放、細胞成熟和Ca2+流量。重要的是，該化合物可以用來在活的有機體內抑制SyK激酶，它是通過SyK激酶的作用，作為一種完全地或部分地治療或預防疾病的治療方法。可以用這些化合物治療或預防的SyK激酶介體疾病的不限制例子如下面更詳細地討論的內容。
            
另一種情況，作為治療或預防疾病的治療方法，該活性化合物可能被用于調節或者抑制Fc接受信號流和FcεRI-或FcγRI-介體細胞脫粒，這種疾病是因Fc接受信號流或細胞脫粒的化學介質的釋放或合成引起的，或者與其并存的。這種治療可能會使用到牲畜或人類身上。特點是由介質釋放、合成或細胞脫粒引起的，或與其共存的，可以用活性化合物治療或者預防的疾病包括，不限于此，有遺傳性過敏癥或過敏的超敏性或過敏反應、敏感癥(如，過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、遺傳性過敏性哮喘、遺傳性過敏性皮炎和食物過敏)、輕度疤痕(硬皮病疤痕、增加的纖維癥、瘢痕瘤、手術后遺留疤痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、二次受傷、心急梗塞后期)、組織破壞的疾病(如COPD、支氣管炎和后期心急梗塞)、組織發炎的疾病(過敏的腸綜合癥、痙攣的結腸和發炎的腸疾病)、炎癥和傷疤。
            
除上述許多疾病之外，細胞和動物的經驗數據確定了這里描述的2，4-嘧啶二胺類化合物對治療或預防自身免疫性疾病是有幫助的，也可以治療或預防這些疾病的許多并發癥。可以用2，4-嘧啶二胺類化合物治療或預防的自身免疫性疾病的類型包括那些組織破壞的病癥，該病癥是作為感應內生源或外生源的免疫原或免疫抗原的體液或細胞介質的結果發生的。這種疾病經常發生在非過敏的(也就是類型II、類型III、類型IV)超敏性反應過程中。
            
如前面論述的，類型I超敏性反應一般由藥理學活性物質的釋放產生的，如組胺，來自柱狀細胞和嗜堿細胞，接著與一個特殊的外生免疫抗原連接。如前面提及的，類型I的反應在許多疾病中起了作用，包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎等等。
            
當免疫球蛋白和細胞或組織的免疫抗原反應，或者與已經緊密地連接到細胞組織上的免疫抗原或半抗原反應時，類型II超敏性反應(也涉及到如細胞毒素的，細胞溶解的補體依賴物或刺激細胞的超敏性反應)發生了。通常伴隨類型II超敏性反應的疾病包括，不局限于此，自體免疫的溶血性貧血、胎兒幼紅細胞增多病和古德帕斯丘綜合癥。
            
類型III超敏性反應(也涉及有毒復合物，可溶解的復合物，或免疫復合物過敏性反應)由可溶解的循環抗原免疫球蛋白復合物在容器或組織里沉積，并伴隨在免疫復合物沉積點上發生的急性炎癥反應產生的。主要的類型III反應疾病的非限制的例子包括阿蒂斯反應、風濕性關節炎、血清疾病、系統性紅斑狼瘡、血管球性腎炎的某些類型、多發性硬化和大泡性類天皰瘡。
            
類型IV超敏性反應(經常稱為細胞的，細胞介質的，延擱的或結核菌素型超敏性反應)是由激活的與一個免疫抗原連接產生的T-淋巴細胞引起的。列在類型IV反應中的疾病的非限制的例子有，接觸性皮炎和抗同種異體移植物。
            
伴隨任何一個上述非過敏性超敏性反應的自身免疫性疾病，可以用本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物治療或預防。特殊情況下，這種方法可以用于治療或預防那些自身免疫性疾病，這些疾病的特征是一個器官或單個細胞類型的自體免疫的病癥，包括，不局限于此，橋本病、自體免疫的溶血性貧血、自體免疫的惡性貧血的萎縮性胃炎、自體免疫的腦脊髓炎、自體免疫的睪丸炎、古德帕斯丘綜合癥、自體免疫的血小板減少癥、交感神經的眼炎、肌無力、甲狀腺機能亢進、早期膽汁硬化、慢性攻擊性肝炎、潰瘍性結腸炎和膜性腎小球病，那些身體組織的自體免疫病癥中的自體免疫性疾病也是一樣，其中不局限地包括，系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、舍格倫綜合癥、賴特爾綜合癥、多肌炎-皮肌炎、組織硬化、結節性多動脈炎、多發性硬化和大泡類天皰瘡。
            
技術精湛的人會看到上面列出的許多自體免疫的疾病有嚴重的并發癥，癥狀的改善顯示了很重要的治療效果，甚至在不能被改善的潛在的自身免疫性疾病的病例中也是。許多癥狀，和它們潛在的癥狀都是作為在單核細胞中活化FcγR信號流為結果的。這里描述的2，4-嘧啶二胺類化合物是這種在單核細胞和其他細胞里的FcγR信號的有效抑制劑，這些方法找到了其在伴隨上述自身免疫性疾病的許多不利癥狀的治療和預防中的使用價值。
            
一個特例是，風濕性關節炎(RA)一般會導致身體腫大、疼痛、喪失運動能力和關節軟弱。風濕性關節炎的特點是密集在淋巴細胞里的滑膜慢慢地紅腫。通常只有一個細胞層厚的滑液膜很快轉入細胞內，變成細胞，呈現一種類似于淋巴組織的形式，包括樹狀細胞、T-，B-和NK細胞、巨噬細胞和漿細胞群。這個過程和包括免疫抗原免疫球蛋白復合體的免疫病理學機構的多血癥，最終都導致了關節完整性的破壞，導致殘廢，永久的功能喪失或關節附近骨頭的腐蝕。這種方法可能用于治療或改善任何一個、幾個或所有這種風濕性關節炎癥狀。因此，對于風濕性關節炎，當伴隨風濕性關節炎的癥狀有所減少或改善時，不管治療有沒有導致潛在風濕性關節炎的跟蹤治療或循環類風濕因子(“RF”)數量的較少，都考慮用這些方法提供治療上的幫助(下文中討論的更多)。
            
另一個特例是，典型地，系統性紅斑狼瘡(“SLE”)伴隨有如發燒、關節痛、關節炎和漿膜炎(胸膜炎或心包炎)的癥狀。對于系統性紅斑狼瘡，當伴隨系統性紅斑狼瘡的癥狀有所減少或改善時，不管治療有沒有導致潛在系統性紅斑狼瘡的跟蹤治療，都考慮用這些方法提供治療上的幫助。
            
再一個特殊的例子是，多發性硬化(“MS”)通過擾亂視覺靈敏度、刺激復視覺、擾亂機體功能以影響行走和手的使用、產生大小便失禁、痙攣和感官欠缺(觸覺，疼痛和溫度敏感度)來弱化病人。對于多發性硬化，當伴隨多發性硬化的弱化有所改善或減少時，不管治療有沒有導致潛在多發性硬化的跟蹤治療，都考慮用這些方法提供治療上的幫助。
            
當活性化合物用于治療或預防這些疾病時，它們單獨地作為一個或多個活性化合物的混合物，或者與其他有利于治療這些疾病或伴隨這些疾病的癥狀的藥劑混合或結合服用。活性化合物也可能與利于治療其他病癥或疾病的藥劑混合或結合使用，如類固醇、膜刺傷、5LO抑制劑、白三烯合成和受體抑制物、IgE同型轉換抑制劑或者IgE合成抑制劑、IgG同型轉換抑制劑或者IgG合成抑制劑、β-收縮筋、類胰蛋白酶抑制劑、阿司匹林、COX抑制劑、氨甲葉酸、抗—TNF藥物、瑞涂辛(retuxin)、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑和抗組胺劑。這些活性化合物可能是以藥物前體的形式或作為藥物成分使用的，其中包含活性化合物或藥物前體。
            
本發明的組成活性化合物的藥物成分(或者是它的藥物前體)可以通過傳統的混合、消溶、粒化、做成糖衣丸研磨、乳化、形成膠囊、誘捕或凍干的過程來人工制得。這些組合物可以通過傳統的方式，用一個或多個制藥學上可接受的載體、稀釋液、賦形劑或促進可用于醫藥上的活性化合物生成的輔助劑調配出來。
            
活性化合物或藥物前體可以用醫藥組合物，以如先前描述的水合物、溶劑化物、N-氧化物或配藥學可接受的鹽的形式調配出來。典型地，這種鹽在水溶液中的溶解性比在對應的自由酸和堿中的溶解性更好，但是也有可能形成比在對應的自由酸和堿中的溶解性差的鹽。
            
本發明的制藥組合物呈現一種適合任何一種服用方式的形式，包括，如局部的、眼睛的、口服的、口腔的、身體組織的、鼻子的、注射的、皮膚的、直腸的、陰道的等等，或者是適合吸入或注氣法操作的形式。
            
對于局部使用，活性化合物或藥物前體可以用文中表明的溶液、凝膠體、藥膏、乳酪、懸浮液等等調配出來。
            
身體組織的結構包括那些為注射用(如皮下用的、靜脈內的、肌肉的、胸內的或腹膜內的注射劑)設計的，設計來做穿過皮膚的，穿過口腔黏膜的或肺部的操作也是一樣。
            
有用的可注射的藥物包括在水溶液或油介質中活性化合物的消過毒的懸浮液、溶液或乳狀液。組合物也包括藥劑，如懸浮的、穩定化處理的或分散劑。注射劑的形式可以以單元劑量的形式出現，如一次用量的針劑或多劑量容器，可能包含附加的防腐劑。
            
可供選擇地，可注射的結構以粉末的形式提供在適當的介質里補充頭寸，該容器在使用前含有但不限于，消過毒的熱原活水、緩沖器、葡萄糖溶液等等。最后，任何所知道的方法都會使得活性化合物干縮，如凍干法和使用前補充頭寸。
            
至于穿過黏膜的使用，適合透過這個屏障的滲透劑用在這個調配中。在本文中也提及了該滲透劑。
            
對于口服藥，制藥組合物表現為如菱形、藥片或膠囊的形式，這些是通過傳統的方式，用制藥學上可接受的賦形劑如接合劑(預糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)、填充物(如乳糖，微晶纖維素或磷酸氫鈣)、滑潤劑(如硬脂酸鎂、云母或硅土)、分解質(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)、潤濕劑(如十二烷醇硫酸鈉)來制作的。藥片可以通過文中提及的方法，用糖、薄膜或腸衣涂層。
            
口服液的制備采取如西也劑、溶液、糖漿或懸浮液的狀態，或者在使用前，它們在水或其他合適的介質里，以一個干燥產物的形式生成。這種口服液可以通過傳統的方法，用配藥學上可接受的添加劑如懸浮液(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或硬化食用脂肪)、乳化劑(卵磷脂或阿拉伯樹膠)、非水介質(如杏仁油、油脂、普通酒精，聚乙二醇類化合物或者分餾的植物油)、防腐劑(如甲基或丙基-p-羥基安息香酸或山梨酸)來制備。該組合物也含有緩沖鹽、防腐劑、調味品、色素和適量的甜味劑。
            
口服液的制備可以適當地表示為給予活性化合物或藥物前體的受限制的釋放。
            
用于口腔的組合物表現為傳統的藥片或菱形的狀態。
            
對于直腸和陰道的藥用路徑，活性化合物可能以含有傳統的栓劑堿如可可油或其他甘油酯的溶液(為了灌腸劑的持久)栓劑或藥膏的形式表現出來。
            
對于鼻吸入或注入鼻子內的方法，活性化合物或藥物前體可以從加壓袋或一個帶有合適的推進物的噴霧器以氣霧噴射的方式很方便地傳輸到鼻子里，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他氣體。在加壓氣霧的情況下，劑量單位由提供釋放一個計量的真空管來決定。在吸入器或吹藥器(如膠囊和彈藥筒由凝膠組成)中使用的膠囊和彈藥筒以含有一個化合物粉末混合物和匹配的粉末堿如乳糖或淀粉的形式表現出來。
            
用商業可利用鼻噴射裝置的適合鼻用的水懸浮液形成體的一個特例含有以下成分活性化合物或藥物前體(0.5-20mg/ml)、殺藻胺(0.1-0.2mg/mL)、聚山梨醇酯80(TWEEN_80；0.5-5mg/ml)、羧甲纖維素鈉或微晶纖維素(1-15mg/ml)、苯基乙醇(1-4mg/ml)、葡萄糖(20-50mg/ml)。可以調節最終懸浮液的pH值至pH5到pH7，具有代表性地是pH大約為5.5。
            
吸入服用的化合物的水懸浮液形成體的另一個特例是，特別是對本發明的化合物，含有1-20mg/mL的化合物或藥物前體、0.1-1％(v/v)的聚山梨醇酯80(TWEEN_80)、50mM的檸檬酸鹽和0.9％的氯化鈉。
            
對于眼用藥物，活性化合物或藥物前體可以適合眼用的溶液、乳狀液、懸浮液等等的形式表現出來。大家知道許多種適合合成眼用藥物的介質。特殊的非限制的例子可以參考美國專利，專利號6,261,547、專利號6,197,934、專利號6,056,950、專利號5,800,807、專利號5,776,445、專利號5,698,219、專利號5,521,222、專利號5,403,841、專利號5,077,033、專利號4,882,150、專利號4,738,851。
            
對于延長傳輸，活性化合物或藥物前體可以作為一個儲備倉通過灌輸或肌肉注射的形式表現出來。活性成分可以合適的聚合體或不易被水沾濕的材料(如在合適的油劑中作乳劑)或離子交換樹脂或保守的可溶解衍生物，如保守的可溶性鹽的形式表示出來。可供選擇地，可以利用穿過皮膚的傳輸系統，它是作為一種吸盤或碎片制成的，且慢慢地釋放通過經皮吸收的活性化合物。最后，滲透加強劑提高活性化合物穿過皮膚的滲透性能。可以參考美國專利描述的穿過皮膚層的例子，專利號5,407,713、專利號5,352,456、專利號5,332,213、專利號5,336,168、專利號5,290,561、專利號5,254,346、專利號5,164,189、專利號5,163,899、專利號5,088,977、專利號5,087,240、專利號5,008,110、專利號4,921,475。
            
另外，也用到其他藥物傳輸系統。脂質體和乳劑是大家熟知的可以用于活性物質或藥物前體的傳輸介質的例子。可以使用一些有機溶劑如二甲亞砜(DMSO)，雖然通常以毒性大為代價。
            
如果需要，藥物成分可以在包含一個或多個含有活性化合物的單位藥劑的包裝或裝藥設備上體現出來。包裝例如由金屬或塑料薄片組成，如硬質泡沫塑料。包裝或裝藥設備帶有服用說明。
            
6.6有效劑量
            
一般地，使用一定有效劑量的本發明的活性化合物或藥物前體或它們的組合物才能達到預期的效果，例如，用一定有效劑量的藥物治療或預防正在治療的特殊疾病。該組合物在治療上，可以達到治療的目的，或者在預防疾病上，達到預防的目的。治療的目的是根除或改善正在被治療的疾病的潛在病癥，或者根除或改善一個或更多伴隨潛在疾病的癥狀，使得病人情況好轉，盡管病人仍然受到潛在疾病的折磨。例如，藥物給得了敏感癥的病人服用會達到治療的目的，不僅潛在反常反應根除了或改善了，而且伴隨反常反應的敏感癥癥狀的嚴重程度減輕了，或持續時間縮短了。另一個例子是，本發明的化合物治療哮喘的優點是在哮喘發作之后，呼吸比以前暢通或者發生哮喘的間隔變長了，持續時間縮短了。治療的好處也包括，不管有沒有進步，都會減緩病情的惡化。
            
對于預防疾病，藥物是給有先前描述的疾病危險的病人服用的。例如，如果不知道病人對一種特殊藥物過敏，該藥物必須在服用避免或者改善對藥物有異常反應的藥物之前服用。可供參考地，預防性藥物可以用于避免被診斷有潛在疾病病人的病情發作。例如，藥物在過敏原擴散之前給患敏感癥的患者服用。在預防疾病方面，該藥物也可以給健康的人服用以預防疾病，這些健康的人經常接觸到上述的疾病病菌。例如，該藥物可以給經常接觸到會引起敏感癥的過敏原的健康人服用，如乳膠，可以預防敏感癥的發生。選擇性地，藥物可以在引發哮喘之前，給患哮喘的病人服用，以減輕哮喘癥狀的嚴重性或是完全地避免。
            
藥物的服用劑量依賴于許多因素，包括如治療時出現的特殊反應、服用方式、不管所要達到的目的是預防還是治療，治療時出現特殊反應的嚴重程度和病人的年齡、體重、特殊活性藥物的生物藥效率等等。有效劑量在醫術好的人的接受能力范圍內也是可以的。
            
有效劑量開始可以通過試管化驗估計得來。例如，動物的初始使用劑量可能完成活性化合物的循環血清或血清中心，也就是在特殊化合物一個半數抑制濃度IC50點上或超過一個半數抑制濃度IC50，這和在試管中化驗測試出來的一樣，如在CHMC或BMMC中和其他舉例部分列出的化驗中。達到這種循環血清或血清中心的計算劑量，同時也考慮到特殊化合物的生物藥效率，在醫術好的人的接受能力內也是可以的。讀者可以參考Fingl & Woodbury，“普遍原理”，在Pagamonon出版社出版的近期版Goodman和Gilman寫的治療用藥物原理第一章，1-46頁和列出的參考文獻。
            
初始劑量也可以從活的有機體的實驗數據估計得來，如動物實驗。大家都知道，拿動物做實驗有利于測試藥物治療或預防上述許多疾病的功效。合適的超敏性或過敏癥的動物實驗在Foster，1995，敏感癥50(21Suppl)6-9頁，討論部分34-38頁和Tumas等人寫的敏感癥臨床免疫2001年，107(6)1025-1033中記述了。合適的過敏性鼻炎的動物實驗在Szelenyi等，2000，Arzneimittelforschung50(11)1037-42；Kawaguchi等，1994，臨床實驗敏感癥24(3)238-244和Sugimoto等，2000，免疫藥理學48(1)1-7中描述了。合適的過敏性結膜炎的動物實驗在Carreras等，1993，Br.J.眼科學77(8)509-514；Saiga等，1992，眼科研究24(1)45-50；和Kunert等，2001，Invest.眼科科學42(11)2483-2489中記述了。合適的系統柱狀細胞攝入的動物實驗在O’Keefe等，1987，J.臨床醫學1(2)75-80和Bean-Knudsen等，1989，病理學26(1)90-92中記述了。合適的過渡IgE綜合性癥的動物實驗在Claman等，1990，臨床免疫藥理56(1)46-53中記述了。合適的B-細胞淋巴瘤的動物實驗在Hough等，1998，Proc-Natl.Acad.Sci.USA9513853-13858和Hakim等，1996，免疫學157(12)5503-5511中記述了。合適的遺傳性過敏紊亂癥如遺傳性過敏性皮炎、遺傳性過敏性濕疹和遺傳性過敏性哮喘的動物實驗在Chan等，2001，J.皮膚科學117(4)977-983和Suto等，1999，Int.Arch.敏感癥免疫120(Suppl 1)70-75中描述了。通常技術精湛的人會遵照這種路線接受這種適合人類服用的決定劑量的方法。另外合適的動物實驗在舉例部分中列出了。
            
具有代表性的劑量范圍在0.0001或0.001或0.01mg/kg/day到大約100mg/kg/day，也可能更大或更小，這都由其他因素決定，因素有化合物的活性、生物藥效率、服用方式和上述的許多因素。可以個別地調節服用劑量和服用時間間隔，以提供藥物的血漿穩定性，這可以充分地延續治療或預防的作用。例如，藥物是一星期服用一次的、一星期幾次的(如每兩天一次)、一天一次或一天幾次的，這都由其它因素決定，有服用方式、治療時出現的特殊的反應和診斷醫生的判斷。假如是局部服用或選擇性的使用，如局部表面使用，活性化合物的有效濃度可能和血漿濃度沒有關系。技術精湛的人不需要不適當的實驗就能夠優化活性劑量。
            
更好的是，該藥物達到治療或預防的目的而沒有毒性。藥物的毒性由標準制藥程序來決定。毒性對治療(或預防)作用的劑量比例等于治療指數。治療指數高的藥物是首選的。
            
已經描述過的本發明通過圖表等形式舉出了以下幾個不受限制的例子。
            
7.例子
            
7.1 2，4-嘧啶二胺類化合物
            
許多N4-取代基-N2-單取代基-4-嘧啶二胺是根據這里描述的過程合成的。這些化合物列于表1中。
            
7.2 本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物抑制FcεRI受體-介體細胞脫粒
            
本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物抑制IgE-引發細胞脫粒的能力已經被許多細胞實驗證明了，這些細胞實驗用的是培植的人體柱狀細胞(CHMC)或者是來自細胞(BMMC)的鼠骨髓細胞。細胞脫粒的抑制既在低細胞密度，又在高細胞密度的條件下，通過定量顆粒特殊因子類胰蛋白酶、組胺和己糖胺酶的釋放測試出來的。釋放的抑制和油脂介質的合成是通過測量白三烯LTC4的釋放來評定的，釋放的抑制和血漿的合成是通過定量TNF-α，IL-6和IL-13來監制的。類胰蛋白酶和己糖胺酶被如各自例子中描述的熒光底物量化了。組胺、TNFα、IL-6、IL-13和LTC4用下述的商業用ELISA工具量化了組胺(免疫技術#2015，Beckman Coulter)、TNFα(生物來源#KHC3011)、IL-6(生物來源#KMC0061)、IL-13(生物來源#KHC0132)和LTC4(Cayman化學藥品#520211)。下面提供了實驗的草案。
            
7.2.1 人類柱狀細胞和嗜堿細胞的培養
            
人體柱狀細胞和嗜堿細胞是用如下面所述的CD34-陰離子生殖細胞培養的(參考方法在哥本哈根美國應用系列號10/053,355,2001年11月8日歸檔，參考文獻也指明了內容)。
            
7.2.1.1 STEMPRO-34完全培養基的制備
            
為了制備STEMPRO-34完全培養基(“CM”)，要加250ml STEMPRO-34TM自由血清培養基(“SFM”；GibcoBRL，目錄號10640)進吸濾瓶中。這里還要加13mLSTEMPRO-34營養補充物(“NS”；GibcoBRL，目錄號10641)(下面更詳細地描述了制備方法)。NS容器用大約10mL SFM沖洗，沖洗液加進吸濾瓶里。然后加入5mL L-谷氨酸鹽(200mM；介體科技，目錄號MT 25-005-CI和5mL100X青霉素/鏈霉素(“筆尖-鏈鎖狀球菌”；HyClone，目錄號SV30010)，用SFM加到500mL，將溶液過濾。
            
合成CM的大多數可變的地方是NS解凍，加入SFM之前混合的方法。NS應該在37℃的水浴里解凍和渦旋，不旋轉或搖動，直到完全溶解為止。渦旋時，要注意是否還有未溶解的油脂。如果油脂存在，NS的外觀是不均衡的，把它放進水浴里，重復渦旋的過程直到外觀上均衡了。有時這種成分立即溶解了，有時需要幾次渦旋循環，有時不需要。如果幾個小時過后，NS還沒有溶解好，放棄它，解凍新的NS。解凍后，表面看起來不均衡的NS是不能用的。
            
7.2.1.2 CD34+細胞的擴張
            
用標準介質和下述方法將相對少量的(1-5×106個細胞)CD34-陽離子(CD34+)細胞的起始數量擴張為一個相對很多的CD34-陰離子生殖細胞(大約2-4×109個細胞)。從Allcells(Berkeley，CA)中可以獲得CD34+細胞(來自單個主體)。因為在CD34+的質量和數量上有一定的變化，Allcells具有代表性地提出了，新傳輸的細胞被轉入到一個15mL的圓錐管里，使用前在CM里培養成10mL。
            
當天，一個細胞計數在可行細胞里(定相明確的)成活了，這些細胞以1200rpm的速度旋轉成一個球體。細胞在密度為275,000cells/mL的CM里再懸浮，CM里含有200ng/mL的重組細胞人類干細胞因子(“SCF”；Peprotech，目錄號300-07)和20ng/mL人類flt-3配合基體(Peprotech，目錄號300-19)(“CM/SCF/flt-3介質”)。第四天或第五天里，用新鮮的CM/SCF/flt-3介質將細胞計數和培養液稀釋到密度為275,000cells/mL來驗證培養液的密度。大約第七天里，將培養液轉到一個消過毒的管子里，一個細胞計數就形成了。細胞以1200rpm的速度旋轉，在含新鮮CM/SCF/flt-3介質的密度為275,000cells/mL的溶液里再懸浮。
            
在整個擴張過程中，從第零天開始，要重復這種循環3-5次。
            
當培養液比較多，裝在許多細頸瓶里供再懸浮時，在一個細胞計數生成之前，所有細頸瓶里的物質都集合到一個單個容器里。這就保證了一個正確的細胞組形成了，為整個體系提供了統一處理的基準。在預防混合體系污染物之前，在顯微鏡下檢查每一個細頸瓶中的污染物。
            
在17-24天之間，培養液開始進入衰退階段(也就是大約5-10％的細胞會死亡)，不能和先前一樣快地擴張。在這段時間里，細胞每天都受到監控，因為培養液在24小時內就會發生完全失效。一旦衰退發生了，細胞就要以850rpm的速度旋轉15分鐘，在CM/SCF/flt-3介質中以350,000cells/mL的密度再懸浮去引發一個或更多培養液外的分裂。每天都要監控細胞以避免培養液失效。
            
在標準生殖細胞里，超過15％的細胞的死亡是很明顯的時候，培養液里會出現一些殘骸，CD34-陰離子生殖細胞即將被分離出來。
            
7.2.1.3 CD34-陰離子生殖細胞和黏膜柱狀細胞的分化
            
第二階段是將擴張的CD34-陰離子生殖細胞轉移到分離的黏膜柱狀細胞里。這些培植的人體黏膜柱狀細胞(“CHMC”)是從臍帶血分離出來的CD34+細胞衍生而來的，然后處理形成一個如前面描述的，增生擴散的CD34-陰離子生殖細胞。為了生成CD34-陰離子生殖細胞，培養液的再懸浮循環和先前描述的一樣，除了培養液的配制密度為425,000cells/mL和在第四天或第五天里，加上15％的附加介質而不會生成一個細胞計數之外。同樣，改良介質的細胞活素成分，使其含有SCF(200ng/mL)和重組人體細胞IL-6(200ng/mL；Peprotech，目錄號200-06，在消過毒的10mM乙酸中再生為100ug/mL)(“CM/SCF/IL-6介質”)。
            
第I階段和第II階段一共需要大約5星期的時間。在1-3周之間，培養液中的死尸和殘骸是明顯的，在2-5周這段時間里一小部分的培養液不再懸浮，而是沾附在培養器皿的表面上。
            
在第一階段里，當培養液在每一個循環的第七天里再懸浮時，在生成一個細胞計數之前，細頸瓶里的物質混合到一個容器里以保證整個體系的均勻性。在預防混合體系污染物之前，在顯微鏡下，分別檢查每一個細頸瓶的污染物。
            
細頸瓶內的物質混合后，大約75％的量轉入到公共容器內，遺留下大約10mL在細頸瓶內。急劇地拍打側打含有遺留物質的細頸瓶，將沾在其上面的細胞弄出來。在正確的角度重復拍打以徹底地將細胞驅趕出來。
            
在將殘留物轉入到容器里之前，將細頸瓶傾斜45度角幾分鐘。在培植每一個細頸瓶35-50mL(密度為425,000cells/mL)的培植液之前，細胞以950rpm的速度旋轉15分鐘。
            
7.2.1.4 CD34-陰離子生殖細胞和連接的組織柱狀細胞的分化
            
增生擴散的CD34-陰離子生殖細胞同上述方法制備而成，然后處理以形成一個類胰蛋白酶/胃促胰酶陽離子顯型(接締體素)。如上描述采取那些方法制成黏膜柱狀細胞，但是在標準介質中要用IL-4代替IL-6。生成的細胞是典型的接締體素柱狀細胞。
            
7.2.1.5 CD34-陰離子生殖細胞和嗜堿細胞的分化
            
增生擴散的CD34-陰離子生殖細胞同上面7.2.1.3部分一樣制備而成，然后用以形成大量的嗜堿細胞。以針對黏膜柱狀細胞的方法處理CD34-陰離子生殖細胞，但是在培植介質中要用IL-3(密度為20-50ng/ml)代替IL-6。
            
7.2.2 CHMC低細胞密度IgE活化作用類胰蛋白酶和LTC4實驗
            
為了復制96穴U形底實驗盤(Costar 3799)，加入65ul稀釋化合物或者已經在MT[137mM NaCl，2.7mM KCl，1.8mM CaCl2，1.0mM MgCl2，5.6mM葡萄糖，20mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙基磺酸(pH 7.4)，0.1％遲鈍的免疫血清蛋白，(σA4503)]中制得的含有2％MeOH和1％DMSO的對照試樣。球狀CHMC細胞(980rpm，10分鐘)在預熱的MT中再懸浮。加入65ul的細胞液到每一個96穴實驗盤里。根據每一個特殊的CHMC原料物質的細胞脫粒能力，卸載1000-1500細胞/穴。在37℃保溫培養1小時后混合四次。在這1小時保溫培養時間里，準備6X抗IgE溶液[在MT緩沖器中稀釋的1∶167兔子抗人類IgE(1mg/ml，Bethyl實驗室AS0-109A)]。通過增加25ul的6X抗IgE到合適的實驗盤中來刺激細胞。加25ul的MT到未刺激的控制穴中。加入抗IgE后混合兩次。在37℃保溫培養30分鐘。在這30分鐘的保溫培養時間里，在類胰蛋白酶化驗緩沖器里
            
稀釋20mM的1∶2000的類胰蛋白酶培養基溶液[(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA；酶系統產物，#AMC-246)]。以1000rpm的速度旋轉實驗盤10分鐘至球狀細胞。轉移25ul上清液到一個96穴黑底實驗盤里，然后加100ul剛稀釋的類胰蛋白酶培養基溶液到每一個穴中。在室溫下保溫培養30分鐘。在分光光度計的讀數器上讀出實驗盤的光學密度為355nm/460nm。
            
根據提供的說明書，用一個ELISA工具在稀釋適當的上層試樣(經驗決定每一個原細胞以至樣品測試適合標準曲線)上量化白三烯C4(LTC4)。
            
7.2.3 CHMC高細胞密度IgE活化作用細胞脫粒(類胰蛋白酶，組胺)，白三烯(LTC4)，和細胞活素(TNFα，IL-13)化驗
            
在CM中，用IL-4(20ng/ml)、SCF(200ng/ml)、IL-6(200ng/ml)和人類IgE(來自Cortx Biochem的CP 1035K，基于一代的100-500ng/ml)激活培植的人體柱狀細胞(CHMC)5天。光敏處理后，細胞計數，被制成球狀(1000rpm，5-10分鐘)，在MT緩沖器里，以1-2×106cells/ml密度再懸浮。加100ul細胞懸浮液到每一個穴中和100ul化合物稀釋物。最后介質濃度是0.5％DMSO。在37℃(5％CO2)保溫培養1小時。化合物處理1小時后，用6X抗-IgE激活細胞。混合含細胞穴，允許盤在37℃(5％CO2)保溫培養1小時。保溫培養1小時后，使細胞成為球狀(10分鐘，1000RPM)，收集每穴200ul的上清液，同時不要影響到球狀細胞。將上清液盤放在冰上。在7小時這個點上(看下文)，將已經被稀釋成1∶500的上清液進行類胰蛋白酶化驗。在含有0.5％DMSO和相應的化合物濃度的240ul的CM介質中再懸浮細胞球體。在37℃(5％CO2)保溫培養CHMC細胞7小時。保溫培養后，使細胞成為球狀(1000RPM，10分鐘)，收集每穴225ul的上清液，放在-80℃，直至準備好ELISAS。根據提供的說明書，ELISAS用在稀釋合適的樣品上(經驗決定每一個原細胞以至樣品測試適合標準曲線)。
            
7.2.4 結果
            
表1中列出了低密度CHMC的效果。表1中，所有的數值都是表示IC50s(單位μM)。大多數測試的化合物的IC50s小于10μM，有許多IC50s在次微摩爾級的范圍內。表1中，所有的數值都是表示IC50s(單位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM濃度時沒有可測量的能力。大多數測試的化合物的IC50s小于10μM，有許多IC50s在次微摩爾級的范圍內。“+”值表示IC50＜10μM。測試的化合物的BMMC值比得上那些CHMC效果顯著的化合物的BMMC值。
            
7.3 本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物選擇性地抑制上游的IgE受體流
            
為了確保本發明的2，4-嘧啶二胺類化合物發揮它們的抑制能力，抑制的能力是通過阻礙或抑制早熟IgE受體信號轉換流完成的，幾種化合物是在離子霉素引發細胞脫粒的細胞化驗中測試出來的，描述如下。
            
7.3.1 CHMC低細胞密度離子霉素活化作用類胰蛋白酶化驗
            
離子霉素引發柱狀細胞脫粒的化驗同CHMC低密度IgE活化實驗(上面7.2.2部分)一樣實施的，除了在1小時保溫培養期間，準備6X離子霉素溶液[在MeOH(stock)中稀釋的5mM離子霉素(σI-0634)1∶416.7在MT緩沖器中(最終2μM)]，和通過加入25ul的6X離子霉素溶液到合適的盤中激活細胞之外。
            
7.3.2 結果
            
表1中列出了用半數抑制濃度IC50值(單位μM)表示的離子霉素-引發細胞脫粒化驗的結果。測試的絕大多數活性化合物(也就是那些抑制IgE-細胞脫粒的化合物)沒有抑制離子霉素-引發細胞脫粒，明確了這些活性化合物選擇性地抑制早熟(或逆流而上)IgE受體信號轉換流。表1中，所有的數值都是表示IC50s(單位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM濃度時沒有可測量的能力。“+”值表示IC50＜10μM。
            
7.4 在生物化學試驗中2，4-嘧啶二胺類化合物抑制Syk激酶
            
測試了許多2，4-嘧啶二胺類化合物抑制Syk激酶的能力，在生物化學的熒光偏振化驗中用分離的Syk激酶催化磷酸化縮氨酸培養基。在這個實驗里，化合物在激酶緩沖器中稀釋到1％DMSO(20mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1mM DTT，0.1mg/mL加乙酰基的遲鈍的微球蛋白)。室溫下，在1％DMSO(最終是0.2％DMSO)中，化合物和ATP/培養基混合。Syk激酶(Upstate，Lake Placid NY)加到最終反應量為20ul，該反應在室溫下保溫培養30分鐘。最終酶反應條件是20mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙基磺酸，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1mM DTT，0.1mg/mL加乙酰基的遲鈍的微球蛋白，0.125ng Syk，4uM ATP，2.5uM縮氨酸培養基(維生素H-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2，SynPep公司)。根據生產說明(PanVera公司)，將EDTA(最終10mM)/抗-磷酸化酪氨酸抗體(最終1X)/熒光磷酸化縮氨酸指示劑(最終0.5X)加入到FP稀釋緩沖器中停止總容積40ul的反應。在暗室里，室溫下保溫培養30分鐘。在極性熒光偏振讀數計(Tecan)上讀出實驗盤。數據轉換為磷酸化縮氨酸的數量，磷酸化縮氨酸是用針對酪氨酸激酶化驗工具Green(PanVera公司)提供的磷酸化縮氨酸競爭者而產生的標準曲線體現的。
            
表1中的數據表明了大多數測試的化合物抑制用IC50s在次微摩爾級范圍內磷酸化的Syk激酶。大多數測試的化合物抑制用IC50s在次微摩爾級范圍內磷酸化的Syk激酶。表1中，所有的數值都是表示IC50s(單位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM濃度時沒有可測量的能力。“+”值表示IC50＜10μM。
            
7.5 該化合物對自身免疫性的治療是有效的
            
在活的有機體內，某個2，4-嘧啶二胺類化合物對自身免疫性疾病的功效用這些方法來評定反面的被動的阿蒂斯反應、抗原-抗體的急性模型作為破壞組織的介質和自身免疫性與炎癥的幾種疾病模型。這些模型在抗體內是相似的，抗體是針對作為免疫綜合引發的(IC-引發)炎癥和并發的組織破壞的介質的特殊抗原。根據實驗的自體免疫腦脊髓炎(EAE)在特殊解剖位置上(中樞神經系統(CNS))的IC沉積和膠原質引發的關節炎的(CIA)的滑膜導致細胞的活化，這些細胞表示表面的FcγR和FcεR的細胞，特別顯著的是柱狀細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞，這會導致細胞活素釋放和嗜中性粒細胞趨化現象。炎癥反應的活化作用是下游受動器反應發生的原因，包括浮腫、出血、嗜中粒性細胞滲透和前炎癥介質的釋放。在自體免疫疾病的狀態下，這些IC-引發事件的結果是很難證明的；但是，許多調查人已經證明了這些動物模型的FcγR信號流的抑制已經導致了疾病發作和嚴重性大幅度地減輕。
            
7.5.1 該化合物在老鼠阿蒂斯反應中是有效的
            
在活的有機體內，化合物810、944、994和1007抑制IC-引發炎癥的功效被老鼠模型的反面的被動的阿蒂斯反應(RPA反應)證明了。
            
7.5.1.1 模型
            
免疫復合物(IC)-介體的急性炎癥組織破壞包含在許多人類自身免疫性疾病內，包括血管炎綜合病癥、血清病綜合癥、系統性紅斑狼瘡(SLE)、風濕性關節炎、古德帕斯丘綜合癥和血管球性腎炎。典型的根據實驗的IC-介體的組織破壞的模型是反面的被動的阿蒂斯反應。RPA反應模型在活的有機體內是一種簡便的研究由ICs引起的沒有系統性作用的局部化炎癥的方法。雞卵蛋白質的(兔抗-OVA IgG)抗體(Abs)的皮內注射，接著是抗原(Ags)的靜脈內(IV)注射，特別是雞卵蛋白質(卵清蛋白，OVA)，會引起ICs的血管周沉積和急性炎癥反應，引起的急性炎癥的表現害是注射位置的浮腫、嗜中性粒細胞滲透和出血。老鼠RPA反應模型的外觀類似于風濕性關節炎、SLE和血管球性腎炎病人的炎癥反應。
            
7.5.1.2 研究方案
            
在這個測試型系統中，測試的化合物是在Abs和Ags測試之前的幾個時間點被測試的。兔抗-OVA IgG(在25μl/鼠中50μg)的溶液在皮內注射，然后立即靜脈注射雞卵蛋白質(對體重的20mg/kg)的含1％伊文思藍染料的溶液。C57BL/6老鼠的脊背皮膚上，用伊文思藍染料作為局部組織損壞的指示劑來測試浮腫和出血的程度。凈化的多細胞系的兔IgG是作為一種調節劑。
            
預處理的時間依據每一個化合物的藥物動力學(PK)性能，在這期間，測試的化合物是在Ab/Ag發作前被測試的。阿蒂斯反應感應4小時后，老鼠被施與安樂死，老鼠的組織用來作浮腫的測試。這種模型系統讓我們能夠迅速地拍攝到許多抑制劑在活的有機體內的行為。
            
7.5.1.3 結果
            
所有測試的化合物都是口服的。
            
化合物994，在Ab/Ag發作前90分鐘以一劑量100mg/kg給C57B16老鼠服用，顯示出浮腫形成(75％)的由劑量決定的抑制。
            
化合物1007和810顯示出浮腫抑制了89.4％和81.3％，分別在發作前30分鐘服用1.0mg/kg。
            
化合物1007顯示出64.3％、78.7％、98.1％和99.8％的浮腫形成的抑制作用，預處理時間為30分鐘，分別服用0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和5mg/kg。
            
表2中概括了測試化合物的結果。
            
  表2
            
7.5.2 此化合物對老鼠膠原質抗體引發的關節炎模型有效
            
在活的有機體內得到效驗的針對自體免疫性疾病的化合物可以在抗體引發的關節炎老鼠模型中得到驗證。
            
7.5.2.1 模型
            
嚙齒動物內的膠原質引發的關節炎(CIA)通常作為一個試驗模型用于IC-介體的組織損傷。把類型II膠原質投入到老鼠或類鼠動物體內會導致一個免疫反應，這個反應的特征包括末梢的軟骨和骨頭的發炎，同時伴隨著周圍組織的腫脹。CIA通常用來評估這種可能被用作治療風濕性關節炎和其它慢性發炎性癥狀的化合物。
            
近年來，一種新技術出現在CIA模型中，在這種新技術中，抗類型II膠原質抗體被應用于引發一個抗體介質的CIA。這種方法的優點是疾病感應的時間短(靜脈(IV)注射抗體后24-48小時內發展)；關節炎在易受CIA影響和對CIA有抵抗力的老鼠損傷中都是可誘導的；抗發炎治療劑能快速發揮作用，其過程是理想的。
            
第零天，關節-CIA_關節炎引發的單克隆抗體混合劑(ChemiconInternational Inc.)在靜動脈內投藥Balb/c老鼠(2mg/每只老鼠)。48小時以后，用100μl的LPS(25μg)進行腹膜內的注射。在第四天，腳趾可能出現腫。在第五天，一個或兩個腳爪(特別是后腿)開始出現紅腫。在第六天和以后，腳爪的紅腫將持續至少1-2星期。在這項研究期間，發炎的臨床癥狀被記載用來評估腳趾浮腫的劇烈程度。關節炎的嚴重程度是每一個動物的兩個后腳爪的總得分(可能的滿分為8)。腳爪的發炎程度是通過度量腳趾的直徑來評估的。體重的改變也要受到監控。
            
從第零天開始，這些動物可以在關節炎感應時受到治療。以前面制定的PK剖面為基礎，測試化合物和標準化合物可以通過口(口服)一天給藥一次(q.d.)或一天給藥兩次(b.i.d.)。
            
在研究的結尾(誘發關節炎以后1-2個星期)，老鼠被實施安樂死，用鍘刀在它們后爪的末梢脛骨的部位橫切，稱量它們的后爪。每一組的平均數±平均數的標準誤差是由單個動物每天的臨床分數來決定的，而且每一個試驗組的后腳爪的重量在試驗終結時都被計算出來，還要進行記錄。這樣腳爪的組織病理學的評估就可以獲得了。
            
7.5.2.2 結果
            
動物被本發明中的化合物治療以后能明顯減少發炎和腫，而且關節炎的發展速度更慢了。相對于只用賦形藥來治療動物，用此化合物能(b.i.d.)大大地減少臨床關節炎。
            
7.5.3 此化合物對治療類鼠動物膠原質引發的關節炎很有效
            
此發明物針對于自體免疫性疾病在活的有機體內的效驗可以通過膠原質引發的關節炎(CIA)的類鼠動物模型來驗證。
            
7.5.3.1 模型描述
            
風濕性關節炎(RA)的特點是慢性炎癥最終導致不能逆轉的軟骨破壞。有RA的病人的含有IgG的IC含有大量滑液的組織。雖然這些復合物在這類病的病因學和病理學中扮演什么角色還在受到爭議，但IC是通過造血細胞經由FcγR傳染的。
            
CIA是一個被廣泛接受的關于RA的動物模型，它將導致慢性關節膜炎，慢性關節膜炎的特點是關節翳的形成和關節的退化。在這個模型中，皮層內的免疫體和天然的類型II膠原質被不完全的弗氏佐劑乳化，結果在10天或11天內產生一個炎性的多發性關節炎，而且在3到4周內出現并發的關節破壞。
            
7.5.3.2 研究草案
            
同基因的LOU鼠類在第0天被小雞的CII/IFA直接(在UCLA執行；主要調查人為E.Brahn)免疫。從關節炎發作那天開始(第十天)，一共有59只鼠類將接受用賦形劑或本發明中的化合物以四分之一劑量標準進行(1、3、10和30mg/kg，每天一次，用p.o.管飼法)的治療。
            
7.5.3.3 結果
            
由于臨床關節炎的嚴重應該每天用標準的方法根據關節發炎的程度刮傷它們的后肢。后肢的高分析數字射線照片可以在研究完結時(第28天)獲得。這些后肢也可以根據組織病理學說的變化來分析。針對于先天的CII的IgG抗體可以用免疫檢測法用四組中的一組來估量。
            
盡管前面所講的發明已經詳細的論述過了，但是在一些附加聲明中也描述了某些變化和改進。因此，我們所描述的情況被認為是說明性的而不是限制性的，而且本發明并不局限于這里所描述的細節，而是可以在附加聲明的范圍內和類似事物中進行改進。
            
在整個申請表中引用的所有的文獻和專利參考書是根據不同的目的收編進來的。
            
權利要求
            
1.一種符合下面結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
包括它的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
L1為直接的鍵或鏈接基；
            
L2為直接的鍵或鏈接基；
            
R2為
            
或
            
R4為
            
或
            
X選自于N和CH組成的組中；
            
Y選自于O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37組成的組中；
            
Z選自于O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37組成的組中；
            
R5選自下組R6、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C4)烷基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)烯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)炔基；
            
各R6單獨地選自于下組氫、一個負電性基團、-ORd、-SRd、(C1-C3)鹵代烴氧基、(C1-C3)全鹵代烴氧基、-NRcRc、鹵素、(C1-C3)鹵代烴基、(C1-C3)全鹵代烴基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C10)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C6-C16)芳烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-10元雜芳基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的6-16元雜芳烴基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb的基團；
            
各R31獨立于其它，表示甲基或(C1-C6)烴基；
            
各R35獨立于其它，選自于氫和R8，或者，連接在同一個碳原子上的兩個R35一起形成一個氧代(＝O)、NH或NR38基團，兩個其它的R35中的每一個都獨立地選自于氫和R8基團；
            
各R36獨立的選自于氫和(C1-C6)烴基；
            
各R37獨立的選自于氫和一個前基團；
            
R38選自于(C1-C6)烴基和(C5-C14)芳基；
            
各Ra都獨立的選自下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基的基團；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于以下基團＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRc、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為一個保護基或Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為一個保護基或Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數；
            
yy為1到6的數。
            
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5為氟。
            
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R6為氫。
            
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和Z的各自獨立地表示O或NH基團。
            
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，X為CH。
            
6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，Y和Z都為O。
            
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，各R35為氫。
            
8.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，Y為O，Z為NH。
            
9.一種符合下面結構式的2，4嘧啶二胺化合物
            
包含它的鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
L1為直接的鍵或連接基；
            
L2為直接的鍵或連接基；
            
R2為兩個Rb基團取代的苯基或者R2為三個Rb基團取代的苯基；
            
R4為
            
或
            
X選自于N和CH組成的組中；
            
Y選自于下組O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37；
            
Z選自于下組O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37；
            
R5選自于下組R6、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C4)烷基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)烯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C2-C4)炔基；
            
各R6獨立地選自于下組氫、一個負電荷基團、-ORd、-SRd、(C1-C3)鹵代烴氧基、(C1-C3)全鹵代烴氧基、-NRcRc、鹵素、(C1-C3)鹵代烴基、(C1-C3)全鹵代烴基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C10)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C6-C16)芳烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-10元雜芳基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的6-16元雜芳烴基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各R35都獨立于其它，選自于氫和R8基團，或者二者擇一地，連接在同一個碳原子上的兩個R35一起形成的一個氧代(＝O)、NH或NR38基團，兩個其它的R35中的每一個都獨立地選自于氫和R8基團；
            
各R36都獨立地選自于氫和(C1-C6)烴基；
            
各R37都獨立地選自于氫和一個前基團；
            
R38選自于(C1-C6)烴基和(C5-C14)芳基；
            
各Ra都獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為一個保護基或Ra，或，二者擇一地，各Rc與它們所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為一個保護基或Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數；
            
提供的化合物中不包括以下這些
            
N4-(2，2-二甲基1-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3，4-二氯代苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3-氯-4-羥基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
            
N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
            
10.一種符合下面結構式的化合物
            
還包括它的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物和藥物前體，在其中
            
R2選自于下組被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)環烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的環己基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的3-8元環雜烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C15)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-15元雜芳基；
            
R4為
            
或
            
R6a為被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C10)芳基或被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立的選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能選擇性的含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數；
            
R35為氫或合適的R8；
            
R45為被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)的環烴基。
            
11.一種符合下面結構式的化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2選自于下面的一些基團
            
和
            
其中，各R21獨立地為氫原子或被一個或多個相同的或不同的鹵素任選取代的烴基，R22和R23相互獨立，各自為氫原子或被一個或多個相同的或不同的鹵素取代的甲基或乙基；
            
R4為被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)的環烴基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立的選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數。
            
12.一種符合以下結構式的化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，在其中
            
R2選自于下組被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)環烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的環己基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的3-8元環雜烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C15)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-15元雜芳基；
            
R4選自于下組氫、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)環烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的環己基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的3-8元環雜烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C15)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-15元雜芳基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為獨立的合適的基團，選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數；
            
R55選自于下組被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)環烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的環己基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的3-8元環雜烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C15)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-15元雜芳基。
            
13.一種符合以下的結構式的化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2為
            
或
            
R4選自于下組被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C1-C6)烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C3-C8)環烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的環己基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的3-8元環雜烴基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的(C5-C15)芳基、被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的苯基和被一個或多個相同的或不同的R8基團任選取代的5-15元雜芳基；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數；
            
各R35單獨地為氫或R8。
            
14.一種符合以下的結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2為苯基或吲唑基團，它們被一個或多個相同的R8所取代；
            
R4為
            
R5為氟原子；
            
R6為氫原子；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRa]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為一個保護基或Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能任選地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數。
            
15.如權利要求14所述的化合物，其特征在于，R2為二取代的或三取代的苯基。
            
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，一個或多個R8基團選自于鹵素或烴氧基。
            
17.如權利要求16所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物為1256、1257、1258、1259或1260。
            
18.一種符合以下的結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2為
            
或被一個或多個R8取代的苯基；
            
R4為
            
R5為氟原子；
            
R6為氫原子；
            
R11和R12獨立地選自于下組氫、烴基、烴氧基、鹵素、鹵代烴氧基、氨基烴基和羥基烴基；
            
R35為氫或R8；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的Ra、被一個或多個相同的或不同的Ra或Rb基團取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra都獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb為合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc都獨立地為一個保護基或Ra，或，二者擇一地，各Rc與它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，這些環雜烴基或雜芳基可能選擇性地含有一個或多個相同或不同的另外的雜原子，而且它們可能被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團所取代；
            
各Rd獨立地為Ra；
            
各m獨立地為1到3的整數；
            
各n獨立地為0到3的整數。
            
19.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，R35不是甲基。
            
20.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶化合物為1000、1001或1002。
            
21.一種符合以下的結構式2，4-嘧啶化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2為
            
R4為
            
R5為氟原子；
            
R6為氫原子；
            
Y選自于下組O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37；
            
Z選自O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37構成的組中；
            
各R35和其他基團是相互獨立的，選自氫和R8構成的組中，或者，兩個與同一個碳原子連接的R35一起形成一個氧代(＝O)、NH或NR38，其他兩個互相獨立的R35選自氫和R8構成的組中；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra，被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb是一個適當的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基，＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc是一個獨立的保護基團，或者Ra，或選擇性地，各Rc與它所連接的氮原子，一起形成一個5-8元環雜烴基或雜芳基，所述環雜烴基或雜芳基可任選地包括一個或多個相同或不同的其它雜原子，也可能被一個或多個相同或不同Ra或合適的Rb基團取代；
            
各Rd是獨立地Ra；
            
各m是獨立地為1-3的整數；
            
各n是獨立地為0-3的整數；
            
R36是氫或烴基；
            
R37選自于氫和前基團。
            
22.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是NH，一個或多個R35是烴基。
            
23.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
            
24.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
            
25.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是NH。
            
26.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、1290或者1291。
            
27.一種符合下面結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
和鹽、水合物、溶劑化物和它們的N-氧化物，其中的R2是
            
其中Y是O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR37或NR35；
            
R4選自于下組任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜芳基；
            
R5是氟原子；
            
R6是氫原子；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳基烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb是合適的基團，獨立地選自于＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc是一個獨立的保護基或Ra，或選擇性地，各Rc和它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，所述環雜烴基或雜芳基可任選地包括一個或多個相同或不同其他的雜原子，任選地被一個或多個相同或不同Ra或合適的Rb基團取代；
            
各Rd獨立地是Ra；
            
各m獨立地是1到3整數；
            
各n獨立地是0到3整數；
            
R35是氫或R8；
            
R36是氫或烴基；
            
R37是氫或前基團。
            
28.如權利要求27所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是1070、1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091或1092。
            
29.一種符合下面結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和它們的N-氧化物，其中
            
R2選自于下組任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C1-C6)烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C3-C8)環烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的環己基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的3-8元環雜烴基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個或多個相同或不同的R8取代的5-15元雜芳基；
            
R4是
            
R5是氟原子；
            
R6是氫原子；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra，被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
各Ra獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳基烴基；
            
各Rb是合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3，、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc獨立地是一個保護基或Ra，或選擇性地，各Rc和它所連接的氮原子，一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，可能任選地包括一個或多個相同或不同的其他雜原子，任選地被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團取代；
            
各Rd獨立地是一個保護基或Ra；
            
各m獨立地是1到3整數；
            
各n獨立地是0到3整數。
            
30.如權利要求29所述的化合物，其特征在于，，其中的R2是
            
各R46、R47和R48獨立地選自氫、烴基、烴氧基、羥基、鹵素、異噁唑、哌嗪、N-烴基哌嗪、嗎啉基和CH3NHC(O)CH2O-，附加條件是，R46、R47和R48不是氫；當R46、R47和R48其中的一個是異噁唑、哌嗪、N-烴基哌嗪、嗎啉基或CH3NHC(O)CH2O-時，剩下的R46、R47和R48是氫。
            
31.如權利要求29所述的化合物，其特征在于，其中
            
R2選自
            
和
            
組成的組中；
            
各R21、R22和R23是互相獨立的烴基。
            
32.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，其中R22和R23或R21和R22或R21、R22和R23各自是甲基。
            
33.一種符合下面結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
和鹽、水合物、溶劑化物和它們的N-氧化物，其中R2是
            
或
            
R4選自于
            
和
            
R5是氟原子；
            
R6是氫原子；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
R21是烴基；
            
R23是烴基；
            
各R28獨立地是鹵素或烴氧基；
            
R29是(C1-C6)烴基或者(C3-C9)環烴基；
            
X選自于N和CH構成的組中；
            
Y選自于O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37構成的組中；
            
Z選自于O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37構成的組中；
            
各R35是相互獨立的，選自于氫或R8，或選擇性地，和同一個碳原子連接的兩個R35一起形成一個氧代(＝O)、NH或NR38基團，其他兩個R35相互獨立的，選自氫和R8組成的組中；
            
各R36獨立地選自于氫或(C1-C6)烴基；
            
各R37選自氫或前基團；
            
R38是選自于(C1-C6)烴基和(C5-C14)芳基；
            
各Ra獨立地選自于下組氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基，(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb是合適的基團，獨立地選自于下組＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc獨立地是保護基或Ra，或選擇性地，各Rc和它所連接的氮原子一起形成5-8元環雜烴基或雜芳基，可能任選地包括一個或多個相同或不同的其他雜原子，任選地被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb取代；
            
各Rd獨立地是保護基或Ra；
            
各m獨立地是1到3的整數；
            
各n獨立地是0到3的整數。
            
34.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R28是甲氧基。
            
35.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
            
36.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R28是氯。
            
37.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
            
38.一種符合以下結構式的2，4-嘧啶二胺化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
            
R2是
            
或
            
R4選自
            
和
            
組成的組中；
            
R5是氟原子；
            
R6是個氫原子；
            
R8選自于下組Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
            
R21是烴基；
            
各R28獨立地是鹵素或烴氧基；
            
X選自N或CH；
            
Y選自下組O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37；
            
Z選自下組O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37；
            
各R35是互相獨立的，選自氫或R8，或選擇性地，與同一個碳原子成鍵的兩個R35一起形成一個氧代(＝O)、NH或NR38基團，或各R35互相獨立，選自氫或R8；
            
各R36獨立地選自于氫或(C1-C6)烴基；
            
各R37獨立地選自于氫或前基團；
            
各R38獨立地選自于(C1-C6)烴基和(C5-C14)芳基；
            
各Ra獨立地選自于氫、(C1-C6)烴基、(C3-C8)環烴基、環己基、(C4-C11)環烴基烴基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烴基、苯甲基、2-6元雜烴基、3-8元環雜烴基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元雜芳烴基；
            
各Rb是合適的基團，獨立地選自于以下基團＝O、-ORd、(C1-C3)鹵代烴氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
            
各Rc獨立地是保護基或Ra，或選擇性地，各Rc和它所連接的氮原子一起形成一個5-8元環雜烴基或雜芳基，所述環雜烴基或雜芳基可能任選地包括一個或多個相同或不同的其他雜原子，任選地被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb取代；
            
各Rd獨立地是保護基或Ra；
            
各m獨立地是1到3的整數；
            
各n獨立地是0到3的整數；
            
q是1到6的整數；
            
R52是烴基或取代的烴基。
            
39.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
            
40.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R28是氯。
            
41.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
            
42.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是-CH2CH2OH。
            
43.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R52是三氟甲基。
            
44.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基。
            
45.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R28是氯。
            
46.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基，R28是氯。
            
47.一種符合以下結構式的2，4-嘧啶二胺類化合物
            
及其鹽、水合物、溶劑化物和它們的N-氧化物，
            
其中R2是
            
R4是環烴基；
            
R5是氟原子；
            
R6是氫原子；
            
R21是烴基；
            
R30是烴基或鹵素。
            
48.如權利要求47所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
            
49.權利要求1-48中任意一項所述的化合物還包括藥學上可接受的的載體、稀釋液或賦形劑。
            
50.一種治療或預防自身免疫性疾病和/或一種或多種并發疾病的方法，包括向經受自身免疫性疾病或有染上免疫性疾病風險的病人給予有效量的權利要求1-49任意一項所述的2，4-嘧啶二胺化合物。
            
全文摘要
            
本發明提出了用2，4－嘧啶二胺類化合物治療或預防自身免疫性疾病的方法，也介紹了治療、預防或改善這些疾病的并發癥的方法。可以用化合物治療或預防的自身免疫性疾病的特例包括風濕性關節炎和它的并發癥、系統性紅斑狼瘡和它的并發癥以及多發性硬化和它的并發癥。
            
文檔編號C07D417/14GK1849318SQ20048002223
            
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月30日 優先權日2003年7月30日
            
發明者S·拉金德, A·安庫斯, 李慧, S·伯漢米迪帕提, D·卡羅爾, C·賽爾維恩, J·克羅格, H·凱姆 申請人:里格爾藥品股份有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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